Addım modelində dopamin reseptorlarının pozitron emissiya tomoqrafiya görüntüləmə işləri (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gouldvə Natallia V Riddick

Yazar məlumat ► Müəlliflik hüququ və lisenziya məlumatları ►

Heyvan modelləri narkotik maddə asılılığına qarşı zəiflik ilə əlaqəli xüsusiyyət və dövlət dəyişənləri ilə əlaqədar dəyərli məlumatlar təqdim etmişdir. Maymunlarda beynimizdə görmə işlərimiz D-yə aiddir₂ kokain asılılığında reseptorlar. Məsələn, D₂ reseptorların mövcudluğu və kokain özünü idarə edən dərəcələri sənədləşdirilmişdir. Üstəlik, ictimai ierarxiyanın formalaşması ilə bağlı olan ətraf mühitin dəyişənləri reseptorun mövcudluğunu və kokainin sui-istifadə ilə bağlı təsirlərinə qarşı həssaslığını təsir edə bilər. Eynilə, həm D₂ reseptor mövcudluğu və kokain özünü idarəsi xroniki dərman administrasiyası və hormon səviyyələrində dəyişikliklər ilə dəyişdirilə bilər. Bundan əlavə, kokain özünü idarəsi qeyri-müəyyən bir sosial qrupa daxil olan bir təcavüzkar kimi fəaliyyət göstərən kəskin stressorun təqdim edilməsi yolu ilə düzəldilmiş şəkildə dəyişə bilər ki, bu da kokain dozasının cavab meylini alt maymunlarda dominant heyvanlarda hüququ, sosial dəyişkənlər və kəskin streslər arasında qarşılıqlı təsir göstərməyi təklif edir. Əksinə, ictimai rütbələrdən asılı olmayaraq, yaşayış sahəsinin ölçüsünü artırmaq kimi kəskin ekoloji zənginləşmə kokain dozasının cavab əyriğini sağa doğru dəyişir. Bu tapıntılar kokainin gücləndirici təsirlərini dəyişdirmək və ətraf mühitin yayılmasının təsirini əks etdirir və beyin D₂ reseptorları.

(a) agent

Kokain dopamin (DA), serotonin (5-HT) və noradrenalin daşıyıcılarında təxminən bərabər affinity ilə əlaqəli olan dolayı hərəkət edən monoamin agonistidir (Ritz et al. 1987; Woolverton & Johnson 1992). DA sistemində yüksək kobud pozuntuya səbəb olan hərəkət mexanizmləri üzərində işlərin böyük əksəriyyəti diqqət mərkəzindədir. Qısaca, ventral tegmental sahədən olan DA hüceyrələri striatumun içərisində strukturlara, o cümlədən nüvəli akumbensə və korteksə (Haber və McFarland 1999); bu yollar bütün mükafatlandırıcı davranışlardaDi Chiara və Imperato 1988). DA sinapsına salınan DA, əsasən DA daşıyıcı tərəfindən aktiv alınma ilə silinir. Kokain, DA reseptorlarının iki superfamilyasına bağlanaraq, aşağı səmərəli effektləri istehsal edən, daşınarın qarşısını alaraq və hüceyrəli DA səviyyələrini yüksəldərək fəaliyyət göstərir.₁- və D₂-like reseptorları (Sibley et al. 1993). Bu baxışda təsvir edilən görüntüləmə işləri D-ə diqqət yetirəcəkdir₂-like reseptorlar və görüntüləmə alətləri, [¹¹C] raclopride və [¹⁸F] florosleboprit (FCP), D-nin alt tipləri arasında fərq qoymur₂ superfamily (Mach et al. 1993). Dəyişiklik də D₂ pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) ligandları əvvəlcədən və ya postsinaptik D qiymətləndirirlər₂-like reseptorları. Lezyon işinə əsaslanaraq (Chalon et al. 1999), biz D dəyişikliklər fərziyyə₂ reseptorların mövcudluğu əsasən postsinaptik D dəyişiklikləri ilə bağlıdır₂ reseptor funksiyası (bax Nader & Czoty 2005).

Yüksək istismar potensialına gətirib çıxaran kokainin farmakodinamikası və farmakokinetiğinin tədqiqi DA sistemi və mükafat mexanizmləri haqqında anlayışımızı artırdı. Belə üsullardan istifadə etmək vivo ilə heyvanlarda mikrodializ, müxtəlif beyin strukturlarını hədəfləyən kanüllə implantasiya edilmiş, kokainin gücləndirilməsinə vasitəçilik olduğuna inanan beyin bölgələrində hüceyrəli DA səviyyələrini yüksəltməsi göstərilmişdir (bax. Bradberry 2000; Czoty et al. 2002; Howell & Wilcox 2002). İnsanlarda, PET kimi qeyri-invaziv beyin görüntüləmə üsullarından istifadə edərək, DA yüksəlməsi və subyektiv dərman təsiri arasındakı əlaqə araşdırıldı (Volkow et al. 1999). Bu araşdırmada,¹¹C] raclopride, postsynaptic DA-D ilə əlaqələndirir₂ Qəbul edənlər və DA-nun radiotracerin narkotik maddələrdən sui-istifadə edən şəxslərin köçürülməsini ölçdülər. Kokain bu şəxslərə etik səbəblərdən görə verilə bilmədikləri üçün, tədqiqatçılar heyvan və insanlarda gücləndirici təsir göstərən başqa bir dolayı hərəkət edən DA agonisti, metilfenidatdan istifadə edirdilər (məsələn, Johanson & Schuster 1975; Volkow et al. 1999). Metilfenidatın DA-yı qaldırma qabiliyyətinə uyğunlaşması və müntəzəm olaraq,¹¹C) raclopride D₂-like reseptorları və "yüksək" subyektiv hesabatlarının intensivliyi. Mühüm olaraq, yüksək hesabat verməyən subyektlərdə metilfenidat DA-yı qaldırmadı.

Nəhayət, nörobiyoloji hədəf sahələrində kokain spesifik fəaliyyətlərinin dəqiqliyinə baxmayaraq, vacibdir ki, kokainin görkəmli sui-istifadə ilə bağlı təsiri dərman və reseptor arasında farmakoloji qarşılıqlı təsirlərlə açıqlanmır. Kokainin davranış təsirlərində müstəntiq tərəfindən qeyri-şərtsiz idarə olunduqda və heyvanın özünü idarə etməsi ilə açıq şəkildə dərin fərqlər var (Dworkin et al. 1995; Stefanski et al. 1999; Bradberry 2000). Üstəlik, aşağıda ətraflı məlumat verilmişdir ki, kokain mövcudluğunun cədvəli kokain pozuntularının CNS nəticələrinə dərin təsir göstərə bilər.

