Penal Eroziyasının Farmakologiyası (2001)

  1. K.-E. Andersson1

+ Müəllif iştirakçıları


  1. Klinik Farmakologiya şöbəsi, Lund Universiteti Xəstəxanası, Lund, İsveç
- Bu məqaləni gedin

mücərrəd

Ereksiya, əsasən penis afferentlərinin işə götürülməsi ilə başlayan, həm də vizual, ətirli və xəyali stimullarla başlaya bilən onurğa refleksidir. Refleks həm avtonom, həm də somatik eferentləri əhatə edir və supraspinal təsirlərlə modulyasiya olunur. Erektil nəzarət ilə məşğul olan bir neçə mərkəzi ötürücü müəyyən edilmişdir. Dopamin, asetilkolin, azot oksidi (NO) və oksitosin və adrenokortikotropik / α-melanosit stimullaşdırıcı hormon kimi peptidlər asanlaşdırıcı rol oynayırlar, halbuki serotonin ya asanlaşdırıcı, ya da inhibe ola bilər, ensefalinlər isə inhibe olunur. Xarici olaraq, müqavilə edən və rahatlama faktorları arasındakı tarazlıq korpora kavernozasının hamar əzələsinin daralma dərəcəsini idarə edir və penisin funksional vəziyyətini müəyyənləşdirir. Noradrenalin, həm corpus cavernosum, həm də penetrasiya damarlarını α stimullaşdırması yolu ilə müqavilə bağlayır1-adrenoeptorlar. Neyrogen NO, penis damarlarının və corpus kavernozumun rahatlaşması üçün ən vacib amildir. Sinirlərdən və ya endoteldən azad edilən digər vasitəçilərin rolu qətiliklə qurulmamışdır. Erektil disfunksiya (ED) penile hamar əzələlərin rahatlaşa bilməməsi ilə əlaqəli ola bilər. Bu qabiliyyətsizliyin bir çox səbəbi ola bilər. Bununla birlikdə, ED xəstələri, hazırda mövcud olan farmakoloji müalicələrə yaxşı cavab verirlər. İstifadə olunan dərmanlar, penis ereksiyasını idarə edən nasaz endogen mexanizmləri qismən və ya tamamilə əvəz edə bilir. Əksər dərmanlar, prostaglandin E daxil olmaqla, penile hamar əzələlərin rahatlamasını asanlaşdıran penile toxuma üzərində birbaşa təsir göstərir1, NO donorlar, fosfodiesteraz inhibitorları və α-adrenoceptor antagonistləri. Ereksiyanın başlanmasında iştirak edən mərkəzi sinir mərkəzlərindəki dofamin reseptorları, ED-nin müalicəsi üçün hədəf alınmışdır. Sublingual olaraq tətbiq olunan apomorfin, bu cür dərmanlardan birincisidir


4. Prostanoidlər.

İnsan corpus kavernozum toxuması müxtəlif prostanoidləri sintez etmək qabiliyyətinə malikdir və yerli olaraq onları metabolizə etmək qabiliyyətinə malikdir (Miller və Morgan, 1994; Andersson və Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas et al., 2000). Prostanoidlərin istehsalı oksigen gərginliyi ilə tənzimlənə bilər və hipoksiya ilə yatırıla bilər (Daley et al., 1996a,b). Beş əsas aktiv prostanoid metabolitinə uyğundur: PGD2, PGE2, PGF, PGI2, və tromboksan A.2, təsirlərini vasitəçilik edən beş əsas reseptor qrupu var, yəni DP, EP, FP, IP və TP reseptorları. Bu qrup reseptorların hər birinin nümayəndələrini kodlayan cDNA-lar, insan cəsədi kavernozumunda ifadə olunan bir neçə alt növ EP reseptorları da daxil olmaqla klonlanmışdır (Moreland et al., 1999b). Prostanoid reseptorları fərqli ötürmə sistemləri ilə birləşdirilmiş G proteinidir (Coleman və ark., 1994; Pierce və ark., 1995;Narumiya et al., 1999.)

Penile fiziologiyasında fərqli prostanoid reseptorların rolu hələ müəyyən edilməmişdir (Xan və digərləri, 1999). Prostanoidlər PGF vasitəsilə erektil toxumaların büzülməsində iştirak edə bilər və tromboksan A2, tromboksan və FP reseptorlarını stimullaşdıran və fosfoinozit dövriyyəsini başlatan, həmçinin PGE vasitəsilə istirahətdə1 və PGE2, EP reseptorlarını (EP2 / EP4) stimullaşdırır və CAMP-in hüceyrədaxili konsentrasiyasının artmasına başlayır. PGE1İnsanın korpuslu hamar əzələlərin rahatlaşdırılmasının K-nin aktivləşməsi ilə əlaqəli olduğu da irəli sürüldüCa hiperpolarizasiya ilə nəticələnən kanallar (Lee və digərləri, 1999b). Escrig et al. (1999) təkrarlanan PGE olduğunu tapdı1 müalicə, tənzimlənən bir quruluşlu NOS izoformları ilə siçovul penisindəki sinir stimullaşdırılmasına reaktiv cavabları artırır.

Prostanoidlər də trombositlərin birləşməsinin və ağ hüceyrələrin yapışmasının qarşısını alır və son məlumatlar prostanoidlərin və dəyişən böyümə faktorunun olduğunu göstərir.1(TGF-β)1) kollagen sintezinin modulyasiyasında və korpus kavernozumun fibroziyasının tənzimlənməsində rol oynaya bilər (Moreland et al., 1995).

Palmer et al. (1994) Adenilat siklazını birbaşa stimullaşdıran forskolinin, mədəni insan korporativ düz rəvan əzələ hüceyrələrində hüceyrədaxili CAMP meydana gəlməsinin güclü bir stimullaşdırıcısı olduğunu tapdı. Məhdud forskolin dozalarında CAMP istehsalını PGE tərəfindən əhəmiyyətli dərəcədə artırdığı aşkar edildi1, mümkün bir sinergik effekt təklif etdi. Traish et al. (1997a) forskolin və PGE-nin bu sinerjist təsirini təsdiqlədi1 mədəni insan corpus cavernosum hüceyrələrində. Həm də forskolin təsirli CAMP nəslinin PGE tərəfindən artırılmasını göstərdilər1və PGE0 EP reseptorları ilə vasitəçilik edilmiş və adenil siklaz və G-protein səviyyəsindəki qarşılıqlı əlaqələrə aid edilmişdir. Həm forskolin, həm də PGE1 sistematik təsiri olmayan köpəklərdə kəllədaxili təzyiqin həcmində və müddətində artan konsentrasiyadan asılı artımlar (Cahn et al., 1996). Mulhall et al. (1997) Standart enjeksiyon terapiyasına cavab verə bilməyən və 61% hallarda ereksiyanın yaxşılaşdığını aşkar edən xəstələrə, forskolin damar içi yeridildi. Bu nəticələr PGE-nin rahatlaşdırıcı korporativ təsirlərini artırmağın mümkün olduğunu göstərir1və bəlkə də digər vasodilatörler forskolin və analoqları ilə (Laurenza et al., 1992) və bunun ED-nin farmakoloji müalicəsi üçün yeni strategiyalar verə biləcəyini istisna etmək olmaz. PGE təsirini artırmağın başqa bir yolu1 Doxazosin kimi α-AR antaqonistləri ilə birləşmək ola bilər (Kaplan və al., 1998).

5. ATP və Adenosin.

ATP və digər purinlərin təcrid olunmuş dovşan corpus cavernosum preparatlarında həm bazal gərginliyi, həm də fenilefrin ilə stimullaşdırılmış gərginliyi azaltdığı göstərildi (Tong et al., 1992; Wu və digərləri, 1993). ATP-nin korpora kavernozunda NANC ötürücüsü olduğu və purinergik ötürülmənin penis ereksiyasının başlanğıcında və saxlanmasında iştirak edən vacib bir komponent ola biləcəyi təklif edildi (Tong et al., 1992). Bununla birlikdə, sınaqdan keçirilmiş purinlərin heç biri elektrik sahəsinin stimullaşdırılmasına korporativ hamar əzələlərin cavabını asanlaşdırmış və ya maneə törətməmişdir və buna görə də onların rolu nörotransmitter kimi deyil, ereksiyanın modulyasiyasında ola bilər (Wu və digərləri, 1993). Köpəklərə intrakonvernal şəkildə vurulan ATP, damardaxili təzyiq və ereksiyada artım meydana gətirdiyi aşkar edildi (Takahashi et al., 1992a). Atropin və hexametonium tərəfindən təsirlənməmiş bu təsiri sistematik təzyiqdə dəyişiklik olmadan əldə etmək olar. Bundan əlavə, adenozin, damardaxili administrasiyada tam ereksiya istehsal etdiTakahashi və digərləri, 1992b).

ATP-nin rahatlaşdırıcı fəaliyyəti ya onun ATP reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqəsi, ya da ATP-nin endonukleotidazla əlaqəli parçalanması nəticəsində əmələ gələn adenozin vasitəsilə vasitəçilik edilə bilər. Adenozinin A-ya aid reseptorların stimullaşdırılması ilə hərəkət etməsi təklif edildi2a alt növü (Mantelli et al., 1995). Filippi et al. (1999) ATP-nin insan və dovşan corpus kavernozumun güclü və NO müstəqil bir rahatlama agenti kimi fəaliyyət göstərdiyini tapdı. Ayrıca, ATP effektinin qismən ATP-nin adenozinə metabolik parçalanması ilə əlaqəli olduğunu, eyni zamanda klassik P2Yand P2X reseptor alt tiplərindən fərqli olaraq P2 reseptorlarının birbaşa stimullaşdırılması ilə əlaqəli olduğunu göstərdilər.Şalev et al. (1999) insan korporativ kavernozal zolaqlarının NO sərbəst buraxılması yolu ilə P2Y purinoeptorlarının stimullaşdırılması ilə rahatlaşa biləcəyini göstərdi. Bu istirahət endotelə bağlı bir mexanizmlə vasitəçilik edildi. Təklif etdilər ki, purinlər insanda fizioloji ereksiyada tətbiq oluna bilər. Bununla birlikdə, ereksiyanın fizioloji mexanizmlərindəki ATP və ya adenozinin rolu hələ müəyyən edilməkdədir.

6. Digər agentlər.

a. Adrenomedullin və Kalsitonin Gen ilə əlaqəli Peptid.

Sirkulyasiya edən bir hormon tənzimləyən sistem arterial təzyiq kimi xidmət ediləcəyi təklif edilən Adrenomedullin, 52 amin turşularından ibarətdir və kalsitoninlə əlaqəli peptidlə (CGRP) struktur oxşarlıqlara malikdir (Kitamura və s., 1993). Pişiklərə venadaxili şəkildə vurulduqda, adrenomedullin, damardaxili təzyiqin artmasına və penis uzunluğuna səbəb oldu (Çempion et al., 1997a-c). Adrenomedullin və ya CGRP üçün erektil reaksiyalar NO ilə sintaz inhibisiyasından təsirlənmədiyi üçün l-NAME və ya K tərəfindənATP glibenclamide ilə kanal inhibe, NO və ya K olması təklif edildiATP kanallar cavabda iştirak etməyib. CGRP-yə reaksiyalar, adrenomedullinin reaksiyasına təsir etməyən dozalarda CGRP antaqonisti CGRP (8-37) tərəfindən azaldılmış, bu da peptidlərin müxtəlif reseptorlara təsir etdiyini irəli sürmüşdür. Adrenomedullin və CGRP istifadə edilən ən yüksək dozalarda qan təzyiqini aşağı saldı. CGRP ED müalicəsində faydalı ola bilər (Stief et al., 1990). Bununla birlikdə, adrenomedullinin istifadəsi və ya edilməməsi və ya CGRP ilə bağlı hər hansı bir üstünlük olub-olmaması müəyyənləşdirilməkdədir. Hər iki agent üçün bir məhdudlaşdırıcı amil, gündə bir dəfə inyeksiya edilməsidir.

b. Nociceptin.

Nociceptin, struktur homologiyanı peptidlərin dynorfin ailəsi ilə bölüşən 17-amin turşusu peptididir. NH olmaması ilə digər opioid peptidlərdən fərqlənir2μ, δ və κ opioid reseptorlarında fəaliyyət üçün zəruri olan terminal qalıq (Henderson və McKnight, 1997; Calo et al., 2000). Dərman bir neçə növdə təsbit edilmiş yetim opioid reseptoru üçün endogen bir liganddır: insan klonuna ORL1 deyilir. Onun funksiyası qurulmur; hiperalji və ya analjeziya ilə əlaqəli ola bilər (Henderson və McKnight, 1997).

Çempion və s. (1997a) erektil cavabları, üçlü dərman birləşməsi, VIP, adrenomedullin və pişiklərdə YOX bir donor olan reaksiyalarla intrakonvernuza verilən nociceptin ilə müqayisə etdi. 0.3-dan 3 nM-dək dozalarda nositseptin, üçlü dərman birləşməsi ilə müqayisə olunan intrakonvernoz təzyiq və penis uzunluğunda artan doza ilə əlaqəli artım, lakin cavab müddəti daha qısa idi. Nociceptinin erektil mexanizmlərdə iştirak edib-etməməsi və ORL1 reseptorunun erektil funksiyanı yaxşılaşdıran dərmanlar üçün bir hədəf ola biləcəyi müəyyən edilməmişdir.

