Nüvə Akumbens Core və Shell-də Differensial Dopamin Çıxış Dinamikləri Hata Proqnozlaşdırılması və Təşviqi Motivasiya üçün Tamamlayıcı Sinyalleri (2015)

  1. Regina M. Carelli 2

+Affiliations göstər

Müəllif təlimi: MPS və FC nəzərdə tutulmuş tədqiqat; MPS və FC araşdırma etdi; MPS və FC məlumatları təhlil etmişdir; MPS, RMW və RMC kağız yazmışdı.

mücərrəd

Mesolimbik dopamin (DA), bu DA sinyallerinin xüsusi məqsədləri ilə bağlı əsaslı fikir ayrılıqları olsa da, iştahı davranışları zamanı sərbəst olaraq azad edilir. Məsələn, proqnozlaşdırma səhvləri (PE) modelləri öyrənmə rolunu önə çəkir, həvəsləndirmə tələbi (IS) modellər isə DA siqnalının dəyər ilə stimullaşdığını və bununla da əsaslandırılmış davranışı stimullaşdırdığını iddia edirlər. Bununla belə, DA buraxılışının nüvəli accumbens (NAc) nümunələrində subregions arasında fərqli olaraq fərqlənə bilər və buna görə də, bu nümunələr fərqi PE və IS aspektlərinə təsir edə bilər. Bunu qiymətləndirmək üçün, biz NAc alt bölgələrindəki DA sərbəstliyini, spatiotemporally ardıcıl hədəfli stimulları ayırdığımız bir davranış vəzifəsi əsnasında qiymətləndiririk. Elektrokimyəvi metodlar, siçovulların bir qolu (AR) ilə əlaqəli ikinci bir qolu əldə etmək üçün (qolu, TL) əldə etmək üçün hazırlanmış olan yaxşı öyrənilmiş instrumental zəncir cədvəli zamanı əsas və qabıqda NAc dopamin sindromunun ölçülməsi üçün istifadə edilmişdir qida çatışmazlığı və yenə də tükənmə zamanı. Əsasda, ilkin SL təqdimatından sonra ən çox fasik DA buraxılışı, lakin sonrakı TL və mükafat hadisələri üçün minimaldır. Əksinə, phasic shell DA bütün tapşırıq hadisələrində möhkəm sərbəstlik göstərdi. Siqnallar qabığın başlanğıc və sonu arasında azaldı, lakin əsas deyil. Soyma zamanı, cədvəldə pik DA sərbəst buraxılması gözlənilən gözlənilməyən mükafatlar zamanı sərbəst buraxılan SL üçün təxirə salınmış bir azalma göstərdi, əksinə, buraxılış dövründə buraxılışı DA nisbətən TL-də azaldı. Bu azad dinamikası iştahlı davranışın fərqli nəzəriyyələrini dəstəkləyən paralel DA sinyallerini təklif edir.

ÖZƏLLİK TƏLİMİ Beyində dopamin siqnalları öyrənmə və motivasiya kimi müxtəlif idrak funksiyaları üçün vacibdir. Tipik olaraq, bu dopamin siqnalının bu bilişsel funksiyaları dəstəkləmək üçün kifayətdir, buna baxmayaraq, rəqabət aparan nəzəriyyələr, dopaminin mükafatlandırılmış davranışlara necə təsir etdiyini fikirləşmir. Buradakı nüvəli akumbenslər (midbrain dopamin nöronlarının birincil hədəfi) içərisində real vaxt dopaminin sərbəst buraxılması əsas və qabıq alt bölgələr arasında fərqli olaraq fərqləndiyini gördük. Əsasda dopamin dinamikası öyrənmə əsaslı nəzəriyyələrə (mükafat proqnozu səhvləri kimi) uyğun gəlir, halbuki dopamin motivasiyaya əsaslanan nəzəriyyələrə uyğun gəlir (məsələn, təşviq zəifliyi). Bu tapıntılar göstərir ki, dopamin heyvanlara mükafatlandırıcı davranışları optimallaşdırmağa kömək edən ayrı-ayrı sxemlərə əsaslanan bir çox və tamamlayıcı rol oynayır.

giriş

Dopamin (DA) sinyallerinin öyrənmə, davranış və asılılıq ilə əlaqəli rolunu başa düşmək davranış nevrologiyada əsas məsələdir. Müasir nəzəriyyələr, mezolimbik DA sisteminin anatomik təşkilatı ilə uyğun gəlir və burada ventral tegmental sahədə (VTA) olan DAergic nöronların nisbətən kiçik bir hissəsi öyrənmə və hərəkət üçün sxemləri geniş şəkildə düzəldmək üçün beyin boyunca təminat göndərir. Bununla yanaşı, son sübutlar DA sinyalizmasının daha əvvəl nəzərdən daha heterojen ola biləcəyini göstərir. Məsələn, mükafat-proqnoz göstəricilərindən sonra phasic DA azadlığı, nüvəli accumbens (NAc) nüvəsindəki gözlənilən subyektiv mükafat dəyəri ilə ölçülür,Day et al., 2010; Sugam et al., 2012). Əksinə, dərman-proqnozlaşdırıcı diyetlərin hedonik emalında motivasion dəyişikliklər NAc qabığında DA sərbəstliyində fasik dəyişikliklərə lokallaşdırılır,Wheeler və digərləri, 2011). Əlavə olaraq, biz və digərlərimiz öyrəndiklərimiz zamanı DA sərbəstliyi yad və qabıq arasındaAragona və digərləri, 2009; Owesson-White və digərləri, 2009; Badrinarayan et al., 2012; Cacciapaglia et al., 2012). Qlobal bir DA siqnalının əvəzinə, bu tapıntılar DA-nin öyrənmə, motivasiya və hərəkətlə əlaqəli dövrlərdə plastisiyanı dəstəkləmək üçün xüsusi hədəf bölgələrə fərqli və discretely olaraq təyin oluna bilər.

Ancaq bu heterojen DA sinyallerinin dəqiq funksiyaları yaxşı başa düşülmür. Bir nüfuzlu model, DA gələcək nəticələrin assosiativ gözləmələrini yaratmaq üçün tədris siqnalı və bu proqnozların dəqiqliyi [proqnozlaşdırma səhvi (PE)] olub olmadığını təsdiqlədi. DA neyronları bu cür kodlamanı (Schultz və digərləri, 1997; Schultz və Dickinson, 2000; Waelti və digərləri, 2001; Tobler və digərləri, 2003), baxmayaraq ki, son nəticələr VTA-dakı əsasən bütün optogenetik cəhətdən təyin edilmiş DA nöronların PE tipli siqnallarınCohen və ark., 2012). Digər tərəfdən, təşviq tələbi (IS) modelləri DA-nı qiymətli gücləndiricilərlə xəbərdarlıq etməyə təşviq edir və bu nəticələr üçün motivasiya sürücüsünü yaradırBerridge və Robinson, 1998; Robinson və Berridge, 2008; Zhang et al., 2009; Berridge, 2012). Baxmayaraq ki, PE və IS modelləri öyrənmə, motivasiya və narkomaniyaya olan zərurəti ilə bağlı DA funksiyası üçün fərqli proqnozlar verir (Redish, 2004; Tindell və digərləri, 2009; Bromberg-Martin və digərləri, 2010; Berridge, 2012).

Sadə kondisioner işlərdə, phasic DA azadlığının kodlaşdırıldığını bilmək çətindir (yəni, mükafatı öngörüyor mu, ya da kastetmə ehtimalı?). Bununla yanaşı, eyni tapşırıq çərçivəsində sadə və sadə stimulları spatiotemporally izolyasiya edərək, ilk proqnozlaşdırma, istehlakçı davranışlar, motivasiya və hətta tükənmə kimi komponentləri təcrid etmək üçün öyrənmə və hərəkətin xüsusiyyətlərini təhlil etmək mümkündür. Bunu həll etmək üçün bir qolu (qolu (SL)] ilə ikinci bir alma qolu (TL) üzrə mətbuata çıxışı təmin edən mətbuatın və ləzzət üzrə təzyiqlərin qida çatdırılmasına gətirib çıxardığı instrumental zəncirvari cədvəli tapşırıqlarından istifadə etdik. Bundan əlavə, yaxşı təlim keçmiş siçovulların NAc nüvəsi və ya qabığında real-time DA azad modellərinin ölçülməsi üçün sürətli sxemli çevik voltammetriya (FSCV) istifadə edərək, DA kodlamasının tapşırıq seçici xüsusiyyətləri NAc subregions arasında fərqləndikcə fərqləndik. Nəhayət, motivasiya (aclıq səviyyəsi) və proqnozlaşdırma (tükənmə) aspektləri dəyişdirildikdə bu siqnalların dinamik şəkildə necə dəyişdiyini araşdırdıq. Biz əsasən PE və IS modelləri ilə yüksək səviyyədə uyğun olan əsas və qabıqda DA azadlarının diferensial nümunələrini müşahidə etdik və ümumiyyətlə məqsədli davranışın tamamlayıcı, lakin fərqli aspektlərini dəstəkləyən çoxsaylı mesolimbik DA siqnalları ideyasını dəstəkləyirik.

Material və metodlar

Heyvanlar.

280-330 g ağırlığında olan 12 kişi Sprague-Dawley siçovusu subyektlər kimi istifadə edilmişdir. Siçanlar fərdi şəkildə 12 h işıq / qaranlıq dövrü ilə yerləşdirilib və yüngül yemək 90% -dən az olmayan pulsuz yem çəki ilə məhdudlaşdı (hər gün 10-15 g Purina laboratoriya çobanı, gündəlik oturumlar zamanı xeyli miqdarda sakaroz istehlak edilmişdir) ). Ərzaq məhdudlaşdırılması davranış testlərinin müddəti üçün idi, istisna olmaqla, posterji müalicəsi dövründə, qidaya ad-libitum verildikdə. Bütün prosedurlar Çapel Hill İnstitutu Heyvan Qulluq və İstifadə Komitəsində Şimali Karolina Universitetinə uyğun olaraq həyata keçirildi.

Davranış təhsili: zəncir cədvəli.

Test kameraları hər bir qolun üstündən bir işarə yüngülli iki qıvrılabilən qolu və əvvəllər təsvir edilən qolu arasında bərabər məsafədə yerləşdirilən bir yemək yuvası içərisindədirCacciapaglia et al., 2012). Hər bir mövzu üçün, bir qol (məsələn, sol) TL və digər qolu (məsələn, sağ) bütün sınaq sessiyalarının müddəti üçün SL olaraq təyin edilmişdir. TL və SL-nin tərəfi subyektlər arasında tarazlaşdırılmışdır.

