Erektil Disfunksiyanın Müalicəsi üçün Dopaminergik Yolların Modullaşdırılması (2016)

2016 Oct; 119 Əlavə 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

mücərrəd

Hal-hazırda tövsiyə edilən erektil disfunksiya (ED), fosfodiesteraz tipi 5 inhibitorları (PDE5i), məsələn sildenafil, vaskulyar mənşəli ED-lərin bir çox xəstəsində effektivdir, lakin bu müalicə təxminən kişilərdə təxminən 30-40% ED ilə birlikdə nöronal bir şəfqət var. Vəziyyəti müalicə etmək üçün yeni yanaşmalar tələbi var. Erektil funksiyasını yaxşılaşdırmaq üçün dopaminergik yolların modulyasiya edilməsinin mümkünlüyünü nəzərdən keçiririk. Dopamin D1 (D1 , D5 ) - və D2 (D2 -D4 ) paraventrikulyar bölgədəki reseptorlar, medial optik ön sahə, onurğa beyni və erektil toxumada ereksiyada iştirak edir və Parkinson xəstəliyinin müalicəsi üçün inkişaf etdirilmiş bir neçə agonist artan libido ilə əlaqələndirilir. Generalın dilaltı tətbiqi ilə ED müalicəsi üçün terapevtik bir pəncərə aşkar edilmişdir dopamin reseptor agonist apomorfin, lakin əsasən PDE5i ilə müqayisədə erektil funksiyaya daha az effektivliyi ilə nəticələnməmişdir. D tərəfindən vasitə edilən dozada məhdudlaşdıran yan təsirlərin qarşısını almaq üçün2 reseptorlar, ürəkbulanma və emesis, dopamin D4 reseptor agonistləri inkişaf etdirilir və kemiricilərdə ereksiyaya səbəb olur, lakin bu preparatlar heç vaxt klinik baxımdan tətbiq edilmir. Β-laktamaz inhibitoru klavulanik turşusu artır dopamin və serotoninin artmasına səbəb oldu cinsi arousal və ereksiyalara baxmayaraq, doz-cavab eğrisi çan şeklindedir. Bupropionun inhibisyonu üçün seçicilik var dopamin geri alıcı nəqlçi və yüngülləşdirmək üçün istifadə edilə bilər cinsi digər antidepresan preparatlar tərəfindən yaranmış simptomlar, beləliklə ED-nin müalicəsi üçün maraqlı bir yanaşma təmin edir. Xülasə olaraq, dopaminergik yolların modulyasiyası ED-nin müalicəsini yaxşılaşdırma imkanı verir.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Montaj, intrasavernöz və helicin arteriyaların vazodilatlaşdırılmasının, korpora cavernozaya arterial qan axınının artması ilə izah edilən hemodinamik bir hadisədir. Montaj müxtəlif mərkəzi və periferik neyron və / və ya humoral mexanizmləri əhatə edir 1. Mərkəzi nörotransmitterlər və nöropeptidlər, məsələn, dopamini (DA) asanlaşdırır və ya bir neçə beyin ərazisində hərəkət edərək penil ereksiyanı (məsələn, opioid peptidləri) inhibe edə bilər. Serotonin, qəbul edilən reseptor alt növündən asılı olaraq hər iki təsiri və inhibitor təsiri göstərə bilər 2.

Korpusun cavernozasına daxil olan simpatik (noradrenalin, ATP) və parasempatik (asetilkolin, nitrik oksid, vasoaktif intestinal peptid) sinirlərdən çıxarılan periferik neyrotransmitterlər, corpus spongiosum və glans penisləri ereksiyada və təzyiq zamanı qan axını təşkil edir 1, 3, 4. Metabolik sindrom və diabetdə, eritil dokuda periferik kontraktil və güzəşt edən amillər arasında nöropati və balans arasında bərabərlik erektil disfunksiyaya (ED) 5.

Hazırkı qaydalar fosfodiesteraz tipli 5 inhibitorları (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil və avanafilin ED-nin ilk müalicəsi kimi məsləhətdir; ED ilə kişilərin təxminən 30-40% -i PDE5 inhibitor müalicəsinə cavab vermir 6, 7. Nörolojik ziyan, diabet mellitus və ya ağır damar xəstəliyindən əziyyət çəkən xəstələr PDE5 inhibitorlarına davamlı ola bilər 8. Bu xəstəliklərə əlavə olaraq, antidepressantlar, antipsikotiklər və anksiyolitiklər kimi mərkəzi sinir sistemi (CNS) xəstəliklərinin dərmanları da erektil funksiyaya mənfi təsir göstərir 5. Selektiv serotonin geri alım inhibitorları (SSRI) və venlafaksin kimi antidepresanlar, kişilərin cinsi funksiyasını (arzu / uyanık-həyəcan-orgazm) mənfi təsir edə bilər. Bupropion, nefazodon və mirtazapin kimi digər antidepresanlar da cinsi funksiyaya təsir göstərir, baxmayaraq ki, SSRI ilə müqayisədə cinsi disfunksiyaya 9. Ağrı pozğunluqlarına əlavə olaraq antidepresanlar da nöropatik ağrıları müalicə etmək üçün istifadə edilir; Buna görə də, antidepresanların yaratdığı cinsi disfunksiya daha geniş əhaliyə təsir göstərir. Bəzi klinik tədqiqatlarda sildenafil antidepresan dərman vasitəsi ilə ED-ni düzəldirdi; Bununla birlikdə, PDE5 inhibitorlarına artan sayda cavab verməyən kəslərdən ötəri ED müalicəsinə yeni yanaşmalar tələb olunur. Bir yanaşma yalnız periferik yolları deyil, erektil funksiya üçün əhəmiyyətli olan mərkəzi yolları da hədəfə alacaqdır. Qeyd edildiyi kimi, bir sıra nörotransmitterlər həm mərkəzi, həm də periferik səviyyələrdə erektil funksiyaya cəlb olunur və bir sıra son təhlillər tənzimləməni ətraflı şəkildə həll edir 1, 2 cinsi funksiya və monoaminlərlə əlaqəli klinik tədqiqatlar 10. ED üçün inkişaf etdirilən bəzi yeni dərmanları əhatə edən hərtərəfli bir nəzəriyyə də təklif edilə bilər 11. Parkinson xəstəliyinin müalicəsi üçün dopaminerjik təsiri olan bir neçə dərman hazırlandı və bu dərmanlardan birinin ümumi dopamin reseptor agonisti apomorfinin ereksiyaya səbəb olduğu aşkar edildi 12-15. Buna görə də, mövcud MiniReview mərkəzinin əsas məqsədi erektil funksiyanı yaxşılaşdırmaq üçün dopaminergik yolların modulyasiya edilməsinin mümkünlüyünü nəzərdən keçirməkdir.

Erektil funksiyasında iştirak edən dopaminergik yollar

Mərkəzi yollar

Erektil funksiyasına nəzarətdə iştirak edən mərkəzi yollar arasında medial pre-optik sahə (MPOA), hipotalamusun paraventrikulyar nüvəsi (PVN), ventral tegmental sahəsi, hipokampus, amigdala, yataq nüvəsi stria terminalis, nüvəli akumbens, medulla oblongata və onurğa beyni 2, hipotalamusun və ventral tegmental bölgənin PVN xüsusilə vacibdir 2, 15. Bir sıra nörotransmitterlər ereksiyanın mərkəzi tənzimləməsinə cəlb edilirlər və erektil funksiyanı asanlaşdırırlar (dopamin, nitrik oksid, glutamat, asetilkolin, oksitosin, hexarelin peptidi, ACTH, MSH və pro-VGF), erektil funksiyasını (məsələn, noradrenalin, enkefalin, GABA və endokannabinoidlər) və ya serotonin vəziyyətində də erektil funksiyanı asanlaşdırır və inhibə edir 2. Dopamin CNS-də əsas nörotransmitterdir və cinsi motivasiya, kopulyasiya və genital refleksləri asanlaşdırır. 1, 16. Erektil funksiyası üçün əhəmiyyətli olan düşünülmüş Dopamin, MPOA və hipotalamusun və PVN nüvəsində lokalizasiya olunur. Bu üç sahə incertohipotalamik sistemdən dopaminergik innervasyonu alır 17. PVN-də dopamin, ehtimal ki, intraselluler kalsiyumun artırılması ilə oksitosinergik neyronların aktivləşməsinə gətirib çıxarır, sonra isə nöronal nitrik oksid sintazının (nNOS) aktivasiyası. Nitrik oksid, bir siklik GMP-müstəqil yoldan keçə bilər, ehtimal ki, nitrosilasyon oksitosinergik nöronların aktivləşməsinə gətirib çıxardı (şək. 1). Nitrik oksid nNOS və kastrasyon və ayrıca ekzogen testosterondan ibarətdir, PVN-də nNOS ifadəsini aşağı və yuxarı tənzimləyir 2.

təsvir

Şəkil 1

Şəkil göstəricisində açınPowerPoint
Pillə ereksiyasına daxil olan dopaminergik yollar (qara çəkilmiş). Imagination, memory recall, kefir, vizual və toxunma stimulları korteksdə işlənir və hipotalamusun paraventricular nüvəsində artan dopamin səviyyəsinə gətirib çıxarır, sonra dopamin D2, D3, D4 neyronların aktivləşdirildiyi və parasimpatik sinirlər vasitəsilə yaranan omuriliğin lumbosakral hissəsini ehtiva həddindən artıq hipotalamik sahələrə proqnozlaşdırılan oksitosinergik nöronlarda neyronal nitrik oksid sintaz (nNOS) aktivliyinin artması və erektil toxuma nNOS aktivliyinə gətirib çıxarır. Spinal kordun lumbosakral hissəsində və erektil toxuma dopamin reseptorlarının aktivləşdirilməsi də ereksiyaya daxildir.