(b) Ev sahibi

Aşağıda təsvir edilən tədqiqatlar qeyri-insan primatlarında, xüsusən rhesus maymunlarındaMacaca mulatta) və ya cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Baboons ilə yanaşı, bu qədim dünya maymunları biomedikal tədqiqatlarda istifadə edilə bilən insanlara ən yaxın filogenetik şəkildə əlaqəli növlərdir. Beləliklə, laboratoriya heyvan modellərindən insan narkomanlığına qədər dəqiqləşdirmək bacarığımız subyektlər kimi istifadə edərək genişləndirilir; bu, xüsusən də görmə tədqiqatları üçün vacibdir (Nader & Czoty 2008). Maymun və kemirgen dopaminergik sistemlər arasında sənədləşdirilmiş fərqlər var (Berger et al. 1991; Joel & Weiner 2000), DA da DA yaxınlığında fərqlər də daxil olmaqla₁- və D₂-like reseptorları (alaq et al. 1998), həmçinin beyin funksiyasında kokain meydana gətirdiyi dəyişikliklərin növ fərqlərinin sübutu (məs Lyons et al. 1996) və kokain daxil olmaqla dolayı hərəkət edən DA agonistlərinin davranış təsirlərində (məs Roberts et al. 1999; Lile et al. 2003). Həm də narkotik maddələri də daxil olmaqla bir çox narkotikin kemiricilərdə fərqlənən maymunlarda və insanlarda oxşar farmakokinetik profillərə malik olduğunu göstərən məlumatlar var (məsələn, Banklar et al. 2007; görmək Uğurlar et al. 2007 baxış üçün).

Monkeys də kokain istifadəsində sosial dəyişkənlərin araşdırılmasına (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2005); bu tədqiqatlar tədqiqatımıza unikal translational komponent təqdim edir. İctimai hiyerarşi (yəni bir qrupdakı dörd maymunun hər birinin sosial sıraları) maymunlar arasında döyüşlərin qaliblərini qeyd etməklə müəyyən edilir (Kaplan et al. 1982). Birinci dərəcə ('dominant') meymun, digər üç meymuna qarşı mübarizə aparan meymun olaraq təyin olunur. İkinci dərəcə meymun, ilk sıralamada meymuna qarşı olan bütün döyüşləri qazanır və s. Qələm içində başqaları ilə döyüşlər itirən meymun ən aşağı sıralamalı ("alt") meymun olaraq təyin olunur.

Seks, narkotik maddə istismarı araşdırmalarında böyük ölçüdə görülən bir ana faktordur. Araşdırmamızın əksəriyyəti kişi subyektlərinə yönəlmiş olsa da, sui-istifadə olunan dərmanların davranış, farmakologiya və neyrokimyəvi fəaliyyətlərində cinsi fərqliliklər üçün artan dəlillər var (Lynch et al. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Vacibdir ki, bu bildirilən cinsi fərqlər, şizofreniya, Parkinson xəstəliyi və obsesif-kompulsif bozukluk da daxil olmaqla psixiatrik xəstəliklərin əksəriyyətini əhatə etmək üçün dərman istifadəsindən kənara çıxır. Seeman 1996; Wieck et al. 2003). Qadınlar mövzusunda, menstrual dövrünün mərhələsi sui-istifadəyə qarşı həssaslığı dəyişə biləcəyinə dair bir sübut var (bax Terner & de Wit 2006). Qadın macaques, təxminən 28 gündə olan menstrual dövrəyə malikdir, bu da estrogen və progesteronun qadınlara bənzər bir şəkildə dəyişməsi ilə (məsələn, Jewitt & Dukelow 1972; Appt 2004), qadınların sağlamlığı ilə əlaqəli şərtləri öyrənmək üçün onları ideal hala gətirir. Bu yazıda müzakirə edilməməsinə baxmayaraq, prenatal dərmanla əlaqəli tədqiqatlar, insan olmayan primatların istifadəsindən də faydalanacaqdır. Məsələn, makakalarda hamiləlik müddəti təxminən altı aydır ki, bu da insan hamiləliyinə yaxındır və gəmirici modellərdən daha çoxdur (Sandberg və Olsen 1991).

Bu nəzərdən mövzu ilə əlaqəli olaraq, menstrual dövrü mərhələsində DA-D tədbirlərinin necə təsir etdiyini araşdırdıq₂ qadın cynomolgus monkeysdə reseptor mövcudluğu (Czoty et al. 2008). Aşağıda təsvir edildiyi kimi, D. ilə əlaqələr var₂ reseptor mövcudluğu və kokain gücləndirici təsirləri. Beləliklə, ifraz dövrü mərhələsi D təsir edərsə₂ reseptor səviyyələrində, ayın müxtəlif dövrlərində sınaqdan keçirilmiş qadınlarda kokain (və ya digər sui-istifadə olunan preparatlar) sui-istifadə ilə bağlı təsirlərin fərqli olması üçün birincil mexanizm ola bilər (Sofuoğlu et al. 1999). Qadınlarda üç PET görüntüləmə işi D araşdırıldı₂ menstrual dövrünün funksiyası kimi reseptor mövcudluğu; üç fərqli nəticə çıxıldı. Wong et al. (1988) Folliküler və luteal mərhələdə sınaqdan keçirilmiş qadının striatumunda aşağı radiotracer alınmasına doğru bir tendensiya bildirildi. Daha yeni bir araşdırmada, onlar aşağı D tapdılar₂ luteal və follikulyar mərhələdə olan qadınlarda piqmentlərdə reseptor tədbirləri (lakin çekirdek və ya ventral striatum deyil)Munro et al. 2006). Nəhayət, Nordstrom et al. (1998) D-də menstrual dövrü bağlı dəyişikliklərin heç bir sübutu tapılmadı₂ beş qadının içərisində reseptor mövcudluğu. Qadınların stres səviyyəsini və narkotik tarixini də daxil olmaqla, bu fərqli nəticələrə bir neçə amil hesab edə bilər. Mühüm olaraq, bu amillər heyvan tədqiqatlarında nəzarət edilə bilər. Dörd eksperimental olaraq sadiq, normal olaraq velosipedli qadın sinomolgus maymunlarında D₂ follikulyar fazada reseptorların mövcudluğu əhəmiyyətli dərəcədə (təqribən 13%) aşağı olan luteal mərhələdə tədqiq olunan eyni maymunlarla müqayisədəCzoty et al. 2008). Bu nəticələr, menstrual dövrünün müxtəlif mərhələlərində dərman təsirlərinə həssaslıqda fərqlənir və hormonal mühitin istismar edilən dərmanların təsirlərinə təsir göstərə biləcəyi bir ana faktordur. Üstəlik, bu məlumatlar kadr mövzusunda edilən araşdırmalar, uzun müddətli tədqiqatlar apararkən eyni adet dövrü mərhələsində ölçmə apararaq menstrual dövrün dalğalanmasının təsirini minimuma endirməlidir.