Siçovulların əvvəlcə saqqız qığılcımları (45 mq, Purina) qidalanma qabından alındı. 50 pelletləri bir pretraining sessiyasında təxminən təxminən hər 30 s dəfə təslim edildi. Siçovulların sonra tək gündəlik seanslar zamanı sukroz peletlerini özünə idarə etmək üçün təlim keçirdilər. Instrumental cavab vermək üçün heyvanları ilk növbədə TL-ni oxumağa hazırlaşdılar. Şekillendirme esnasında yapılan her deneme, TL'yi doğrudan test hacmine eklenerek birleştirilen bir hafif işaretin aydınlatılmasından başlamıştır.O)]. Hər bir qolu basmaq [TLP; 1 sinin uzadılması çərçivəsində 1 (FR15) sabit nisbəti, bir sükroz peletinin (45 mq) qəfəsə çatdırılması, TL-nin geri çəkilməsi və təzə işıqın dayandırılması ilə nəticələndi. Heyvanlar 15 s içərisində TL-yə basmaqda müvəffəq olmadıqda, qol geri çəkildi, imtina lampası söndürüldü və mühakimə bir səhv hesab edildi. 15-5 (aralık: 25-1 s, 2 və 45 xarakteristik günləri) və 3-4 (aralık: 30-60 s).

TL üzrə stabil respondent qurulduqdan sonra (yəni bir sessiyada 2 pozuntu səhvlərindən çox olmamaqla) zəncirləmə proqramı tətbiq olundu (Əncir 1 A) Olmstead et al. (2000). Zəncirvari cədvəl iclasları zamanı sınaqlar SL-nin uzadılması ilə başlamışdır və birbaşa yuxarıda göstərilən işıq işıqlarının işıqlandırılması (SLO). Hər SLP (FR1) SL-nin geri çəkilməsinə və siqnalın söndürülməsinə gətirib çıxarılaraq,O (qolu uzatma, işarə işığı). Yuxarıda göstərildiyi kimi, TL təzyiqləri TL-nin geri çəkilməsinə, replika işığının söndürülməsinə və sucrose pelletinin ərzaq kubokuna çatdırılmasına səbəb olmuşdur. Denemeler 45 nin değişken bir intertrial aralığı (üçündür: 30-60 s) ilə ayrıldı və hər bir sessiya 30 sınaqdan ibarət idi. Gündəlik 1 zəncirvari cədvəl üçün SL-nin geri alınması və TL-nin uzadılması arasında heç bir gecikmə olmamışdır. Sonrakı günlərdə, SL mətbuatın geri çəkilməsi və TL-nin uzadılması arasında 3-5 s dəyişən intervalı (VI) təqdim edildi. Bundan əlavə, TL press və sükrozun gücləndirilməsi çatdırılması arasında bir VI 1-3 s təqdim edildi. Siçovulların sanki hadisələrin təsadüfən vaxtına çatma qabiliyyətini aradan qaldırmaq üçün təlim zamanı (yəni FSCV qeydlərindən əvvəl bütün sessiyalar) dəyişkən gecikmələr istifadə edilmişdir. Sıçanlar 5 d üçün bu zəncir cədvəlində və ya SL və ya TL-də heç bir səhvsiz iki ardıcıl seansın stabil performansı göstərdikdən sonra təlim keçirdilər, sonra cərrahiyyə olaraq voltammetrik qeydlər hazırladılar.

Davranış təhsili: yoxa çıxma.

Sonuncu qeyd sessiyasından sonra heyvanların bir alt dəsti yoxa çıxdı (əsas yazılar: n = 3; shell qeydləri: n = 7). Soyma zamanı, SLO təqdimatlar yeni bir məhkəmənin başlanğıcını göstərdi. Məhkəmə sessiyasında iştirak edənlərin məhkəmə iclaslarında olduğu kimi, məhkəmə iclasları, TL-nin təqdimatlarına səbəb olduO 4 sonradan, ancaq TL-lə bağlı mətbuat möhkəmləndirilmədi. Xəstəliklərin 10 ardıcıl sınaqları üçün SL-də cavab vermədiyinə qədər extinction sessiyaları davam etdiƏncir 1 B).

Əvvəlki işlər (Schoenbaum et al., 2003; Saddoris et al., 2005), limbik aktivliyin nöral əlaqələrinin öyrənmə və motivasiya vəziyyətindəki dəyişikliklərə çox həssas olduğunu göstərdi və buna görə biz hər bir mövzu üçün bloklarınƏncir 1 B). Birinci bloğun erkən tükənməsi, SL üçün cavab gecikməsiP cavabı mükafatlı sessiyaya bənzərdi. Sonrakı ilk SLP Əvvəllər təltif edilmiş zəncir sessiyasında olduğundan daha az 2 SD-dən daha çox olan cavab gecikmə Gecikməyə yol açma başlamasının başlanğıcı oldu. Nəhayət, ilk qəbul edilmiş cavabı izləyən bütün sınaqlar son istifadəsi blokunda idi və sıçanın bir SLP cavab (gecikmədən sona) ya da cavab verməyə başlamışdır (gec mətbuat). Bütün tükənmə davranışı dərhal əvvəlki dəmir zəncirləmə proqramı ilə müqayisə edildi.

Cərrahi prosedurlar.

Davranış təlimindən sonra, heyvanlar daha əvvəl təsvir edilən voltametri qeydlər üçün cərrahi olaraq hazırlanmışdır (Cacciapaglia et al., 2012). Qısa olaraq sıçanlar, ketamin hidroklorür (100 mg / kq, im) və xylazine hydrochloride (20 mg / kq) qarışığı ilə intramüsküler bir enjeksiyona məruz qaldı. NAc kabuğunu (+ 1.7 mm AP, + 0.8 mm ML) və ya əsas (+ 1.3 mm AP, + 1.3 mm ML) üstündə bir bələdçi kanül (Bioanalytical Systems) implantasiya edildi və bir bipolar stimullaşdırıcı elektrod (Plastium One) yerləşdirildi VTA (-5.2 mm AP, + 1.0 mm ML və -7.8 DV). Referans Ag / AgCl elektrodu üçün digər bir kılavuz cannula kontralateral yarımkürədə yerləşdirildi. Komponentlər kəllə ilə vintlər və kranioplastik sementlərlə təmin edilmişdir.

Voltametrik qeyd.

Burada istifadə edilən FSCV qeyd üsulları,Cacciapaglia et al., 2012; Sugam et al., 2012). Qısaca əməliyyatdan sonra siçovulların prokuroriya bədəninin çəkisi (ən azı 5 d bərpa) ilə bərpa olunmağa icazə verildi. Təcrübə günü, bir karbon fiber mikroelektrotu, bir Ag / AgCl referans elektrodunu yerləşdirdikdən sonra, yerli qurulmuş bir microdrive (Kimya Bölümü Elektron Mexanizmi, Şimali Karolina Universiteti, Chapel Hill, NC) ilə NAc qabığına və ya nüvəyə salındı kontralateral yarımkürə. Karbon fiber mikroelektrotu, Ag / AgCl referans elektrotuna qarşı -0.4 V'de keçirildi. 100 V üçün potensialı sürətləndirən və 1.3 V-ə qədər olan üçbucaqlı dalğa formasını tətbiq etməklə dövrsel bir voltamqrafiya əldə edildi (0.4 mil aralıklarla). Hər bir qeyd seansının başlamazdan öncə bipolar stimullaşdırıcı VT-də elektrod və NAc-də verilən DA sərbəst buraxıldı. DA stimulyasiyasının stimullaşdırılması uğursuz olarsa, elektrod yeni bir yerə endirilib və proses təkrarlanır. Elektrik stimullaşdırılması NAc-da DA sərbəstliyini uğurla uydurduqdan sonra, bənzərsiz VTA elektrodundan stimullaşdırıcı tezliklərin (10 və 60 Hz arasında) və bifazik pulsların sayı (4-dan 25-a qədər) birləşməsi əsasında hazırlanmış bir DA sərbəst buraxılış təlim dəsti yaradılmışdır. Qeydlərin bir alt hissəsində sessiyanın sonunda elektrod sabitliyini təmin etmək üçün davranış sessiyasının sona çatdıqdan sonra əlavə təlim dəsti yaradılmışdır. Siçovulların alt hissəsindən = 9), 30 sınaqdan ibarət bir tam oturumu qeyd etdikdən sonra, elektrod başqa bir sərbəstlik yeri tapılana qədər başqa bir ∼300 μm endirildi və 30 sınaqdan başqa bir iclas üçün başqa bir qeyd edildi. FSCV məlumatlarının təhlili (HDCV Analizi), əvvəllər izah edildiyi kimi testdən əvvəl toplanan əlaqəli qeyd sessiyasından hər bir subyektin elektriklə stimullaşdırılmış təlim dəstindən istifadə edərək DA-ya görə cərəyandakı dəyişiklikləri çıxarmaq üçün kimyəvi ölçülü əsas komponent analizini istifadə etdi (Heien və digərləri, 2005; Keithley və digərləri, 2010). Hər bir bölgə (çekirdek və qabıq) üçün ortalama DA konsentrasiyası hər bir davranış hadisəsinə uyğunlaşdırılmış və SL əvvəl dərhal 5 s baseline üzərində ortalama DA konsentrasiyası ilə müqayisə edilmişdirO iki tərəfli qarışıq model ANOVA (faktorlar: hadisə, region) istifadə edərək, mövzu ortalamaları üzrə.

Eyniləşdirmə iclaslarında DA izləri də davranış hadisələrinə uyğunlaşdırılmışdır. Lakin, bir çox SLO təqdimatların yox edilməsində heç bir mətbuat tərəfindən təqib olunmayıb, iki müxtəlif analiz istifadə edilmişdir. Birincisi DA izləri SL-yə uyğunlaşdırılmışdırO və bitmə mərhələsi ilə qruplaşdırılıb (bax Əncir 6) və amillər kimi tükənmə fazı və xəbərdarlıq hadisəsini istifadə edərək iki tərəfli təkrar tədbirlərin istifadə edilməsini təhlil etmişdir. İkinci analiz üçün, siçovuldan TL-yə basdıqları tək sınaqlarP həm də TL üçün zirvə DA konsentrasiyaları (yəni hadisədən sonra 300 ms ərzində maksimum DA azadlığı) əldə edilmişdirP və fövqəladə hal kimi qiymətləndirilməsi və eyni zamanda təkrarlanan tədbirləri ANOVA ilə təkrarlanma mərhələsi və işəgötürən stimul istifadə edərək təhlil etmişdir. Bütün post hoc cütlüklə müqayisələr Tukey'in HSD-si istifadə edilərək bərabərsizlik üçün düzəldildi N uyğun olduqda. Bütün statistik analizlər Windows üçün Prism 4.0 (GraphPad Software) və ya Windows üçün Statistikası (StatSoft) istifadə edilmişdir.

Histoloji.

Hər bir sınaqdan sonra siçovullar bir ketamin (100 mg / kq) / xylazine (20 mg / kq) qarışığı (im) ilə dərindən anesteziyaya alındılar. Təcrübədə istifadə edilən eyni mikromanipülatördə yerləşdirilən bir volfram elektrodi eksperimental qeyd sahəsinə salındı ​​və elektrod tipinin mövqeyini təyin etmək üçün kiçik bir elektrolitik lezyon (50-500 μA, 5 s) təşkil edildi. Çox tapıntılar edildikdə edilən çoxlu lezyonlar. Hər bir beyin xNUMX% formaldehidə sabitlənmiş və 4-nin xronometrik xronometrinə bölünməzdən əvvəl 80C-ə dondurulmuşdur. Bölmələr slaydlarda quraşdırılmış, parlaq sahədə mikroskopla və rəqəmsal şəkildəƏncir 1 C).