Bundan əlavə, kobud hipotalamusdan lumbosakral omurilikdə olan avtonom və somatik nüvələrin innervasiya edilməsinə gedən dopaminergik nöronlar müəyyən edilmişdir 18, 19. Beləliklə, dopaminin də penil reflekslərinin həm avtonom, həm də somatik komponentlərinin tənzimlənməsinə qatılması gözlənilir.

PVN oksitosinergik nöronlar, neyroxipofiz və digər beyin bölgələrinə deyil, həm də medulla oblongata və onurğa beyni üçün proqnozlaşdırılan eritərəst lumbo-sacral parasimpatik neyronların genital vəziyətin aktivləşməsinə gətirib çıxarır.

Spinal yollar

Göründüyü kimi, bir spinal dopaminergik yol erektil funksiyası üçün də əhəmiyyətlidir. Dopaminə immunoreaktiv liflər torakolumbar simpatik zəncirdə və həmçinin lumbosakral parasimpatik nüvədə mövcuddur 20, 21. Bundan başqa, güclü dopamin D2 lumbosakral parasempatik neyronlarda reseptor ifadəsi aşkar edilmişdir 22. Onurğa səviyyəsində bir dopaminergik yolun daha da dəstəklənməsi torakal T8 seqmentindəki spinal kord lezyonları olan sümüklərdə, sistematik olaraq infuz edilən dopaminergik agonist apomorfinin dopamin D ilə antaqonizə edilmiş bir mexanizmlə sümüklərdə ereksiyaya səbəb ola biləcəyi müşahidələrindən gəlir2 reseptor antagonisti (haloperidol, sulpirid) və dopamin D tərəfindən asanlaşdırılır1 reseptor antagonisti (SCH23390) 23. Bu müşahidələr apomorfin intratekal administrasiyasının spontan erektil reaksiyalara səbəb olduğunu müşahidələrlə də dəstəklənmişdir 24.

Periferik yollar

Penil ereksiyası simpatik sinirlərin inhibisyonu və parasempatik pelvic sinirlərinin aktivləşməsi ilə başlanır və penis arterial dilatasiyası və korpus cavernozasının erektil düz kas hüceyrələrinin rahatlaşmasıdır. Bu cavernoz sinusoidlərin qan dolması və venoz axınının məhdudlaşdırılması, korporasiyalı cavernozada təzyiqli qan tökülməsinə imkan verir. Parasempatik sinirlərdən nitrat oksidin azad edilməsi istirahət üçün əhəmiyyətli rol oynayır və ereksiyada penisə qan axınının artması da endothelial hüceyrənin təbəqəsini nitrik oksidi və digər endotelya asılı vazodilatorların ereksiyaya 25-27.

MSS-də dopaminin rolundan fərqli olaraq, periferik erektil toxuma dopaminin rolu daha az açıqdır. Dopamin infuziyası pişiklərdə ereksiyaya səbəb olur 28və dopamin D antagonistidir1 reseptorları, SCH23390, sıçanlarda cavernöz sinirin stimullaşdırılması yolu ilə intrakavernozal təzyiqin artmasını maneə törədir 29. Dopamin D1 və D2 reseptorları siçovulların və insanın erektil toxumasında ifadə edilir 30, 31və korpus cavernozumdan təcrid olunmuş düz kas hüceyrələrinin yamaq klipsi dopamin və dopaminergik agonistlərin böyük ötürücülük kalsium-aktivləşdirilmiş potasyum kanallarının 32. Sistemik arteriyaların endotelial hüceyrələrindəki dopamin nəqlçisinin ifadə edilməsi üçün sübut var 33, 34lakin bu hələ erektil toxuma endotel hüceyrələrində müayinə edilməmişdir. Simpatik sinir terminallerində dopaminin qurulmasına baxmayaraq, erektil toxuma dopaminin qaynağı dəqiqləşdirilməkdədir və ereksiyada iştirak edən dopaminin erektil toxuma içərisindəki endoteliyadan və ya digər strukturlardan meydana gəlməməsi olub.

Xülasə olaraq, MSS-də və spinal kordun lumbosakral hissəsində dopaminergik yollar erektil funksiyaya daxildir və erektil toxumada ehtimal da dopaminergik yol var. Bu, dopaminergik yolların modulasiyasının üç səviyyəyə çatdırılmasını və ya yalnız periferik dopaminerjik yolları hədəf alan hidrofilik preparatlardan istifadə edilə biləcəyini göstərir.

Erektil funksiyasını inkişaf etdirmək üçün Dopaminergik yolların farmakoloji modulyasiyası

Dopamin reseptor agonistləri

Dopaminergik təsiri olan ilk preparat ereksiyaya səbəb oldu, ümumi dopaminergik reseptor agonisti, apomorfin 12və dopaminergik reseptor agonistləri üçün erektil təsirlərə aid olan sübutların çoxu əldə edilmişdir. Dopamin reseptorlarının D əsas beş növü var1-D5 D olaraq qruplaşdırıldı1-Like (D1, D5) və D2-Like (D2, D3 və D4) reseptorları. Dopamin reseptor agonistləri üçün cədvəllər bağlanır 1həmin preparatlar müvafiq retseptorlara təsir göstərməməsinə baxmayaraq, Bəzi preparatlar yalnız reseptorlarda qismən agonistlərdir ki, yüksək konsentrasiyalar endogen ligand dopamini antaqonizə edə bilər. Bundan başqa, dopamin reseptorlarının homo- və heterodimerləri təsvir edilmişdir və həm də müvafiq agonistlərin həm afiniyasını, həm də təsirini dəyişə bilər 35.

Cədvəl 1. Affinity (-log Ki) Dopamin D üçün dopamin reseptor agonistləri1-5 Reseptorları
D1 GαS cAMP ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D5 GαS cAMP ↑
Dopamin4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
Apomorfin5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4-7.8 (PA)
Bromokriptin6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
Fenoldopam6.5-7.9--6.5-
Cabergoline6.79.0-9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
Pergolid5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
Ropinirol-8.17.7--
Rotigotin5.610.28.47.36.0
Lisuride7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
Quinpirole-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quinelorane-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • Cədvəldə verilənlər bazasında mövcud insan dopamin reseptorlarına məcburi məlumatlar əsasında qurulmuşdur: www.guidetopharmacology.org (IUPHAR) və İngilis farmakoloji cəmiyyətinə məxsus olan, orijinal ölçüləri təmin edən istinadlar da əldə edilə bilər. Bir sıra verildikdə, reseptor alt növünün subpopulyasiyalarına bağlanmağı əks etdirir. ABT 724 ilə əlaqədar olaraq Ki dəyərlər orijinal işdəndir 57. Bəzi agonistlər reseptorlarda qismən agonist (PA) olması ilə xarakterizə olunur. G proteinləri və siqnal ötürücü yolları yalnız klassik yolları əhatə edir. Ətraflı məlumat üçün mətnə ​​baxın 35.

Dopamin reseptorları G proteininə asılı olan hüceyrə yolları vasitəsilə D süzülməsi hesab olunur1-Like reseptorlar (D1 və D5) Gα ye cütS protein və aktivasiya adenilat siklaz stimullaşdırmaq və cyclic AMP artırmaq, D isə2-Like reseptorlar (D2, D3 və D4) Gα ye cüti/ Ga0 zülalları və adenilat siklazını maneə törətmiş siklus AMP səviyyələrinə gətirib çıxarır 35, 36. Ancaq son zamanlarda dopamin D1-Like reseptorların da ehtimal ki, Gakq vasitəsilə intraselluler kalsiumda artımın artması, fosfolipaz C-nin aktivasiyası və inositol trifosfat (IP) tərəfindən intrasellüel kalsiumun buraxılması3) 35və dopamin D. izah edə bilər1 kalsium və nitrik oksid formalaşmasında reseptorla bağlı artım (şəkil. 1). Həmçinin D2Dpamin reseptorlarının və / və ya heterodimerlərinin, Gβγ və həbs yolu ilə digər siqnal transdüksiya yollarına birləşdirilməsi təsvir edilmişdir 35. Buna görə də, bəzi agonistlərin təxribat agonizmi səbəbindən, eyni əlaqəyə malik olan agonistlərin funksional təsiri əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənə bilər.

Apomorfin

Apomorfin və cinsi funksiyaya dair geniş bir ədəbiyyat var 1, 37. Qısaca apomorfin, reseptorun bağlanma affinity ilə ümumi dopamin reseptor agonistidir (Ki) dopamin reseptorları üçün aşağıdakılar: D1-Like [D1 (101 nM), D.5 (10 nM)] və D2-Like [D2 (32 nM), D.3 (26 nM) və D4 (2.6 nM)] 38 (masa 1). Supraoptik nüvədə (SON), MPOA və hipotalamusun PVN-də oksitosinergik nöronlar D2, D3 və D4 reseptorları və apomorfin D'nin aktivasiyası vasitəsilə ereksiyaya səbəb olmağı təklif etmişlər2PVN-də oxşar reseptorlar 39. Spinal dopamin D aktivləşdirilməsi2 reseptorları yuxarıda göstərildiyi kimi apomorfinin proektor təsiri ilə də rol oynaya bilər 23. Matsumoto və s. 40 təcrid səthdə erektil toxuma apomorfin səbəbli istirahətin dopamin D1 və D2 müəlliflər, müvafiq sistemik apomorfin dozalarında, bədənin periferik təsiri siçovullarda onun proektor təsirlərinə qatqı təmin etmədikləri qənaətinə gəldilər. Buna görə də, məcburi profil və erektil funksiyalı işlər əsasən mərkəzi D-nin iştirakını dəstəkləyir2Apomorfinin proektor təsiri nəticəsində fərqli reseptorlar.