(c) Kontekst

Çalışmalarımızda, bütün ekoloji stimulları, təcrübəli tarixi və sosial statusunu əhatə edən kontekstə baxırıq. Bu yazıda biz konteksti kokain gücləndirməsini və qeyri-insan primat sosial davranışını qiymətləndirmək üçün istifadə olunan modellərin qısa təsvirinə məhdudlaşdıracağıq. Dəstəkləmə proqramı ilə bağlı narkotik özünüidarəetmə modellərini təsvir edərkən, 'təsirləri gücləndirmək' və gücünü gücləndirmək arasında əhəmiyyətli bir fərq edilməlidir. Bir gücləndirici təsiri sadəcə vasitənin təqdimatına aparan cavabdan daha yüksək dərəcələrdə baş verir. Təkmilləşdirici təsiri olan hər bir dərman üçün, doz-cavab eğrisinin forması, ters çevrilmiş U-formasına yaxınlaşır. Yəni respondentlərin doza bağlı olaraq artması ilə cavab verən yüksəliş əlaməti, cavab vermənin ən yüksək dərəcələrinə və dozada artımın azaldığına səbəb olan bir dozada cavab verməyin daha az dərəcələrə səbəb olmasına səbəb olur Zerniq et al. 2004). Bir neçə faktor əyri şəklin təsirinə məruz qaldığından, dozanın reaksiyası əyriləri fərqli dərmanlardan müqayisə etmək və hansı dərmanın 'daha da gücləndirilməsi' ilə bağlı ifadələr vermək mümkün deyil (Woolverton və Nader 1990). Bununla birlikdə, gücləndirici gücü ilə əlaqədar qiymətləndirmələr etmək üçün digər cədvəllər də istifadə edilə bilər; bunlar aşağıda daha ətraflı təsvir olunacaq. Fərqləndirmək üçün əsas məqam kakaenin davranış təsirləri ilə bağlı müxtəlif sualları cavablandırmaq üçün onlara uyğunlaşdıran xüsusiyyətlərə malikdir. Məsələn, kokain özünü idarə etmənin müxtəlif cədvəllərini öyrənməklə, beyində dəyişikliklərin istehsalında ümumi kokain qəbuluna qarşı narkotiklərin axtarışı (yəni sadəcə özünü idarə edən kokain) nisbi əhəmiyyəti ilə bağlı suallar qiymətləndirilə bilər. Belə bir fərq narkotik maddə istifadəsi üçün müalicə variantlarını nəzərdən keçirərkən dəqiq bir əhəmiyyət daşıyır - xəstənin nə qədər dərman qəbul etdiyini və ya narkotik maddənin köçürülməsi üçün nə qədər müddətin vacib olduğunu düşünür? Volkow et al. (1999) DA-D səviyyələrini tapdı₂ PET ilə ölçülmüş reseptorların mövcudluğu kokain istifadə müddəti daha çox tədqiqatdan əvvəl istifadə olunan dərman miqdarından daha çox asılı idi. Bu tapıntı kokain farmakologiyasından asılı olmayaraq narkotik alımına gətirib çıxaran davranışların DA reseptorlarının mövcud kokain ifrazçılarında mövcud dəyişikliklərə kömək edə biləcəyini və ətraf mühitin beynə dərin təsir göstərə biləcəyini fərz etdi.

Qeyri-insan primatlarının, PET-in görüntüsünün və müxtəlif möhkəmləndirmə proqramlarının istifadəsi, ümumi kokain qəbuluna qarşı olan narkotik maddənin əhəmiyyətini birbaşa qiymətləndirməyə imkan yaratdı (Czoty et al. 2007a,b). Bu hipotezi birbaşa sınaqdan keçirmək üçün 12 eksperimentally naive rhesus monkeys D₂ reseptor ligand [¹⁸F] FCP. Daha sonra bu maymunların altıdan ikincisi, kokain nəhayət tətbiq olunduqdan sonra 60 min sessiyasında kondisyonlu stimulların təqdimatı ilə saxlanılan çox güclü bir gücləndirici cədvəl, kuboka özünü idarə etmək üçün hazırlanmışdırKatz 1980). Son cədvəl parametrləri altında, 3-dan sonra ilk cavabmin (sabit interval; FI 3min) kokain gücləndirilməsi ilə əlaqəli bir stimul dəyişikliyi (S) və onda tamamlanan FI (yəni 10 sabit nisbəti) kokain təqdimatı ilə nəticələndi (təyin olunmuş FR 10 [FI 3min: S]). Sessiyalar iki kokain enjeksiyonundan sonra sona çatdı (0.1mgkg^-1inyeksiya^-1). Beləliklə, bu heyvanların geniş bir narkotik axtarış tarixi var idi, ancaq çox aşağı səviyyədə kokain alındı. Altı maymunun ikinci qrupu, FR 30 kokain təqdimatının cədvəli əsasında cavablandırmaq üçün hazırlanmışdır. Bu qrupun şərtləri 'binge' modelinə uyğunlaşdırılmışdır - 30 0.3 enjeksiyonlarına qədər ala bilən maymunlarmgkg^-1 gündə iki dəfə kokain, həftədə 2 gün. Beləliklə, digər monkey qrupuna nisbətən bu subyektlər qrupu daha çox kokain aldı, ancaq narkotik axtarma həftədə 2 gün idi. Binge kokainə girişin D-də əhəmiyyətli bir azalma ilə nəticələndiyini gördük₂ hər nöqtədə reseptor mövcudluğu, ikincisi isə "dərman axtarır" olaraq D-ə əhəmiyyətli dərəcədə təsir etməmişdir₂ 1 il ərzində reseptor mövcudluğu. Bu nəticələr D₂ insanlarda görülən mövcudluq əsasən kokain DA reseptor səviyyələrinə birbaşa təsirləri ilə bağlı idi.

(i) Orqanizm × ətraf mühitlə qarşılıqlı əlaqə: hissəsi 1

Dərman möhkəmləndirilməsinin alınması fərdin xüsusiyyətlərindən (yəni xüsusiyyət dəyişkənlərindən) və ətraf mühitin xüsusiyyətlərindən (məsələn, dövlət dəyişənləri) təsirlənir. Xarakter dəyişənlərin narkotik maddə gücünə həssaslığa olan əlaqələrinə dair ilk araşdırmalardan biri təmin edilmişdir Piazza et al. (1989) (İK) və ya aşağı respondentlər (LR) kimi açıq sahədə aparatta lokomotor fəaliyyətə əsaslanan iki sıxın qrupu fərqlənmişdir. Siçovulların intravenöz kateterlər ilə implantasiya edilməsi və aşağı dozalara çıxış imkanı verilmişdir dbir PT planı altında pamfetamin. HR siçovulları əldə edildi dLR sıçanlarına nisbətən daha az dozada pambetamin özünü idarəetmə. Bu sadə cədvəlin istifadəsi açıq sahədə davranış xarakteristikası, yəni lokomotor fəaliyyəti əsasında zəifliyin xarakterizə edilməsi üçün imkan yaradır.