Nüvə və qabıqda stimulyasiya edilmiş və hadisə ilə uyğundur DA azadının müqayisəsi.

Davamlı hadisələr üçün əsas və kabuk DA azadlığı arasında görülən fərqlər azad dinamikasında fərqliliklər deyil, regionlar arasında DA kinetikasının fərqliliyinə görə mümkün idi. Məsələn, striatal DA sərbəst buraxılması və qəbul dinamikası qabığındakı dopamin daşıyıcısının aşağı sıxlığından ötəri çekirdekdən daha yavaşdır (Jones və digərləri, 1996; Budygin və digərləri, 2002). Beləliklə, sonrakı hadisələrdə əsas və qabıq arasında fərqlər (məs., TLO, mükafat) qalıqdakı sinaptik bölgədə qalıq DA-nın əzmini izah edə bilər.

Bu narahatlığı aradan qaldırmaq üçün davranış hadisələri ilə ortaya çıxan DA azad və alışma nümunələrini müqayisə etdik (yəni, SLO) zəncirvari cədvəl tapşırığı zamanı DA-ya VTA afferentlərinin elektrik stimulyasiyasının qısa bir partlaması ilə ortaya çıxdı. Başlanğıcda, VTA liflərinin elektrik stimullaşdırılması (2 ms bifazik impulslar) geniş bir sıra stimullaşdırma frekansları (10-60 Hz) və nəbz nömrələri (4-25 nəbz) üzərində aparılmışdı və bu məqsədlə sərbəst buraxılma dinamikası üçün bir spektr çıxartdı. kimyometrik təlim dəsti. Beləliklə, çox sayda elektrik stimullaşdırılması təbii olaraq meydana gələn keçidlərdə (tipik olaraq 2000-40 nm) göründüyündən xeyli çox idi (məs., 150 nm). DA sərbəst buraxılmasının son dərəcə böyük konsentrasiyalarında, DA daşıyıcısının doymuş ola bilməsi və normal aralıqda göründüyündən daha yavaş təmizlənmə kinetikasına səbəb olması mümkündür. Bunu birbaşa həll etmək üçün, yalnız DA stimulunun <200 nm olduğu elektrik stimullaşdırma «sınaqlarını» seçdik. Eynilə, yalnız pik DA sərbəstliyinin SL-yə uyğunlaşdığı davranış sınaqlarını seçdikO ən az 100 nm idi. Hər bir mövzu üçün, bütün uyğun sınaqlar təhlil üçün orta hesablanmışdır. Bu metrikdən istifadə edərək, yadımızda 23 elektrik stimullaşdırılması və 15 cue-uyarılmış sessiyaları və 14 elektrik stimullaşdırılması və qabığındakı 11 cue-uyarılmış sessiyaları əldə etdik.

Elektriksel uyarılmış DA azadının müqayisəsi bir neçə metrikdən istifadə edilmişdir. Birincisi, pik DA SL-də davranış hadisələrindən əldə edilmişdirO (məsələn, 1.5 s SL-də ən çox DA konsentrasiyasıO başlanğıc), TLO (4 və 5.5 s arasında ən çox DA konsentrasiyası aşağıdakı SLO başlanğıc) və mükafat (6.5-8 s arasında aşağıdakı ən böyük DA konsentrasiyasıO başlanğıcda) və elektriklə stimullaşdırılan hadisələr üçün müvafiq vaxt nöqtələrində (yəni eyni vaxt nöqtələri, lakin SL-ə deyil, stimullaşdırılması başlanğıcından sonra)O başlanğıc). Daha sonra, daha əvvəl yayımlanan metrikalardan istifadə edərək, təmizlənmə dinamikası araşdırıldı (Yorgason et al., 2011). Xüsusilə, gecikmədən yarım ömrünü (pik konsentrasiyasının konsentrasiyasının yarısını) pikdən sonra nəzərdən keçirdik, T 20 (20% zirvədən çürümə zamanı) və T 80 (80% zirvədən çürümə üçün vaxt). Bu dəyərlər bölgə (əsas, qabıq), stimullaşdırma növü (SL.) İstifadə edərək qarışıq model ANOVA istifadə edərək müqayisə edilmişdirO hər bir hadisə növü üzrə DA konsentrasiyası arasında (substrat, SLO, TLO, və mükafat) və ya çürük tədbir (gecikmələr pik, T 20, yarım ömür, və T 80, müvafiq olaraq) təkrar tədbirlər kimi. Post hoc müqayisələr qeyri-bərabərlik üçün Tukey'in HSD istifadə edərək edildi N.

Nəticələr

Zəmanətli zəncir cədvəli davranışı

Sıçanlar sürətlə zəncir cədvəli vəzifəsini öyrəndi. Nəhayət, prokuroriya sessiyasında siçovulların orta hesabla xNUMX% -i dəqiqliklə başa çatdı. Bu sessiyalar zamanı siçovulların SL-ə uyğun olaraq orta hesabla 99.8 ± 783 ms qalxdıO, TL-dən sonra isə 588 ± 298 ms düyməsini basınO, demək olar ki, əhəmiyyətli bir fərq, t (17) = 1.77, p = 0.085 Lakin, postoperativ qeyd günlərində siçovulların yenə də demək olar ki, heç bir səhv etmədiyi (99.5%), lakin TLP SL'dən (999 ± 64 mil) çoxdurP (444 ± 39 mil), t (29) = 7.48, p <0.0001. Vacibdir ki, qeyd günlərində qabıqda qeydə alınan heyvanlar üçün cavab gecikməsində fərq yox idi, t (29) = 0.78, p = 0.48. Beləliklə, hər iki qrupda (əsas və qabıq) siçovulların vəzifəsi gücləndirildikdə zəncirləmə cədvəlini başa çatdırmaq üçün eyni dərəcədə səlahiyyətli idi.

Dəmir zəncirləmə qrafiki zamanı NAc nüvəsində və kabuğunda diferensial DA sərbəstliyi

Bundan sonra, biz NAC nüvəsindən (ya da NAC-dən) real-time DA qeydlərini əldə etmək üçün FSCV-dən istifadə etdikn = 13) və ya kabuk (n = 12) yaxşı öyrənilmiş zəncirləmə proqramıƏncir 1 C). Çox tapıntıların alındığı sıçanlarda, 300 μm karbon lifli elektrod tipinin hər bir qeyd üçün təzə toxuma içərisində olması üçün elektrod tipi sessiyalar arasında ən azı 100 μm endirildi. Hər ikisi ilə uyğun PE və IS modelləri, SL'nin başlanğıcıyla başlayan və replika işığı (SLO) hər iki əsas və qabıqda. Nümunə qeydiyyat sessiyalarından (30 sınaqları üzrə orta hesablanmış) bu siqnalın nümunələri əsas (Əncir 2 A) və kabuk (Əncir 2 B), fərdi heyvandan rəngli sahələrlə. DA siqnalları subregions arasında fərqli olaraq fərqlənirdi. Bütün siçovulların içərisində, əsasən (Əncir 2 C-E, qara izlər), DA, ən öngörücü tapşırığın başlanğıcında sürətlə yüksəldi (SLO başlanğıcda), sonra isə TL-nin vaxtına görə tez bir zamanda azaldılıbP. Əksinə, qabığında (Əncir 2 C-E, boz izlər) DA konsentrasiyasında sürətli artımlar SL ilə təsadüf edildiO təqdimat və TL-də fərqli zirvələrə sahib olan digər motivasiyalı xarakterli stimullar üçün yüksəlmişdirO və imtahan sonunda imtahan verdikdən sonra mükafatlandırılır.

Şəkil 1. 

A , Tasarım dizaynının şeması. Zəncirləmə qrafiki zamanı bir qol (SL) qolu üzərində işıq işığı işıqlandığı zaman eyni zamanda test bölməsinə uzadılıb (SLO). SLP işığı söndürdü və qolu geri çəkdi. Gecikmədən sonra kamerada olan digər qol (TL) uzadılıb və əlaqəli işarə lampası işıqlandı (TLO). TL-də bir mətbuat sonrasında (TLP) sıçanlar gecikmə (R) sonrasında qida möhkəmlətməsini aldılar. B , Nüvəsində və ya qabığında FSCV qeydləri olan heyvanlarda tükənmə davranışı. Söndürülmədə davranış və analiz siçovulun davranışına əsasən blokla qruplaşdırıldı. Əvvəlki zəncirvari vəzifədəki sınaqlar yox olma hadisələrini müqayisə etmək üçün istifadə edilmişdir. Erkən yox olma, SL-də ilk əhəmiyyətli gecikmə reaksiyasına qədər bütün sınaqlar idi, halbuki gecikmə yox olma ilk gecikmiş SL arasındakı bütün sınaqlar idiP və SL sonrası ilk atılan mətbuatO təqdimat. Sonuncu yoxa çıxma blokunda, mövzunun mətbuata aid olub-olmadığı və ya cavab vermədikləri arasında fərqlər təyin edildi. C , Əsas (qara dairələr) içərisində elektrod yerləşdirmə histologiyası və medial qabıq (boz dairələr).

Şəkil 2. 

Zəncirlənmiş cədvəlin icrası NAc daxilində müxtəlif DA azad dinamikası yaradılıb. Əsas dopamin azad dinamikası ( A ) və kabuk ( B ) SL-nin yayımlanma vaxtı (SLO). Rəng sahələri hər birində öz növbəsində əsas və qabıqda təmsil olunan subyektdən ortalamaları göstərir. TL genişlənməsinin orta vaxt (▴) (TL)O) və SL'ye nisbətən mükafat (R) və sıra (± 2 SD)O aşağıda göstərilir. C - E , Qara (qara) və qəhvəyi (gri) ilə müqayisədə ( C ) SLO( D ) SLPvə TL-nin uzadılmasıO 4 s sonra, və ( E ) TLP, və mükafat (R) ərzaq pellet mətbuat sonra 2.5 s təslim. Çizilmiş xətt hər bir region üçün ortalama SEM-ni göstərir. Aşağı sıra ( F - H ) hər bir davranış hadisəsi üçün ortalama pik DA sərbəstliyini göstərir. *p <0.05 baza qarşı; †p <0.05 nüvəyə qarşı qabıq.

Biz bu müşahidələri nüvə və ya qabıqda alınan bütün qeydləri orta hesabla müəyyən etdik, zəncirləmə rejimində olan hər bir davranış hadisəsinəƏncir 2 C-H). FSCV qeyd sessiyalarında, SL arasındakı müddətP və TLO TL arasında olan zaman olduğu kimi (4 s) sabitləşdiP DA təhlili üçün tapşırıq stimullarının daha yaxşı uyğunlaşmasına imkan verən çatdırılma (2.5 s). Beləliklə, SL üçün uyğunlaşmaqO, SLP/ TLOvə TLP/ mükafat bütün davranış markerlərinin uyğunlaşdırılmasına və bu hadisələrlə müqayisədə zirvə DA azadlığının icazə verilən təhlili üçün icazə verilir.