C. İmpuls ötürülməsi

1. Elektrofiziologiya.

Corpus cavernosum hamar əzələ hüceyrələrində müxtəlif ion kanalları aşkar edilsə də (Xristian et al., 1993; Noack və Noack, 1997; Məsih, 2000), bütöv bir hamar əzələ hazırlıqlarının elektrofizyolojik tədqiqatları az olmuşdur. Lakin, elektromiyoqrafik tədqiqatlarla aşkar edildiyi kimi insan vücudundakı corpus cavernosumun elektrik fəaliyyəti yaxşı sinxronlaşdırılır və korpus hamar əzələ hüceyrələri funksional bir sinxitium kimi davranırlar (Andersson və Wagner, 1995). Siçovul corpus spongiosumun proksimal hissəsində (penis ampulü) Hashitani (2000) daxili əzələ qatında kortəbii fəaliyyət potensialını nümayiş etdirdi. Digər tərəfdən, mədəni insan cəsədi kavernosumun hamar əzələ hüceyrələrini elektrofizyoloji tədqiqatla heç bir fəaliyyət potensialı aşkar edilə bilməz (Xristian et al., 1993). Bu in vivo hüceyrələri üçün etibarlıdırsa, impuls yayılması üçün alternativ bir mexanizm tələb edir. Belə bir mexanizm boşluq qovşaqları ilə təmin edilə bilər.

2. Gap qovşaqları.

Kimi vurğuladı Məsih (2000), korporativ hamar əzələlərdə siqnal ötürülməsi fizioloji kaskadın və ya fərdi miyositlərdə yolun sadə aktivləşməsindən daha çox şəbəkə hadisəsidir. Boşluq qovşaqları, hamar əzələ tonusunun modulyasiyasına kömək edə bilər və beləliklə erektil tutum və boşluq qovşaqları arasındakı hüceyrələrarası əlaqə corpora əhəmiyyətli bir "təhlükəsizlik amili" və ya ereksiya reaksiyalarının plastikliyi / uyğunlaşma qabiliyyəti təmin edə bilər.

Gap qovşaqları, hamar əzələlərdə ion kanalının genini təşkil edir. Məsamə əmələ gətirən vahidlər bağlantının hexamerləri tərəfindən əmələ gəlir. Connexin43, korporativ miyositlərdə olan üstünlük təşkil edən boşluq qovşağı proteinidir (Campos de Carvalho et al., 1993; Moreno et al., 1993; Məsih, 1995; Brink et al., 1996; Xristian et al., 1996; Serels et al., 1998; Məsih və Brink, 1999). Gap qovşaqları, qonşu bir cütün hər bir hüceyrəsinin qatqı verdiyi iki hemichannel və ya bağlantının hüceyrədənkənar məkanı boyunca, hər kanalın birliyin yaratdığı bir hücrəarası kanalların məcmuələrini təmsil edir. Qonşu hüceyrə membranlarında hizalanan bu fərdi kanalların (yəni yüzlərlə-minlərlə) arakəsmələri, hamar əzələ miyositləri arasında tez-tez, lakin həmişə müşahidə olunmayan boşluq qovşağının lövhələri üçün quruluş əsasını təşkil edir. Bu quruluşların funksional korrelyatı korporativ hamar əzələ hüceyrələrinin şəbəkə kimi işləməsidirMəsih, 2000).

3. Siqnal Koordinasiyası.

Koral hamar əzələ hüceyrələri arasında fəaliyyətin əlaqələndirilməsi normal erektil funksiyanın vacib şərtidir. Avtonom sinir sistemi penisə heterojen bir sinir girişini təmin etməklə bu müddətdə mühüm rol oynayır. Müxtəlif nöroffektor yollarının sıxlığı, paylanması və rolu tamamilə aydın deyil və əslində eyni şəxs içərisində olduğu kimi zamanla da insanlar arasında əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər. Məsələn, avtonom sinir sisteminin müxtəlif hissələrinin aktivliyi, ereksiya, pozğunluq və əskiklik zamanı kəskin şəkildə fərqlənir (Becker və digərləri, 2000c). Belə olduqda, avtonom sinir sisteminin normal penile funksiyasındakı rolu, qurucu və arterial miyositlərin fenotipi və fəaliyyəti ilə əlaqələndirilməlidir. Yəni, avtonom sinir sisteminin atəş sürəti, miyosit həyəcanlılığı və siqnal ötürülməsi prosesləri və korporativ hamar əzələ hüceyrələri arasındakı hüceyrə arasındakı əlaqə dərəcəsi normal erektil funksiyanı təmin etmək üçün diqqətlə birləşdirilməlidir.

Doku cavablarının əlaqələndirilməsi üçün belə bir inteqrativ mexanizm təklif edilmişdir (Xristian et al., 1993, 1997; Məsih, 1997) və "Syncytial toxuma üçlüyü" adlandırılır. Koral hamar əzələ reaksiyalarının koordinasiyasını tənzimləyən prinsiplər üç səviyyədə mövcuddur: 1) siqnal, ilk elçilər tərəfindən korporativ hamar əzələ hüceyrələrinin bir hissəsinin birbaşa aktivləşdirilməsi; yəni neyrotransmitterlər, neyrohumorlar və ya hormonlar və s .; 2) siqnal yayılması, elektrotonik cərəyan yayılması və boşluq qovşaqları vasitəsi ilə müvafiq ikinci messencer molekulları / ionlarının hüceyrələrarası yayılması; və 3) ötürücü G-zülallarının, yəni ikinci və üçüncü göndəricilərin və s. aktivləşməsi ilə vasitəçilik edilmiş korporativ hamar əzələ hüceyrələri daxilində hüceyrələrarası siqnal ötürülməsi. (Xristian et al., 1993; Məsih, 1997).

D. Həyəcan-daralma cütləşməsi

1. İon paylanması.

Kronal hamar əzələ hüceyrə membranına ionların paylanması ion kanalının fəaliyyətini başa düşmək üçün vacibdir. Koral hamar əzələ hüceyrəsinin istirahət membran potensialı ilə birlikdə bu paylama nəticədə istənilən ion kanalının açılması zamanı ion axınının istiqamətini müəyyənləşdirir. Bu ion gradients bir sıra aktiv membran ion nasosları və kotransporterlər tərəfindən qorunur və korporativ hamar əzələ hüceyrəsinin normal işləməsi üçün tamamilə vacibdir.

2. K+ Kanallar.

Ən azı dörd fərqli K+ cərəyanlar insanın korpuslu hamar əzələlərində təsvir edilmişdir (Məsih, 2000): 1) bir kalsiuma həssas bir maxi-K (yəni K.)Ca) kanal; 2) metabolik bir tənzimlənən K kanal (yəni K.)ATP); 3) gecikmiş bir rektifikator K kanalı (yəni KDR); və 4) bir "A" tipli K cərəyanı. KCa kanal və KATP kanal (bax.) Baukrowitz və Fakler, 2000) ən yaxşı xarakterizə olunan və ehtimal ki, ən çox fizioloji cəhətdir.

K-nin paylanması+ korporativ hamar əzələ hüceyrə membranı boyunca kalium kanallarının açılmasının K-nin təsirinə səbəb olacağını təmin edir+ hamar əzələ hüceyrəsindən, elektrokimyəvi gradientin altından. Müsbət zaryadın hüceyrədən kənara çıxması hiperpolarizasiyaya və transmembran Ca-a inhibitor təsir göstərir2+ gərginliyə bağlı kalsium kanalları vasitəsilə axın.

a. KCa Kanal.

Kalsiuma həssas K kanalı həm insanlarda, həm də siçovulda olan hamar əzələlərdə yaxşı xarakterizə edilmişdir (Wang et al., 2000). KCa kanal mRNA və zülal həm yeni təcrid olunmuş insan orqan toxumalarında, həm də mədəniyyətli hamar əzələ hüceyrələrində aşkar edilmişdir (Xristian et al., 1999). Belə müşahidələrə uyğundur, tək kanal keçiriciliyi (≈180 pS), bütün hüceyrə xaricindəki cərəyanlar və K-nin gərginliyi və kalsium həssaslığıCa Kanal qısa müddətli tədqiq edilən mədəniyyətli hamar əzələ hüceyrələrində edilən oxşar təcrübələrlə müqayisədə təzə təcrid olunmuş birləşmiş hamar əzələ miyositləri üzərində yamaq sıxma üsulları ilə toplanmış məlumatları müqayisə edərkən olduqca oxşardır. Fan et al., 1995; Lee və digərləri, 1999a,b).

KCa kanal, hamar əzələ daralma dərəcəsini modullamaqda vacib bir yaxınlaşma nöqtəsi kimi görünür. 8-Br-cAMP və ya PGE tərəfindən ya da CAMP yolunun hüceyrə aktivləşdirilməsindən sonra bu kanalın fəaliyyəti artır.1 (Lee və digərləri, 1999a) və ya cGMP yolu 8-Br-cGMP (Wang et al., 2000). Ən fizioloji cəhətdən əlaqəli iki endogen ikinci mesaj yolunun, ən azı qismən K-nin aktivləşdirilməsi yolu ilə, hamar əzələ tonusunu (yəni rahat istirahət) modulyasiya etməsi aydın görünür.Ca kanal alt növü. Yaranan hiperpolarizasiya, öz növbəsində, L tipli gərginliyə bağlı kalsium kanalları vasitəsilə transmembran kalsium axınının azalması və nəticədə hamar əzələlərin rahatlaması ilə birləşdirilir.

b. KATP Kanal.

İzolyasiya edilmiş toxuma zolaqlarında qərb ləkələri və K-yə antikorlar istifadə edərək, mədəniyyətli hamar əzələ hüceyrələrinin immunocytochemistryATPkanalı, K'nin varlığını sənədləşdirdiATPkanal zülalı (Xristian et al., 1999). Bu müşahidələrə uyğun olaraq, bir neçə tədqiqat K kanalının modulyatorlarının, K-nin putativ aktivatorlarının olduğunu təsdiqlədiATPkanal tipi, təcrid olunmuş insanın korporasiyalı hamar əzələlərinin konsentrasiyaya bağlı bir rahatlamasını təmin edin (Andersson və Wagner, 1995). Təzə təcrid olunmuş korporasiyalı hamar əzələ hüceyrələri üzərində aparılan son təcrübələr iki fərqli ATP-ə həssas K-nin mövcudluğunu sənədləşdirdi+ Mədəni və təzə dağılmış insan korporasiyalı hamar əzələ hüceyrələrindəki cərəyanlar (Lee və digərləri, 1999a). Tək kanal səviyyəsində aparılan müşahidələrə uyğundur, bütün hüceyrə yamaq sıxacı tədqiqatları bütün xarici hüceyrədə əhəmiyyətli bir glibenclamide həssas bir artım olduğunu sənədləşdirdi.+ K kanal modulyatoru levcromakalim iştirakı ilə cərəyanlar (baxın) Lee və digərləri, 1999a). Molekulyar, hüceyrə və bütöv toxuma səviyyələri arasındakı bu məlumatlar, K'nin varlığını və fizioloji uyğunluğunu dəqiq bir şəkildə sənədləşdirir.ATP insan alt quruluşlu hamar əzələ tonusunun modulyasiyasına yönəldilən kanal tipləri.

3. L tipli gərginlikdən asılı kalsium kanalları.

Kalsium ionlarının korporativ hamar əzələ hüceyrə membranına paylanması, kalsium kanallarının açılmasının, elektrokimyəvi gradientin altından kalsium ionlarının korporativ hamar əzələ hüceyrəsinə axmasına səbəb olacağını təmin edir. Hamar əzələ hüceyrəsinə müsbət yükün hərəkəti K hərəkətinin əks təsirinə malikdir+ hüceyrədən xaric və buna görə də depolarizasiyaya səbəb olacaqdır. Bir sıra tədqiqatlar L tipli gərginliyə bağlı kalsium kanalları vasitəsilə insan transmembran kalsium axınının insanın korpuslu hamar əzələlərin davamlı büzülməsi üçün əhəmiyyətini sənədləşdirmişdir.Fovaeus et al., 1987; Xristian et al., 1989, 1990, 1991, 1992a,b). Daxildə olan Ca'nın yalnız bir dərc edilmiş hesabatı var2+ birbaşa yamaq sıxışdırma metodlarından istifadə edərək korporativ hamar əzələdəki cərəyanlar (Noack və Noack, 1997). Bununla birlikdə, insan korpusunun hamar əzələ tonusunun modulyasiyasında kalsium kanallarının rolu ilə əlaqəli ən cəlbedici mexanik məlumatların çoxu Fura-2 yüklü mədəniyyətli hamar əzələ hüceyrələrinin rəqəmsal görüntü mikroskopiyasından istifadə edilməklə qurulmuşdur. Bu tədqiqatlar ET-1 (ET) ilə hüceyrə aktivləşməsinə cavab olaraq L tipli gərginliyə bağlı kalsium kanalı vasitəsi ilə transmembran kalsium axınının olması və fizioloji uyğunluğuna dair güclü sübutlar təqdim etmişdir.A / Breseptor alt növü) və fenilefrin (α1-adrenergik reseptor tipi (Xristian et al., 1992b; Zhao və Məsih, 1995; Staerman et al., 1997).

4. Xlorid Kanalları.

Xlorid kanallarının / cərəyanların insanın korporasiyalı hamar əzələ tonusunun modulyasiyasına verdiyi töhfə digər ion kanallarına nisbətən daha az yaxşı başa düşülür. Cl'ın ciddi təhlili olsa da- kanalları həqiqətən seçici kanal blokerlərinin olmaması ilə mane olur, ən azı Cl-in ən azı iki alt növünün mövcudluğuna dair hələ də güclü dəlillər mövcuddur- korporativ miyosit kanalları (Xristian et al., 1993), biri kalsiuma həssas və biri uzanmağa həssasdır. Kalsiuma həssas Cl- kanalın potensial fizioloji əhəmiyyətini qiymətləndirməyi çətin bir iş halına gətirən çox kiçik bir ehtimal var. Uzanmağa həssas Cl- kanal, diferensial hidrostatik gradients qarşısında və ya əlavə olaraq, qan axını zamanı və penisdən gələn dəyişikliklər zamanı meydana gələn sürətli korporativ təzyiq dəyişiklikləri zamanı korporativ hamar əzələ hüceyrəsinin uzun müddət saxlanması üçün vacib bir servo mexanizmi təmin edə bilər. normal penis ereksiyası və detumescence (Fan et al., 1999).

5. Müqaviləli Maşın.

a. Daralma.