Daha yaxınlarda, laboratoriya heyvan tədqiqatları 'dürtüsellik' ilə bağlı davranışları araşdırdı, kokain iflic edənlər arasında yüksək göstəricisiMoeller et al. 2002). Sıçanlar daha az impulsiv siçovullardan daha sürətlə daha dürtülən əldə edilmiş kokain özünü idarəetmə kimi xarakterizə edirlər (Dalley et al. 2007). Perry et al. (2005) dürtüselliyin narkomaniyadan öncə olub-olmamasına toxundu. Bu işdə siçovulların bir FR 1 ehtimalı altında bir qoluna cavab verən gecikmə diskontlaşdırma prosedurunda təlim verilmişdir, bir qayda olaraq bir yemək pelletinin dərhal çatdırılmasına gətirib çıxarılarkən, bir FR 1 ehtiyatı altında başqa bir qola cavab verərkən, üç qida dəyişən gecikmədən sonra peletler. Sıçan dərhal seçdiyi təqdirdə, alternativ üçün növbəti sınaqda gecikmə dəyəri azalıb; gecikmə seçimi seçildikdə, növbəti sınaqda gecikmə dəyəri artıb. Bütün gecikmə dəyərlərini sınaqdan keçirərək ortalama tənzimlənmiş gecikmə (MAD) dəyəri hər bir rat üçün hesablanmışdır. Təsvir olunduğu kimi Perry et al. (2005), MAD, hər siçanın endirimli gecikdirilmiş yemək gücləndiricilərinin miqdarına görə miqdar kimi qiymətləndirilmişdir. Daha uzun gecikmələri təmsil edən yüksək MAD dəyərləri aşağı dürtüselliyin göstəricisidir, daha kiçik MAD dəyərləri isə daha dürtüsel davranış göstəricisidir. Sıçanların MAD dəyərlərinə əsasən iki qrupa bölünməsi yüksək və aşağı impulsivliyə (sırasıyla HiI və LoI) ayrıldı. Kokain əldə edildikdə, HiI heyvanları daha sürətli və daha yüksək səviyyədə Loi sıçanlarına özünü idarə etdi. Birlikdə götürülən bu tapıntılar fərdlərin narkotik maddə istifadəsinə meylli davranış xüsusiyyətləri olduğunu və bu heyvan modellərindən istifadə edilə biləcəyini fərz edir.

Bizim qrup qeyri-insan primatlarında on ildən çoxdur ki, narkotik maddə istismarı ilə bağlı dəyişkənlik və gen-ətraf mühitlə qarşılıqlı əlaqələri öyrənmişdir. Etik narahatlıqlara görə insanlarda cavab verə bilməyən klinik məlumatlardakı boşluqları aradan qaldırmaq üçün kokainə məruz qalmadan əvvəl kokain-naive monkeysdə araşdırmalarımız çox olub. Məsələn, yuxarıda təsvir olunduğu kimi, kokain istifadənin D səviyyəsinin aşağı olmasıdır₂ nəzarət altındakı reseptor mövcudluğu (Volkow et al. 1990, 1993; Martinez et al. 2004) və D aşağı bazal səviyyədə olan qeyri-narkotik istismarçıları₂ reseptor mövcudluğu metilfenidatı daha çox gücləndirən (Volkow et al. 1999). D aşağı olub-olmadığını məlum deyil₂ səviyyələri kokainin istifadəsi və ya kokainin gücləndirici təsirinə zəiflik verən əvvəlcədən mövcud olan bir xüsusiyyət idi. Sual D₂ reseptorların mövcudluğu kokain istismarına qarşı həssaslıq üçün əlamətdir. Biz birbaşa bu məsələni iki şəkildə həll edirik. Birincisi, bazal D ilə əlaqə qurduq₂ kokain-naive maymunlarda reseptor mövcudluğu, sonradan kokain özünü idarə edən dərəcələri ilə. İkincisi, D-də dəyişiklikləri araşdırdıq₂ kokain takviyesinin bu səviyyələri azaltdığını müəyyənləşdirmək üçün 1 il ərzində kokain-naiz monkeysdə reseptor mövcudluğuNader et al. 2006). Bulgunun xülasəsi burada göstərilmişdir Rəqəm 1. Əvvəlcə kokain-naif monkeys D ilə izlənildi₂ reseptor ligand [¹⁸F] FCP və sonra bir FI 3 altında cavab üçün təlimqida təqdimatının min cədvəli. Müalicə edildikdə hər bir meymun cərrahiyyə yolu ilə içərən venoz kateter, bir kokain dozası (0.2mgkg^-1inyeksiya^-1) qida maddəsi ilə əvəz edildi və cavab dərəcələri qeyd edildi. Əhəmiyyətli olan bir məqam odur ki, kokain özünü idarəetmə paradiqması altında təhsil olmadı - maymunlar dərhal dərmanlara məruz qaldı və cavab dərəcələri qeyd edildi. Başlanğıc D arasında bərabər bir əlaqə tapdıq₂ reseptor mövcudluğu və kokain özünü idarə etmək nisbəti (Rəqəm 1a). Aşağı D ilə Monkeys₂ reseptor səviyyələri D-ə malik olan maymunlarla müqayisədə daha yüksək nisbətdə öz-özünə tətbiq olunan kokain səviyyəsi₂ reseptor mövcudluğu. Bu tapıntılar tərəfindən müşahidələrə çox oxşardır Volkow et al. (1999) qeyri-narkotik istismarçıları və metilfenidat istifadə. Biz də aşkar etdik ki, 1 illik bir dövr ərzində kokain qəbulunun dayanıqlı şəkildə artdığı D₂ D reseptorlarının mövcudluğundan asılı olmayaraq azalmışdır₂ reseptor mövcudluğu hər bir meymun üçün (Rəqəm 1b). Belə ki, aşağı D₂ reseptorun mövcudluğu fərdi bir kokain gücləndirilməsinə qarşı daha həssas olur və kokainə davamlı şəkildə məruz qalır, bu səviyyələri daha da azaldır (Nader et al. 2002, 2006).

 

Şəkil 1

(a) Əsas D arasındakı əlaqə₂ kişi rezus maymunlarında qəbuledici mövcudluğu və kokain özünü idarəetmə dərəcələri. (b) Bir maymundan (R-1241) gələn nümayəndəli məlumatlar, kəmiyyətli kokain qəbulunu və D ilə əlaqədar dəyişiklikləri göstərməlidir₂ reseptor mövcudluğu. ...