Bölmə (əsas, qabıq) və hadisə üzrə DA konsentrasiyaları (başlanğıc, SL), zirvəni müqayisə edən iki yollu ANOVA (maksimum DA konsentrasiyası 300 ms sonra aşağıdakı)O, SLP, TLO, TLP, mükafat), qabığın əsasdan daha çox DA-nı sərbəst buraxdığını, F (1,24) = 13.63, p <0.002. Vacibdir ki, bölgənin əhəmiyyətli bir qarşılıqlı əlaqəsi × hadisə, F (5,120) = 9.88, p <0.0001, nüvədə və qabıqda DA siqnalının davranış hadisələrinə fərqli cavab verdiyini aşkar etdi (Əncir 2 F-H). Xüsusilə, əsas DA buraxılışı SL-də əhəmiyyətli dərəcədə artmışdırO, baza ilə müqayisədə (p <0.0001) və SL zamanı baza səviyyəsindən yuxarı qalmışdırP (p <0.0001), SL-dən əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olsa daO (p <0.05). Bununla birlikdə, hər iki TL hadisəsi (TL) üçün baza ilə müqayisədə nüvədə pik DA-da heç bir fərq yox idiO vs əsas, p = 0.59; TLP vs əsas, p = 1.0) və mükafat alındıqda başlanğıcdan heç bir fərq (p = 1.0).

Əksinə, qabığındakı zirvəsindəki DA konsentrasiyaları bütün hadisələr üçün əhəmiyyətli DA sərbəstliyini göstərdi. Bütün hadisələr, əsas bazardan daha böyük DA azadlığı ilə əlaqəli idi (bütün müqayisə BL, p <0.0002), halbuki hadisələrin heç biri bir-birindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmirdi (hamısı cüt cütlü SL)O, SLP, TLO, TLPvə müqayisə, p > 0.96).

Birbaşa çekirdek ve kabukları karşılaştırarak bölgeler arasında DA sinyalizasyonunda önemli farklılıklar bulundu. Hər iki bazalda DA sərbəst buraxılışında fərq olmurdu (baxmayaraq ki,p = 1.0) və ya SL hadisələri (SLO, p = 1.0; SLP, p = 0.22), həm də TL hadisələri üçün həm də cəbhəyə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlmişdir (TLO, p <0.01; TLP, p <0.001) və mükafat (p <0.0005; Əncir 3 D-F).

Şəkil 3. 

Sessiyanın başlanğıcı (əvvəllər, 5 ilk zəncir cədvəlinin ilk sınaqları) ilə sinxronlaşdırma zamanı dəyişikliklər (sonuncu 5 sınaqları). A , Hər subyektin ilk beş sınaq (açıq mavi) və son beş sınaq (bənövşəyi) ortalamalarından NAc nüvəsindəki orta DA konsentrasiyaları. B Nüvə içərisində subyektlərin pik DA siqnalları sessiyanın başlanğıcı və sonu arasında dəyişməzdi. C , Hər subyektin ilk beş sınaq (qırmızı) və son beş sınaq (narıncı) ortalamalarından NAc qabığında orta DA konsentrasiyaları. D , Shell DA hər iki SL-də azalma içərisində əhəmiyyətli bir göstəricini göstərdiP və TLP Istekaları və mükafatı (**p <0.01), SL-də azalmaO replika təxminən əhəmiyyətli idi (#p = 0.073). Hata barları fərqi SE (erkən və gec) göstərir.

Sessiyanın başlanğıc və sonu arasında DA-da bölgəyə aid dəyişikliklər

Daha sonra oturumun başlanğıcında (ilk 5 sınaqları) oturumun sonuna (son 5 sınaqları; Əncir 3). Bu, elektrodun sessiya boyunca sabit olduğundan (yəni, elektrodun zamanla həssaslığını itirmədiyini) və həmçinin motivasiya vəziyyətində hər hansı bir incə dəyişiklik izlənməsini qiymətləndirmək üçün test etmək vacibdir (məsələn, hər hansı təsirlərdən müxtəlif yeməklərin təqdim edildikdən sonra ərzaqdan sonra aclıqdan azalıb.

Əsas (Əncir 3 A), iki tərəfli ANOVA hadisənin əhəmiyyətli əsas təsirini göstərmişdir (BL, SLO, SLP, TLO, TLPRew; F (5,65) = 35.03, p <0.0001), lakin seans mərhələsinin təsiri yoxdur (erkən və gec; F (1,13) = 3.55, p = 0.08) və ya tədbir x sessiya mərhələsi (F (5,65) = 0.82, p = 0.54). Post hoc erkən və gec bloklar arasında müqayisələr əsasda davranış hadisələrinə nisbətlə zirvə DA azadlığının sessiyanın başlanğıc və sonu arasında eyni qaldığını göstərdi (Tukey: BL, SL üçün erkən və son dövrə müqayisələriO, SLP, TLO, TLP, və mükafat, p > 0.50; Əncir 3 B).

Buna baxmayaraq, fasik DA-nun vəzifə stimullarına salınması ümumiyyətlə kabuğunƏncir 3 C,D), hadisə əhəmiyyətli əsas təsirləri ilə (F (5,55) = 13.52, p <0.0001), sessiya mərhələsi (F (1,11) = 6.95, p = 0.02) və hadisə və iclas mərhələsi arasında qarşılıqlı əlaqə (F (5,55) = 3.74, p = 0.006). Əsasda olduğu kimi, post hoc testlər BL-də heç bir fərq göstərilməmişdir, lakin SL-ə zirvə DA-da əhəmiyyətli dərəcədə azalma olurP, TLP, və mükafat (Tukey: hamısı p <0.0005), SL-də əhəmiyyətə doğru bir meylO replika (p = 0.060), lakin TL-də fərq yoxdurO replika (p = 0.36). Beləliklə, qabıqdakı dəyişikliklər (lakin əsas deyil) ilk növbədə motivasiya edilmiş hərəkətlərlə məhdudlaşdı və istehlakı diferensial (təvazökar da olsa) təsiri əlamətləri ilə mükafatlandırdı. DA buraxılışındakı bu seanslar arası dəyişikliklər elektrod həssaslığındakı ümumiləşdirilmiş dəyişikliklər səbəbindən deyildi, əksinə DA sərbəst buraxılış modellərindəki stimul və qabığa xas dəyişikliklərin təkrarlanan sınaqlarda tapşırıq stimullarının dəyişdirilmiş əhəmiyyəti barədə məlumat verdiyini göstərir. Hər qeyd sessiyasının sonunda heyvanların orta hesabla ən azı 25 qran (yəni 1144 mq və ya siçovulların gündəlik qidalanma rejiminin ağırlığının% 7.6-sı) istehlak etdiyini nəzərə alsaq, bu tapıntılar qidanın qəbulunun artdığını göstərir müvəffəqiyyətlə heyvandakı motivasiya olunmuş aclıq vəziyyətini azaldıb, bu seans müddətində qabıqdakı dəyişikliklərdə özünü göstərdi, lakin əsas deyil.

Cue-evoked qarşı əsas və shell ildə elektrik stimullaşdırılmış DA dinamikası

Bu tapıntılara bir xəbərdarlıq çekirdek və kabuğun DA daşıyıcının çekirdek içərisində olan nisbətən daha az sıxlığına görə fərqli DA kinetik dinamikasına malik olması ola bilərJones və digərləri, 1996; Budygin və digərləri, 2002). Beləliklə, lövhənin DA-da görülə biləcəyi və mükafat hadisələrinin SL zamanı qalıcı DA sərbəstliyi olması mümkündürO, lakin sinaptik daşqından əsas olaraq səmərəli olaraq təmizlənə bilmir. Bunu həll etmək üçün elektriksel olaraq stimulyasiya edilmiş DA azadını eyni elektrod yerlərində müqayisə etdik ki, zəncirvari cədvəllər zamanı elektriklə stimul edilmiş dinamikanın özü və qabığındakı cue-uyarılmış dinamikasıƏncir 4 A). Biz qabaqcadan gələn hadisə siqnalınındakı fərqlərdən məsuliyyət daşıyırdıqda (məsələn, TLO) əsas və qabıq arasında, sonra müvafiq subregionlarda elektriksel stimullaşdırılan və əyilməkdən yayınma sərbəstliyi sərbəst buraxılma və rəsmiləşdirmə nümunələrini təqlid etməlidir. Əksinə, elektrik stimullarından əhəmiyyətli sapmalar o bölgədə DA sərbəst buraxılması, tapşırıqlarla əlaqəli hadisələrin tək başına sinaptik kəmiyyət dinamikası ilə açıqlanmayan bir şəkildə izlənildiyini göstərir.

Şəkil 4. 

NAc nüvəsində və kabuğunda elektriksel stimullaşdırılan qarşı replika uyğundur DA siqnalının müqayisəsi. A , SL-yə uyğunlaşdırılmış DA-nın orta konsentrasiyasıO VTA lifinin başlanğıc və ya elektrik stimullaşdırılması. TL-nin başlanmasının vaxtıO İplik və mükafat, SL sonrası nəticələr üçün bir sıra cavab müddəti üzrə qiymətləndirilmişdirO (orta reaksiya müddəti üçbucaqla göstərilmişdir, eni ± 95% etibarlılıq intervalı göstərir). B , Ortalama bazal (BL) DA konsentrasiyalarının 1 s SL çərçivəsində ən yüksək DA konsentrasiyasına nisbətən müqayisəsiO və ya elektrik stimullaşdırılması (Stim / SLO), TL qarşılığında isə 95% etibarlılıq intervalı üçündürO və ya dövrləri mükafatlandırın. C , SL sonrası zirvəyə konsentrasiyaya gecikməO və ya elektrik stimullaşdırılması (Peak Lat) və nüvə və qabıqda buraxıldıqdan sonra sonrakı tənəzzül (boşluq). T20 və T80 siqnal 20% və 80% -i pikdən uzaqlaşdıqda, yarım ömrü isə yarım zirvəyə çatan zirvəyə çatdıqdan sonra gecikdirmə nöqtəsidir. *p <0.0001, elektrik stimullaşdırılması / SLO baza ilə müqayisədə; †p <0.0001, Shell: Bütün stimullaşdırma növlərindən daha böyük [DA] işarəsi; ‡ p <0.0001, Shell: Bütün stimullaşdırma növlərindən daha yüksək nöqtədən çürüməyə daha çox gecikmə işarəsi. Xəta çubuqları fərqin SE-ni göstərir (replikaya qarşı elektrik).