Sarkoplazmik Ca-da dəyişikliklər2+konsentrasiyası və beləliklə hamar əzələ hüceyrəsinin daralma vəziyyətində, membran potensialında dəyişiklik və ya olmadan baş verə bilər (Somlyo və Somlyo, 1994; Stief et al., 1997). Düşən membrandakı fəaliyyət potensialı və ya uzun müddət davam edən dəyişikliklər membran potensialını depolarizasiya edir və bununla da L tipli Ca tipli gərginlik açılır2+ kanallar (Kuriyama et al., 1998). Beləliklə, Ca2+ Konsentrasiya gradientinin idarə etdiyi sarkoplazmaya daxil olur və büzülməyə səbəb olur. Membran potensialındakı dəyişikliklər Ca-dan başqa membran kanalları tərəfindən də baş verə bilər2+ kanallar. K-nin açılması+ kanallar (yuxarıda bax) hüceyrə membranının hiperpolarizasiyasını yarada bilər. Bu hiperpolarizasiya L tipli kalsium kanallarını aktivləşdirir və nəticədə Ca azalır2+ axın və sonrakı hamar əzələlərin rahatlaması.

Membran potensialındakı dəyişikliklərlə əlaqəli olmayan hamar əzələ daralmalarında iştirak edən əsas mexanizmlər İP-nin sərbəst buraxılmasıdır3 və Ca tənzimlənməsi2+ həssaslıq. Hər iki mexanizm də hamar əzələlərin aktivləşdirilməsi üçün vacib ola bilər. Fizioloji əhəmiyyətli fosfatidilinozitol kaskadına gəldikdə, bir çox agonist (məsələn, α1-AR agonistləri, ACh, angiotensinlər, vasopressin) GTP-ni bağlayan zülallar vasitəsilə fosfoinozitlə xas olan fosfolipaza C ilə birləşən xüsusi membrana bağlı reseptorlara bağlanır. Fosfolipaza C sonra fosfatidilinositol 4,5-bifosfatı 1,2-diasilqliserola (bu protein kinaz C aktivləşdirir) və İP-yə hidrolize edir.3. Suda həll olunan IP3 özünəməxsus reseptora bağlanır (Berridge və Irvine, 1984; Ferris və Snyder, 1992) sarkoplazmik retikulumun membranında (Ca üçün hüceyrədaxili bölmə)2+ saxlama), bununla da bu Ca açılır2+ kanal. Ca ildən2+ sarkoplazmik retikulumda konsentrasiyası təxminən 1 mM, Ca təşkil edir2+ beləliklə hamar əzələ daralmasına səbəb olan konsentrasiya gradient tərəfindən sarkoplazmaya aparılır. Bu sarkoplazmik Ca artımı2+konsentrasiyası fərqli bir Ca aktivləşdirə bilər2+sarkoplazmik retikulumun boşalma kanalını (yəni, bəlkə də ryanodin reseptoru idarə edən kanal), Ca'nın daha da artmasına səbəb olur2+ sarkoplazma əzələsinin konsentrasiyası (Somlyo və Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997).

Dartılmış əzələlərdə olduğu kimi hüceyrədaxili pulsuz Ca miqdarı2+ hamar əzələ tonusunun tənzimlənməsinin açarıdır. İstirahət vəziyyətində sarkoplazmik sərbəst Ca səviyyəsi2+ hüceyrədaxili mayedəki Ca səviyyəsi təxminən ≈100 nM təşkil edir2+ 1.5 ilə 2 mM arasındadır. Bu 10,000 qatlanan gradient, hüceyrə-membran Ca tərəfindən qorunur2+ nasos və Na+/ Ca2+ dəyişdirici. Sərbəst sarkoplazmatik Ca səviyyəsində olduqca təvazökar bir artım2+ 3-dən 5-dan 550-dan 700-a qədər olan bir amil ilə miyosin fosforlaşmasını (aşağıya baxın) və sonrakı hamar əzələlərin daralmasına səbəb olur.

Düzgün əzələ hüceyrəsində Ca2+ dartılmış əzələlərin əksinə olan Sakodulinə bağlanır2+i nazik filamentlə əlaqəli zülal troponinə bağlanır (Chacko və Longhurst, 1994;Karaki et al., 1997). Kalsium-sakitodulin kompleksi fermentin katalitik alt hissəsi ilə birləşərək miyozin işıq zənciri kinazını (MLCK) aktivləşdirir. Aktiv MLCK, myosinin (MLC) tənzimləyici işıq zənciri alt hissələrinin fosforlaşmasını katalizləşdirir.20). Fosforilatlı MLC20 myosin ATPase-i aktivləşdirir və beləliklə, aktin filamentləri boyunca miyosin başlarının (çarpaz körpülər) velosiped sürməsinə səbəb olur və nəticədə hamar əzələlərin daralması olur. Ca hüceyrədaxili səviyyəsində azalma2+ kalsium-sakitodulin MLCK kompleksinin dağılmasını doğurur və nəticədə MLC-nin dehosforlaşması olur20 myosin yüngül zəncirli fosfataza ilə və hamar əzələlərin rahatlaşmasında (Somlyo və Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997). Azaldılmış velosiped tezliyi və aşağı enerji (ATP) istehlakı ilə müəyyən bir uzunmüddətli daralma vəziyyəti a deyilir latch dövlət. Bu yüksək və aşağı enerji istehlakı vəziyyətinin mexanizmi məlum deyil.

Əksər hamar əzələlərdən fərqli olaraq, vaxtının çox hissəsini daralmış vəziyyətdə keçirən corpus cavernosum hamar əzələsində, aorta və kisəsi hamar əzələlər arasında aralıqda olan, ümumiyyətlə tonik və fasiyaya bənzər xüsusiyyətləri ifadə edən ümumi bir miyosin izoform tərkibi tapıldı. (Di Santo et al., 1998).

Hamar əzələlərdə qüvvə / Ca2+ nisbəti dəyişkəndir və qismən xüsusi aktivləşdirmə mexanizmlərindən asılıdır. Məsələn, α-AR agonistləri daha yüksək bir güc / Ca cəlb edirlər2+ hüceyrədaxili Ca-da bir depolarizasiya ilə əlaqəli artım (yəni KCl) nisbətidir2+agonistlərin "kalsium həssaslaşdırıcı" təsirini təklif edir. Bundan əlavə, davamlı sarkoplazmik Ca səviyyəsində olduğu göstərilmişdir2+ səviyyə, qüvvənin azalması ("kalsiumun susuzlaşdırılması") müşahidə edilə bilər. Kalsiumu həssaslaşdıran agonistlərin təsiri, zülal kinaz C və ya araxidon turşusu yaradan ikinci mesajçılar olaraq GTP bağlayıcı zülallarla vasitəçilik olunur (Karaki et al., 1997; Kuriyama et al., 1998). Ca əsas mexanizmi2+ hamar əzələ daralma həssaslığı hamar əzələ myosin fosfatazanın inhibe yolu ilə, beləliklə MLC artır20 MLCK-nın bazal səviyyəli fəaliyyəti ilə fosforlaşma. Nəticədə meydana gələn miyozin fosforlaşması və sonrakı hamar əzələ daralması sarkoplazmik Ca-da bir dəyişiklik olmadan baş verir2+ konsentrasiyası. Ca2+ Rho-A / Rho-kinaz yolu ilə həssaslaşma hamar əzələlərdə agonist təsirli daralmanın tonik fazasına kömək edir və bu mexanizmlə myosinin anormal şəkildə aktivləşməsi müəyyən xəstəliklərdə rol oynaya bilər (Somlyo və Somlyo, 2000). Bu kalsiumu həssaslaşdıran Rho-A / Rho-kinaz yolu penis çatışmazlığını qorumaq üçün kavernozal vazokonstriksiyada sinergik rol oynaya bilər. Rho-kinaz, miyosin işıq zəncirinin fosfatazasını və birbaşa fosforilat miyozin işıq zəncirini inhibə etdiyi, ümumilikdə aktiv miyozinin xalis artmasına və hüceyrə daralmasının təşviqinə səbəb olur. Kavernoz toxumasında Rho-kinaz zülalı və mRNA aşkar edilsə də, Kavernoz tonunun tənzimlənməsində Rho-kinazın rolu məlum deyil. R-kinaz antaqonisti Y-27632 istifadə edərək, Chitaley et al. (2001) Rho-kinazın antoqonizmi, corpus kavernozum təzyiqinin artması, erektil cavabı NO-dan asılı olaraq başlaması barədə fərziyyəyə əsaslanaraq Rho-kinazın rolunu kavernoz tonda araşdırdı. Rho-kinaz antaqonizminin NO-dan asılı olmayaraq siçovul penisi ereksiyasını stimullaşdırdığını və bu prinsipin müalicənin potensial alternativ bir yer ola biləcəyini təklif etdilər (Chitaley et al., 2001).

b. Rahatlıq.

Digər hamar əzələlərdə olduğu kimi, hamar əzələlərin rahatlanması hüceyrədaxili tsiklik nukleotid / protein kinaz mesaj sistemləri vasitəsilə vasitəçilik olunur. Xüsusi reseptorlar vasitəsilə, məsələn, β-ARs, agonistlər, CAMP yaradan membrana bağlı adenil siklazını aktivləşdirirlər. sonra CAMP protein kinaz A (və ya cAK) və daha az dərəcədə protein kinaz G (və ya cGK) aktivləşdirir. Atrial natriuretic amil (ANF) membrana bağlı GC (Lucas et al. 2000), NO isə GC-nin həll olunan formasını stimullaşdırır (yuxarıya bax); hər ikisi cGKI-ni və daha az dərəcədə cAK-ı aktivləşdirən cGMP yaradır. Aktivləşdirilmiş cGKI və cAK fosforilat fosfolamban, normal olaraq Ca inhibe edən bir protein2+ sarkoplazmik retikulumun membranında nasos. Ca2+ sonra nasos işə salınır və nəticədə sərbəst sitoplazmik Ca səviyyəsi2+azalır, nəticədə hamar əzələ rahatlaşır. Eynilə, protein kinazları hüceyrə membranını Ca aktivləşdirir2+nasos, sarkoplazmik Ca azalmasına səbəb olur2+konsentrasiyaya və sonrakı istirahətə (Somlyo və Somlyo, 1994;Karaki et al., 1997).

IV. Cari və gələcək terapiyaların farmakologiyası

A. Erektil disfunksiya-risk faktorları

ED tez-tez dörd müxtəlif növə təsnif edilir: psixogen, vaskulogen və ya üzvi, nevroloji və endokrinoloji. Ayrıca, yatrogen və fərqli farmakoloji müalicələrin yan təsiri kimi nəticələnə bilər. Uzun müddət psixogen amillərin üstünlük təşkil etdiyinə inanılırdı. Bununla birlikdə, psixogen amilləri üzvi xəstəlikdən ayırmaq çətin olsa da, vaskulogen ED təxminən ED xəstələrin 75% -ni təşkil etmişdir (Milli Sağlamlıq Konsensusu Bəyanatı, 1993).

ED penisin hamar əzələlərini rahatlaşdıra bilməməsi ilə əlaqəli ola bilər. Bu qabiliyyətsizliyin bir çox səbəbi ola bilər, o cümlədən sinir zədələnməsi, endotelial zədələnmə, reseptorun ifadəsi / funksiyasında dəyişiklik və ya hamar əzələ hüceyrəsinin gevşetilməsində və daralmasında təsir göstərən keçid yollarında. Ümumiyyətlə, ED xəstələri hazırda mövcud olan farmakoloji müalicələrə yaxşı cavab verirlər. Farmakoloji müalicəyə cavab verməyənlərdə (10 - 15% ED olan xəstələrdə) erektil mexanizmin tərkib hissələrində struktur dəyişikliyi şübhə edilə bilər. Ümumiyyətlə iktidarsızlıqla əlaqəli müxtəlif xəstəliklər penisin hamar əzələ tonunu idarə edən mexanizmləri dəyişdirə bilər. Tez-tez, dəyişikliklərl-arginine / NO / cGMP sistemi iştirak edir.

Yaşlanma ED üçün vacib bir risk faktorudur və 55% kişinin 75 yaşında imkansız olduğu təxmin edilmişdir (Kaiser, 1991; Melman və Gingell, 1999; Johannet et al., 2000). Garban et al. (1995) senescent siçovulların penile toxumasında həll olunan NOS fəaliyyətinin əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını aşkar etdi. Aşağı NOS mRNA ifadəsi gənc siçovullara nisbətən yaşlı siçovullarda aşkar edilmişdir (Dahiya və digərləri, 1997). Yaşlanmanın başqa bir siçovul modelində penisdə NOS ehtiva edən sinir liflərinin sayı əhəmiyyətli dərəcədə azaldı və həm mərkəzi, həm də periferik stimullaşdırılan erektil reaksiya azaldı (Carrier və digərləri, 1997). Yaşlanma dovşanında endoteldən asılı olan corpus kavernozumun rahatlaşması pozuldu; lakin eNOS həm damar endotelində, həm də korporativ hamar əzələlərdə tənzimlənmişdir (Haas et al., 1998).

Diabetes mellitus tez-tez ED ilə əlaqələndirilir (Saenz de Tejada və Goldstein, 1988; Melman və Gingell, 1999; Johannes et al., 2000) və dəyərsizləşmiş NOS-a bağlı erektil mexanizmlərlə. İmkansızlığı olan diabet xəstələrindən təcrid olunmuş korpus kavernozumda həm neyrogen, həm də endoteldən asılı olan istirahət pozulmuşdur (Saenz de Tejada et al., 1989) və bu da diabetin alloxan tərəfindən törədildiyi dovşanlarda tapıldı (Azadzoi və Saenz de Tejada, 1992). Penile NOS aktivliyi və penile NOS tərkibi ED tipli həm I tip, həm də II tip diabetin siçovul modellərində azalmışdır (Vernet et al., 1995). Bununla birlikdə, streptozotosin səbəb diabetik siçovullarda NOS bağlantısı artdı (Sullivan et al., 1996) və penis toxumasında NOS aktivliyi, çiftleşmə davranışının və qüsurlu erektil potensialın göstəricilərinə baxmayaraq, nəzarətdən daha yüksək idi (Elabbady et al., 1995). İnsanlarda, diyabetik ED'nin inkişaf etmiş qlikasiya son məhsullarının NO formalaşmasına təsirləri ilə əlaqəli olması təklif edilmişdir (Seftel və digərləri, 1997).