Apomorfin Parkinson xəstəliyinin müalicəsi üçün hazırlanmışdır, lakin böyük bir çatışmazlıq ürək bulanması və qusma səbəb olur. Bununla birlikdə, apomorfinin sublingual tətbiqi ilə ereksiyanın əmələ gəlməsinə və yan təsirlərin azaldılmasına (əsnəmə, ürək bulanması, qusma, başgicəllənmə, bulanık görmə, diaforez, solğunluq, mülayim hipotenziya və bradikardiya) səbəb olan tolerant bir terapevtik pəncərə aşkar edilmişdir. apomorfin tətbiqi 41. Kişilərin% 74-də orta dərəcədən ‐ ağır disfunksiya ilə apomorfinin ED-yə təsirinin III mərhələsində apomorfinlə əlaqəli ereksiyalar 10-25 dəqiqə baş verdi. administrasiyadan sonra. Bundan əlavə, bu işdə apomorfin,% 54.4-də cinsi əlaqəyə uyğun ereksiyaya səbəb oldu. qarşı Plasebo qrupunda 33.8% 42. Ancaq 11,185-da ümumi təcrübədə ED-də təqdim edilən post-marketing müşahidə kohort tədqiqatında, apomorfinlə müalicənin dayandırılmasının əsas səbəbi, preparatın 64.7% -də təsirsiz olduğu idi 43.

Qeyd edildiyi kimi, apomorfin bir sıra potensial mənfi təsirlərə malikdir. Post-marketinq tədqiqatında apomorfinin sublinqal formulyarlığına ən çox təsir edən yan təsir baş ağrısı idi 43və hipotenziya və yawningə oxşar olan bu təsir, ehtimal ki, dopamin reseptorları üzərində təsir ilə proqnozlaşdırıla bilər. Lakin, apomorfin də ağrı hissi, iltihab və bulanma ilə məşğul olan keçid reseptor potensial ankyrin 1 (TRPA1) kanallarını aktivləşdirmək üçün aşağı konsentrasiyalarda da göstərilmişdir 44, hədəf bağlamadan kənarlaşmanın apomorfinin yan təsirlərinə qatqı təmin etdiyini irəli sürür.

Seçməli dopamin D1 reseptor agonistləri və erektil funksiyası

PVN-də mikroorqanlığa səbəb olan apomorfinin təsirinin ilk tədqiqatlarında proektor təsiri həm də dopamin D1 reseptor antagonisti, SCH 23390 və dopamin D2 reseptor antagonistləri, haloperidol və (-) - sulpiriddir 12. Fenoldopam bir benzazepin törəməsi və əsasən dopamin D-də seçici qismli agonistdir1 reseptorları (masa 1) və dopamin D üçün əhəmiyyətli bir yaxınlığı yoxdur2 reseptorları, lakin α üçün orta mənfi ilə əlaqələndirir2-Adrenoseptorlar. Hipertenziyal böhran və / və ya periferik damar xəstəliyini müalicə etmək üçün əsasən antihipertensial preparat kimi qeydə alınır. Fenoldopam dozasının sistemli infuziyası anesteziyalı sıçanlarda cavernöz sinir distal hissəsinin submaximal elektrik stimullaşdırılması nəticəsində ortaya çıxan intrakavernozal təzyiqin (erektil funksiyanın ölçüsü) potensiallaşdırdı 45. Baxmayaraq ki in vitro tədqiqatlar fenoldopam və başqa bir dopamin D ilə indulən korpus cavernozumun istirahətində nitrik oksidin bir iştirakı göstərdi1 reseptor selektiv agonist, A-68930 31, 45, in vivo fenoldopamın erektil təsiri fenolopamın birbaşa proektor təsiri olduğunu göstərən bir NOS inhibitoru varlığında davam etdi. Bununla birlikdə, bu tapıntılar digər tədqiqatlar tərəfindən təsdiq edilməlidir və həmçinin, yerli idarəetmə və ya fenoldopamın bütöv şüurlu heyvanlarda və / və ya insanda ereksiyaya gətirib çıxarmaması aydınlıq gətirəcəkdir.

Seçməli dopamin D2 və D3 reseptor agonistləri və erektil funksiyası

Apomorfin kimi, dopamin D2/D3 agonistlər, bromokriptin və quineloranlar, sıçanlarda süni ereksiyalara səbəb olur və erektil hadisələrin sayını artırır 46-48, ehtimal ki, sıçanların PVN-də oksitosinergik nöronların aktivləşdirilməsi 47. Dopamin D2 və D3 reseptorların strukturunda 50% homoloji var və dopamin D üçün selektiv birləşmələr əldə etmək çətinləşdi3D2, reseptorlar 49. Dopamin D2 dopamin D ilə Parkinson xəstəliyi ilə əlaqəli hərəkət pozuqluqlarının müalicəsində reseptorlar hədəf olmuşdur2 agonistlər, dopamin D modulasiyası zamanı3 reseptorları Parkinson xəstəliyi, narkotik asılılığı və şizofreniyanın müalicəsində maraqlıdır 49, 50. Bu xəstəliyin müalicəsi üçün istifadə olunan dopamin agonistlərinin, məsələn, bromokriptin, kabergolin, pergolid, ropinirol və rotigotinin bir çoxları dopamin D2 reseptor agonist təsiri (cədvəl 1) və bunlar da artan libido (hiperseksuallıq) ilə əlaqələndirilə bilər. İnsanda priapizm olaraq təyin olunan uzun ereksiya (> 4 saat), kabergolin və rotigotin barədə hesabatlarda təsvir edilmişdir. 51, 52 və erektil funksiyası üçün dağıdıcıdır. Dopamin D təsirinə əlavə olaraq2 reseptorlar, kabergolin və rotigotin hər ikinə bağlayır və antagonize edirlər1-Adrenoseptorlar və α-nin antagonizmi1-Adrenoseptorlar priapizmin tez-tez bir səbəbidir 53.

Dopamin D-nin təsirini araşdıran işlərin sayı2 və D3 cinsi disfunksiyanın müalicəsi üçün agonistlər məhduddur. 13 xəstənin antidepresan müalicəsi ilə başladıqdan sonra cinsi funksiyanın pozulduğunu bildirdikləri açıq bir sınaqda, Arizona Cinsi Təcrübə Ölçeği və İyileştirme Klinik Təsirinin Tərəzisi ilə ölçülən cinsi funksiya, müalicəyə başladıqdan 3 həftə sonra hər iki tərəzidə də əhəmiyyətli bir təsir göstərdi. ropinirol ilə 54. Sonuncu tədqiqatda ropinirolun dozaları (3-4 mq / gün), Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə hiperseksuallıq və cinsi istəklərə səbəb olduğu təsvir edilən dozalardan (20-25 mq / gün) xeyli aşağı idi. 10, 54. Buna görə də, dopamin D üçün selektiv agonistlər tərəfindən qarışıq mənşəli ED'yi müalicə etmək potensialı2 və ya D3 davranış və qan təzyiqi kimi potensial olaraq ciddi yan təsirlərə təsirin nəzərə alınmasına baxmayaraq, reseptorlar araşdırılmalıdır. Bundan əlavə, antidepresan-cinsi disfunksiyanı müalicə etmək üçün bu agonistlərin aşağı dozalarından istifadə edərək təsadüfi, ikiqat-kor tədqiqatlar aparmaq vacibdir.

Seçməli dopamin D4 reseptor agonistləri və erektil funksiyası

Seçici dopamin D4 reseptor agonisti, PD168077, PVN-də mikroinjected zaman siçovullarda ereksiyaya səbəb olduğu aşkar edilmişdir 47, 55, 56. Buna baxmayaraq, PVN, PD168077-də quineloranın fərqli olaraq oksitosinergik nöronlarda Fos üçün boyanma yolu ilə bu nöronları aktivləşdirmək tapılmadı. Bundan əlavə, PD168077-in təsiri kontekstdən asılı idi; məsələn, təsiri qəbuledici qadın siçovulların iştirakı ilə müşahidə olundu və dopamin D ehtiva edə bilər4 magnokellüler oksitosin sisteminin reseptor aktivasiyası 47.

Apomorfin Dopamin D-ə yüksək yaxındır4 reseptorları, lakin dopamin D-ə də bağlayır2 yüksək yaxınlıqlı reseptorlar (cədvəl 1). D tərəfindən vasitə edilən dozada məhdudlaşdıran yan təsirlərin qarşısını almaq üçün2 məsələn, ürəkbulanma və emesis, dopamin D4 reseptor agonistləri, ABT 724 və ABT 670, ED müalicəsi üçün hazırlanmışdır. Sərbəst hərəkət edən siçovulların içərisində intrasavernozal təzyiq artımı ölçüldü və ABT 724 administrasiyası subkutan dozda bağımlı olaraq spontan ereksiyaların insidensiyasını və böyüklüyünü artırdığını və bu cavabların PDE5i, sildenafil və sildenafil 57. Bulanma və emesis üçün pre-klinik model kimi ferretsdə enjeksiyondur, seçici dopamin D2 reseptor agonisti, PNU-95666E, ABT 724 olduqca yüksək dozalarda bu təsirlərə malik olmadı 57. Digər dopamin D4 reseptor agonist, ABT 670, daha yaxşı oral bioavailability ilə inkişaf etmiş, lakin dopamin D4 reseptorları ABT 724 ilə müqayisədə (cədvəl 1, 58). Subkutan olaraq idarə olunan ABT 670-in törədilən penil ereksiyası insomnia eyni apomorfin 58. Bu məlumatlar ABT 724 və ABT 670'in daha az potensial və apomorfinlə müqayisədə daha az effektivliyi olan müşahidələrlə razılaşırlar, ehtimal ki, onlar dopamin D-də partiyal agonistlərdir4 Reseptorları 57, 58. Bu dopamin D'nin inkişafı4 agonistlər, ABT 724 və ABT 670, sırasıyla mərhələ I və mərhələ II sınaqlarına çatdı. Buna görə, ABT 724 və ABT 670 ilə apomorfinlə müqayisədə daha az mənfi təsirlərə baxmayaraq, potensial və effektivlik daha aşağı idi. Burada da dopamin D-nin erektil funksiyasına təsirin olduğunu göstərdi4 Reseptorların kontekstdən asılı olması nəticə üçün bir rol oynaya bilər.