Ümumiyyətlə, nüvənin və kabuğun tapşırıqlı və elektriklə uyğundur DA azadlığıƏncir 4 B). Tədqiqat tədbirlərində zirvə konsentrasiyalarına baxarkən DA konsentrasiyalarında bölgənin (əsas / kabuk) × stimullaşdırma növü (elektriksel qarşı qarşılıqlı) × hadisəsi (BL, SLO, TLORew; F (3,174) = 12.31, p <0.0001). Nüvədə, işarə ilə yaradılan və elektriklə stimullaşdırılmış izlər üçün pik DA konsentrasiyaları təxminən eynidilər; SL, bu stimullaşdırma növləri arasında heç bir statistik fərq yox idiO, TLO, və ya dövrləri mükafatlandırın (Tukey: hamısı p > 0.80). Bunun əksinə olaraq, qabıq elektrikli və işarələrə əsaslanan DA sərbəst buraxma nümunələri arasında fərqli bir dinamik model göstərdi. Əsas və ya SL-də konsentrasiyada heç bir fərq olmasa daO (Tukey: ikisi də p > 0.98), DA TL üçün əhəmiyyətli dərəcədə böyük idiO və elektriksel stimullarla müqayisədə cüzi sınaqlarda epochları mükafatlandırmaq (həm də p <0.0001).

Eyni şəkildə, sinapsın sərbəst buraxılma dərəcəsi və sonrakı təmizlənməsi oxşar bir nümunə göstərdi (Əncir 4 C). Pikdən çürük funksiyası kimi təmizlənmə dərəcələrinə baxarkən bölgə arasında xeyli qarşılıqlı təsir göstərmişdir × stimullaşdırma növü × çürük parametri (pik vaxt, T20, yarım ömür, T80; F (3,174) = 80.23, p <0.00001). Yuxarıda göstərildiyi kimi, nüvələrin təmizlənməsi və çürümə dinamikası işarə ilə elektriklə stimullaşdırılmış stimullaşdırma növləri arasında fərqlənmədi. Zirvəyə çatma gecikməsi, T 20, yarım ömür, və T 80 stimullaşdırma növündən asılı olmayaraq bütün statistik cəhətdən oxşar idi (elektriksel təzahür, bütün p > 0.95). Bunun əksinə olaraq, qabıqdakı DA səviyyələri SL-dən sonra başlanğıc səviyyəsinə qədər xeyli gecikmiş azalma göstərdiO elektriklə stimullaşdırılan sınaqlara nisbətən təqdimatlar. Gecəlik və zirvəyə baxmayaraq T 20 əyləc və elektriklə uyğundur stimullar arasında oxşar idi (p > 0.98), yarım ömrü üçün gecikmə (p <0.0001) və T 80 (p <0.0001) elektrik stimulyasiyasına nisbətən sınaqlarda əhəmiyyətli dərəcədə təxirə salındı. Ümumilikdə, bu tapıntılar qabıq və nüvədəki boşluq kinetikasındakı daxili fərqlərin davranış performansı zamanı DA siqnalındakı fərqləri izah etmək üçün yetərli olmadığını göstərir.

Yoxlama davranışı

Siçovullar, məhv olma seansı boyunca fərqli qolları basma gecikməsini tədricən artıraraq qida mükafatının buraxıldığı seanslarda tükənmə davranışı göstərdi. Dərhal əvvəlki gücləndirilmiş zəncir seansı zamanı SL və TL-də təzyiq gecikməsinə nisbətən bu gecikmə dəyişikliklərinə əsaslanan davranış olaraq müəyyən edilmiş mərhələlər yaratdıq. Erkən mərhələ, gecikmələrin gücləndirilmiş seansla eyni olduğu sınaqlar olaraq təyin olundu. Siçovullar qolu normaldan xeyli yavaş (yəni> 2 SD) basıldıqda, bu, ilk gecikmiş cavabdan mövzu cavab verməyənə qədər davam edən gecikmə mərhələsi adlandırıldı. Bu ilk buraxılışdan sonra edilən bütün sınaqlar, siçovulun basdığına (gec basdığına) və ya bir cavabı buraxdığına (gec basmağına) bağlı olaraq gec mərhələ adlandırıldı.

Birincisi, siçovulların erkən gecikmə mərhələsindən gecikmə keçirməsini və eyni zamanda, SL və TL üçün ilk buraxılmış sınaqdan (yəni, mərhum mərhələyə keçid) sınaqların sayı əvvəlcədən keçirilmiş sınaqların sayını qiymətləndirdik (Əncir 5 A). Siçovullar SL üçün əvvəlcə əhəmiyyətli dərəcədə TL cavab vermək yavaşladı, eşli t test: t (7) = 2.49, p = 0.04, TL-nin (bəlkə də mükafatla dərhal əlaqəsi ilə) SL-dən daha çox mükafat qazanmasına həssas olduğuna işarə edir. Əksinə, ilk ittiham etməmişdən əvvəl məhkəmə sayı SL və TL lövhələri üçün təxminən eyni idi (p > 0.9), ehtimal ki, buraxılmış cavabların yalnız sınaq başlanğıcında mükafat proqnozu dəqiq sıfıra yüksəldikdə verildiyini göstərir. Buna uyğun olaraq, nadir hallarda heyvanların SL tətbiq etdiyi sınaqlara rast gəldikP lakin sonrakı bir TL-ni itirməmişdirP reaksiya (yalnız 4 / 140 ümumi son faza sınaqları; 2.9%), siçovulların demək olar ki, tamamilə ya da bütün zəncir sekansını ya da tamamilə yerinə yetirməsini təklif edir. Beləliklə, hərəkətsizliklər SL-də mövcud olan məlumatlarla daha çox bağlıdır.

Şəkil 5. 

Heyvanlarda FSCV yazıları ilə yadınızda və ya qabığında yox olma davranışı. A Sıçanlardan əvvəl sınaqların sayı əvvəlcədən söndürmə mərhələsinə (solda) və SL (yüngül boz) və TL (qara rəngli) üçün cavab pozuntusu (sağ) gecikdirmək üçün cavab gecikməsində əhəmiyyətli artım göstərdi. Sıçanlar sınaqdan əvvəl məhkəmələrin sayı istisna olmaqla cavabları axtararkən və qəbul etməklə eyni olsa da, SL-dən daha az məhkəmə araşdırmalarında TL üçün gecikmənin dəyişməsi göstərdi. *p TL-yə qarşı 0.05 SL. B , SL (solda) və ləğv etmə mərhələsində TL (sağ) üzrə cavab vermənin cavabdehliyi. Cavab gecikmə blokları arasında artmışdır və SL təzyiqləri üçün təxirə salma və gec qalma bloklarında daha uzun idi. TL-lərin təzyiqləri hər blok içərisindəki SL-ə nisbətən daha sürətli idi. *p <0.05, **p <0.01 ilə erkən Ext.

Daha sonra SL üçün ortalama gecikmələri nəzərdən keçirdikP və TLP yuxarıda göstərilən meyarlara əsasən hər mərhələdə. Vəzifənin müxtəlif mərhələlərində (zəncir, erkən tükənmə, gecikdirmə, təxirə salınma) müxtəlif lenslərdə (SL, TL) cavab gecikməsini müqayisə edən ikitərəfli təkrar tədbirlər ANOVA qolun əhəmiyyətli əsas təsirini göstərdiF (1,4) = 45.7, p = 0.003), bu, SL-dən daha çox həddindən artıq sürətli cavablara səbəb olmuşduƏncir 5 B), tipik gücləndirilmiş iclaslar zamanı performansla uyğunlaşır və sönməyin mərhələsinin əhəmiyyətli əsas təsiri (F (3,12) = 14.5, p <0.001). SL, SL üçünP erkən tükənmə zamanı cavablar güclü zəncir sessiyasında olanlara oxşar idi (Tukey: p = 1.0), lakin gecikmə iləp = 0.02 vs erkən) və gec mətbuat (p = 0.003 vs erkən mərhələlər). Lakin, SL-də mətbuat gecikmələri gecikmə və gec faza arasında oxşar idi (p = 0.89). Təcrübəli mətbuat üçün cavab gecikmə növbələri daha incə idi, son mərhələ isə erkən mərhələdən əhəmiyyətli dərəcədə yavaşp = 0.04). Bununla belə, TL gecikməsində dəyişiklikdə ən çox nisbətdə lineer kontrastF (1,4) = 11.08, p = 0.03; 86% əsas təsir fərqi), SL isə zənciri müqayisə edən bir kontrast və erkən gecikmə və gec fazalara qarşı effekt varyansının ən böyük nisbətiniF (1,4) = 15.42, p = 0.02; 97% əsas təsiri variance).

Soyma: çəkilməyən nəticələr fərqli olaraq əsas və kabuk DA siqnalını artırır

NAc-da hadisələrlə əlaqəli DA siqnalları siçovulların tükənmə davranışları ilə müəyyən edilmiş mərhələləri ilə irəlilədiyi kimi dəyişdi. DA kodlamasının tükənməsindən təsirləndiyi şəkildə əsas və qabıq (Əncir 6).

Şəkil 6. 

Cəbhədə DA azad ( A - C ) və kabuk ( D - F ) tükənmə zamanı. A , SL uyğunlaşdırmaO nüvədə əsaslanan DA zəmanət zəncir seanslarına (qara xətt) nisbətən iterativ söndürmə sınaqları (mavi xəttlər) üzərində təzyiqə davamlı azalma aşkar edilmişdir. BvCore DA, dəmir zəncirləmə qrafiki (qara) və erkən tükənmə (mavi) dövründə TL-yə uyğun olaraq əməliyyat reaksiyalarına və mükafataP hadisə. Boz bar, əsas dövr ərzində DA-nın maksimum və minimum konsentrasiyalarını göstərir. C , SL ilə müqayisədə Peak DAP, TLP, güclü cədvəl və erkən tükənmə ilə mükafatlandırılacaq. D , SL uyğunlaşdırmaO qabıqda (qırmızı xəttlərdə) təsnif zəncir seanslarına (qara xətt) nisbətən iterativ söndürmə sınaqları üzərində əyləc DA-nın boşaldılmasında daha çox diskret azalmalar aşkar edilmişdir. E , DA sinyalleri TL'ye uyğunlaşdırılmışdırP erkən tükənmə qabiliyyətində (qırmızı) və gücləndirilmiş zəncirləmə qrafasında (qara). F Qabığındakı Peak DA da SL dəyişməzdiP, lakin TL-də əhəmiyyətli dərəcədə azalıbP və mükafatlandır. *p <0.05, **p <0.01, zəncir və erkən yox olmağa qarşı; †p <0.05, buraxılma başlanğıc səviyyəsindən azdır.