Ateroskleroz və hiperkolesterolemiya, vaskulogen ED inkişafında iştirak edən əhəmiyyətli risk amilləridir. Hiperkolesterolemiya, həmçinin dovşan corpus cavernosum hamar əzələlərin endoteli vasitəçi rahatlamasını pozduğunu tapdı (Azadzoi və Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hiperkolesterolemiya NOS fəaliyyətinə təsir göstərməmiş, endoteldən asılı olan, lakin dovşan corpus cavernosum toxumasının nevrogen, rahatlamasını pozmuşdur. Müalicə edildikdən sonra endotelə bağlı istirahət daha da yaxşılaşdıl-arginine, mövcud olmaması səbəbiylə qeyri-kafi bir NO meydana gəlməsinin olduğu fərziyyə edildi l-Hiperkolesterolemik heyvanlarda olan arginine.

Aterosklerotik ED bir dovşan modelində (Azadzoi və Goldstein, 1992;Azadzoi et al., 1997), göstərildi ki, xroniki kavernoz işemiyası yalnız endoteldən asılı deyil, həm də neyrogen corpus kavernozumun rahatlaşması və NOS fəaliyyətini pozur (Azadzoi et al., 1998). Corpus cavernosum-da konstriktor eikosanoidlərinin artması müşahidə edilmişdir. l-Arginine administrasiyası, NOS fəaliyyətinin pozulmasına və NO əmələ gəlməsinin azalmasına görə ortaya çıxan corpus kavernozumun istirahətini yaxşılaşdıra bilmədi.

Siqaret, iktidarsızlığın inkişafında əsas risk faktorudur (Mannino et al., 1994). Siçovullarda passiv xroniki siqaret çəkmə yaşdan asılı olmayan orta sistemli hipertenziyaya səbəb olmuş və penis NOS aktivliyində və nNOS tərkibində azalmışdır (Xie və digərləri, 1997). Bu, elektrik sinirinin stimullaşdırılmasına erektil cavabın azalması və ya penis eNOS-un azalması ilə əks olunmadı.

B. Erektil disfunksiyanın müalicəsi üçün dərmanlar

ED müalicəsi üçün müxtəlif dərmanlar istifadə edilmişdir. Dərman təsiri mexanizmləri və penisin ereksiyası mexanizmləri haqqında anlayışımızda böyük irəliləyişlər əldə edildi və hazırda istifadə olunan dərmanların terapevtik təsnifatı üçün rasional bir əsas olduğu görünür. Belə bir faydalı təsnifat təklif edildiHeaton və s. (1997), bunda ED müalicəsi hərəkət üsullarına görə beş əsas sinfə ayrıldı: I) mərkəzi təşəbbüsçülər; II) periferik təşəbbüskarlar; III) mərkəzi kondisionerlər; IV) periferik kondisionerlər; və V) digərləri. Narkotik maddələri, məsələn, idarəetmə marşrutlarına görə daha çox bölmək olar.

C. İntrakonvernöz administrasiya üçün dərmanlar

Test edilmiş bir çox dərman arasında (Jünemann və Alken, 1989;Jünemann, 1992; Gregoire, 1992; Linet və Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacqua et al., 2000; Levy və digərləri, 2000; Lue et al.; 2000), yalnız və ya birlikdə istifadə olunan üçü, geniş qəbul edilmiş və uzunmüddətli əsasda idarə olunmuşdur, yəni papaverin, fenololin və PGE1 (alprostadil). Müalicə üçün istifadə edilən və aşağıda müzakirə edilən bir neçə agent ilə aparılan təcrübi və klinik təcrübələr məhduddur.

1. Papaverine.

Papaverine tez-tez bir fosfodiesteraz inhibitoru kimi təsnif edilir, lakin dərman çox mürəkkəb bir hərəkət rejiminə malikdir və "çoxsəviyyəli fəaliyyət göstərən dərman" kimi qəbul edilə bilər (Andersson, 1994). Dərmanın intrakonvernal şəkildə vurulduqda gözlənilə bilən yüksək konsentrasiyalarda üstünlük təşkil edən bir neçə mümkün təsir mexanizmindən hansını təyin etmək çətindir. In vitro, papaverinin penile arteriyalarını, kavernoz sinusoidləri və penis damarlarını rahatlaşdırdığı göstərilmişdir (Kirkeby et al., 1990). İtlərdə, Juenemann et al. (1986) papaverinin ikili hemodinamik təsir göstərdiyini, arterial axınına qarşı müqavimətini azaldaraq venoz axışa qarşı müqavimətini artırdığını göstərdi. İnsanda da göstərilən son təsir (Delcour et al., 1987), bir veno-okkluziv mexanizmin papaverininin aktivləşdirilməsi ilə əlaqəli ola bilər.

Papaverinin əsas təsir mexanizmi nonselektiv PDE inhibisyonu olduğundan və insan cəsədi kavernozumundakı əsas PDE fəaliyyətləri PDE3 və PDE5 olduğu üçün, bu izoenzimlərə təsir göstərən, lakin papaverinin "qeyri-spesifik" yan təsirləri olmayan enjekte edilən PDE inhibitorlarıdır. , maraqlı alternativ olardı.

2. α-Adrenoseptor Antagonistləri.

a. Fentolamin.

Fentolamin, α üçün oxşar yaxınlığı olan bir rəqabət qabiliyyətli α-AR antaqonistidir1- və α2-Bəli, və bu onun əsas fəaliyyət mexanizmidir. Bununla birlikdə, dərman 5-HT üçün reseptorları blok edə bilər və mast hüceyrələrindən histamin buraxılmasına səbəb ola bilər. Fentolaminin də NOS aktivləşdirilməsini ehtiva edən başqa bir hərəkəti olduğu görünür (Traish və s., 1998). Fentolamin qeyri-ixtiyari olaraq α-AR-ləri blokladığından gözlənilən ola bilər ki, əvvəlcədən tənzimlənən α2-Belə ki, adrenergik sinirlərdən NA azad olunmasını artırar və bununla da öz postjunktual α ilə qarşı-qarşıya olar.1-AR bloklama hərəkətləri. Bu cür bir hərəkətin, ereksiya istehsal etmək üçün intrakasvernously idarə olunan fenololaminin məhdud effektivliyinə qatqı təmin edib-etmədiyi məlum deyil.

Köpəklərdə papaverin kimi fenololin penisə arterial axınına qarşı müqavimətini azaldıb. Bununla birlikdə, fentolamin deyil, papaverin, venoz axışa qarşı müqavimətini artırdı (Juenemann et al., 1986). İntraakvernöz fentolamin ilə venoz axıdılmasına təsir göstərməməsi də insanda özünü göstərmişdir (Wespes et al., 1989).

Fentolaminin farmakokinetikası haqqında ümumi bir məlumat yoxdur. Dərman şifahi olaraq verildiyi zaman azaldılmış effektivliyə malikdir, ehtimal ki, geniş yayılmış ilk metabolizmaya görə. Plazmanın yarı ömrü (30 min) və təsir müddəti (2.5 - 4 h) arasında uyğunsuzluq nümayiş olundu (Imhof et al., 1975); bunun aktiv metabolitlərə aid edilə biləcəyi məlum deyil. Dərman venadaxili olaraq verildikdə, fenololinin serum konsentrasiyası 20-dən 30 dəqiqə ərzində maksimuma çatacaq və sonra təyin olunmayan səviyyələrə sürətlə azalacaq (Hakenberg et al., 1990).

Venadaxili qəbulundan sonra fentolaminin ən çox görülən yan təsirləri ortostatik hipotansiyon və taxikardiyadır. Ürək aritmi və miokard infarktı bildirildi, lakin bunlar çox nadir hadisələrdir. Teorik olaraq, bu cür təsirlərə intrakorporal administrasiyadan sonra da rast gəlmək olar, lakin indiyə qədər bu görünmür. Tək bir intrakasvernöz fentolamin enjeksiyonu əksər hallarda qənaətbəxş erektil reaksiya vermədiyi üçün dərman papaverinlə birlikdə geniş istifadə olunur (Zorgniotti və Lefleur, 1985; Jünemann və Alken, 1989) və ya VIP (Gerstenberg et al., 1992).

b. Thymoxamine.

Thimoxamine (moxisylyte) rəqabət qabiliyyətli və nisbətən seçici bloklama təsirinə malikdir1-ƏN. Bundan əlavə, antihistaminik təsir göstərə bilər. In vitro, moxisylyte rahat NA-ya bənzər insan corpus cavernosum preparatları (Imagawa et al., 1989) lakin prazosin və fenololindən daha az güclü idi.

Farmakokinetikası haqqında az şey məlumdur, lakin sistemli tətbiq olunduqdan sonra 3 ilə 4 saata qədər təsir müddəti var. Moxisylyte, sürətlə plazmadakı aktiv bir metabolitə çevrilən bir prodrugdur (deacetylmoxisylyte). Aktiv metabolitin ləğvi ilə baş verirN-demetilasyon, sulfo- və qlükurokonjugasiya. TheN-demetil metabolit yalnız sulfoconjugated olunur. Sidik ifrazın əsas yoludurMarquer və Bressole, 1998).

Moxisylyte, intrakasvernal şəkildə enjekte edildiyi zaman ereksiya göstərildi (Brindley, 1986) və ikiqat kor krossover işində, Buvat et al. (1989) şorandan daha aktiv, lakin papaverindən daha az aktiv olduğunu göstərdi. Buvat et al. (1989) 170 imkansızlığı olan xəstələrdə moksisilitin intrakavernöz inyeksiya təcrübələri barədə məlumat vermiş və dərman uzun müddət davam edən şişkinliyi təşviq edərək ereksiya başlamadığını, ancaq asanlaşdırdığını qeyd etdi. Dərmanın əsas üstünlüyünün onun təhlükəsizliyi olduğunu da vurğuladılar. Enjekte edilmiş 170 xəstədən yalnız ikisi uzun ereksiya keçirdi. Buvat et al. (1991), papaverin və moksisilitləri müqayisə edərək, moxisilitin papaverinə nisbətən (1.3 və 32%) müqayisədə daha az korpus fibrozunun yaranma meylinə sahib olduğunu tapdı. Təhlükəsizliyin müsbət tərəfləri vurğulandı Arvis et al. (1996), 104 ay ərzində təqib edən və 11 özünü idarəetmə funksiyasını yerinə yetirən kişilər arasında ciddi yan təsirlərin olmadığını bildirənlər.

Moksisilit və PGE arasında müqayisəli bir araşdırmada1, Buvat et al. (1996) göstərdi ki, PGE1 moxisylyte (71-dən 50% cavabdehə qarşı), xüsusən də arteriogen disfunksiyası olan xəstələrdə (96 və 46%) müqayisədə daha təsirli idi. Bununla birlikdə, moksisilit PGE-dən daha yaxşı tolere edilmişdir1 daha az uzanan ereksiyalara və daha az ağrılı reaksiyalara səbəb olur.

Asanlaşdırıcı bir dərman olaraq, moksisilit ED müalicəsi üçün ağlabatan alternativ ola bilər. Maraqlı bir inkişaf, birləşdirilmiş NO donor və α rolunu oynaya bilən nitrosilləşdirilmiş moksisilitdir1-AR antagonist (de Tejada et al., 1999). Bu dərmanla əlaqədar klinik tədqiqatlar bu günə qədər çatışmır.

3. Prostaglandin E1 (Alprostadil).

PGE1venadaxili olaraq enjekte edilir və ya intrauretrral şəkildə idarə olunur, hal hazırda ED müalicəsində ən çox istifadə olunan dərmanlardan biridir.Linet və Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom et al., 1996; Padma-Natan et al., 1997) və onun təsirinin və klinik istifadəsinin bir neçə tərəfi nəzərdən keçirilmişdir (Linet və Ogrinc, 1996; Porst, 1996). Klinik tədqiqatlarda, ED xəstələrinin 40-dən 70% -i PGE-nin intrakavernoz enjeksiyonuna cavab verir1. Xeyli sayda xəstənin cavab verməməsinin səbəbi məlum deyil. Angulo et al. (2000) cavablarını xarakterizə etdi1insan trabecular hamar əzələ və penile müqavimət arteriyalarında, hər ikisi də PGE cavabında böyük dəyişkənlik göstərdi1. In vitro reaksiyasının klinik erektil reaksiya ilə əlaqəsini tapdılar və nəticələrinin bəzi xəstələrin niyə cavab verdiyini, digərlərinin isə intrakonvernoz PGE-ni izah etməmələrini təklif etdilər.1.

PGE1 penis toxumasında PHE-yə metabolizə olunur0 (Hatzinger et al., 1995) bioloji cəhətdən aktivdir və PGE təsirinə qatqı təmin edə bilər1 (Traish et al., 1997a). PGE1 NA-nın sərbəst buraxılmasını əngəlləməklə qismən hərəkət edə bilər (Molderings et al., 1992), lakin PGE-nin əsas hərəkəti1 və PGE0 ehtimal ki, EP reseptorlarının stimullaşdırılması vasitəsilə corpus cavernosum hamar əzələ hüceyrələrindəki CAMP-in hüceyrədaxili konsentrasiyalarını artırmaqdır (Palmer və al., 1994; Lin və digərləri, 1995; Cahn et al., 1996; Traish et al., 1997a).

PGE1 müxtəlif farmakoloji təsiri olduğu bilinir. Məsələn, sistemik vasodilatasiya əmələ gətirir, trombositlərin yığılmasının qarşısını alır və bağırsaq fəaliyyətini stimullaşdırır. Sistemli olaraq idarə olunan dərman məhdud dərəcədə klinik olaraq istifadə edilmişdir. Farmakokinetikası haqqında az şey məlumdur, lakin qısa müddətə təsir göstərir və geniş metabolizə olunur. Ağciyərlərdən bir keçiddə 70% metabolizə edilə bilər (Gloub et al., 1975), bu, nadir hallarda kəllədaxili şəkildə enjekte edildikdə qan dövranı yan təsirinin səbəb olduğunu qismən izah edə bilər.