Seçməli dopamin D5 reseptor agonistləri və erektil funksiyası

Dopamin D-nin təsirinə dair məlumat5 reseptor agonistləri cinsi funksiyaya məhduddur. Dopamin D ifadəsinin sahələrini müəyyən etmək üçün bir sıra tədqiqatlar aparılmışdır5 reseptorları. Dopamin D5 reseptor hipotalamus və sümük və insan beynindəki talamusun parafasikulyar nüvəsində ifadə edilir. Dopamin D üçün fərqli ifadə sahələri5 Reseptorları qarşı digər dopamin reseptorları dopamin D5 reseptorlar dopaminergik funksiyanın tənzimləyicisi və inteqratoru kimi rol oynayırlar 59. Dopamin D5 reseptorlar həmçinin digər beyin sahələrində, məsələn, əsas nigra-pars kompaktası, striatum, serebral korteks, nüvəli accumbens və qızılgül tüberkülü 60. Sonuncu hesabatda bildirilir ki, dopamin D.5 reseptorlar qadın farelerdeki cinsi qəbuletmeyi azaldır və kişilərdə əvvəlcədən ejaculatory penile intromisyonunun təsirli təsirlərini təsir edir 61. Antipsikotik olan xəstələrdə cinsi maraq, ED və ejakulyasiya problemlərinin azaldılması mövcuddur 62. Buna görə də bir dopamin D5 reseptor agonisti bu xəstələrdə cinsi disposition və ehtimal libido inkişaf etdirmək üçün əlavə ola bilər.

Xülasə, dopamin reseptorlarının agonist stimullaşdırılması proektorelektrik təsirlərin əldə edilməsi üçün bir yoldur və həm mərkəzi, həm də periferik dopamin reseptorları ED-nin müalicəsi üçün potensial hədəflərdir. Erektil təsirlər dopamin D-nin aktivliyindən asılıdır2, D3, D4 CNS və ətrafındakı reseptorlar əsasən dopamin D-yə nisbətən asılıdır1 corpus cavernozumda reseptor aktivasiyası (təs. 1). Apomorfin ED müalicəsi üçün perspektivli bir dərman kimi görünsə də, ilk nəslin təmsil olunur. Növbəti nəslin tələbi dərman namizədlərinin, məsələn, D-də ən azı eyni effektə malik olmasıdır3/D4 reseptorları və eyni zamanda apomorfinin yan təsirlərini qarşısını ala bilərlər.

Dopamin reseptor antagonistləri və erektil funksiyası

Antipsikotiklər və erektil funksiyası

Ən antipsikotik dərmanlar dopamin D-də dopaminin təsirinə qarşı və antaqonizə olunur2 reseptorlar, məsələn, haloperidol. Buna görə, köhnə anti-psixotik dərmanlar tez-tez xəstələrin 30-60% -də azaldılması və anorqazmı ilə əlaqəli olur, yeni psixotexniki cinsi disfunksiyaya 5, 62. Aripiprazol və ziprasidon haqqında kifayət qədər məlumatlar olmadığı halda, yeni anti-psixotika arasında risperidon cinsi disfunksiyanın ən yüksək nisbətinə sahib görünür. Atipik antipsikotiklərdən, risperidondan, amisulpriddən və olanzapindən aripiprazole qədər müalicəyə keçən pilot tədqiqat kiçik bir xəstə əhali içərisində cinsi performansı artırdı 63lakin bu, daha çox xəstə olan işlərlə təsdiqlənməlidir.

Xəstəliyi narkotik təsirindən ayırmaq və psixotik xəstəliyi olan xəstələrdən etibarlı məlumat əldə etmək çətindir. Beləliklə, antipsikotik müalicə ilə əlaqəli cinsi disfunksiya yalnız erektil funksiyaya təsir etmir, həmçinin libidoyu azaldır, retrograd boşalmaya səbəb olur və cinsi istək və ümumi cinsi məmnuniyyəti azaldır. Son bir Cochrane nəzəriyyəsi antipsikotiklərlə müalicə olunan xəstələrdə cinsi disfunksiyaya qarşı müdaxilə imkanlarını nəzərdən keçirdi və olanzapinə keçid həm kişilərdə, həm də qadınlarda cinsi funksiyanı yaxşılaşdıracağını irəli sürdü 64. Lakin, bu nəticələr kiçik bir açıq etiketli sınaqdan keçirilmişdir və şizofreniya və ED ilə sildenafil olan xəstələrə müalicə etmək mümkündür, lakin yenə də sübutlar azdır 64.

Buspirone

Buspirone SSRI ilə müqayisədə cinsi funksiyaya az təsir göstərən anksiyolitik bir dərman və SSRI müalicəsi ilə əlaqəli cinsi disfunksiyanı geri ala bilər 65, 66. Buspirone 5-hidroksitriptamin tipli 1A (5-HT1A reseptorlar), həm də buspirone və əsas 5-və 6-hidroksilmetabolitlər dopamin D3 və D4 5-HT ilə bağlanma ilə müqayisə edilə bilən affinities olan reseptorlar1A həm də dopamin D-də antagonistlər kimi fəaliyyət göstərirlər3 və D4 Reseptorları 67. 5-HT aktivləşdirilməsi1A agonistlər, məsələn, 8-OH-DPAT tərəfindən reseptorları sıçanlarda penil ereksiyanı maneə törədirlər, bu reseptorun antagonistləri subkutan yolla apomorfin və fluoksetinin kəskin proektorelektrik təsirini artırır 68. Buna görə də, eritil funksiyasının az şəfqəti buspiron ilə müşahidə olunur qarşı SSRI, ehtimal ki, 5-HT üzərində antaqonist kimi fəaliyyət göstərən buspirone-ə istinad edilə bilər1A reseptorları, lakin buspironun təsirinin təməl mexanizmini tam başa düşmək üçün gələcək tədqiqatlar tələb olunur qarşı Erektil funksiyasında SSRI.

Sinoptik dopamin tərkibli dərmanlar

Sinoptik dopamin tərkibinin ya dopaminin geri qaytarılması nəqliyyat vasitəsinin (DAT) inhibisyonu, ya da katekol-O-Metiltransferaz (COMT) və ya monoamin oksidaz (MAO) tipli B inhibitorları.

Dopaminin buraxılması

amantadin

Antiviral dərman amantadin dopaminin sinir terminallarından sərbəst buraxılmasını stimullaşdırır və presinaptik neyronda dopaminin geri qaytarılmasını maneə törədir. Bundan əlavə, bu zəif bir antagonistdir N-Metil-dP aspartat (NMDA) reseptorları. İnsanda 10-15 saat uzun bir ömür yaşamasına baxmayaraq, təsiri qısa müddətli olduğu düşünülür, çünki dərmana qarşı dözümlülük inkişaf edir. Kişilər və qadınların antidepresanlarla, məsələn fluoksetin və paroksetinlə müalicədə olduqları bir neçə məlumatda, amantadinlə müalicənin əlavə edilməsinin cinsi funksiyanın pozulduğunu (anorgazm, ED) bərpa etdiyi bildirilmişdir. 10, 69. Amma antidepressantlarla müalicə olunan xəstələrdə amantadinin əslində cinsi disfunksiyanın bərpası üçün faydalı olub-olmadığını qiymətləndirmək üçün randomizə olunmuş sınaqların aparılması lazımdır.

Amfetamin və metamfetamin

Oral metamfetamin diqqəti həssaslıq hiperaktivitesi pozğunluğunun müalicəsi üçün və həmçinin istirahət dərmanı kimi istifadə olunur. Amfetamin cinsi davranışları oyandırdıqları bildirildi 70. Amfetamin dopaminin sərbəst buraxılması ilə əlaqədardır, eyni zamanda, simpatik sinirlərdən noradrenalin sindromunu artırır, bu da penil arteriyaların və korpus cavernozumun 71. Buna görə metamfetamin istifadəsi və / və ya kronik istifadəsi tez-tez ED-yə gətirib çıxarır ki, bu da siçovullarda 72. PDE5i, məsələn tadalafil, metamfetaminlə xroniki olaraq müalicə olunan siçovulların erektil funksiyasını yaxşılaşdırır 72və bu, methamfetamin / amfetamin bir PDE5i suqəbuledici ilə birləşdirən istirahət istifadə izah edə bilər 73, 74.