Əvvəlcə məhv əsnasında yadımızda DA siqnalını araşdırdıq. SL ilə əlaqəliO, DA zərif zəncir seansına nisbətən soyuğun müxtəlif mərhələlərində fərqli və doğrusal şəkildə azaldılmışdır (qarşılıqlı əlaqə: mərhələsi; SLO vs əsas; F (4,157) = 33.19, p <0.0001; Əncir 6 A. Post hoc çifti müqayisələr SL-ə zirvə DA göstərdiO zəncir və erkən tükənmə mərhələləri arasında sürətlə azaldı (Tukey: p <0.0001) və yenə erkən yox olma ilə gec yox olma arasında (p <0.0001). Bununla birlikdə, gecikmə sönməsi zamanı DA, gec mətbuat blokundan fərqli deyildi (p = 0.64) və zirvə DA siçovanın cavab vermədiyi və ya olmasından asılı olaraq mərhum mərhələdə fərqlənməmişdir (gec mətbuat, p = 0.99). Bundan əlavə SL zamanı DA azadO zəncirdə başlanğıcdan əhəmiyyətli dərəcədə böyük idi (p <0.0001), erkən yox olma (p <0.0001) və yox olma gecikdir (p <0.001) mərhələləri, lakin gec mətbuatda deyil və ya gec heç mətbuat mərhələlərində (hər ikisi də) p > 0.5). Bu cüt cütlü tapıntılar əhəmiyyətli bir mənfi xətti tendensiyanı dəstəklədi (F (1,157) = 94.77, p <0.0001), bu təsir varyansının əksəriyyətini (% 71) təşkil edir.

Sonradan, beyində PE sinyallerinin bir nişanəsi gözlənilməyən bir mükafat (zaman) gözlənilən mükafat zamanı mənfi proqnozlaşdırma səhvlərinin olmasıdır (Schultz və digərləri, 1997). Mövzu, mükafatın təslim ediləcəyini tam olaraq gözlədiyində, bu siqnalların tükənməzdən əvvəl ən güclü olacağını təxmin etdik. Əsas (Əncir 6 B), iki tərəfli ANOVA tədbirin əhəmiyyətli qarşılıqlı təsiri × faz (zəncir və erkən tükənmə; F (3,57) = 3.24, p = 0.029). Xüsusilə, əvvəlki SL ilə müqayisədə pik DA azad olmasına baxmayaraqP güclü zəncir seansına nisbətən erkən tükənmə zamanı əhəmiyyətli dərəcədə azalıb (Tukey: p = 0.019), DA-ə buraxılacaqP təsirsiz oldu (p = 0.41). Tənqidi olaraq, əsas DAHA tükənmə zamanı mənfi bir proqnozlaşdırma səhvini göstərdi (Əncir 6 B) gözlənilən, lakin qəbul edilməmiş mükafat zamanı DA sərbəstliyi gücləndirilmiş iclasda olduğundanp = 0.003). Həqiqətən, pik DA mükafata buraxılması gücləndirilmiş Zəncir sessiyası əsnasında fərqlənmədip = 0.99), mükafat pozuntuları zamanı dərəcədə əhəmiyyətli dərəcədə azalıb (p = 0.03). Beləliklə, erkən tükənmə dövründə DA sinyalleri həm proqnozlaşdırıcı SL stimulyasiyasına, həm də hərəkətlərə təsir göstərən dinamik dəyişiklikləri, bir TL göstəricisinə nisbətən dəyişiklik göstərməmişdir və itkinliyi ödəmək üçün mənfi proqnozlaşdırma səhvini göstərmişdir.

Kabuk, SL'ye nisbətən DA azadının fərqli bir nümunəsini göstərdiO replika (Əncir 6 D). Burada SL-ə mövzu-ortaq qaydalara uyğundurO fazalar arasında dinamik şəkildə dəyişmişdir, (qarşılıqlı: mərhələsi; F (2,24) = 7.95, p <0.0005), lakin nüvədən fərqli olaraq, DA qabığı zəncir fazası ilə erkən yox olma arasında dəyişmədi, (p = 0.74), ancaq DA-yə siqnal verilirO həm də güclü zəncir fazasına nisbətən gecikmə söndürmə mərhələsi zamanı əhəmiyyətli dərəcədə azalıbp = 0.041) və erkən tükənmə mərhələsi (p Siçovulların davranışdakı motivasiya dəyişikliyi ilə üst-üstə (= 0.02)Əncir 5). DA sinyalleri gecikmə mərhələsi və gec fazalar arasında yenidən azaldı (gec mətbuat, p = 0.03; heç bir mətbuat, p = 0.004), lakin mərhum mərhələlər arasında DA səviyyəsində heç bir fərq yox idi (mətbuata qarşı mətbuat, p = 0.43). Şəkildə olduğu kimi SL zamanı DA azadO zəncir əsnasında başlanğıcdan yuxarı olduqda, erkən tükənmə və gecikmə söndürmə mərhələləri (Tukey: bütün p <0.001), lakin son mərhələlərin heç biri başlanğıc səviyyəsindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədi. Beləliklə, əsas DA sərbəst buraxılır və ən proqnozlaşdırıcı siqnal üçün proqnozdakı dəyişiklikləri sürətlə və davamlı izləyir, eyni qabıqdakı DA işarəsi üçün nümunələr yox olma mərhələləri arasındakı motivasiya vəziyyətindəki dəyişiklikləri izləyir.

Pressinq və mükəmməl siqnalizasiyaya baxarkən, shell DA azadlığı əsasdakı modeldən fərqlənirdi (Əncir 6 E,F). İki yollu ANOVA fərdi sınaqlarda stimul tipi ilə DA araşdırır (BL, SLP, TLP, mükafat) və tükənmə mərhələsi (zəncir, erkən tükənmə) uyarıcı ilə xeyli qarşılıqlı təsiriF (3,108) = 11.5, p <0.0001; Əncir 6 D). Çekirdekdən fərqli olaraq, pik qabığının SL-ə buraxılmasından heç bir fərq yox idiP erkən dövrdə (p = 0.44). Bunun əvəzində, tükənmə həm də TL-ə DA azad edilməsində əhəmiyyətli bir azalma gətirib çıxardıP (p = 0.01) və mükafatın alınması zamanı mükafatın alınması zamanıp <0.0001) gücləndirilmiş Zəncir cədvəli zamanı uyğun gələn zamana nisbətən. Mükafatlandırılmış Zəncir seansı zamanı DA əsas səviyyədən əhəmiyyətli dərəcədə yüksəldi (p <0.0001), lakin mükafat buraxılması zamanı DA ədədi cəhətdən çox idi, lakin statistik olaraq başlanğıc səviyyəsindən fərqlənmir (p = 0.07). Beləliklə, əsasdan fərqli olaraq erkən tükənmə proqnozlaşdırma səhvləri üçün məhdud bir sübut tapdıq və bunun əvəzinə TL (lakin SL) mətbuatına nisbətən DA azadının azaldılması və güclü cədvəl zamanı görülən mükafatın DA azad edilməsinin aradan qaldırılması.

Müzakirə

Fasik DA sərbəst buraxılış nümunələri NAc alt bölgələri arasında fərqli olaraq DA funksiyasının ziddiyyətli nəzəriyyələrinə zidd şəkildə fərqlənən izlənilmiş stimulyasiyadır. Yaxşı öyrənilmiş zəncirvari cədvəlin tapşırığında, NAc nüvəsində DA ən seçicilərin üstünlüyünü seçici şəkildə zirvəyə alıb və təxmin edilən dəyərdə linear şəkildə izah edilən dəyişikliklər və tükənmə zamanı səhvlər. Əksinə, NAc qabığında olan fasik DA sərbəst buraxılan vəzifə mükafatlandırıldığı zaman bütün vacib stimulları izah etdi və sessiya və söndürmə zamanı həm motivasiya dəyişikliyinə uyğundur. Beləliklə, biz bu DA sinyalleri eyni vaxtda davranış zamanı hayvana təqdim olmağı təklif edirik və bu həm proqnozlaşdırıcı, həm də motivasiya məlumatlarının öyrənmə və fəaliyyətə yönəldilməsinə imkan verir.

Core DA azadlığı proqnozlaşdırma səhvlərini izləyir

Nüvədə, DA, SL mübadilə təqdimatında əsasən artmışdır və sonrakı hadisələr (məsələn, TL, mükafat) üçün əvvəlki tapıntılaraRoitman və digərləri, 2004; Cacciapaglia et al., 2012). Hərəkətin bu növü, maksimal proqnozlaşdırma göstərişlərinin ən yüksək DA sərbəstliyini (yəni proqnozlaşdırma) ortaya çıxardığını bildirən səhv proqnozlaşdırma modelləri ilə uyğun gəlir, buna görə dəqiq olan proqnozlaşdırılan hadisələr minimal DA buraxılışını (yəni proqnozlaşdırma səhvini) ortaya qoymalıdır. Beləliklə, TL və mükafat SL tərəfindən dəqiq olaraq proqnozlaşdırıldığı kimi, onların çatdırılmasında kiçik bir səhv meydana gətirdilər və kiçik səhvlərlə əlaqəli DA azadlığınıSchultz və digərləri, 1997; Schultz və Dickinson, 2000).

Bizim laboratoriyamız və başqaları göstərir ki, əsasən DA əsasda proqnozlaşdırılan dəyərdəki fərqlərə həssasdır və risk üstünlüyü və möhkəmləndirilmənin gecikməsi kimi subyektiv amillərlə modellidirDay et al., 2010; Gan et al., 2010; Sugam et al., 2012; Saddoris et al., 2013, 2015). Məsələn, riskli bir qərar qəbul etmə tapşırığını yerinə yetirən siçovullarda, əsas DA, siçovulun üstünlük verdiyi variantı proqnozlaşdıran işarələrlə ölçüləndi və gözlənilən mükafatlar buraxıldıqda sürətlə başlanğıc səviyyəsinin altına düşdü, bu da mənfi proqnoz səhvini göstərdi (Sugam et al., 2012). Eyni zamanda, əsas DA həm proqnozlaşdırılan nəticələrin dəyərini izah etdi, həm də tükənmə zamanı yenilənmiş proqnozlaşdırılan göstərici dəyərinə əsasən dinamik şəkildə dəyişdi. Həqiqətən, SL-ə DA azad edirO Siçanın tükənməsi əsnasında cavab verməməyə başlamasından, cavab vermədiyindən və ya olmasından asılı olmayaraq başlanğıcdan fərqlənmədi. Bununla yanaşı, DA, mətbuatın motivasiyasından daha çox cavab vermənin gözlənilən dəyərini işarə etdi. Bununla yanaşı, tükənməmə qabiliyyətinin erkən dövründə mükafatlandırılması, mənfi proqnozlaşdırma səhv siqnalizasiyasına uyğun DA azadlığında möhkəm dayandırmalara səbəb olmuşdur.

Shell DA motivasiyalı əsaslı stimulları izləyir

Kabuk disleksiyasında DA sərbəst buraxılmış bütün vacib stimulları (SLO, TLO, R). Bu nümunələr daha yavaş geri çəkilmə kinetikası ilə izah edilə bilməz və bunun əvəzinə şərti hadisələrin real vaxt kodlamasını əks etdirir (Pan və digərləri, 2005) və əldə edilən təşviq zəifliyi (Berridge və Robinson, 1998; Berridge, 2012; Wassum və digərləri, 2012). Beləliklə, DA azad hadisələr qabığındakı proqnozlaşdırıcı ipuçlarını və mükafatlarını kodlaşdırdı, ancaq yadında yalnız proqnoz göstəriciləriCacciapaglia et al., 2012).