Angulo et al. (2000) PGE birləşməsini nümayiş etdirdi1 ilə S-nitrosoglutatyon (SNO-Glu), PGE-yə rahatca rahat olub-olmaması üçün ardıcıl rahatlaşan penile hamar əzələ1. PGE-yə klinik cavab verilməsini təklif etdilər1 bəzi xəstələrdə penile hamar əzələlərin PGE-yə cavab reaksiyasının xüsusi olmaması ilə məhdudlaşa bilər1 alternativ rahatlama yollarını aktivləşdirən agentlərə cavab olaraq istirahət etmək qabiliyyətini qoruyarkən. PGE birləşməsi1 və SNO-Glu, penile trabecular hamar əzələni rahatlaşdırmaq üçün sinerjistik bir qarşılıqlı təsir bağışladı və belə bir birləşmənin kişi ED müalicəsində əhəmiyyətli terapevtik üstünlüklərə sahib ola biləcəyi ehtimal edildi.

4. Vasoaktiv bağırsaq polipeptidi.

Əvvəllər müzakirə edildiyi kimi VİP-in penisdəki nörotransmitter və / və ya neyromodülatör rolu bir neçə tədqiqatçı tərəfindən irəli sürülmüş, lakin penisin qurulması üçün əhəmiyyəti müəyyən edilməmişdir (Andersson və Wagner, 1995; Andersson və Stief, 1997). Bununla birlikdə, VIP-in daxilə enjekte edildiyi zaman ereksiya edə bilməməsi (Vaqner və Gerstenberg, 1988) və ya imkansız kişilər (Adaikan və digərləri, 1986; Kiely et al., 1989; Roy və digərləri, 1990) penis erektil toxumaların rahatlaşdırılması üçün əsas NANC vasitəçisi ola bilməyəcəyini göstərir.

VIP-in geniş effekt verməsi nümayiş etdirilib. Güclü bir vasodilatatordur, hamar əzələlərin bir çox növündə kontraktil fəaliyyətə mane olur, ürək kontraktiliyini və bir çox ekzokrin sekresiyanı stimullaşdırır. Adenilat siklazını və tsiklik AMP meydana gəlməsini stimullaşdırır (Fahrenkrug, 1993).

Vaqner və Gerstenberg (1988) hətta yüksək dozada (60 ug) olsa da, VIP, güclü kişilərdə damardaxili inyeksiya üçün ereksiya edə bilmədiyini tapdı. Digər tərəfdən, vizual və ya vibrasiya stimullaşdırılması ilə birlikdə istifadə edildikdə, intrakonvernöz VIP normal ereksiyanı asanlaşdırdı.Kiely et al. (1989) Müxtəlif etiologiyalı imkansızlığı olan on iki kişiyə VIP, papaverin və bu dərmanların fentolamin ilə birləşməsi intrakorporeal şəkildə vuruldu. Yalnız VIP-in insanın penetrasyon ereksiyalarını təhrik etməkdə zəif olduğunu təsdiqlədilər. Bununla birlikdə, VIP papaverinlə birlikdə papaverin və fentolamin ilə əldə edilənə bənzər penile möhkəmliyini istehsal etdi. Gerstenberg et al. (1992) erektil çatışmazlığı olan xəstələrə 52 xəstəsinə venadaxili olaraq Fentolamin ilə birlikdə VIP tətbiq olunur. Xəstələrin qırx faizi əvvəllər yalnız papaverin və ya papaverin və fentolamin ilə müalicə almışdılar. Cinsi stimullaşdırmadan sonra bütün xəstələr nüfuz üçün kifayət qədər ereksiya əldə etdilər. Əvvəllər papaverin və ya papaverin / fentolamin ilə müalicə olunan xəstələr, VIP birləşməsinin hərəkətinin daha çox normal kapital dövrünə bənzədiyini bildirdilər. Heç bir xəstədə priapizm, korporativ fibroz və ya digər ciddi bir komplikasiya inkişaf etməyib (Gerstenberg et al., 1992). Bu müsbət nəticələr digər müstəntiqlər tərəfindən təsdiqləndi (McMahon, 1996; Dinsmore və Alderdice, 1998; Sandhu et al., 1999). Beləliklə, Sandhu et al. (1999) Psixogen ED ilə 304 xəstələrdə aparılan bir cüt kor platsebo nəzarətli bir tədqiqatda yeni bir avtomatik injektor istifadə edərək, xəstələrin 81% -dən çoxu və 76% tərəfdaşının həyat keyfiyyətinin yaxşılaşdığını bildirdi.

İntravenöz olaraq verilən VIP hipotansiyon, taxikardiya və qızartı meydana gətirə bilər (Palmer və al., 1986; Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Bununla birlikdə, peptidin plazma yarı ömrü qısadır, bu sistem daxilində qəbul edildikdə sistem yan təsirlərinin nadir olmasına səbəb ola bilər (McMahon, 1996; Sandhu et al., 1999). Əsas mənfi hadisə keçici üz qızartması kimi görünürdü.

Fentolamin ilə intrakonverno olaraq tətbiq olunan VIP, papaverin / fenololamin və ya PGE ilə daha çox təyin edilmiş müalicəyə alternativ ola biləcəyi görünür.1, lakin bu birləşmənin üstünlüklərini və mənfi cəhətlərini ədalətli qiymətləndirmək üçün daha çox təcrübə tələb olunur.

5. Kalsitonin Gene aid Peptid.

Stief et al. (1990)insan corpus cavernosumun sinirlərində CGRP nümayiş etdirdi və ED-də istifadəsini təklif etdi. Müxtəlif bölgələrdən gələn insan qan damarlarında CGRP-nin güclü bir vasodilatator olduğu bilinir. Təsiri damar endotelindən asılı və ya müstəqil ola bilər (Crossman və digərləri, 1987;Persson et al., 1991). Peptid, hamar əzələ hüceyrələrinə birbaşa təsir etməklə sümüklü penile arteriyasını rahatlaşdırdı (Alaranta et al., 1991) penisin damarlığına əhəmiyyətli təsir göstərə biləcəyini göstərir.

Xəstələrdə, CGRP-nin intrakasvernoz enjeksiyonu penile arterial axınının artması, kavernoz hamar əzələlərin gevşetilmesi, kavernoz xaricolma okklyuziyası və erektil cavablarda. CGRP və PGE birləşməsi1 PGE-dən daha təsirli ola bilər1 tək (Stief et al., 1991b;Djamilian et al., 1993; Truss et al., 1994b).

Ereksiyanın təşəbbüskarı olaraq, CGRP terapevtik məqsədlər üçün faydalı ola bilər və asanlaşdırıcı bir dərman olaraq tək və ya digər dərmanlarla birlikdə xaric edilə bilməz, ancaq potensialını qiymətləndirmək üçün daha çox təcrübə lazımdır.

6. Linsidomine xlorhidrat.

NO vasitəsi ilə hərəkət edən dərmanların ED müalicəsi üçün faydalı ola biləcəyini düşünmək ağlabatandır. Antiinjinal dərman molsidominin aktiv metaboliti olan Linsidominin, NO-nin ferment olmayan azadlığı ilə hərəkət etdiyinə inanılır (Feelisch, 1992; Rosenkranz və digərləri, 1996) həll olunan GC-i stimullaşdırmaqla hamar əzələ hüceyrələrində tsiklik GMP tərkibini artırır və rahatlamağa səbəb olur. Linsidomin, trombositlərin yığılmasını da maneə törədir (1990-ı qızartın) və bəzi ölkələrdə koronar vasospazm və koronar angioqrafiya müalicəsi üçün qeydiyyata alınmışdır. Dərmanın təxminən 1 ilə 2 h arasında olan plazmanın yarı ömrünün olduğu bildirildi (Wildgrube et al., 1986;Rosenkranz və digərləri, 1996).

Linsidominin, NA və ya ET-1 ilə bağlanan dovşan və insan cəsədi kavernozumun hazırlıqlarını konsentrasiyaya bağlı bir şəkildə təsirli şəkildə rahatlaşdırmaq üçün tapıldı (Holmquist et al., 1992a). İlkin tədqiqatlarda, Stief et al. (1991a.), 1992) Və Truss et al. (1994a)İmkansız xəstələrə intrakorporeyal şəkildə vurulmuş linsidominin təsirini araşdırdı və dərmanın arterial axını artıraraq kavernoz hamar əzələləri rahatlaşdıraraq erektil reaksiya verdiyini tapdı. Sistemli və ya yerli yan təsirlər olmadı və xəstələrdə uzun bir ereksiya olmadı. Bu ümidverici nəticələr digər müstəntiqlər tərəfindən təsdiqlənməmişdir. (Porst, 1993; Wegner et al., 1994). Linsidominin intrakorporal inyeksiya üçün mövcud dərmanlara faydalı bir terapevtik alternativ olub olmadığını müəyyən etmək üçün plasebo ilə idarə olunan randomizə edilmiş klinik tədqiqatlar aparılmalıdır.

Digər bir NO donoru, natrium nitroprussid (SNP), ED müalicəsi üçün kəllədaxili olaraq verildi, lakin təsirli olmadığı göstərildi (Martinez-Pineiro et al., 1995; Tarhan et al., 1996, 1998) və dərin hipotenziyaya səbəb oldu. Bu xeyriyyətsiz nəticələr NO-nun donorları ilə dərmanların təsirli olduğunu istisna etmirl-arginine / NO / GC / cGMP yolu ED müalicəsi üçün təsirli ola bilər (aşağıya baxın).

D. Nonintracavernous idarəsi üçün dərmanlar

İntrakartdan başqa rejimlərlə verilə bilən dərmanlar, ED müalicəsində bir sıra üstünlüklərə sahib ola bilər (Morales et al., 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). İntraktiv olaraq idarə olunmayan dərmanlara ümumiyyətlə yüksək bir platsebo cavabı (30 - 50%) var. Buna görə təsirləri adekvat qiymətləndirmək üçün plasebo ilə idarə olunan sınaqlar və cavabı ölçmək üçün istifadə olunan vasitələr məcburidir.

1. Üzvi Nitratlar.

Nitrogliserin və digər üzvi nitratların NO-nı enzimatik azad etməsi ilə həll olunan GC-i stimullaşdıraraq hamar əzələlərin rahatlamasına səbəb olduğu güman edilir (Feelisch, 1992). Həm nitrogliserin, həm də izosorbid nitrat insan cəsədi kavernozumun təcrid olunmuş zolaqlarını rahatlaşdırmaq üçün tapıldı (Heaton, 1989).

Nitrogliserinin transdermal idarəsi angina pektorisinin müalicəsində yaxşı qurulmuşdur. Nitrogliserinin penisə aktual tətbiqi, cinsi əlaqə üçün yetərli ereksiyaya səbəb ola bilər.Talley və Crawley, 1985) ED-nin bu potensial müalicə üsulunun effektivliyinə dair bir neçə araşdırmanı stimullaşdırdı.

Owen et al. (1989) Üzvi, psixogen və ya qarışıq tipli bir dözümsüzlük diaqnozu ilə 26 imkansız xəstələrin penisinə tətbiq olunan nitrogliserin məlhəminin təsiri ilə bir platsebo idarə olunan cüt kor tədqiqat apardı. Plasebo ilə əlaqədar olaraq, nitrogliserin 18 xəstələrinin 26-da penile dövranını əhəmiyyətli dərəcədə artırdı və 7 xəstələrdə 20-də kavernoz arteriyalarda qan axını artdı. Bir xəstədə hipotansiyon və baş ağrısı müşahidə edildi. İkiqat kor, randomizə edilmiş, plasebo nəzarətində olan bir sınaqda, Claes və Bart (1989) müalicə olunan 26 imkansız kişilərə nitrogliserin yamaları ilə. 12 (46%) xəstələrdə qənaətbəxş cinsi funksiyaya qayıtmaqla nitrogliserinə müsbət reaksiya və 9 (35%) səviyyəsində bəzi erektil yaxşılaşma müşahidə etdilər. Yalnız 1 26-dan plasebo yamaqları ilə potensialın bərpa olunduğu bildirildi. Xəstələrin on ikisi nitrogliserin müalicəsi zamanı yüngül və orta dərəcədə baş ağrısını bildirdi.

Penisə tətbiq olunan nitrogliserin plasterinin təsiri 10 imkansız xəstələrdə də araşdırılmışdır Meyhoff et al. (1992). Laboratoriyada müayinə edildikdə, bütün xəstələrin erektil reaksiya əldə etdiklərini aşkar etdilər. Gips öz-özünə idarə olunduqda, dörddə bir güc bərpa edildi, əlaqə üçün yetərli olmayan semiridlik ikisində, üçdə bir qarışıqlıq görüldü və birində təsiri olmadı. Yeddi xəstə baş ağrısından şikayətləndi. Eyni nitrogliserin plasterinə kifayət qədər erektil reaksiya onurğa beyni zədəsi olan 5 xəstələrin 17-də aşkar edilmişdir (Søksen və Biering-Sørensen, 1992).

Onurğa beyni zədələnmələri və ED xəstələri olan 28 xəstələrdə transdermal nitrogliserin və papaverinin intrakonvernoz enjeksiyonunu müqayisə edərək Renganathan et al. (1997) 61% nitrogliserinə və 93% papaverinə cavab verdiyini tapdı. Doqquz xəstədə papaverin ilə ağırlaşmalar var idi, halbuki transdermal nitrogliserinin yeganə təsiri yüngül baş ağrısı idi (21%). Effektivliyi məhdud olsa və baş ağrısı ümumi bir yan təsir kimi görünsə də, transdermal nitrogliserin seçilmiş xəstələrdə təsirli bir müalicə ola bilər.