Yuxarıda göstərilən tapıntılar bu vəziyyətdə bioloji xüsusiyyət dəyişkənlərinin olduğunu düşünür₂ kokain istismarına zəifliyini təsir edən reseptor mövcudluğu. Ətrafdakı dəyişənlərin D-ə təsirini də araşdırdıq₂ reseptor mövcudluğu və bu təsirlər kokain gücləndirilməsinə zəif təsir göstərə bildimi? Qrupumuzun daha əvvəl etdiyi iş D₂ qadın monkeyslərində reseptor mövcudluğu və ictimai rütbəsi, belə ki subordinasiya maymunları D aşağı idi₂ dominant maymunlara nisbətən reseptor səviyyəsiQrant et al. 1998). Bundan sonra D₂ reseptorların mövcudluğu sosial rütbənin proqnozlaşdırıldığı bir dəyişən dəyişkən idi. Bu işlər üçün biz 20-in eksperimental olaraq naif və fərdi olaraq cynomolgus monkeysini yerləşdirdik. Başlanğıcdan PET istifadə edildikdən sonra [¹⁸F] FCP aparılıb, monkeys qələm başına dörd monkeysin sosial qruplarına yerləşdirilib və üç aydan sonra [¹⁸F] FCP (Morgan et al. 2002). D₂ reseptorların mövcudluğu səmərəli ictimai rütbə üçün əlamət göstəricisi deyildi. Üç aylıq sosial yaşayış məntəqələrindən sonra biz bildirdikləri eyni təsiri müşahidə etdik Qrant et al. (1998) 3 ilində alt quruluşlu maymunlar üzərində bir yerdə yaşayan qadın maymunlarda D aşağı idi₂ dominant maymunlarla müqayisədə reseptor mövcudluğu. Ancaq gözlənilənin əksinə bir şəkildə ortaya çıxdı. Düşündük ki, aşağı D₂ başlıca maymunlarla müqayisədə subordinasiya maymunlarda reseptor səviyyələri subordinasiya maymunlar tərəfindən ciddi şəkildə yaşaya bilən xroniki sosial stresin nəticəsidir (Kaplan et al. 1982; Shively & Kaplan 1984). Lakin, bizim işimizdə dominant və subordinasiya maymunlar arasında 20% -dən çox fərq fərqli idi artırmaq D₂ dominant monkeysdə reseptorların mövcudluğuna baxmayaraq, tabeliyindəki subordinatlar orta hesabla dəyişməyib. D₂ Ətraf mühitin zənginləşməsinin DA funksiyasına təsirini göstərən kemirici tədqiqatlarda bildirilmiş olduğu istiqamətdə tədbirlər eyni dərəcədə idi - D artımı da daxil olmaqla₂ reseptor sıxlığı (məs Bowling et al. 1993; Rilke et al. 1995; Zal et al. 1998). Bu kemirgen tədqiqatlara əsaslanaraq və D-lər arasında ters əlaqə yarandığına dair tapıntılarımıza əsasən₂ reseptor mövcudluğu və kokainin özünü idarə etməsi ilə əlaqədar olaraq, subordinasiya maymunların dominant maymunlara nisbətən daha çox kokain idarə etməsini fərz etdik. HipotezimizMorgan et al. 2002). Əslində, kokain, FR 50 gücləndirilməsi proqramı çərçivəsində qiymətləndirildikdə dominant maymunlarda gücləndirici deyil (bax. Nader & Czoty 2005 əlavə müzakirə üçün).

Biz də hiyləyə qoyduğumuz digər davranışları, ictimai dərəcənin proqnozlaşdırıcı xüsusiyyətləri ola bilər. İlkin tədqiqatımızda (Morgan et al. 2000), nəhayət, altıncı maymunlarda sonrakı dominant maymunlarla müqayisədə daha yüksək lokomotor skorlara malik olduqda, lokomotor fəaliyyəti təxmin edilən ictimai dərəcə proqnozlaşdırdı; maraqlıdır ki, bu qadın maymunlaraRiddick et al. təqdim edildi). Ən son olaraq kemiricilərdə daha yeni işlərin genişləndirilməsi üçün dürtüselliyin qiymətləndirilməsi üçün qiymətləndirilən davranışları daxil etmək üçün tədbirlərimizi genişləndirmişik (məsələn, Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). Eksperimental cəhətdən sadiq və fərdi olaraq qadın cynomolgus monkeys qrupunda, biz hər bir heyvanın dözümlülüyünü qiymətləndirmək üçün yeni bir obyektin reaktivliyini istifadə etdikRiddick et al. təqdim edildi). Nəhayət, tabeliyində olmağa məcbur edən monkeys, sonuncu hakim qadın meymunlarla müqayisədə yeni obyektə yaxınlaşmaq üçün daha qısa latent idi. Daha qısa gecikmə daha böyük impulsivliyi təmsil etmək üçün hipotezdir. Daha dürtülən maymunlar, gəmiricilərdə bildirildiyi kimi, özünü idarə edən kokainə qarşı daha həssasdırmı? Perry et al. (2005) və Dalley et al. (2007) hazırda qiymətləndirilməkdədir.

(ii) Orqanizm × ətraf mühitlə qarşılıqlı əlaqə: hissəsi 2

Sosial cəhətdən məcbur edilmiş kişi monkeyslərimizdə, insan vəziyyətinin homolog modelini daha da gücləndirmək üçün əvvəllər işimizi uzatdıq. Bu təcrübələr əsasən dəyişən ətraf mühit şəraitlərinə diqqət yetirir. Məsələn, dominant maymun olma ilə əlaqəli qoruyucu təsirin davamlı olaraq kokainə məruz qalmasıCzoty et al. 2004). Yəni ilk olaraq FR 50 proqramına məruz qaldıqda özünü idarəetmə dərəcələrində fərqlər olduğu halda (Morgan et al. 2002), 1 illik dövrdə təkrar kokainə məruz qalması, kokainin dominant maymunlarda gücləndirici hala gətirdiyi (bax. Rəqəm 2a). Bir neçə aydan bir ilədək kokainin özünü idarə etməsindən sonra nə cavab dərəcələri, nə də D₂ reseptor mövcudluğu alt maymunlarla müqayisədə dominant idi (Czoty et al. 2004). Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, sadə cədvəllər gücləndirici güclə bağlı məlumat vermir. Beləliklə, biz kokainin alternativ, qeyri-narkotik gücləndirici kontekstində mövcud olduğu şəraitdə sosial sıralar arasında fərqlərin olub-Czoty et al. 2005). Biz altındakı maymunların bu prosedurdan istifadə edərək kokanın gücləndirici təsirlərinə əhəmiyyətli dərəcədə daha həssas olduğunu təsbit etdik ki, onlar dominant maymunlarla müqayisədə ərzaqdan daha aşağı dozada kokain seçsinlərRəqəm 2b). Bu tapıntılar orqanizmin və ətraf mühitin qarşılıqlı təsirlərinin bir neçə vacib aspektini göstərir. Bu məlumatlar möhkəmləndirici gücün ölçülməsi kokain özünü idarəetmə ilə bağlı müxtəlif məlumatları gücləndirici effektlərdən daha çox təmin etdiyini müşahidə edir. Bundan əlavə, bu tapıntılar göstərir ki, bu sabit qruplarda yaşayanlardan sonra sosial məzmunun təsiri hələ də aydın olmuşdur.

 

Şəkil 2

(a) Dominant bir kişi meymununda (C-5386) kokain doz-cavab eğrisi. Dolğun dairələr (ilkin) sosial hiyerarşilər sabitləşdikdən (qısa müddət sonra qəbul olundular) Morgan et al. 2002); açıq dairələr yenidən təyin edilmiş kokain dozası reaksiyasıdır ...