Shell DA siqnalının bu motivasion komponenti üçün dəlil tapdıq. Birincisi, kabuğunda stimullaşdırmaq üçün DA siqnalları yadında görünməyən seansların başlanğıcı və sonu arasında azalmışdır. Bir izah edir ki, sessiyanın sonunda siçovulların səpələnməsi sadəcə daha çox idi (təriflə, sessiyanın başlanğıcından çox yemək yeyirlər) və buna görə də, yeməyin predmeti heyvanın azalmış motivasion vəziyyətini əks etdirir . Əksinə, ipəklər saqqız peletinin çatdırılmasını hələ dəqiq şəkildə proqnozlaşdırırdılar, belə ki, əsasən PE-tipli kodlaşdırma bu motivasion dəyişmədən nisbətən az təsirləndi.

İkincisi, tükənməzlik dövründə, DA-da qövsdə DA azad edilirO siçovul tapşırığı eyni motivasiya səviyyəsində yerinə yetirərkən sabit qaldı (cavab gecikməsi və dəqiqliyi ilə göstərildiyi kimi), lakin siçovulların motivasiyası azaldıqdan (yəni cavab gecikməsi) yox olandan sonra əhəmiyyətli dərəcədə azaldı. Əksinə, TL stimulları zamanı fazik DA salınmasında sürətli azalmalar gördük. İD modelləri, qeyri-müəyyənliyi azaltan işarələrin daha böyük motivasiya və təşviq qabarıqlığı yaratması lazım olduğunu təxmin edirlər (Zhang et al., 2009; Smith və digərləri, 2011), bura TL qarşı yönəldilmişdir, çünki bu yaxın gələcəkdə mükafatın çatdırılmasını maksimum şəkildə proqnozlaşdırır. Həqiqətən, amfetaminin intra-NAc qabıq infüzyonları zəncirli bir pavlovian vəzifəsində mükafat çatdırılmasına ən çox proksimal kodlaşdırma seçici gücləndirir, lakin ardıcıllıqla ilk qolu az təsirSmith və digərləri, 2011). Beləliklə, TL-nin kodlaşdırma xüsusiyyəti, tükənməzdə mükafat təsliminin gözlənilən itkisinə xüsusilə həssasdır. Şaşırtıcı bir şekilde, mükafat ödüllerinin, DA'nın tabanın altında bırakılmasına neden olmadığı, kabuk DA'nın çekirdekten daha negatif bir tahmin hatası kodlaması olasılığının daha düşük olduğunu düşündürdü. Kütləvi olaraq, NAc qabığının içində siqnalın bu nüvəsi əsasdan fərqlənir və IS-tipi kodlaşdırma ilə bağlıdır.

Dəstəkdə, NAc qabığı müxtəlif motivasiyalı idarə olunan davranışlara cəlb edilmişdir. Məsələn duzlu bir həll adətən çirkin olduğu duz iştahı, heyvanın duzdan məhrum olması halında ödüllendirici ola bilər. Hər iki halda da proqnozlaşdırılan nəticələr (duz) eynidır, lakin bu nəticə əldə etmək üçün motivasiya normal və duzdan məhrum edilmiş heyvanlar arasında fərqlənir (Tindell və digərləri, 2009). Duzlu həll üçün NAc sinir şifrəsi duzun motivasiya dərəcəsinə əsasən qabıqda modullaşdırılır, əsas neyronlar dövlət əsaslı fərqləriLoriaux və digərləri, 2011). Eyni şəkildə, amfetaminin intra-NAc qabığının mikroinfüzyonları, povloviyadan instrumental transfer dövrü (PIT) zamanı bir qolun önündə əyləc gücünün motivasion gücünü gücləndirir, çünki kokainlə kronik pretransfer təcrübəsiWyvell və Berridge, 2000; Saddoris et al., 2011; LeBlanc və digərləri, 2013). Həqiqətən də, PIT davranışını gücləndirən özünü idarə edən kokainlə təcrübə də nadir hallarda NAc qabığının nüvə kodlamasını artırır (Saddoris et al., 2011).

Kabuk və çekirdek içərisində İS və PE bu nümunə həm də iştahlı və çirkin şərtləri izləmək üçün görünür. Pavlovian qorxu kondisionerində, fasik DA NAc qabığında həddindən artıq səbirli endirimlər üçün artarkən, əsas DAH sərbəstliyində azalma və pozuntuların azalması, mənfi nəticənin PE tipi proqnozunu göstərənBadrinarayan et al., 2012). Beləliklə, hətta mənfi (amma həssas) hadisələr, məsələn, nüvə dəyərinin proqnozlaşdırılmasına güclü bir şəkildə qoşulmuşdur.

Kondisionerdə PE və İS siqnallarının mürəkkəbliyi

Bir xəbərdarlıq ki, povlovanın kondisiyasında prediktif göstərişlər ilə üstünlük təşkil edən heyvanlar ("işarələri izləyicilər") NAc nüvəsində daha sürətli DA azadlığını dərhal ərzaq kubokuna ("məqsəd tracker" Flagel və digərləri, 2011). Bu artan imza izləmə dəstəkləyici IS olaraq təsvir edilmişdir, çünki əyləci motivasiyalı "maqnit" kimi fəaliyyət göstərən və əsasda oxşar nəticələrə (Aragona və digərləri, 2009; Peciña və Berridge, 2013; Wassum və digərləri, 2013; Ostlund və digərləri, 2014). Bu, PE-lərin əsas və İS-ə qarşı qabığa yönəldilməsi ilə bağlıdır.

Qeyd etmək vacibdir ki, əsas sinif və kabuğdakı DA siqnalının müvafiq rolu ehtimal dərəcədə mürəkkəbdir. Məsələn, yuxarıda göstərilən tədqiqatlardan bir neçəsi bu vəzifələrdə qabığın və nüvənin rolunu müstəqil şəkildə araşdırdılar, beləliklə, iz qoyan heyvanların əsas hissəsində artan DA, sadəcə mesolimbik yolda DA siqnalının stimullaşdırılmasının ümumiləşdirilmiş artımını əks etdirə bilər. Bundan əlavə, biz mütləq bölünməyi müdafiə etmirik; biz TL-ə bəzi DA azad tapdıqO əsasən, SL-yə DAO qabığın içindəki xüsusiyyətləri yadınızda və PE-də (aşağı səviyyədə və / və ya vəzifə dinamikasına az cavab verən olsa da) mövcud ola biləcəyini göstərir. Əksinə, yadımıza və qabığa PE-və IS-tipli kodlaşdırma nümunələrinə qarşı tənqidi yanaşmanı təqdim edirik. Bu, striatal anatomiyanın daha çox tərtib edilmiş tərkibinəXəbər, 2014).

Bağımlılığa dair təsirlər

Əsas və kabuk DA sinyalizasiyasında model əsaslı fərqlər təbii mükafat öyrənməsindən kənarda mühüm təsirə malikdir. Məsələn, istifadənin dərmanı ilkin olaraq mükafatlandığı halda, zaman keçdikcə dərmanla əlaqəli stimullar intensiv cəhalət istəklərinə səbəb ola bilər.Koob və Le Moal, 1997). Narkotik vasitələrdən uzaq durma, dərmana bağlı stimulların təsirini artırırGrimm et al., 2001; Hollander və Carelli, 2005; Pickens və s., 2011). Proqnozlaşdırılan nəticə (dərman) həm dərhal, həm də abstentent vəziyyətdə dəyişməzdir, lakin abstitentlərdə narkotik qəbulunu davam etdirmə motivasiyasında dərin bir artım var. Bu, bu stimulların təşviq qabarıqlığında əhəmiyyətli bir dəyişikliyə işarə edir və abstinensiya ilə əlaqəli dəyişikliklərin qabıqda üstünlük təşkil etməsini proqnozlaşdırır. Bununla əlaqədar olaraq, dərmanı öz-özünə tətbiq edən siçovullara aversiv bir motivasiya vəziyyəti yaradan kokain proqnozlaşdırıcı işarələr təqdim edildikdə, DA siqnalındakı dəyişikliklər heyvanın qabıqdakı azğın vəziyyətini izləyir, lakin əsas deyil (Wheeler və digərləri, 2011). Kollektiv olaraq, bu tapıntılar əsas və kabuk DA-nın öyrənmə və motivasiyaya olan töhfələri həm təbii, həm də dərman mükafatlarına uyğun gəlir.

Dəyişikliklər

  • İyun 18, 2015.
  • Revizyon iyul 8, 2015 qəbul etdi.
  • İyul 15 qəbul edildi, 2015.

  • Bu iş MPS, DA028156 və DA035322-ə DA017318 və DA034021 üzrə Milli İnstitutlar tərəfindən RMC-yə, DA010900-ə RMW-də dəstəklənmişdir. Bu işin daha əvvəlki layihəsi ilə bağlı şərhlər üçün Dr. Elizabeth Qərbə təşəkkür edirik.

  • Müəlliflər rəqib maliyyə maraqlarını bəyan etməyiblər.

  • Yazışmalar Dr Michael Saddoris, Kolorado Boulder Universiteti Psixologiya və Sinirbilim Bölümü, Muenzinger, UCB 345, Boulder, CO 80309-0345 ünvanına göndərilməlidir. [e-poçt qorunur]

References

  1. â † μ
    1. Aragona BJ,
    2. Gündüz JJ,
    3. Roitman MF,
    4. Cleaveland NA,
    5. Wightman RM,
    6. Carelli RM

    (2009) Sıçanlarda bir replika-kokain assosiasiyasının alınması zamanı fasik dopamin transmissiya nümunələrinin real vaxt inkişafında regional spesifiklik. Eur J Neurosci 30: 1889-1899.

  2. â † μ
    1. Badrinarayan A,
    2. Wescott SA,
    3. Vander Weele CM,
    4. Saunders BT,
    5. Couturier BE,
    6. Maren S,
    7. Aragona BJ

    (2012) Aversive stimuli nüvəli accumbens nüvəsi və kabuğunda real vaxt dopamin ötürülməsi dinamikasını fərqli olaraq modullaşdırır. J Neurosci 32: 15779-15790.

  3. â † μ
    1. Berridge KC

    (2012) Öyrənmə səhvindən təşviq tələbinə qədər: mükafat motivasiyasının mesolimbic hesablanması. Eur J Neurosci 35: 1124-1143.

  4. â † μ
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Dopaminin mükafatdakı rolu nədir: hedonik təsir, mükafat öyrənilməsi və ya təşviq zəifliyi? Brain Res Rev 28: 309-369.

  5. â † μ
    1. Bromberg-Martin ES,
    2. Matsumoto M,
    3. Hikosaka O

    (2010) Dopamin motivasion nəzarəti: ödüllendirici, həyəcan və xəbərdarlıq. Neyron 68: 815-834.

  6. â † μ
    1. Budygin EA,
    2. John CE,
    3. Mateo Y,
    4. Jones SR

    (2002) Dopamin daşıyıcılarının sökülməsi siçanlarının nüvəsinin akumbensinin əsas və kabuğunda dopamin klirensi üzərində kokain təsirinin olmaması. J Neurosci 22: RC222.