2. Fosfodiesteraz İnhibitorları.

Thel-arginine / NO / GC / cGMP yolu bəzi növlərdə penis ereksiyası üçün ən vacibdir (yuxarıda bax) və cGMP-yə xas PDE5 seçici inhibitoru olan sildenafil ilə son nəticələr bunun ola biləcəyi fikrini daha da dəstəkləyir. hal insanlarda da (Boolell et al., 1996a,b). Sildenafil, PDE4000 üçün PDE5 üçün 3 dəfə, PDE70-dən XDUMNX dəfə daha çox seçicidir, lakin PDE5 üçün PDE4-dən 10 dəfə daha çox seçicidir (Ballard və digərləri, 1998; Moreland et al., 1998, 1999a). Sildenafil ağızdan tətbiq edildikdən sonra sürətlə əmilir (bioavailability 41%) və 3 ilə 5 saata qədər plazmanın yarı ömrü var.

Çox sayda plasebo ilə idarə olunan, randomizə edilmiş, cüt kor sınaqlar, səbəbin psixogen, üzvi və ya qarışıq amillərdən asılı olmayaraq, sildenafilin ED olan kişilərdə ereksiyanı yaxşılaşdıra biləcəyini göstərmişdir (Çəkir, 1999; Levy və digərləri, 2000). PDE5 penislə məhdudlaşmadığı üçün digər toxumalarda da olduğu üçün burun tıkanıklığı, dispepsiya, baş ağrısı, üz və sinə qaşınması, ishal kimi yan təsirləri inkişaf edə bilər. Mümkün ürək-damar və vizual yan təsirləri təhlükəsizlik müzakirələrində üstünlük təşkil etdi. Sildenafil üçün mütləq bir əks göstəriş nitrat istifadəsidir və sildenafil istifadəsi ilə əlaqəli ölümlərin bir neçəsi, lakin hamısı deyil, nitratların eyni vaxtda istifadəsinə aid edilmişdir. Ancaq indiyə qədər təcrübəyə əsaslanaraq, sildenafil təhlükəsiz bir dərman hesab edilməlidir (Conti et al., 1999;Çəkir, 1999; Zusman et al., 1999).

Sildenafil, ED-nin müalicəsi üçün ən perspektivli şifahi aktiv agentlərdən biri kimi görünür. Yüksək cavab dərəcəsi və yaxşı dözümlülük, əvvəllər inyeksiya terapiyasına namizəd hesab edilən xəstələr üçün cəlbedici ilk alternativ halına gətirir.

Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, bir neçə digər seçici PDE5 inhibitoru inkişafdadır (Meuleman et al., 1999; Giuliano et al., 2000c; Noto və s., 2000; Oh et al., 2000; Rotella et al., 2000; Stark və ark., 2000), lakin qiymətləndirmə üçün mövcud olan klinik məlumatların miqdarı məhduddur.

3. Prostaglandin E1.

Vasoaktiv maddələr topatik olaraq uretral mukozaya aparıla bilər və yəqin ki, corpus spongiosum-a daxil ola bilər və corpora cavernosa köçürülə bilər. PGE1 (alprostadil) və bir PGE1/ prazosin birləşməsi xroniki üzvi ED olan xəstələrin əksəriyyətində ereksiyalar meydana gətirmək üçün nümayiş olundu (Peterson və digərləri, 1998). İlk növbədə üzvi mənşəli uzunmüddətli ED olan 68 xəstələrdə perspektivli, çox mərkəzli, ikiqat kor platsebo nəzarətli bir araşdırmada (Hellstrom et al., 1996), transuretral olaraq idarə olunan alprostadil 75.4% -də penisin tam genişlənməsinə səbəb oldu və xəstələrin 63.6% -i təmasda olduqlarını bildirdi. Ən çox görülən yan təsiri alprostadil qəbul edən xəstələrin 9.1-dən 18.3% -ə qədər olan penis ağrısı idi. Priapizm epizodu yox idi. Müxtəlif üzvi səbəblərdən xroniki ED olan 1511 kişilərlə əlaqəli başqa bir cüt kor platsebo nəzarətli bir araşdırmada, 64.9% platsebo üzərindəki 18.6% ilə müqayisədə transuretral alprostadil qəbul edərkən müvəffəqiyyətlə əlaqə qurdu (Padma-Natan et al., 1997). Yenə də ən çox görülən yan təsir yüngül penile ağrı idi (10.8%). Müsbət təcrübələr də bildirildi Guay et al. (2000) retrospektiv olaraq 270 xəstələrini nəzərdən keçirir. İntraakvernöz enjeksiyonu problemli tapan kişilər üçün, intraurethral administrasiyanın alprostadil rahatlığı bir seçimdir. Qələm ağrısı bir çox xəstədə problem olaraq qalır.

4. K+ Kanal açanlar.

Bir neçə K+ kanal açarları (pinacidil, kromakalim, lemakalim və nikorandil) həm heyvanlardan, həm də insandan təcrid olunmuş kavernoz toxumasının rahatlaşmasına və meymunlarda və insanlara intrakonavra yeridildiyi zaman ereksiya göstərməsində təsirli olduğu göstərilmişdir (Andersson, 1992; Benevides et al., 1999). Ancaq ağır hipertansiyonlu xəstələrdə antihipertenziv vasitə kimi istifadə olunan bir arteriolar vasodilator olan yalnız minoksidil, insanda sınaqdan keçirildiyi görünür. Minoksidil, vitroda aktiv olmayan bir dərman, ancaq qaraciyərdə aktiv molekul, minoksidil NO sulfat ilə metabolizə olunur (McCall et al., 1983). Minoksidil sulfatın bir K xüsusiyyətlərinə sahib olduğu göstərilmişdir+ kanal açarı. Minoksidil həm mədə-bağırsaq traktından, həm də transdermally olaraq yaxşı əmilir, lakin insanda aktiv metabolitin biotransformasiyası qiymətləndirilməyib. Dərman 3 ilə 4 h plazmasında yarı ömrünə malikdir, lakin damar təsirinin müddəti 24 h və daha da uzun olur.

İkiqat bir sınaqda minoksidil, nörojenik və / və ya arterial zəifliyi olan 33 xəstələrə verildi və plasebo (yağlayıcı gel) və nitrogliserin (2.5 g 10% məlhəm) ilə müqayisə edildi. Minoxidil, glans penisinə 1 ml bir 2% həll şəklində tətbiq edildi. Minoxidil, penile sərtliyinin artmasında həm platsebo, həm də nitroqliserindən üstün idi və dərmanı üzvi iktidarsızlığın uzun müddətli müalicəsi üçün nəzərdən keçiriləcəyi təklif edildi (Cavallini, 1991, 1994).

Hipertansiyon müalicəsində istifadə edildikdə, dərmanın əsas yan təsirləri maye və duzun tutulması, barorefleks aktivləşmədən ikinci dərəcəli ürək-damar təsiri və hipertrixozdur. Dərmanın ED müalicəsində istifadə edildiyi zaman yan təsirləri bildirilmədi, ancaq təcrübə məhduddur.

K prinsipi+ kanalın açılması maraqlıdır və minoksidil ilə aparılan ilkin təcrübələr ümidverici görünür, lakin ED ilə xəstələrdə dərmanın effektivliyini və yan təsirlərini təsdiqləmək və qiymətləndirmək üçün daha çox nəzarət olunan klinik tədqiqatlar lazımdır.

5. α-Adrenoseptor Antagonistləri.

a. Fentolamin.

Şifahi fenololin ilə aparılan erkən tədqiqatlar qeyri-spesifik erektil çatışmazlığı olan xəstələrdə müəyyən uğur qazandı (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti və Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) qeyri-intrakvernoz, fenololaminin "tələbi ilə" qəbuledilməzliyi müalicə üçün perspektivli bir yanaşma hesab edildi. Becker və digərləri. (1998) ED və orqanogen etiologiyanın yüksək ehtimalı olan xəstələrdə 20, 40 və 60 mq oral fentolamin ilə ikiqat kor platsebo nəzarətli bir sınaq keçirdi və dərmanı faydalı hesab etdi. Ciddi fəsadlar olmadı, ancaq bəzi qan dövranı yan təsirləri 60 mq-dan sonra görüldü.

Dərsliklərə görə (Hoffman və Lefkowitz, 1996), phentolamine istifadəsi hipotansiyon, taxikardiya, ürək aritmi və işemik ürək hadisələrini meydana gətirən əhəmiyyətli bir ürək riski ilə əlaqələndirilə bilər. Bununla birlikdə, bu hərəkətlər dərmanın venadaxili istifadəsinə aiddir. 150 mq-a qədər dozada oral fentolamin, konjestif ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə orta dərəcədə faydalı hemodinamik qısamüddətli təsir göstərir. (Gould və Reddy, 1979; Schreiber və digərləri, 1979). Erektil reaksiyaların artırılması üçün lazım olan dozalarda (20-40 mq) bir neçə mənfi ürək-damar təsiri müşahidə edilmişdir (Goldstein, 2000; Goldstein və digərləri, 2001).

Goldstein (2000)Goldstein et al. (2001) ED-də oral fentolamin ilə təcrübələri nəzərdən keçirdi və böyük çox mərkəzli plasebo nəzarətli əsas mərhələ III klinik sınaqların nəticələrini bildirdi. Erektil funksiya puanları ilə qiymətləndirildiyi kimi erektil funksiyanın orta dəyişməsi, platsebo ilə müqayisədə aktiv dərmanların (40 mg və 80 mg) istifadəsindən sonra xeyli yüksək olmuşdur. Fentolamin qəbul edən bir çox xəstənin plasebo qəbul edənlərlə müqayisədə məmnun olduqlarını və ya çox məmnun olduqlarını bildirdilər. 40 və 80 mq dozalarında, müvafiq olaraq, 55 və 59% kişilər 51 və 53% ilə xNUMX% cəhdləri ilə nüfuz etməyi bacardılar. Daha az ağır bir disfunksiya kateqoriyasına qədər ED-nin düzəldilməsi və 75-mq dozalı 53-mq dozada fentolaminin ilə 80% kişilərin 40% -i qarşılaşdı. Hər hansı bir dərman qəbul etməməsindən asılı olmayaraq reaksiya meylləri hamısı eyni idi. Şiddətli mənfi hadisələr olmadı. Ən çox görülən yan təsirlər burun tıkanıklığı (40%), baş ağrısı (10%), başgicəllənmə (3%) və taxikardiya (3%) idi. Goldstein (2000)Goldstein et al. (2000) fentolaminin təhlükəsiz, yaxşı tolere edildiyi və ED müalicəsi üçün təsirli olduğu qənaətinə gəldi. Fentolaminin, ED'nin digər oral müalicələrinə rəqabət alternativi olub olmadığını müqayisəli klinik sınaqlarda göstərmək lazımdır.

b. Yohimbine.

Yohimbine, farmakoloji cəhətdən yaxşı xarakterizə olunan α2Bir əsrdən çox müddətdir ED müalicəsində istifadə olunan antarkomist (Morales, 2000b). Dərman α üçün nisbətən seçicidir2-Başlar və digər hərəkətlər nümayiş etdirilsə belə (Goldberg və Robertson, 1983) bunlar yalnız insanlarda əldə edilə bilmədiyi konsentrasiyalarda göstərilə bilər. Yohimbinin pro-erektil agent kimi fəaliyyət göstərdiyi yer, ehtimal ki, periferik deyil, çünki penetralı erektil toxumada α-AR-lərin alt növü üstünlük təşkil edir.1tipAndersson, 1993) və daha güclü bir α-nın intrakavernosal enjeksiyonu2-AR antagonisti, idazoksan, insanda penis ereksiyası yaratmadı (Brindley, 1986). Normal sağlam könüllülərdə Danjou et al. (1988) yohimbinin damardaxili infuziyasının erektogen təsiri olmadığını, ağızdan idarə olunan yohimbinin təsirli ola biləcəyini istisna etmir. Yohimbinin plazma yarı ömrünün 0.6 h olduğu müəyyən edildiOwen və ark., 1987), halbuki preparatın plazma NA artan təsiri 12 h davam etdiGalitzky et al., 1990). Bu uyğunsuzluq aktiv bir metabolitin olması ilə izah edilə bilər (Owen və ark., 1987).

Yohimbine'nin təsiri, üzvi xəstələrə nəzarət edilən sınaqlarda araşdırıldı (Morales et al., 1987), psixogen (Reid və ark., 1987) və qarışıq (Riley et al., 1989; Susset et al., 1989) imkansızlığına etiologiyası. Üzvi imkansız xəstələrdə dərmanın marjinal təsiri nümayiş etdirildi, yəni 43% yohimbine və cavab plaseboya 28% cavab verdi (fərq əhəmiyyətli deyil) (Morales et al., 1987). Eyni dizaynın tədqiqatlarında psixogen təsirsizliyi olan xəstələrdə oxşar rəqəmlər əldə edilmişdir, baxmayaraq ki, bu dəfə aktiv müalicə və plasebo arasındakı fərq əhəmiyyətli idi (Morales et al., 1987; Reid və ark., 1987). Qarışıq etiologiyalı imkansız xəstələrdə müsbət reaksiyalar halların təxminən üçdə birində bildirildi (Riley et al., 1989; Susset et al., 1989).

Penisdə yerli olaraq tətbiq olunan yohimbine məlhəminin effektivliyi plasebo təsiri ilə müqayisə edildiyi, 62 iktidarsızlığı olan xəstələrdə krossover cüt tədqiqatı xəstələrin alt qrupunda müsbət nəticələr təklif etdi (Turchi et al., 1992), lakin ümumi əhali içərisində əhəmiyyətli bir təsiri tapılmadı.

Yüksək dozalı yohimbine (gündə 36 mq), qarışıq tipli 29 xəstələrin perspektivli, təsadüfi, idarə olunan cüt kor, XNUMX xəstələrin krossover tədqiqatında heç bir müsbət təsir göstərməmişdir.Kunelius et al., 1997). Aydın aşkar üzvi və ya psixoloji səbəbləri olmayan 86 xəstələrinin başqa bir cüt kor platsebo nəzarətli tədqiqatı (Vogt və digərləri, 1997) cavab olaraq, yohimbinin plasebo (71 qarşı, 45%) cavab dərəcəsi baxımından daha təsirli olduğunu ortaya qoydu.