Tez-tez soruşulan bir sual "şərait dəyişikliyə və dominant maymunun dayandığı və altıncı bir meymun dominant olur" nədir? Bu suala cavab vermək üçün bir qələm daha əvvəl dominant (birinci sırada) maymundan ibarət idi və başqa bir qələm əvvəlki dördüncü (dördüncü) maymundan ibarət idi. Əlavə qələmlər aralıq (ikinci və üçüncü sırada) maymunlar və eksperimentally naiz monkeysdən (Czoty et al. Hazırlıq zamanı). Bu yeni şərtlər çərçivəsində üç aylıq sosial yaşayış məntəqələrindən sonra PET tədqiqatları aparılıb və kokain özünü idarəetmə alternativi kimi qidalandırmaq üçün eyni vaxtda hazırlanmış proqram çərçivəsində araşdırılmışdır. Yeni ictimai dərəcə və D₂ reseptorların mövcudluğu aydın olmayıb, yəni yeni hakim monkeys D səviyyəsində əhəmiyyətli dərəcədə yox idi₂ yeni alçaq maymunlarla müqayisədə reseptor mövcudluğu. (Qeyd edək ki, bəzi dominant maymunlar əvvəllər subordinasiya olunmuşdur və bəzi subküti maymunlar bir zamanlar üstünlük təşkil etmişdi). Bundan əlavə, maymunlar arasında kokain seçimində heç bir fərq yox idi. Yeni obyekt reaktivliyi də daxil olmaqla, digər tədbirlərdən istifadə edən əlavə tədqiqatlar, əvvəlki rütbənin cari rütbə nisbətlə daha çox proqnozlaşdırdığını qeyd etdi. Davranış və farmakoloji tarixinə davranış və dərman təsirlərinə təsir edən uzun və geniş bir ədəbiyyat var (məs Barrett et al. 1989) və bu tədqiqatlar həmin tapıntıları sosial əlaqələr tarixinə daxil etmək üçün genişləndirir.

Ətraf mühitin mühitinin digər bir nümunəsi sosiallaşmış maymunların sosial davranışda dərmana səbəb olan dəyişiklikləri və sonrakı kokain özünü idarə etməsinin nəticələrini araşdırmaq üçün istifadə edir. Sosial səviyyədə qeyri-insan primatlarında narkotik təsirləri ilə qarşılıqlı geniş bir ədəbiyyat var (məs Smith & Byrd 1985; Martin et al. 1990; tərəfindən nəzərdən keçirilir Miczek et al. 2004). Məsələn, Miczek və həmkarları (məs Miczek və Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983aalkoqol, amfetamin və ya kokain təsirlərinin sosial rütbə və ekoloji kontekstdən təsirləndiyini göstərmişdir. Bir işdəWinslow və Miczek 1985), spirtdən aşağı və orta dozada dominant maymunlar tərəfindən təcavüzkarlıq artdıqca, alt heyvanlar tərəfindən təcavüzə təsiri yoxdur. Lakin alkoqol və testosteronun subordinasiya maymunlara birgə tətbiqi təcavüzkarlığın artmasına gətirib çıxardı. Crowley et al. (1974, 1992) bir sıra təhqir olunmuş dərmanların macaquesun sosial davranışlarına təsiri araşdırıldı. Metamfetamin lokomotiv və stereotiplərdəki artımları artırır və qidalanma davranışının və təcavüzün azalmasına səbəb olur. Aşağı dərəcəli meymunda yüksək dozada metamfetamin əmələ gətirən davranışlarda belə dərin artımlar əmələ gəldi ki, (müalicə edilməmiş) dominant maymunlardan dərmanla müalicə olunan heyvana doğru yönəldilmişdir. Dərmanların sosial davranışlara təsirlərini araşdıraraq bütün araşdırmaların nəticəsi olaraq, bu nəticə müalicə edilməyən maymunların davranışlarının bir neçə təsvirindən biridir. Sosial cəhətdən qurulan maymunlarda, biz kokain dozasını gücləndirməklə, təcavüzkarlığın və ictimai dərəcədə dəyişikliklərin baş verməsinə gətirib çıxarsa, bu meymunda kokainin özünü idarə etməsinin sonrakı eksperimental sessiyalarda artacaq hipotezini test etdik.

Yuxarıda təsvir olunduğu kimi, hər bir qələmdə müəyyən olan sosial qruplar üç nəfərlik sosial qrupda yaşadılar. Bu işlər üçün sosial qrupda yalnız bir meymuna kokain (salin, 0.01-0.1mgkg^-1inyeksiya^-1) bir FR 50 gücləndirilməsi proqramı altında, qələm qalan maymunlar FR 50 proqramı çərçivəsində ərzaq təqdimatına çıxdıqda; şərtlər beş ardıcıl iclasda qüvvədə qaldı. Sessiya başa çatdıqda, maymunlar sosial qruplarına qaytarıldı və agonistik və itaətkar davranışlar 15min dövr. Bütün maymunlar (dominant, aralıq və subordinasiya) bütün kokain dozalarında tədqiq edilmişdir. Sosial qarşılıqlı təsirlər hər hansı meymun üçün cavab dərəcələrinə və ya kokainə təsir etməmişdir. Lakin, sosial davranışda kokainə səbəb olan dəyişikliklər maymun rütbəsindən asılı idi. Qələmdə özünü idarə edən kokaində olan heyvana baxmayaraq, birinci və ikinci dərəcəli maymunlar təcavüzkarlığın artdığını göstərdilər; alt maymun tədqiqat əsnasında heç bir təcavüz göstərməmişdir. Bu məlumatlar ictimai dərəcənin sosial davranışda kokainin meydana gətirdiyi dəyişikliklərin ən əhəmiyyətli belirleyicisi olduğunu göstərir. Sosial davranışın nəticələrinə laqeyd yanaşmadığının bir mümkün səbəbi kokainə girişin sosial qarşılıqlı təsirdən təxminən 24 saata qədər planlaşdırılmadığıdır. Cari araşdırmalar, kokainlə əlaqəli dəyişikliklərin, ictimai davranışda zamanla daha yaxından əlaqəli olan kokainin özünü idarə etməsinin nəticələri araşdırılır.

Bu araşdırmada təsvir edilən bütün eksperimental manipulyasiyalar Milli Araşdırma Şurasına uyğun olaraq həyata keçirilmişdir Sinirbilimde və Davranış Araşdırmalarında məməlilərin Qulluq və İstifadəsi üçün Təlimatlar və Wake Forest Universitetinin Animal Care və İstifadə Komitəsi tərəfindən təsdiqləndi. Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi Wake Forest Universitetinin Qeyri-İnsan Primi Ətraf Mühit Zənginləşdirmə Planının Heyvan Baxımı və İstifadə Komitəsində göstərildiyi kimi təqdim edilmişdir.

KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan və HD Gage-ə bu tədqiqatlara və Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower və Nicholas Garrettlə əməkdaşlıq etdikləri üçün təşəkkür edirik. tədqiqat layihələri. Laboratoriyamızın tədqiqatı və bu əlyazmanın hazırlanması NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 və DA 06634 tərəfindən qismən dəstəklənmişdir.

17-in bir müzakirə yığıncağına bir hissəsi: "Bağımlılığın nörobiyolojisi: yeni vistas".