Klavulan turşusu

Klavulanik asit bir beta-laktamaz inhibitorudur və tez-tez penisilin ilə birlikdə, məsələn, amoksisilinin bakterial beta-laktamaz tərəfindən pozulması üçün penisilinlə birlikdə istifadə olunur. Klavulanik turşusu ağızdan aktiv və sabitdir və təxminən 25% insanda serebrospinal sıxıya çatır. Klavulanik turşusu olmayan qeyri-insan primatlarının test edilməsinin cinsi müdaxiləni artırdığı təsbit edildi 75və bu səbəbdən dərman, 50 μg estradiol benzoat enjekte edilərək cinsi davranış östrusuna gətirilən dişi siçovullara məruz qalan kişi siçovullarında test edildi və müdaxilə və boşalma sayı ölçüldü 76. Klavulan turşusunun yarım ömrünün ləğvi təxminən 1 saatdır 77, ancaq tətbiq olunan ən yüksək dozada yalnız kiçik bir kəskin cinsi aktivlik müşahidə edildi. Bununla birlikdə, 7 günlük müalicədən sonra klavulan turşusu həm boşalma sayını, həm də içəri girmə sayını artırdı, SSRI, paroksetin isə cinsi aktivliyi azaltdı 76. Göründüyü kimi, klavulan turşusu bir sıra klassik nörotransmiter reseptorlarına bənzəməmişdir 75, lakin kulturasiya olunmuş nöronal hüceyrə xəttlərində (PC12 və SH ‐ SY5Y hüceyrələri) nisbətən yüksək klavulanik turşu konsentrasiyası (100 μM) ilə stimullaşdırılması, ehtimal ki, neyrosekresiya və vezikül nəqli üçün vacib olan iki zülala bağlanaraq dopaminin salınmasını artırdı. 78. Anksiyolitik və erektil təsiri olan klavulan turşusunun gözlənilən serebrospinal konsentrasiyaları 1-10 pM aralığındadır 75. Bu mexanizm bir rol oynaya biləcəyi bir dopamin D2 reseptor antagonisti klavulan turşusunun siçovulların içində erektil təsiri ilə qarşılaşır 79. Sonuncu tədqiqatda, intraperitoneal inyeksiya ilə tətbiq olunan klavulan turşusunun təsiri apomorfinlə müqayisə olundu və apomorfinə səbəb olan konsentrasiyadan asılı spontan ereksiya sayında artım olarkən, klavulan turşusu üçün konsentrasiya-cavab əyrisi maksimum təsir ilə zəng şəklində idi. 1 mq / kq və daha yüksək dozalarda azalır 80. Müəlliflər ki, artan dopamin sindromu ilə yanaşı, klavulanik turşusu 5-HT-də fəaliyyət göstərən serotonin sərbəstliyini də artıra bilər2C mianserin də klavulan turşusunun erektil təsiri ilə də antaqonizə etdiyinə görə rezistorlara çevrildi. Klavulanik xəstələrin effektivliyini yoxlamaq üçün fasiləsiz II tədqiqat planlaşdırılırdı, amma dayandırıldı 11. Klavulanik turşu üçün bir sıra məsələlər erektil funksiyaya aid olan hədəf (lər) və klavulan turşusunun erektil funksiyasına zəng formalı doz-cavab eğrisi üçün bir izahat daxil olmaqla həll olunur.

Dopaminin geri çəkilməsini təmin edən nəqliyyat vasitəsinin inhibisyonu

kokain

Kokain daxil olmaqla asılılıq edən dərmanlar, normal olaraq, əsasən dopamini, əsasən, çekirdek akumbensində, önbövyin mesotelensephalic mükafat / möhkəmlətmə dövrü 81kokain istismarında subkallosal korteks caudate, putamen, bazal forebrain, talamus, insula, hipokampus, parahippokampal girus, sinqulator, temporal korteks, parietal korteks, əlavə striatal korteks və ponlar daxil olmaqla, maqnetik rezonans görünüşü ilə müşahidə olunan digər yollar da əhəmiyyətli rol oynayır 82. Bundan əlavə, farmakokinetika və CNS-ə sürətli penetrasiya kokain sui-istifadəsi üçün mühüm rol oynayır 83. Kokain, noradrenalin, dopamin və serotoninin sinaptik konsentrasiyalarını artıran noradrenalin (NET), dopamin (DAT) və serotonin (SERT) üçün pre-sinaptik daşıyıcıları inhibe edir. Kokain, cinsi istəkləri artırmaq və penil ereksiyaya səbəb ola bilər 84lakin kokainin kronik istifadəsi insanlarda ED ilə əlaqələndirilir 85. D1/D5 SCH39166 (ekopipam) kimi antagonistlər kokainin euphoric effektlərini azalda bilər 86. Mərkəzdə tətbiq olunan kokain, hipokampusda α-adrenoseptorları aktivləşdirərək, noradrenergik nörotransmission vasitəsilə siçovullarda penil ereksiyanı inhibə edir 87. Periferik səviyyədə endoklin-1 və azotlu oksid və vasokonstrikturun artması ilə kokainlə əlaqəli endotel disfunksiyasına kokainə bağlı ED 85. Bu tapıntılar beynin aktivləşdirilmiş ərazilərinin normal ereksiyası funksiyası və kokain beyinlə aktivləşdirilmiş sahələr arasında yaxşı əlaqə yaradır. Bu, monoamin daşıyıcılarına effektli erektil funksiyanı təkmilləşdirmək üçün dərmanların dopamin nəqlçiləri üçün seçicilik olmalıdır. Bundan əlavə, dopamin geri çəkilməsinin inhibisyonunun sürətli bir başlanğıcı olmayan bir dərman kokain üçün müşahidə edilən sui-istifadədən qaçınmaq məqsədi ilə olmalıdır.

Bupropion

Antidepresanlar monoamin taşıyıcılarında müxtəlif dərəcədə hərəkət edirlər. Selektivlik SSRİ tərəfindən SERT-nin inhibisyonu üçün yüksəkdir, məsələn, fluoksetin və bu dərmanlar tez-tez cinsi disfunksiya ilə əlaqələndirilir. Depressiya özü xəstəliyin narkotik maddələrin əlavə təsirindən ayrı təsirini çətinləşdirir. Mood pozuqluqları cinsi ortaqdan maraq və emosional çəkilmənin olmamasına səbəb ola bilər. Antidepresanlar cinsi funksiyaya, cinsi istəklərdən azaldılmasına, quraşdırma çətinliklərinə və orgazm problemlərinə cazibədar təsir göstərə bilər. SSRI və venlafaksin kişi seksual cavab dövrünün bütün addımlarını mənfi təsir edə bilər (istək / həyəcan-həyəcan-orgazma). On beş randomizə edilmiş tədqiqat əsasında bupropion, nefazodon və mirtazapin SSRI-lərdən daha çox cinsi disfunksiyaya malikdir 9, 88, və bupropion digər antidepresan dərmanlar səbəb olan cinsi simptomları azaltmaq üçün istifadə edilə bilər 89, 90. Bupropion bu günə qədər NET və SERT üzərindən DAT üçün bəzi seçiciliklə yeganə antidepresandır Ki 526, 52,600 və 9100, üç daşıyıcı üçün müvafiq olaraq dəyərlər (nM). Sıçanlarda MPOA-da bupropionun infuziyası mikrodializlə ölçüldüyündə dopamini artıran və siçovullarda penil ereksiyaları uyarmışdır 91, lakin təsiri müşahidə etmək üçün olduqca yüksək bir konsentrasiya (10 mM) bupropion tətbiq edilməli idi 91 ya MPOA-nın bupropionun hərəkət etdiyi əsas yer olmadığını və ya kəskin infuziya zamanı dərmanın digər erektil yolları aktivləşdirdiyini göstərir. Həqiqətən, bupropionun kəskin sistematik tətbiqi siçovullarda penis ereksiyasını azaltdı, 14 gün ərzində bupropion müalicəsi (xroniki müalicə) siçovullarda penis ereksiyasındakı dəyişikliklərlə əlaqəli deyildi, bu da əsasən NET-in inhibitoru olan fluoksetin və ya desipraminlə müalicədən fərqli idi. 92. Bu tapıntılar yalnız sinaptik yarıqda dopaminin tənzimləməsinin yalnız proektorelektrik təsiri izah etmək üçün yetərli olduğunu göstərir. Dopamin tərkibində dəyişikliklər dəyişmiş dopamin reseptor ifadəsi ilə əlaqələndirilir 35, 93 monoamin daşıyıcılarının mərkəzləşdirilmiş hərəkət edən inhibitorlarının erektil funksiyasına dair kəskin və xroniki təsirlərdəki fərqləri izah edə bilər.

Dopaminin dağılması

Selegiline

Selegiline, MAO B-nin selektiv, geri dönməz bir inhibitorudur və Parkinson xəstəliyinin müalicəsində tək və ya levodopa ilə birlikdə istifadə olunur. MAO B inhibisyonu deqradasiyanı təxirə salacaq və dopaminin təsirini uzadacaqdır. Selegiline amfetamin və metamfetaminə metabolizmaya məruz qalır ki, bu da amfetamin və metamfetamin üçün yuxarıda göstərildiyi kimi erektil funksiya üzərində farmakoloji təsirlərə kömək edə bilər. Selegiline, siçovullarda PVN-də dopamin təsirini artırır 94. Bu səbəblə plasebo nəzarətli, krossover işində antipsikotik müalicə alan xəstələrdə cinsi funksiyanın pozulması müalicəsi üçün selegilin və ya vasitə 3 həftə tətbiq olundu. Selegilinin səbəb olduğu prolaktin azalmasının yanında, plasebo müalicə müddəti ilə müqayisədə cinsi funksiyada heç bir fərq yox idi 95.

Catechol-O-Metiltransferaza inhibitorları

COMT inhibitorları entakapon və tolkapon, Parkinson xəstəliyində dozanın sona çatması üçün levodopaya əlavə olaraq istifadə olunur və beyində levodopanın mövcudluğunu artırır. Yalnız tolcapone beyinə nüfuz edir və frontal qabıqda və ventral hipokampusta dopamini artırır, lakin bu təsir qadınlarda kişi siçovullarla müqayisədə daha qabarıqdır 96. Bununla yanaşı, periferik COMT inhibisyonunun artması da noradrenalinin artan dopaminin cinsi funksiyaya qarşı mərkəzi təsirinə qarşı çıxacaq və bu da dəqiqləşdirilməkdədir.