Bir təsadüfi, cüt kor, plasebo nəzarətli bir araşdırmada, Montorsi et al. (1994) yohimbine və trazodone ilə birləşmə müalicəsinin psixogen iktidarsızlığın müalicəsi üçün plasebo ilə müqayisədə daha təsirli olduğunu tapdı. Meta-analizlər yohimbinin, ED müalicəsində plasebodan üstün olduğunu göstərdi (Carey və Johnson, 1996;Ernst və Pittler, 1998).

Jacobsen (1992) Pilot bir araşdırmada, serotonin alma bloklayıcısı olan fluoksetin ilə antidepresif müalicə ilə əlaqəli imkansızlığı olan doqquz xəstədən səkkizinin ağız yohimbine müsbət cavab verdiyini tapdı. Opioid reseptor antaqonisti naltreksonun yohimbine təsirinin potensialı nümayiş etdirildi (Charney və Heninger, 1986).

Yohimbinin, ED-dən başqa məqsədlər üçün istifadə edildiyi bildirilən yan təsirləri, ürək dərəcəsi və qan təzyiqi artması, ortostatik hipotansiyon, narahatlıq, təşviş və manik reaksiyalar daxildir (Charney et al., 1982, 1983; Qiymət və digərləri, 1984). ED xəstələrində müşahidə olunan yan təsirlər ümumiyyətlə yüngül olur (Morales, 2000b).

Şifahi olaraq tətbiq olunan yohimbinin ED ilə bəzi xəstələrdə faydalı təsir göstərə biləcəyini istisna etmək olmaz. Mövcud olan ziddiyyətli nəticələr, dərman dizaynındakı fərqlərə, xəstə seçimi və müsbət cavab təriflərinə aid edilə bilər. Lakin, ümumiyyətlə, mövcud müalicənin nəticələri təsirli deyil (Morales, 2000b).

6. Opioid Receptor Antagonistləri.

Opioidlərin xroniki yeridilməsinin libidonun və iktidarsızlığın azalmasına səbəb ola biləcəyi yaxşı sənədləşdirilmişdir (Parr, 1976; Crowley və Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000), bəlkə də hipoqonadotropik hipoqonadizm səbəbiylə (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000). Endogen opioidlərin cinsi disfunksiya ilə əlaqəli ola biləcəyini düşündükdə, opioid antaqonistlərinin müalicə olaraq təsirli olması təklif edilmişdir (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Anesteziya edilmiş pişiklərdə nalokson ereksiyaya səbəb oldu (Domer və s. (1988)və ereksiyanın ya mərkəzi sinir sistemindən salınan hormonların səviyyəsinin dəyişdirilməsi və ya onurğa beyni və ya sakral parasempatik qanqliya içərisindəki refleks inhibitor tonunun qaldırılması ilə əlaqədar ola biləcəyi təklif edildi. Maraqlıdır ki, nalokson siçovullarda apomorfinin erektil təsirini gücləndirə bilər (Berendsen və Gower, 1986).

Damardaxili naloksonun normal subyektlərdə oyanmaya heç bir təsiri olmadığı aşkar edildi (Goldstein və Hansteen, 1977). Naltrekson nalokson təsirinə bənzər təsirlərə malikdir, lakin şifahi olaraq verilə bilər və naloksondan daha yüksək potensiala və daha uzun bir hərəkət müddətinə malikdir (24-72 h). Mədə-bağırsaq traktından yaxşı bir şəkildə sorulur, lakin geniş ilk yoluxma mübadiləsinə məruz qalır, qaraciyərdə metabolizə olunur və enterohepatik dövranla təkrarlanır. Naltreksonun əsas metaboliti olan 6-alt-naltrekson da opioid reseptor antaqonist fəaliyyətinə malikdir və ehtimal ki naltreksonun təsirinə öz töhfəsini verir.

Açıq pilot işində, Goldstein (1986) naltreksonun (25-50 mq / gün) "idiopatik" ED olan yeddi kişidən altısında erektil funksiyanın bərpa olunduğunu tapdı. Tək kor təsadüfi bir araşdırmada, Fabbri et al. (1989) nitreksonu idiopatik erektil iktidarsızlığı olan 30 kişilərdə plasebo ilə müqayisə etdi. 11 naltreksonla müalicə olunan xəstələrin 15-da cinsi performansın yaxşılaşdığı, platsebonun heç bir əhəmiyyətli təsiri olmadığı aşkar edildi libido təsirlənmədi və yan təsirləri olmadı. Ümumiyyətlə, naltreksonun mənfi təsiri keçici və mülayimdir, lakin hepatosellüler zədələnmə yüksək dozada verilə bilər.

İdiopatik, damar olmayan, neyrogen olmayan ED olan 20 xəstələrin randomizə edilmiş, plasebo idarə olunan, cüt kor pilot tədqiqatında, van Ahlen et al. (1995) libidoya və ya cinsi əlaqənin tezliyinə heç bir təsir göstərmədi, ancaq səhər ereksiyası əhəmiyyətli dərəcədə artdı.

Opioid peptidlər tərəfindən artan inhibisyon, qeyri-üzvi erektil çatışmazlığa səbəb olan amil kimi xaric edilə bilməz və bu hallarda naltrekson terapiyası faydalı bir terapevtik vasitə ola bilər. Bununla birlikdə bunu təsdiqləyən yaxşı tədqiqatlara ehtiyac yoxdur.

7. Dopamin Reseptor Agonistləri.

Dopaminergik mexanizmlərin heyvanlarda kişi cinsi davranışının tənzimlənməsində iştirak edə biləcəyi müəyyən edilmişdir (Bitran və Hull, 1987; Xadimə və Hall, 1987). Daha əvvəl müzakirə edildiyi kimi, hər iki dopamin D-i stimullaşdıran bir dopamin reseptor agonisti olan apomorfin1 və D2 reseptorları, siçovullarda penile ereksiyasına səbəb olduğu göstərilmişdir (Mogilnicka və Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) normal olduğu kimiLal et al., 1984) və imkansız (Lal et al., 1987, 1989) kişilər. l-Dopa Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə ereksiyanı da stimullaşdırır (Vogel və Schiffter, 1983). Dopamin D-nin olması təklif edilmişdir2 reseptorun stimullaşdırılması siçovullarda penis ereksiyasına səbəb ola bilər, halbuki D aktivləşir1 reseptorların əks təsiri var (Zarrindast et al., 1992). Rhesus meymunlarında, quinelorane, bir dopamin D2 reseptor agonist, istehsal olunan penis ereksiyası (Pomerantz, 1991), görünüşü üstün tutan D2reseptorun stimullaşdırılması bu cavab üçün vacibdir. Bu, insanda da ola bilər (Lal et al., 1989). Ancaq seçici D ilə klinik araşdırmalar2 reseptor agonist, quinelorane, effektivliyi qiymətləndirilmədən əvvəl vaxtından əvvəl dayandırıldı.

a. Enjekte edilmiş Apomorfin.

Lal et al. (1984) apomorfinin subkutan vurulduğunu (0.25-0.75 mq) ereksiyanı təşviq edə bildiyini sağlam könüllülər üzərində plasebo ilə idarə olunan cüt kor tədqiqatda göstərdi. Bunu təsdiqlədi Danjou et al. (1988), apomorfinin induksiyalı ereksiyanı göstərdiyini və vizual erotik stimullaşdırma ilə yaranan ereksiyanı gücləndirdiyini göstərir. Əvvəlki müşahidələrə uyğun gələn libidonun artması müşahidə olunmadı (Julien və artıq, 1984). 28 imkansızlığı olan xəstələrdə, Lal et al. (1989) 17-ın subkutan apomorfindən sonra (0.25-1.0 g) ereksiya ilə cavab verdiyini tapdı; plasebodan sonra heç bir quruluş inkişaf etməmişdir. Segraves et al. (1991) ikiqat kor və plasebo nəzarətində olan bir araşdırmada psixogen zəifliyi olan 0.25 kişilərə də apomorfin subkutan şəkildə (1.0-12 g) tətbiq edilmişdir. Maksimum penile ətrafındakı bir doza bağlı bir artım tapdılar. 1 sm-dən çox olan bir eniş 11 xəstələrin 12-də əldə edildi.

İmtansız xəstələrin alt qrupunun mərkəzi dopaminergik funksiyaların pozulmasına səbəb ola biləcəyini və dopamin reseptorlarının stimullaşdırılması prinsipinin yalnız diaqnostik deyil, həm də terapevtik baxımdan da istifadə edilə biləcəyini istisna etmək olmaz. Dərialtı apomorfinin terapevtik potensialı, əsasən tez-tez meydana gələn yan təsirlərə görə məhdud görünür. Yüksək dozalar (yəni, yetkin xəstələrdə 5-6 mq-a qədər) tənəffüs depressiyasına səbəb ola bilər və aşağı dozada (0.25-0.75 mq) penis ereksiyasına təsir göstərə biləcəyi, işemiya, yawning, yuxululuq, keçici ürək bulanması, lakrimasiya, qızartma və başgicəllənmə (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991) baş verə bilər. Bundan əlavə, apomorfin şifahi olaraq təsirli deyil və qısa müddətə təsir göstərir. Lal et al. (1987) müxbirlərin deyil, cavab verənlərin yan təsirləri yaşadıqlarını müşahidə etdi. Bununla birlikdə, subkutan olaraq tətbiq olunan apomorfin qəbuledici təsir / yan təsir nisbəti kimi görünmür.

b. Oral Apomorfin.

İstilik və iş yoldaşları (1995) ağız mukozası vasitəsilə udulmuş apomorfinin erektogen bir agent kimi fəaliyyət göstərəcəyini bildirdi. 12 sübut edilmiş erektil potensialı olan, lakin sənədləşdirilməyən üzvi xəstəliyi olmayan, XLUMX və ya 3 mq apomorfinin sublingual nəzarətli bir buraxılış formasında 4% -də mənfi təsirlər olmadan əhəmiyyətli dərəcədə davamlı ereksiyalar istehsal edilmişdir.

Bu nəticələr əsasən təsadüfi ikiqat kor işlərdə təsdiqlənmişdir (Padma-Natan et al., 1999; Dula et al., 2000). AraşdırmadaPadma-Natan və s. (1999), 2, 4, 5 və 6 mq dozaları araşdırıldı, 4 mq (apomorfin 58.1% ilə plasebo 36.6% qarşı) ilə alınan optimal effektlər (ən yaxşı təsir və daha az yan təsirlər) araşdırıldı. 4 mq ilə bulantı (ağır deyil) meydana gəlməsi 21.4% idi. Oxşar nəticələr hipertansiyonlu 977 xəstələri də daxil olmaqla iki randomizə olunmuş cüt kor tədqiqatda əldə edildi (Lewis və digərləri, 1999).

Sublingual apomorphine 2 və 3 mg ilə geniş klinik təcrübələr son zamanlarda bir neçə ölkədə klinik istifadəyə təsdiqlənmişdir. Mövcud məlumat (Heaton, 2000) sublingual apomorfinin ED ilə əlaqəli xəstələr üçün təsirli və ağlabatan alternativ olduğunu göstərir.

8. Trazodone.

Trazodon kimyəvi və farmakoloji cəhətdən digər mövcud antidepresanlardan fərqlənən bir "atipik" antidepressiv agentdir (Haria et al., 1994). Dərman mərkəzi 5-HT qəbulunu maneə törədir və beyin dopamin dövriyyəsini artırır, lakin NA'nın periferik təkrar alınmasına mane olmur (Georgotas et al., 1982). Trazodone, 5-HT və dopamin reseptorlarını bloklamaq üçün nümayiş etdirildi, halbuki onun əsas metaboliti olan m-CCP 5-HT-də agonist təsir göstərir.2C reseptorlar (Monsma et al., 1993). Bu metabolit siçovullarda ereksiyanı təşviq edir və kavernoz sinirlərin kortəbii atəş sürətini artırır (Sükan və de Groat, 1989). Depressiyada trazodonun fəaliyyət rejimi tam başa düşülməmişdir; qeyd olunan bir sakitləşdirici təsir göstərir. Trazodone serumun yarı ömrü təxminən 6 saatdır və geniş metabolizə olunur (Haria et al., 1994).

Trazodon və onun əsas metabolitinin insanın təcrid olunmuş kavernoz toxumasında α-AR maneə törətmə təsiri olduğu göstərilmişdir (Blanco və Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991b). Krege et al. (2000) trazodonun insan α üçün yüksək və orta dərəcədə yaxınlığının olduğunu göstərdi1- və α2Müvafiq olaraq, dərmanların α alt növlərini ayırd etməməsi1- və α2-ƏN. Aktiv metabolit, m-CCP, əhəmiyyətli dərəcədə periferik təsir göstərmirdi.

Şifahi olaraq tətbiq olunan trazodon, güclü kişilərdə priapizm ilə əlaqələndirilmişdir (Azadzoi et al., 1990) və sağlam könüllülərdə artan nocturnal erektil fəaliyyət ilə (Saenz de Tejada et al., 1991b). İmkansızlığı olan xəstələrə damardaxili olaraq enjekte edildikdə, trazodon tam ereksiyaya səbəb olmur (Azadzoi et al., 1990). İntrakavernosal trazodon bir α-AR antaqonisti kimi fəaliyyət göstərdi, lakin papaverin və ya papaverin və fenololinin birləşməsi qədər təsirli deyildi (Azadzoi et al., 1990). Dərmanla əlaqədar müsbət klinik təcrübə bildirildi (Lance et al., 1995). Bununla birlikdə, ED-nin fərqli bir etiologiyası olan xəstələrdə ikiqat kor platsebo nəzarətində olan sınaqlarda, trazodonun heç bir təsiri (150-200 mq / gün) göstərilmədi (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Təsadüfi idarəolunan klinik tədqiqatlardakı məlumatlar, trazodonun ED ilə əlaqəli əksər kişilər üçün təsirli bir müalicə olduğuna dair fikri dəstəkləməsə də, dərman bəzi narahat və ya depresiyalı kişilərdə alternativ ola bilər.