1. Appt SE Menopozdan sonrakı qadın sağlamlığında soya rolunu araşdırmaq üçün meymun modelinin faydası. ILAR J. 2004; 45: 200-211. [PubMed]
2. Banklar ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA) üzərindəki ətraf temperatur effektləri kişi meymunlarında termodisregulyasiya və farmakokinetikası. Drug Dispos. Metab. 2007; 35: 1840-1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Davranış və farmakoloji tarixi tolerantlığın və narkotik maddələrin hərəkətində həssaslaşdırma kimi hadisələrin determinantları kimi. In: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, redaktorları. Psixoaktiv maddələr. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. 181-219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Berebral korteksin dopaminergik innervasyonu: kemirgenler və primatlar arasında gözlənilməz fərqlər. Trends Neurosci. 1991; 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Ətraf mühitin zənginləşməsinin amfetamin stimulyasiya edilmiş lokomotor fəaliyyəti, dopamin sintezi və dopamin sərbəstliyinə təsiri. Nöropsikofarmakologiya. 1993; 32: 885-893. [PubMed]
6. Bradberry CW Istirahət kokain istifadə qeyri-humanist primat modelində kəskin və kronik dopamin dinamikası. J. Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Bir zamanlar mövcud nondrug reinforcer kokain gücləndirilmiş davranışların saxlanılması və ya azalması qarşısını alır. Psixofarmakologiya. 1989; 97: 23-29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Çalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Striatal dopamin daşıyıcılarında və D₂ Parkinson xəstəliyinin siçovul modelində spesifik yodlaşdırılmış markerləri olan reseptorlar. Sinaps. 1999; 31: 134-139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC etanol, metamfetamin, pentobarbital, morfin və meymun sosial davranışı. Arch. Ümumi psixiatriya. 1974; 31: 829-838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Kokain, ictimai davranış və maymunlarda içkidən spirt həll. Drug Alkoqolundan asılıdır. 1992; 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Sincaplı maymunlarda kokanın gücləndirici və neyrokimyəvi təsirlərinin serotonerjik zəifləməsi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831-837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Dopamin D-nin xarakterizə olunması₁ və D₂ sosial təyinatlı cynomolgus monkeyslərində reseptor funksiyası özünü idarə edən kokain. Psixofarmakologiya. 2004; 174: 381-388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Seçim prosedurunu istifadə edərək, sosial cəhətdən yerləşmiş maymunlarda kokain gücləndirici gücünün qiymətləndirilməsi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96-102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA Kokain özünü idarəsinin alınması dopamin D₂ rezusor və ya daşıyıcının mövcudluğu. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Uzunmüddətli kokainin özünü idarə etdiyi, sabit nisbətdə və maymunlarda ikinci sırada planlar. Psixofarmakologiya. 2007b; 131: 287-295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Adət dövrü mərhələsinin dopamin D2 reseptorlarının mövcudluğuna təsiri dişi sinomolgus meymunları. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA Hazırlanır. Sosial yenidən qurulmanın dopamin D-yə təsiri₂ reseptor mövcudluğu və kokainin özünü idarə etməsi.
18. Dalley JW, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 reseptorları xüsusiyyət dürtüsellik və kokain möhkəmlətməsini proqnozlaşdırır. Elm. 2007; 315: 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. İnsanlar tərəfindən istismar edilən dərmanlar sərbəst hərəkət edən siçovulların mesolimbik sistemində sinaptik dopamin konsentrasiyalarını artırır. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ. 1988; 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Reaksiya-bağımlı və qarşılıqsız olaraq kokain təqdimatı: narkotikin ölümcül təsirlərindəki fərqlər. Psixofarmakologiya. 1995; 117: 262-266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotexnologiya və asılılıq pozğunluqlarının müalicəsi. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Hrant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Striatal dopamin D-də sosial vəziyyətin təsiri₂ pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə qiymətləndirilmiş kinomolgus maymunlarında reseptorun bağlanma xüsusiyyətləri. Sinapse. 1998; 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Heyvan və insanın narkotik qəbul etmə davranışındakı oxşarlıqlar. İldə Maddə istifadəsində qabaqcıllıqlar, vol. 1 (ed. NK Mello), s. 1-90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR İnsan olmayan primatlarda ventral striatum konsepsiyası. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33-48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Sıçanlarda izolyasiya yetişdirilməsi: striatal dopaminergik sistemlərdə pre-və postsinaptik dəyişikliklər. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Alternativ gücləndiricilərin kokain istifadəsi və sui-istifadəsinə təsiri: qısa bir baxış. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Primatlarda stimulant özünü idarəetmə funksiyasının funksionallığı və nörokimyəvi əlaqələri. Psixofarmakologiya. 2002; 163: 352-361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt DA, Dukelow WR. Dsikliklik və gestasiya uzunluğu Macaca fascicularis. Primatlar. 1972; 13: 327-330. doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. Sıçanlarda və primatlarda striatum ilə dopaminergik sistemin əlaqələri: striatumun funksional və bölməli təşkilatı ilə əlaqədar bir analiz. Neuroscience. 2000; 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Rhesus meymununda kokain və metilfenidat: narkotik maddə gücləndiriciləri üçün seçim proseduru. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676-688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuk SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Cynomolgus maymunlarında sosial vəziyyət, ətraf mühit və ateroskleroz. Arteroskleroz. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
32. Katz JL Sincab maymununda intramüsküler kokain enjeksiyonunun ikinci dərəcəli proqramları: ərzaq təqdimatı və d-amfetamin və promazin təsirləri ilə müqayisə. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405-411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Fransa JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Rhesus maymunlarda psixostimulyantların gücləndirici effektivliyi: farmakokinetikanın və farmakodinamikanın rolu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356-366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Dərman özünü idarə etmək üçün zəifliyin cinsi fərqləri. Exp. Klinik. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Narkotik maddə istifadəsində cinsi fərqlərin bioloji əsasları: preklinik və klinik tədqiqatlar. Psixofarmakologiya. 2002; 164: 121-137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Fridman DP, Nader MA, Porrino LJ Kokain, ventral striatumda və maymun korteksində maye metabolizmasını dəyişdirir. J. Neurosci. 1996; 16: 1230-1238. [PubMed]
37. Mach RH, et al. ¹⁸Dopamin D öyrənilməsi üçün F-Labeled radioligandlar₂ pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə retseptor. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707-3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Üstünlük dərəcəsinin d-amfetaminin səbəb olduğu təcavüzə səbəb olan təsirləri. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Kokain asılılığı və D₂ striatumun funksional alt bölmələrində reseptor mövcudluğu: kokain axtarış davranışı ilə əlaqələr. Nöropsikofarmakologiya. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Gold LH d-Amfetamin, müxtəlif sosial statuslu sincab ağaclarında: sosial və agonist davranışlara təsirlər, lokomotiv və stereotiplər. Psixofarmakologiya. 1983a; 81: 183-190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Sincaplı maymunlarda sosial davranışa amfetamin təsirinin etioloji təhlili (Saimiri sciureus) İçində: Miczek KA, redaktor. Etofarmakologiya: nöropsikiyatrik xəstəliklərin primat modelləri. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. 137-155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetaminlər: aqressiv və sosial davranış. İldə Amfetaminin farmakologiya və toksikologiyası və əlaqəli dizayner preparatları (redaktorlar K. Asghar & E. De Souza). NIDA Araşdırma Monoqrafiyası, yox. 94, s. 68-100. Washington, DC: ABŞ Hökumətinin Çap Ofisi.