  7. â † μ
    1. Cacciapaglia F,
    2. Saddoris MP,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Nüvə accumbens nüvəsində diferensial dopamin azad dinamikası və sukroz üçün məqsədli davranışın fərqli aspektlərini izah edir. Neurofarmakoloji 62: 2050-2056.

  8. â † μ
    1. Cohen JY,
    2. Haesler S,
    3. Vong L,
    4. Lowell BB,
    5. Uchida N

    (2012) Ventral tegmental sahədə mükafat və cəza üçün neyron tipli xüsusi siqnallar. təbiət 482: 85-88.

  9. â † μ
    1. Gündüz JJ,
    2. Jones JL,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2010) Phasic nucleus accumbens dopamin sərbəstliyi və gecikmə ilə əlaqədar xərcləri kodlar. Biol Psixiatriya 68: 306-309.

  10. â † μ
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Dopaminin stimul-mükafat öyrənməsində seçmə rolu. təbiət 469: 53-57.

  11. â † μ
    1. Gan JO,
    2. Walton ME,
    3. Phillips PE

    (2010) Mesolimbic dopamin tərəfindən gələcək mükafatların ayrılmaz dəyəri və fayda kodlaması. Nat Neurosci 13: 25-27.

  12. â † μ
    1. Grimm JW,
    2. Ümid edirəm BT,
    3. Wise RA,
    4. Şaham Y

    (2001) Neuroadaptation: çəkilməsindən sonra kokainin özlemini inkubasiya. təbiət 412: 141-142.

  13. â † μ
    1. Haber SN

    (2014) Dopaminin kortiko-bazal ganglion dövründəki yeri. Nevrologiyada 282C: 248-257.

  14. â † μ
    1. Heien ML,
    2. Khan AS,
    3. Ariansen JL,
    4. Cəsur JF,
    5. Phillips PE,
    6. Wassum KM,
    7. Wightman RM

    (2005) Beyində siçovulların davranışında kokaindən sonra dopamin dəyişmələrinin real vaxt ölçülməsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ 102: 10023-10028.

  15. â † μ
    1. Hollander JA,
    2. Carelli RM

    (2005) Kokainin özünü idarə etməsindən asılılıq, akumbensdə məqsədli davranışların nöral kodlamasını artırır. Neuropsychopharmacology 30: 1464-1474.

  16. â † μ
  • â † μ
    1. Keithley RB,
    2. Carelli RM,
    3. Wightman RM

    (2010) Qiymətləndirmənin qiymətləndirilməsi və çox dəyişkən təhlili vivo ilə sürətli sxematik çevik voltametrik məlumatlar. Anal çimərlik 82: 5541-5551.

  • â † μ
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (1997) Maddə istifadəsi: hedonik homeostatik tənzimləmə. Elm 278: 52-58.

  • â † μ
    1. LeBlanc KH,
    2. Maidment NT,
    3. Ostlund SB

    (2013) Təkrarlanan kokain məruzluğu təşviq motivasiyasının ifadəsini asanlaşdırır və siçovulların adi nəzarətini artırır. PloS One 8: e61355.

  • â † μ
    1. Loriaux AL,
    2. Roitman JD,
    3. Roitman MF

    (2011) Nucleus akumbens qabığı, amma əsas deyil, duzun motivasiya dəyərini izləyir. J Neurophysiol 106: 1537-1544.

  • â † μ
    1. Olmstead MC,
    2. Parkinson JA,
    3. Miles FJ,
    4. Everitt BJ,
    5. Dickinson A

    (2000) Sıçanlara kokain axtarma: tənzimləmə, möhkəmlətmə və aktivləşdirmə. Psychopharmacology 152: 123-131.

  • â † μ
    1. Ostlund SB,
    2. LeBlanc KH,
    3. Kosheleff AR,
    4. Wassum KM,
    5. Maidment NT

    (2014) Phasic mesolimbic dopamin siqnalizasiyası təkrar kokain məruz qalması nəticəsində yaranan təşviq motivasiyasını asanlaşdırır. Neuropsychopharmacology 39: 2441-2449.

  • â † μ
    1. Owesson-White,
    2. Ariansen J,
    3. Stuber GD,
    4. Cleaveland NA,
    5. Cəsur JF,
    6. Wightman RM,
    7. Carelli RM

    (2009) Kokain axtarış davranışının nüvə kodlaması, akumbens nüvəsində və qabığında fasik dopamin sərbəstliyi ilə uyğun gəlir. Eur J Neurosci 30: 1117-1127.

  • â † μ
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    (2005) Dopamin hüceyrələri klassik kondisioner zamanı proqnozlaşdırılan hadisələrə cavab verir: mükafat-öyrənmə şəbəkəsində uyğunluq izləri üçün sübutlar. J Neurosci 25: 6235-6242.

  • â † μ
    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2013) Dopamin və ya nüvə adacığının opioid stimullaşdırılması, eyni zamanda, mükafat üçün "istək" tıqqıltılı təngnəfəsliyini gücləndirir: PIT genişləndirilməsi üçün substratlar kimi göstərilən bütün əsas və orta qövs. Eur J Neurosci 37: 1529-1540.

  • â † μ
    1. Pickens CL,
    2. Airavaara M,
    3. Theberge F,
    4. Fanous S,
    5. Ümid edirəm BT,
    6. Şaham Y

    (2011) Narkotik dərmanının inkubasiya nörobiyolojisi. Trends Neurosci 34: 411-420.

  • â † μ
    1. Redish AD

    (2004) Bağımlılığı bir hesablama prosesi olaraq qaçırdı. Elm 306: 1944-1947.

  • â † μ
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Review: Bağımlılığın təşviq sensitization nəzəriyyəsi: bəzi cari məsələlər. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3137-3146.

  • â † μ
    1. Roitman MF,
    2. Stuber GD,
    3. Phillips PE,
    4. Wightman RM,
    5. Carelli RM

    (2004) Dopamin, qidalanma istəyən bir alt modulator kimi fəaliyyət göstərir. J Neurosci 24: 1265-1271.

  • â † μ
    1. Saddoris MP,
    2. Gallagher M,
    3. Schoenbaum G

    (2005) Bazolateral amigdalda sürətli birləşmə kodlaması orbitofrontal korteks ilə əlaqələrdən asılıdır. Neyron 46: 321-331.

  • â † μ
    1. Saddoris MP,
    2. Stamatakis A,
    3. Carelli RM

    (2011) Nucleus accumbens qabığında Pavlovian-to-instrumental köçürmənin nöral əlaqələri kokain özünü idarə etmədən sonra seçici şəkildə potensiallaşdırılır. Eur J Neurosci 33: 2274-2287.

  • â † μ
    1. Saddoris MP,
    2. Sugam JA,
    3. Cacciapaglia F,
    4. Carelli RM

    (2013) Akumbens nüvəsində və qabığında sürətli dopamin dinamikası: öyrənmə və hərəkət. Ön Biosci (Elit Ed) 5: 273-288.

  • â † μ
    1. Saddoris MP,
    2. Sugam JA,
    3. Stuber GD,
    4. Witten IB,
    5. Deisseroth K,
    6. Carelli RM

    (2015) Mesolimbic dopamin dinamik şəkildə izlənir və dəyəri əsaslı qərarların ayrılmaz aspektləri ilə əlaqəli olur. Biol Psixiatriya 77: 903-911.

  • â † μ
    1. Schoenbaum G,
    2. Setlow B,
    3. Saddoris MP,
    4. Gallagher M

    (2003) Nümunə nümunəsi zamanı orbitofrontal korteksdə proqnozlaşdırılan nəticəni kodlaşdırma və əldə edilmiş qiymət basolateral amigdaldan daxilolma ilə bağlıdır. Neyron 39: 855-867.

  • â † μ
    1. Schultz W,
    2. Dickinson A

    (2000) Proqnozlaşdırma səhvlərinin neyronal kodlanması. Annu Rev Neurosci 23: 473-500.

  • â † μ
    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Nəzarət substratı proqnoz və mükafat. Elm 275: 1593-1599.

  • â † μ
    1. Smith KS,
    2. Berridge KC,
    3. Aldridge JW

    (2011) Beyin mükafat dövründə təşviq zəifliyindən və öyrənmə siqnallarından zövq alınması. Proc Natl Acad Sci ABŞ 108: E255-E264.

  • â † μ
    1. Sugam JA,
    2. Gündüz JJ,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Phasic nucleus accumbens dopamine risk əsaslı qərar qəbul etmə davranışını kodlar. Biol Psixiatriya 71: 199-205.

  • â † μ
    1. Tindell AJ,
    2. Smith KS,
    3. Berridge KC,
    4. Aldridge JW

    (2009) Təşviq tələbinin dinamik hesablanması: "istəməyən" heç bir zaman "xoşuma gəlmədi". J Neurosci 29: 12220-12228.

  • â † μ
    1. Tobler PN,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W

    (2003) Dopamin nöronları tərəfindən şərti bir inhibə paradiqmasında proqnozlaşdırılan mükafat pozulmasının kodlanması. J Neurosci 23: 10402-10410.

  • â † μ
    1. Waelti P,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W

    (2001) Dopamin cavabları formal təlim nəzəriyyəsinin əsas fərziyyələrinə uyğundur. təbiət 412: 43-48.

  • â † μ
    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Maidment NT

    (2012) Phasic mesolimbic dopamin siqnalizasiyası əvvəlcədən müəyyən edilir və özünü təşəbbüskar fəaliyyət sırası tapşırığının yerinə yetirilməsini nəzərdə tutur. Biol Psixiatriya 71: 846-854.

  • â † μ
    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Loewinger GC,
    4. Maidment NT

    (2013) Phasic mesolimbic dopamin seriyası, pavlovian-instrumental transfer ifadəsi zamanı axtaran mükafatları izləyir. Biol Psixiatriya 73: 747-755.

  • â † μ
    1. Wheeler RA,
    2. Aragona BJ,
    3. Fuhrmann KA,
    4. Jones JL,
    5. Gündüz JJ,
    6. Cacciapaglia F,
    7. Wightman RM,
    8. Carelli RM

    (2011) Kokain istəkləri mükafat emal və emosional vəziyyətdə kontekstinə bağlı dəyişikliklərə səbəb olur. Biol Psixiatriya 69: 1067-1074.

  • â † μ
    1. Wyvell CL,
    2. Berridge KC

    (2000) Intra-akumbens amfetamin sukroz mükafatının könüllü təşviq dərəcəsini artırır: "arzu etmək" və ya cavab tədbirlərini gücləndirmədən "istəyən" mükafatın artırılması. J Neurosci 20: 8122-8130.

  • â † μ
    1. Yorgason JT,
    2. España RA,
    3. Jones SR

    (2011) Demon voltametri və analiz proqramı: kokainlə bağlı çoxlu kinetik tədbirlərdən istifadə edərək dopamin siqnallarında dəyişikliklərin təhlili. J Neurosci Metodları 202: 158-164.

  • â † μ
    1. Zhang J,
    2. Berridge KC,
    3. Tindell AJ,
    4. Smith KS,
    5. Aldridge JW

    (2009) Təşəbbüskarlığının nüvə hesablama modeli. PLoS Comput Biol 5: e1000437.

    •