Dopaminergik yolların modulyasiyası və boşalma

ED müalicəsi üçün dərmanlar nəzərdən keçirərkən, boşalma təsiri də çox vacibdir. Boşalmanın fiziologiyası və farmakologiyası yaxın vaxtlarda geniş nəzərdən keçirilmişdir 97, 98və burada boşanma zamanı dopaminergik yolların rolunun qısa təsviri var. MPOA'yı ehtiva edən incertohipotalamik yol, ejaculatory cavabın nəzarətində iştirak edir. Hər iki halda, MPOA-da ekstrasellüler dopamin səviyyəsinin artması və MPOA-da apomorfinin enjeksiyonu, qadın siçovullarında ejakulyasiya və copulatasiya nisbətinin artması ilə boşalma gecikməsinin qısaldılmasına səbəb olur 97. Dopamin D3 reseptor D kimi əhəmiyyətli bir rol oynayır2/D3 reseptor agonisti 7-hidroksi-N,N-Di-n-Propil-2-aminotetralin (7-OH-DPAT) ejaculatory davranışı artırır, dopamin D3 yüksək seçmə antagonistləri olan reseptorlar boşalma gecikməsini və post-ejakulyar refrakter müddətini uzadır 99. Buna görə D3 prematüre boşalmanın müalicəsi üçün reseptor antagonistləri də təklif edilmişdir 977-OH-DPAT spinal kord contuziya yaralanması modeli ilə ejaculatory reflekslərində qismən bərpa göstərmiş olmasına baxmayaraq 100. DAT1 daşıyıcısı geninin təkrarlanan sayının çox olduğu polimorfizm insan erkən boşalma ilə əlaqəli olmağı təklif etmişdir 101DAT, bupropionun bir inhibitoru, terapevtik konsentrasiyalarda boşalma təsirinin olub-olmadığı aydındır. Dapoxetine və off-etiket SSRI'lar erkən boşalmanın müalicəsi üçün effektiv və təhlükəsizdir, amma dopamin D3 reseptor antagonistləri. Boşalma ilə əlaqədar yollar hələ də tam başa düşülməmişdir 98və ED-nin müalicəsi üçün xüsusi dopaminergik yolları dəyişdirən dərmanlar nəzərə alınmaqla ümumi cinsi funksiyanı təmin etmək üçün sağlamlıq və xəstəlikdə boşalmanın təsiri də araşdırılmalıdır.

Erektil disfunksiyalı xəstələrdə Dopaminergik yolların və lazımsız ehtiyacların modullaşdırılması

PDE5 inhibitorları effektiv dərmanlara baxmayaraq, hələ də bu müalicənin qeyri-kafi olduğu və ya diabet, metabolik sindrom, nörodejenerativ xəstəlik və cavernöz sinirlərə təsir edən radikal prostatektomiyaya məruz qalan xəstələr daxil olmaqla, ED-lə xəstələr də daxil olmaqla, xəstələrin böyük əhalisi var. Aşağıda diabet və nörodejenerativ xəstəliklərə diqqət yetirdik, burada dopaminergik yolları maraqlandıran dərman preparatları tapdıq. Radikal prostatektomiya və ya pelvik cərrahi əməliyyatlarla əlaqədar sinir lezyonlarını tapmaqla yanaşı, digər metodlarla yanaşı, metabolik sindroma dair mülahizələrdən bir çoxları diabet xəstələrinə bənzərdir və bu, başqa yerdə 102.

Diabet və erektil funksiyası

Diabet ümumi əhaliyə nisbətən ED-nin yüksək risk dərəcəsi ilə əlaqələndirilir 103-105. ED'yi müalicə edən klinikalarda, diabetin komorbidiya kimi yayılması 20-25% 106. Güclü glisemik nəzarət, 10 il sonra tip 1 diabetli gənc kişilərdə ED yayılmasını azaldır 107. Bununla belə, diabet və ED-lə bağlı xəstələrin 5% -də PDE50 inhibitorlarının effektivliyinin olmaması 8, 108-110. Bu müşahidələr göstərir ki, ereksiyada iştirak edən periferik toxumaların sıxışdırılmasından əlavə, diabet də ereksiyada iştirak edən duysal və avtonom sinirlərin kompleks qarşılıqlı təsirinə məruz qalır.

Erektil toxuma və periferik parasimpatik sinirlərin diabetə olan sevgisi yaxşı təsvir edilmişdir. Qısası, diabetik sıçanlarda və diabetik kişilərdən təcrid olunmuş toxuma halında endotelyal hüceyrə disfunksiyası, düz əzələ disfunksiyası və avtonom nöropati təsvir edilmişdir 111, 112 (bax. 5). Bundan əlavə diabet və ED ilə xəstələrdə ED ilə qeyri-diabet xəstələrinə nisbətən hipogonadizm daha çoxdur. PDE5 inhibitorlarının effektivliyinin olmaması səbəbindən, testosteron ilə əlavə və həmçinin Rho kinaz yolunu hədəf alan dərmanlar ED və diabet xəstələrində araşdırılmış və test edilmişdir 113-115.

Erektil funksiyaya daxil olan mərkəzi yolların şəkər xəstəliyinin sevgisi daha yaxşı təsvir edilir. Bununla belə diabetik nöropatili xəstələrdə ED-nin yayılması 100% 116. Diabetin spontan inkişafı ilə baş verən siçovullarda BB / WOR sıçanı, həm mərkəzi, həm də periferik nöropatiyalar, cinsi disfunksiyada iştirak tapıldı 117. Mikrovasküler axındakı azalmanın ED ilə əlaqəli periferik nöropatiyanın inkişafı üçün bir rol oynaması təklif edilmişdir 118. Digər mexanizmlər də rol oynayır. Streptozotosinlə əlaqəli tipli 1 diabetik sıçanlarda, NMDA-nın səbəb olduğu ereksiyası PVN-də birbaşa inyeksiya ilə tədqiq edilmişdir 119. NMDA dopamin kimi eyni oksitosinergik yolları stimullaşdırır və ED var və PVN-də nöronal NOS ifadəsini azaldır 119. Müəlliflər həm angiotensin II tip 1 (AT1) reseptor antaqonistləri streptozosinlə bağlı diabetik siçovul modelində erektil funksiyanı yaxşılaşdırırlar 120, 121lakin dopaminerjik dərmanların erektil funksiyaya təsiri şəkərli heyvan modellərində araşdırılmaqdadır.

Diabetin mərkəzi dopaminerjik yolları təsir etdiyini və xəstəliklərə yol açdığını təsdiqləyən bir dəlil var. Parkinson xəstəliyi riski diabet xəstələri arasında diabet xəstələri arasında ~% 40 daha yüksək idi 122, insulin reseptorunun beyin spesifik nekrozu beynin insulinə qarşı müqaviməti, monoaminoksidaz tipli B səviyyəsinin artırılması, dopamin artımının artması və dopamin susuzluğunun azalması 123. Yüksək yağlı diabetli siçanlarda dopaminergik nöronların itməsi var 124. Bu məlumatlar diabetdəki dopaminerjik yolların sevişməsinin də ED-də rol oynaya biləcəyini göstərir. Lakin, mərkəzləşdirilmiş fəaliyyət göstərən dopaminergik agonist, apomorfin, diabet və ED olan 130 xəstələrində plasebo ilə müqayisə edilə bilən yalnız təsiri səbəb olmuş və tipik cavabverici gənc idi və yaxşı qlisemik nəzarətlə 125. Dopaminerjik yolların yalnız mərkəzdə deyil, həm də periferik səviyyədə modullaşdırılmasının diyabetdə erektil funksiyanı bərpa edə biləcəyini anlamaq üçün əlavə tədqiqatlar tələb olunur.

Neurodegenerative xəstəlik və erektil disfonksiyon

Nörodejenerativ xəstəliklərin, Parkinson xəstəliyinin və Alzheimer xəstəliyinin cinsi funksiyanın pozulması və təsiri olan müalicəyə təsiri bu yaxınlarda başqaları tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir 126. Cinsi disfunksiya bu xəstəlikləri olan xəstələrdə yaygındır və ED ən narahat olan əlil sayılır 127. PDE5i və apomorfin Parkinson və ED xəstələrinin əksəriyyətində təsirli olur 42apomorfinin tövsiyə olunmasından daha yüksək dozalar tələb olunacaq 127. Yuxarıdakı hissələrdə fərqli dopaminerjik dərmanlarla əlaqəli olaraq qeyd edildiyi kimi, Parkinson xəstəliyində dopaminerjik dərmanlarla optimal bir müalicə təmin etmək üçün dərmanla əlaqəli hiperseksuallıq da ələ alınmalıdır.

Nəticələr və Perspektivlər

ED müalicəsi üçün dopaminergik yolun modulyasiyasına diqqət yetirdik. Bir sıra dopaminergik agonistlər dopamin D-nin mərkəzi aktivləşməsi ilə kemiricilərdə erektil funksiyaya təsir göstərir2-Deyən reseptorlar və əsasən D1Erektil toxumasında oxşar reseptorlar. Ümumi dopamin agonisti apomorfinin terapevtik pəncərəsi dar olur və əsasən mərkəzi dopamin reseptorlarına təsir göstərir. Buna görə də, ED və diabet xəstələrində apomorfinin uğursuz olduğu və PDE5 inhibitorları ilə müqayisədə daha az effektiv olması aşkar edilmişdir. Ədəbiyyatın Hazırkı MiniReview, dopaminergik yolların modullaşdırılmasının ED-nin müalicəsini yaxşılaşdırma imkanı təmin edir. Bununla belə, bu, penil refleks archın bir neçə səviyyəsində dopaminergik yola yönəlmiş yeni bir yanaşma tələb edə bilər. Bundan başqa diabet, metabolik sindrom və / və ya nörodejenerativ xəstəlik üçün hayvan modellərində dopaminerjik dərmanların daha da test edilməsi müvafiq olardı.