43. Miczek KA, Yoshimura H. D-amfetamin və kokainin primat sosial davranışının pozulması: antipsikotiklər tərəfindən diferensial antagonizmə. Psixofarmakologiya. 1982; 76: 163-171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Təcavüzkarlıq və məğlubiyyət: peptidik və aminergik mezokortikolimbik sxemlərdə kokain özünü idarəetmə və gen ifadəsinə davamlı təsirlər. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787-802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 İğne parkı. Life Magazine, 5 Mart.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Antisosyal kişilik bozukluğu ve saldırganlığından bağımsız olaraq kokain bağımlı konularda dürtüsellik arttı. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2002; 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Sinomolgus maymunlarında sosial statusun predmetiMacaca fascicularis) qrupun formalaşmasından sonra. Am. J. Primatol. 2000; 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D, et al. Maymunlarda sosial üstünlük: dopamin D₂ reseptorlar və kokain özünü idarə etmə. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, et al. Sağlam yetişkinlərdə striatal dopamin salınmasında cinsi fərqlər. Biol. Psixiatriya. 2006; 59: 966-974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW Dopamin D.₂ maymunlarda reseptorlar: genetik meyl və ətraf modullaşdırma. Am. J. Psixiatriya. 2005; 162: 1473-1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Qeyri-humanist primatlarda beynin görünüşü: narkotik asılılığına dair anlayışlar. İLAR. 2008; 49: 89-102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Dəyərli seçim prosedurunda dərman seçimində alternativ gücləndiricinin gücünün artırılması təsiri. Psixofarmakologiya. 1991; 105: 169-174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL Rezus maymunlarda kokain və qida arasındakı seçimə artan cavab tələbinin təsiri. Psixofarmakologiya. 1992; 108: 295-300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Rigid maymunlarda striatal dopamin sistemlərində kokainin özünü idarə etməsinin təsiri: ilkin və xroniki təsir. Nöropsikofarmakologiya. 2002; 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH Dopamin D₂ maymunlarda kronik kokain özünü idarə etməsi zamanı qəbul edən reseptorlar. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C₂ menstrual dövrünün müxtəlif mərhələlərində dopamin reseptorlarının sıxlığı. Psixiatriya Res. 1998; 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP Nüksetmənin qarşısının alınması üçün antikraving dərmanları: mümkün yeni bir psixoaktiv dərman sinfi. Am. J. Psixiatriya. 2005; 162: 1423-1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Narkomaniya və narkomaniya. İçəridə: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, redaktorlar. Goodman və Gilman terapiyanın farmakoloji əsaslarıdır. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. s. 607-627. ch. 23.
59. Qadın sıçanlarda IV kokainin özünü idarə etməsinin fərziyyəsi olaraq Perry JL, Larson EB, Alman JP, Madden GJ, Carroll ME Dürtüsellik (gecikmə diskontlaşdırma). Psixofarmakologiya. 2005; 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. amfetamin özünü idarə etmək fərdi zəifliyini öngörən faktorlar. Elm. 1989; 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al Təqdim edilmişdir. Qadın cynomolgus maymunlarında sosial iyerarxiyanın formalaşmasına təsir edən davranış və nörobioloji xüsusiyyətlər. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
62. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J. Mənzil şəraitinin və etanolun qəbulunun D məcburi xüsusiyyətlərinə təsirləri₂, 5-HT_1Avə siçovulların benzodiazepin reseptorları. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Dopamin daşıyıcılarında kokain reseptorları kokainin özünü idarə etməsi ilə əlaqələndirilir. Elm. 1987; 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Sıçanlar tərəfindən kokain analoglarının özünü idarə edilməsi. Psixofarmakologiya. 1999; 144: 389-397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: Maddə İstifadəsi və Ruh Sağlamlığı Xidmətləri İdarəsi 2006 2005-in narkotik istifadəsi və sağlamlığına dair milli sorğunun nəticələri: milli nəticələr NSDUH Series H-30, DHHS Nəşr No. SMA 06-4194. Rockville, MD: Tətbiqi Araşdırmalar Office, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Hamilə qvineya donuzunda kokain farmakokinetikası. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447-482. [PubMed]
67. Seeman MV Şizofreniya, cinsiyyət və təsir. Bacarmaq. J. Psixiatriya. 1996; 41: 263-264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR. Adrenal çəki və əlaqəli fiziologiyada sosial faktorların təsiri Macaca fascicularis. Fiziol. Behav. 1984; 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Dopaminergik reseptorların molekulyar nörobiyolojisi. Int. Rev. Neurobiol. 1993; 35: 391-415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amfetamin sosyal qarşılıqlı nümunələrində dəyişikliklər meydana gətirdi. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudiş-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK İnsanlarda çəkilmiş kokainin subyektiv təsirlərində cinsi və menstrual dövr fərqləri. Exp. Klinik. Psychopharmacol. 1999; 7: 274-283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Dopaminergik sistemdə effektiv özbaşına sonra, lakin metamfetaminin pasif tətbiqindən sonra neyroaptaptasiya. Avro. J. Pharmacol. 1999; 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstrual kük fazası və insanlarda sui-istifadə edən dərmanlara cavab. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2006; 84: 1-13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND, et al. Xroniki kokain istismarının postsinaptik dopamin reseptorlarına təsiri. Am. J. Psixiatriya. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Dopamin D azaldı₂ reseptor mövcudluğu kokain ifrazçılarında azalmış frontal metabolizm ilə əlaqələndirilir. Sinapse. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND, et al. İntravenöz metilfenidat tərəfindən striatal dopamin taşıyıcılarının blokadası "yüksək" J. Pharmacol öz-özünə hesabat vermək üçün kifayət deyil. Exp. Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamin D₁ və D₂ Rhesus maymun striatasında fenil-benzazepinlərin reseptor selektivlikləri. Avro. J. Pharmacol. 1998; 361: 129-142. [PubMed]
78. EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Narkotik maddələrin istismarı tədqiqatında qeyri-humanist primatların dəyəri. Exp. Klinik. Psychopharmacol. 2007; 15: 309-327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. ÜST. Dünya Sağlamlıq Təşkilatı; Cenevrə, İsveçrə: 2004. Psixoaktiv maddələrin istifadəsi və asılılıqdan nevroloji.
80. Periperal bipolar bozukluk tarixi olan qadınlarda hipotalamik dopamin reseptör funksiyasına bağlı menstrual dövr effektləri. A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204-209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Sincaplı maymunlarda təcavüzkar davranışlara qarşı alkoqol effektlərinin təsiri kimi sosial vəziyyətSaimiri sciureusPsixofarmakologiya. 1985; 85: 167-172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF, et al. In vivo pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə insan beynindəki dopamin reseptorlarının ölçülməsi. Yaş və cins fərqlər. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203-214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Kokain istismarı nörobiyoloji. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Dərmanların gücləndirici təsirlərinin eksperimental qiymətləndirilməsi. In: Adler MW, Cowan A, redaktorları. İstifadənin dərmanlarının test edilməsi və qiymətləndirilməsi. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. 165-192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Əməliyyat kondisioner prosedurlarında doza-cavab dərəcəsi əlaqələrində şaquli dəyişikliklər "dərman istəməyə" "həssaslıq" göstərir? Psixofarmakologiya. 2004; 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]