Təşəkkürlər

Simon Comerma-Steffensen, Aarhus Universitetinin doktorluq proqramı ilə dəstəklənərkən, Ulf Simonsen, MEMBRANES, Aarhus Universitetinin bir hissəsidir.

Maraqların münaqişəsi

Müəlliflər heç bir maraq doğurmur.

  1. 1Andersson KE. Penil ereksiya mexanizmləri və erektil disfunksiyanın farmakoloji müalicəsi üçün əsaslar. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Penis ereksiyasının mərkəzi nəzarəti: kişi sıçanlarda oksitosinin rolu və onun dopamin və glutamik turşusu ilə qarşılıqlı reaksiya. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Sıçanda simpatik sinir sisteminin antierektil rolu. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Sıçan penil erektil toxumada sinir və endotelial nitrat oksid sintaz fəaliyyəti. Cell Tissue Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paik JS və s. Erektil disfunksiyanın anatomiyası, fiziologiyası və patofizyolojisi. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA və s. Eroktil disfunksiyanın müalicəsi üçün Avanafil: diabetes mellituslu kişilərdə çox mərkəzli, randomizə, ikiqat kör bir iş. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S və s. Erkən disfunksiyanın SOP konservativ (tibbi və mexaniki) müalicəsi. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J. və s. Erektil disfunksiya və ürək-damar xəstəliyinin idarə edilməsi üzrə Princeton III Konsensus tövsiyələri. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Antidepresan səbəb olan cinsi disfunksiyanı idarə etmək üçün strategiyalar: Randomizə nəzarətli sınaqların sistematik nəzərdən keçirilməsi. J Bozukluğu təsir 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Cinsi disfunksiyanın müalicəsində monoamin farmakoloji agentlərinin istifadəsi: ədəbiyyatdakı sübutlar. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Peak TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Erektil disfunksiyanın müalicəsi üçün yaranan preparatlar. Ekspert Ekspert Narkotiklərlə Opin 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfin səbəbli penil ereksiyası və yawning: beyində hərəkət sahəsi. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Apomorfin SL'nin farmakoloji və klinik farmakokinetikası. BJU Int 2001;88(3 əlavə edin): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Paraventrikulyar nüvəli lezyon apomorfin və oksitosinin gətirdiyi yawning və penil ereksiyasının qarşısını alır, lakin siçovullarda ACTH tərəfindən deyil. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Sıçanlarda penil ereksiyonun mərkəzi tənzimləməsində hipotalamusun paraventrikulyar nüvəsində dopaminerjik neyrotransmission. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamin və serotonin: kişilərin cinsi davranışlarına təsir göstərir. Fiziol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Siçovulda hipotalamik dopamin neyron sisteminin sübutudur. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Sıçanda onurğa korduna proqnozlaşdırılan diensefalik dopamin neuronlarının təşkili. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Sıçanda diensephalo-spinal dopamin sisteminin mənşəyi və sona çatması. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Sıçmanın spinal dopaminergik sistemi: dopamine qarşı antiserum istifadə edərək, sinaptik insidensiyaya xüsusi diqqət yetirən işıq və elektron mikroskopik iş. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Sıçan, pişik və maymun onurğasındaki dopamin immunoreaktivliyinin paylanması. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Dopamin D2 reseptorunun immunositokimya ilə müəyyən edilmiş siçovul onurğa beyində lokalizasiyası və yerində hibridləşmə. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamin və kişi cinsi funksiyası. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Drupy S, Benoit G, Alexandre L. və s. Anesteziyalı siçovulda apomorfinin spinal proerektil təsiri. Int J İmpot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL və s. Endothelial azot-oksid sintazın akta asılı fosforlaşması penil ereksiyaya vasitəçilik edir. Proc Natl Acad Sci ABŞ 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia-Sacristan A, Prieto D. Penil arteriya və ereksiyası. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Zucker diabetik yağlı sıçandan penis arteriyalarında axan uyarılmış vazodilatasiya blunted olunur. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. İmpotensiyanın eroziya və farmakoloji idarəedici fiziologiyası. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Dopaminergik reseptorların periferik modulyasiyası siçovulların erektil reaksiyalarına təsir göstərir. Basic Clin Pharmacol Toksikol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A və s. Sıçan korpus cavernozumda periferik dopamin D1 və D2 reseptorlarının lokalizasiyası. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G və s. Apomorfinin periferik gevşetici fəaliyyəti və insan corpus cavernozum şeridləri üzərində D1 selektiv reseptor agonisti. Int J İmpot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, So I, Park JK, Lee SW. Dpamin reseptor agonistlərinin BK Ca kanallarına təsirləri və korpus cavernozal düz kas hüceyrələrində siqnal transdüksiyon mexanizmi. Int J İmpot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Sümük toxuması və dalaqda dopamin plazma membran nəqlçisi (DAT): immunokimyəvi və immunohistokimyəvi tədqiqat. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M. və s. İntinsik vaskulyar dopamin - spankik gəmilərdə hipoksiyanın səbəb olduğu vazodilatlaşmanın əsas modulatoru. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopamin reseptorları - IUPHAR Review 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabian JW. Memeli mərkəzi sinir sistemindəki çoxsaylı dopamin reseptorları: dopamine həssas adenilil siklazın iştirakı. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Apomorfin SL-nin klinik sınaqlarından əsas məsələlər. Dünya J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB və s. Şüurlu siçovulların penil ereksiyasını tənzimləyən mərkəzi mexanizmlər: apomorfinin proerektil təsirinə aid olan dopaminergik sistemlər. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Dopamin və oksitosinin cinsi davranış nəzarəti arasında qarşılıqlı əlaqələri. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Siçovul corpus cavernosumdakı apomorfin in vitro və in vivo təsiri. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Apomorfinin oral tətbiqi ilə erektil funksiyanı bərpa etmək. Urologiya 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Kişi erektil disfunksiyasının müalicəsində apomorfin SL'nin rolu. BJU Int 2001;88(3 əlavə edin): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Başier A, Wilton LV, Şakir SA. Erektil disfunksiyaya müalicə kimi İngiltərədə ümumi tətbiq olunan apomorfinin təhlükəsizliyi və istifadəsinin araşdırılması. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Apomorfin TRPA1 kanallarının bimodal modulatorudur. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Penil ereksiyanın periferik nəzarətində nitrik oksid və dopaminergik ötürülmə arasında qarşılıqlı əlaqə. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Şərifzadə M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Sıçanlarda kronik lityum tərəfindən bromokriptin səbəbli penil ereksiyasının dəyişməsi. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Penil ereksiyada dopamin-oksitotsin qarşılıqlı təsiri. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Wistar siçovullarındakı penil ereksiyaya dihidroergotoksin, bromokriptin və ergotaminin təsiri. J. Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Narkotik maddə asılılığının müalicəsi üçün Dopamin D3 reseptor ligandları: son nəticələrə dair yeniləmə. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E və s. Dopamin D3 reseptoru: nöropsikiyatrik xəstəliklərin müalicəsi üçün terapevtik bir hədəf. CNS Neurol Dəyişikliyi Dərman hədəfləri 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Kabergoline səbəbiylə müalicəyə ikincil priapizm: bu dərnəyin ilk təsviri]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R. və s. Yaşlı parkinson xəstələrdə rotigotin ilə əlaqəli priapizm və hiperseksualizm: bir olgu hesabatı. Klinik Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenergik alfa-blokerlər: priapismin nadir və nizamlı səbəbi. Int J İmpot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Antidepresan səbəb olan cinsi disfunksiya üçün Ropinirol. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C və s. PIP3EA və PD-168077, iki selektiv dopamin D4 reseptor agonisti, kişi sıçanlarında penil ereksiyaya səbəb olur: beyində site və hərəkət mexanizmi. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, selektiv dopamin D4 reseptor agonisti, kişi sıçanlarının paraventriküler nüvəsinə enjekte edildikdə penil ereksiyaya səbəb olur. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P və s. ABT-4 tərəfindən dopamin D724 reseptorlarının aktivləşdirilməsi sıçanlarda penil ereksiyaya səbəb olur. Proc Natl Acad Sci ABŞ 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ və s. 3-metil-N- Ağızdan biyoaktiv dopamin D1 agonisti (3-oxy-4 ', 5', 6 ', 2'-tetrahidro-2,4'H- [1'-bipiridin] -670'-ilmetil) benzam ide (ABT-4) erektil disfunksiyanın müalicəsi üçün. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Sıçan beyinində D5 dopamin reseptoru mRNA'nın paylanması. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Xan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Sıçan və insan beyninin Dopamin D5 reseptorları. Nevrologiyada 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez-Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Dopamin D5 reseptoru siçanlarda kişi və qadın cinsi davranışını modullaşdırır. Psychopharmacology 2005;180: 206-14.
  62. 62Gənc SL, Taylor M, Lawrie SM. "Əvvəl zərər verməyin". Antipsikotik mənfi təsirlərin yayılmasının və idarə edilməsinin sistematik şəkildə nəzərdən keçirilməsi. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Kişi şizofreniya xəstələrində aripiprazole keçdikdən sonra cinsi funksiya və gonadal ox hormonlarının dəyişməsi: perspektivli pilot tədqiqat. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Antipsikotik dərmanların müalicəsi nəticəsində cinsi funksionallıqın idarə edilməsi. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Selektiv serotonin geri alma inhibitorları ilə müalicə olunan depressiya xəstələrində buşironun cinsi disfunksiyasına təsiri. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Müalicə-refrakter depressiya xəstələrində SSRI ilə birlikdə buspironun təsadüfi, ikiqat, plato-nəzarətlı sınaqları. J Clin Psixiatriya 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR və s. Boksiron (buspar (R)) tərəfindən kokainin özünü idarə etməsinin modifikasiyası: D3 və D4 dopamin reseptorlarının potensial iştirakı. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Sıçanlarda apomorfin, fizostigmin və mCPP tərəfindən əmələ gələn yawning və penil ereksiyalara post-sinaptik 5-HT1A reseptor tutulumu. Psychopharmacology 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Fluoksetinin səbəb olduğu anorgazmın amantadinlə müalicəsi. J Clin Psixiatriya 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S. Amfetamin və L-DOPA-nın cinsiyyət və təcavüzə qarşı klinik təsirləri. Compr Psixiatriya 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI və s. Amfetamin tipli mərkəzi sinir sisteminin stimulyatorları norepinefrinin dopamin və serotonin çıxardıqdan daha güclü olduğunu bildirirlər. Synapse 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Metamfetaminin erektil funksiyasının heyvan modelinə təsiri. Androloji 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S və s. Metamfetamin və sildenafil (Viagra) istifadəsi kişilərlə cinsi əlaqədə olan kişi nümunəsində sırasıyla qorunmayan qəbuledici və eksternal anal cinslərlə əlaqələndirilir. Seks Transm Infect 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Avstraliyanın Sidney şəhərindəki gay kişilər arasında qeyri-qanuni narkotik və erektil disfonksiyon dərmanları və sonradan HİV infeksiyasından istifadə. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT və s. Klavulanik turşusu: yeni anksiolitik aktivlik və minimal yan təsirləri olan beta-laktamazların rəqabətli bir inhibitoru. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Klavulan turşusu kişi siçovullarında cinsi davranışı stimullaşdırır. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Neyroşirurji xəstələrində kalium klavulanat / ticarsilin sodyumun serebrospinal maye daxilinə daxil edilməsi]. Jpn J Antibiot 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Klavulanik turşusu inkişaf etmiş vezikül ticarəti ilə məşğul olan bir mexanizm vasitəsilə nöronal hüceyrələrdə dopamin salınmasını artırır.. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Dopamin D2 kimi reseptor agonistləri kişi siçovullarında penil ereksiyaya səbəb olurlar: hipotalamusun paraventricular nüvəsində D2, D3 və D4 reseptorlarının diferensial rolu. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Klavulanik turşu kişi sıçanlarında penis ereksiyasını və yalamasını maneə törədir: apomorfinlə müqayisə. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. Dərman intizamının neyro əsasları: asılılığın stimullaşdırıcı sensitizasiya nəzəriyyəsi. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD və s. Kokainin insan beynindəki fəaliyyətinə və duyğusuna təsirləri. Neyron 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Sıçanda intranazal kokain tətbiqindən sonra kokanın burun boşluğundan beyinə birbaşa nəqli. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Kreqler LL, Mark H. Kokain istifadəsinin tibbi çətinlikləri. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC və s. Xroniki kokain istifadə edən siçovul modelində erektil disfunksiyanın periferik mexanizmləri. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Yapışqan P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S və s. Kokainin dopamin D1 / D5 antagonist ekopipamı (SCH 39166) tərəfindən euphoric təsirlərinin azaldılması. Arch Gen Psixiatriya 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Eşzamanlı EEG desinkronizasiyasında hipokampal noradrenergik nörotransmusiya və siçovulda kokain meydana gətirdiyi penil ereksiyanın inhibisyonu. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Kitab MJ, Segraves RT, Richard N və s. Bupropionun sərbəst buraxılması və fluoksetinin cinsi funksiyasına təsirlərinin plasebo kontrollü müqayisəsi. Klinik Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. SSRİ-nin yaratdığı cinsi yan təsirləri üçün müalicə kimi bupropion davamlı azad. Xəyanət 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Gün P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Antidepresan dərman vasitəsi ilə cinsi funksiya idarə etmək üçün strategiyalar. Cochrane Database Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N və s. Kişi siçovullarında refleksiv və əlaqəsiz ereksiyalar üzərində medial preoptik sahədə dopaminin asanlıqla təsir göstərməsi. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Sıçanlarda antidepresan səbəb olan cinsi disfunksiyanın proqnozlaşdırılması üçün yeni bir yanaşma. Psychopharmacology 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Dopamin reseptorlarının fiziologiyası, sinyalizasiyası və farmakologiyası. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegilin, anesteziyalı sıçanlarda hipotalamusun paraventrikulyar nüvəsində dopamin enjeksiyonunun səbəb olduğu erektil aktivliyi artırır. Int J İmpot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemişlani Z. Şizofreniya xəstələrində cinsi funksiyaların müalicəsində Selegiline nöroleptiklər üzərində saxlanılır: pilot tədqiqat. Klinik Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Katekol-OÇoxsaylı beyin bölgələrində dopamin metabolizması üzrə metiltransferaz (COMT) inhibisyonu. PLoS ONE 2013;8: E61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Erkən boşalmanın müalicəsi üçün farmakologiya. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clement P, Giuliano F. Boşalmanın fiziologiyası və farmakologiyası. Basic Clin Pharmacol Toksikol 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. SB-277011 tərəfindən selektiv dopamin D3 reseptor antagonisti tərəfindən irəli sürülən boşalmanın təxirə salınması, sıçanda. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Xroniki kontuziya onurğa beyni zədəliyi kişi siçovullarında ejakulyasiya reflekslərini pozur: sistematik infeksiyaların dopamin D3 reseptor agonist 7OHDPAT tərəfindən qismən bərpası. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Dopamin taşıyıcı geninin (SLC6A3) erkən boşalması və genetik polimorfizmləri arasında əlaqə. BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Erektil disfunksiyanın idarə olunmasında intrasavernozal inyeksiyanın mövcud rolu nədir? Int J İmpot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. İktidarsızlıq və tibbi və psixoloji qarşılıqlı əlaqələr: Massachusetts Kişi Əcəlləşdirmə Araşdırması nəticələri. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. 40 ilə 69 yaş arasındakı kişilərdə erektil disfunksiya halları: Massachusettsdəki kişi yaşlanma tədqiqatının uzununa nəticələri. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez-Vela L, Jimenez-Cruz JF, Burgos-Rodriguez R. İspaniyada erektil disfunksiya üçün yayılma və müstəqil risk faktorları: Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Kişi erektil disfunksiyasında diabetes mellitusun yayılmaması. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Laçın JM, McVary KT və s. 1 tipli diabetli kişilərdə intensiv glisemik müalicənin erektil funksiyaya təsiri. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Diabetli kişilərdə erektil disfunksiyanın müalicəsində Sildenafil: tələb, effektivlik və xəstə məmnuniyyəti. Int J İmpot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109İsrailov S, Şmili ​​J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Diabetes mellitus xəstələrində erektil disfunksiya üçün mütərəqqi müalicə proqramının qiymətləndirilməsi. Int J İmpot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Gündə bir dəfə erektil disfunksiyalı kişilərdə Tadalafil: 1913 xəstələrindən altı randomizə, ikili-kor, plasebo-kontrollü, klinik tədqiqatlardan alınan məlumatların inteqrasiya təhlili. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzii K, Krane RJ, Cohen RA. İmpotensiya ilə diabetik kişilərdən penil düz kəllə nevrogen və endoteyli vasitəçiliyin pozulması. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronik SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, Əlavə BH. Diyetə səbəb olan diabetes mellitus səbəbiylə erektil disfunksiyanın fare modeli. Urologiya 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Erektil disfunksiyada Rho kinaz yolunu anlamaq və hədəf etmək. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R. və s. Poliklinika erektil disfunksiya klinikasında iştirak edən kişilərdə hipogonadizm və tip II diabet xəstəlikləri assosiasiyası. Int J İmpot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Peak TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Diabetik heyvan modellərində erektil disfunksiyanın nəzərdən keçirilməsi. Curr Diabet Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Erektil disfunksiya: metabolik sindrom ilə əlaqə. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Diabetik BB / WOR sıçanında cinsi disfunksiya: mərkəzi nöropatiyanın rolu. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Diabetik erektil disfunksiyanın patofizyolojisi: vasa nervorumun potensial töhfəsi və qabaqcıl glycation endproducts. Int J İmpot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Orta nitrik oksidin olmaması diyabetdə erektil disfunksiyanı tetikler. Am J Fiziol Regul Integr Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Tipik 1 diabetli sıçanlarda mərkəzləşmiş vasitəçiliyi olan erektil disfunksiya: angiotensin II və superoksidin rolu. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Egzersiz təlimatı, tip I diyabetli sıçanlarda qüsurlu mərkəzləşdirilmiş vasitəçiliyi olan erektil cavabları yaxşılaşdırır. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A. və s. Diabet və Parkinson xəstəliyi riski. Diabet Baxımı 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG və s. Beyindəki insulin müqaviməti dopamin dövranını dəyişir və davranış pozğunluqlarına səbəb olur. Proc Natl Acad Sci ABŞ 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Park C, Shin JH. Db / db və yüksək yağlı pəhriz siçanlarının əsas nigrasında parkinin tənzimlənməsi. Nevrologiyada 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Koçjancic E və s. Diabetik kişilərin erektil disfunksiyasında apomorfin SL-nin klinik effektivliyi. Int J İmpot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Parkinson xəstəliyi, Alzheimer xəstəliyi və digər demans xəstələrində cinsi əlaqə. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Parkinson xəstəliyində cinsi funksiyanın pozulması. Neurol Bozukluğu 2011;4: 375-83.