9. Melanokortin reseptor agonistləri.

Melanotan II, tsiklik bir nonselektiv melanokortin reseptor agonistidir və subkutan şəkildə vurulur, qeyri-üzvi ED olan kişilərdə penis ereksiyasının güclü təşəbbüskarı olduğu aşkar edildi (Wessels et al., 1998, 2000). Bununla birlikdə, yatma / uzanma və bəzi hallarda ağır ürəkbulanma və qusma istifadəsini məhdudlaşdırdı. Buna baxmayaraq, alt tip seçici dərmanlarla melanokortin reseptor agonizm prinsipi yeni və potensial faydalı terapevtik bir seçimdir.

V. Nəticələr

Erektil mexanizmlər üçün mərkəzi sinir sisteminin vacib rolu tanınır. Erektil prosesin onurğa və supraspinal tənzimlənməsi dopamin, serotonin, noradrenalin, azot oksidi və oksitosin və ACTH / α-MSH kimi peptidlər də daxil olmaqla bir neçə ötürücüdən ibarətdir, lakin hələ də yalnız qismən bilinir. Bu sistemlər haqqında ətraflı bilik, ED müalicəsi üçün yeni farmakoloji agentlərin aşkar edilməsində vacib olacaqdır. Tədqiqat əsasən ereksiyanın periferik yollarına yönəldilmişsə və ED üçün daha çox üzvi bir əsasın tanınmasına səbəb olsa da, neyrotransmissiya, impulsların yayılması və penetralı hamar əzələlərdə sinir siqnallarının hüceyrədaxili ötürülməsi ilə əlaqəli müxtəlif addımlar əlavə araşdırmaya ehtiyac duyur. Müxtəlif ötürücülər / modulatorlar arasındakı qarşılıqlı əlaqələrin davam etdirilən tədqiqatları yeni birləşmə müalicəsi üçün əsas ola bilər. ED ilə əlaqəli penile toxumalarındakı dəyişikliklər haqqında biliklərin artması patogenetik mexanizmlərin daha yaxşı başa düşülməsinə və pozğunluğun qarşısının alınmasına səbəb ola bilər.

Minnətdarlıq

Bu araşdırma İsveç Tibb Tədqiqatları Şurası (Grant 6837) və Tibb Fakültəsi, Lund Universiteti tərəfindən dəstəkləndi.

Dəyişikliklər

  • â † μ1 Yazışmalar üçün ünvan: K.-E. Andersson, Klinik Farmakologiya şöbəsi, Lund Universiteti Xəstəxanası, S-22185 Lund, İsveç. Elektron poçt: [e-poçt qorunur]

  • Kısaltmalar:
    ED
    erektil disfonksiyon
    ACTH
    adrenokortikotropik hormon
    α-MSH
    α-melanosit stimullaşdırıcı hormon
    AR
    adrenoceptor
    cGK
    tsiklik GMP-yə bağlı protein kinazı
    CGRP
    kalsitonin ilə əlaqəli peptid
    YOX
    azot oksidi
    NOS
    azot-oksid sintazı
    eNOS
    endotel NOS
    iNOS
    induksiya edilməyən NOS
    nNOS
    neyron NOS
    ET
    endotelin
    GABA
    γ-aminobütirik turşusu
    GC
    guanylyl siklaz
    HO
    heme oksigenaz
    5-HT
    5-hidroksitriptamin, serotonin
    IP3
    inositol 1,4,5-trifosfat
    KATP
    adenozin trifosfat asılı K kanal
    KCa
    kalsiumdan asılı K kanalı
    MLC20
    myosinin tənzimləyici işıq zənciri alt bölməsi
    MLCK
    myosin işıq zəncirli kinaz
    MPOA
    medial preoptic sahəsi
    NA
    noradrenalin
    NANC
    nonadrenergik, qeyri-xolinergik
    l-NAME
    NG-nitro-l-arginine metil ester
    m-CPP
    1- (3-xlorofenil) -piperazin
    NMDA
    N-metil-d-fəaliyyətli
    PDE
    fosfodiesteraz
    PVN
    paraventricular nüvə
    PG
    prostaglandin
    PHM
    peptid histidin metionin
    sGC
    həll olunan guanylyl siklaz
    SNO-Glu
    S-nitrosoglutatyon
    TFMPP
    N-trifluorometilfenil-piperazin
    TX
    tromboksan
    VIP
    vazoaktiv bağırsaq polipeptidi
    YC-1
    3- (5′-hidroksimetil-2′-furil) -1-benzildazol

 

      

References

  1. â † μ
  2. â † μ
  3. â † μ
  4. â † μ
  5. â † μ
  6. â † μ
  7. â † μ
  8. â † μ
  9. â † μ
  10. â † μ
  11. â † μ
  12. â † μ
  13. â † μ
  14. â † μ
  15. â † μ
  16. â † μ
  17. â † μ
  18. â † μ
  19. â † μ
  20. â † μ
  21. â † μ
  22. â † μ
  23. â † μ
  24. â † μ
  25. â † μ
  26. â † μ
  27. â † μ
  28. â † μ
  29. â † μ
  30. â † μ
  31. â † μ
  32. â † μ
  33. â † μ
  34. â † μ
  35. â † μ
  36. â † μ
  37. â † μ
  38. â † μ
  39. â † μ
  40. â † μ
  41. â † μ
  42. â † μ
  43. â † μ
  44. â † μ
  45. â † μ
  46. â † μ
  47. â † μ
  48. â † μ
  49. â † μ
  50. â † μ
  51. â † μ
  52. â † μ
  53. â † μ
  54. â † μ
  55. â † μ
  56. â † μ
  57. â † μ
  58. â † μ
  59. â † μ
  60. â † μ
  61. â † μ
  62. â † μ
  63. â † μ
  64. â † μ
  65. â † μ
  66. â † μ
  67. â † μ
  68. â † μ
  69. â † μ
  70. â † μ
  71. â † μ
  72. â † μ
  73. â † μ
  74. â † μ
  75. â † μ
  76. â † μ
  77. â † μ
  78. â † μ
  79. â † μ
  80. â † μ
  81. â † μ
  82. â † μ
  83. â † μ
  84. â † μ
  85. â † μ
  86. â † μ
  87. â † μ
  88. â † μ
  89. â † μ
  90. â † μ
  91. â † μ
  92. â † μ
  93. â † μ
  94. â † μ
  95. â † μ
  96. â † μ
  97. â † μ
  98. â † μ
  99. â † μ
  100. â † μ
  101. â † μ
  102. â † μ
  103. â † μ
  104. â † μ
  105. â † μ
  106. â † μ
  107. â † μ
  108. â † μ
  109. â † μ
  110. â † μ
  111. â † μ
  112. â † μ
  113. â † μ
  114. â † μ
  115. â † μ
  116. â † μ
  117. â † μ
  118. â † μ
  119. â † μ
  120. â † μ
  121. â † μ
  122. â † μ
  123. â † μ
  124. â † μ
  125. â † μ
  126. â † μ
  127. â † μ
  128. â † μ
  129. â † μ
  130. â † μ
  131. â † μ
  132. â † μ
  133. â † μ
  134. â † μ
  135. â † μ
  136. â † μ
  137. â † μ
  138. â † μ
  139. â † μ
  140. â † μ
  141. â † μ
  142. â † μ
  143. â † μ
  144. â † μ
  145. â † μ
  146. â † μ
  147. â † μ
  148. â † μ
  149. â † μ
  150. â † μ
  151. â † μ
  152. â † μ
  153. â † μ
  154. â † μ
  155. â † μ
  156. â † μ
  157. â † μ
  158. â † μ
  159. â † μ
  160. â † μ
  161. â † μ
  162. â † μ
  163. â † μ
  164. â † μ
  165. â † μ
  166. â † μ
  167. â † μ
  168. â † μ
  169. â † μ
  170. â † μ
  171. â † μ
  172. â † μ
  173. â † μ
  174. â † μ
  175. â † μ
  176. â † μ
  177. â † μ
  178. â † μ
  179. â † μ
  180. â † μ
  181. â † μ
  182. â † μ
  183. â † μ
  184. â † μ
  185. â † μ
  186. â † μ
  187. â † μ
  188. â † μ
  189. â † μ
  190. â † μ
  191. â † μ
  192. â † μ
  193. â † μ
  194. â † μ
  195. â † μ
  196. â † μ
  197. â † μ
  198. â † μ
  199. â † μ
  200. â † μ
  201. â † μ
  202. â † μ
  203. â † μ
  204. â † μ
  205. â † μ
  206. â † μ
  207. â † μ
  208. â † μ
  209. â † μ
  210. â † μ
  211. â † μ
  212. â † μ
  213. â † μ
  214. â † μ
  215. â † μ
  216. â † μ
  217. â † μ
  218. â † μ
  219. â † μ
  220. â † μ
  221. â † μ
  222. â † μ
  223. â † μ
  224. â † μ
  225. â † μ
  226. â † μ
  227. â † μ
  228. â † μ
  229. â † μ
  230. â † μ
  231. â † μ
  232. â † μ
  233. â † μ
  234. â † μ
  235. â † μ
  236. â † μ
  237. â † μ
  238. â † μ
  239. â † μ
  240. â † μ
  241. â † μ
  242. â † μ
  243. â † μ
  244. â † μ
  245. â † μ
  246. â † μ
  247. â † μ
  248. â † μ
  249. â † μ
  250. â † μ
  251. â † μ
  252. â † μ
  253. â † μ
  254. â † μ
  255. â † μ
  256. â † μ
  257. â † μ
  258. â † μ
  259. â † μ
  260. â † μ
  261. â † μ
  262. â † μ
  263. â † μ
  264. â † μ
  265. â † μ
  266. â † μ
  267. â † μ
  268. â † μ
  269. â † μ
  270. â † μ
  271. â † μ
  272. â † μ
  273. â † μ
  274. â † μ
  275. â † μ
  276. â † μ
  277. â † μ
  278. â † μ
  279. â † μ
  280. â † μ
  281. â † μ
  282. â † μ
  283. â † μ
  284. â † μ
  285. â † μ
  286. â † μ
  287. â † μ
  288. â † μ
  289. â † μ
  290. â † μ
  291. â † μ
  292. â † μ
  293. â † μ
  294. â † μ
  295. â † μ
  296. â † μ
  297. â † μ
  298. â † μ
  299. â † μ
  300. â † μ
  301. â † μ
  302. â † μ
  303. â † μ
  304. â † μ
  305. â † μ
  306. â † μ
  307. â † μ
  308. â † μ
  309. â † μ
  310. â † μ
  311. â † μ
  312. â † μ
  313. â † μ
  314. â † μ
  315. â † μ
  316. â † μ
  317. â † μ
  318. â † μ
  319. â † μ
  320. â † μ
  321. â † μ
  322. â † μ
  323. â † μ
  324. â † μ
  325. â † μ
  326. â † μ
  327. â † μ
  328. â † μ
  329. â † μ
  330. â † μ
  331. â † μ
  332. â † μ
  333. â † μ
  334. â † μ
  335. â † μ
  336. â † μ
  337. â † μ
  338. â † μ
  339. â † μ
  340. â † μ
  341. â † μ
  342. â † μ
  343. â † μ
  344. â † μ
  345. â † μ
  346. â † μ
  347. â † μ
  348. â † μ
  349. â † μ
  350. â † μ
  351. â † μ
  352. â † μ
  353. â † μ
  354. â † μ
  355. â † μ
  356. â † μ
  357. â † μ
  358. â † μ
  359. â † μ
  360. â † μ
  361. â † μ
  362. â † μ
  363. â † μ
  364. â † μ
  365. â † μ
  366. â † μ
  367. â † μ
  368. â † μ
  369. â † μ
  370. â † μ
  371. â † μ
  372. â † μ
  373. â † μ
  374. â † μ
  375. â † μ
  376. â † μ
  377. â † μ
  378. â † μ
  379. â † μ
  380. â † μ
  381. â † μ
  382. â † μ
  383. â † μ
  384. â † μ
  385. â † μ
  386. â † μ
  387. â † μ
  388. â † μ
  389. â † μ
  390. â † μ
  391. â † μ
  392. â † μ
  393. â † μ
  394. â † μ
  395. â † μ
  396. â † μ
  397. â † μ
  398. â † μ
  399. â † μ
  400. â † μ
  401. â † μ
  402. â † μ
  403. â † μ
  404. â † μ
  405. â † μ
  406. â † μ
  407. â † μ
  408. â † μ
  409. â † μ
  410. â † μ
  411. â † μ
  412. â † μ
  413. â † μ
  414. â † μ
  415. â † μ
  416. â † μ
  417. â † μ
  418. â † μ
  419. â † μ
  420. â † μ
  421. â † μ
  422. â † μ
  423. â † μ
  424. â † μ
  425. â † μ
  426. â † μ
  427. â † μ
  428. â † μ
  429. â † μ
  430. â † μ
  431. â † μ
  432. â † μ
  433. â † μ
  434. â † μ
  435. â † μ
  436. â † μ
  437. â † μ
  438. â † μ
  439. â † μ
  440. â † μ
  441. â † μ
  442. â † μ
  443. â † μ
  444. â † μ
  445. â † μ
  446. â † μ
  447. â † μ
  448. â † μ
  449. â † μ
  450. â † μ
  451. â † μ
  452. â † μ
  453. â † μ
  454. â † μ
  455. â † μ
  456. â † μ
  457. â † μ
  458. â † μ
  459. â † μ
  460. â † μ
  461. â † μ
  462. â † μ
  463. â † μ
  464. â † μ
  465. â † μ
  466. â † μ
  467. â † μ
  468. â † μ
  469. â † μ
  470. â † μ
  471. â † μ
  472. â † μ
  473. â † μ
  474. â † μ
  475. â † μ
  476. â † μ
  477. â † μ
  478. â † μ
  479. â † μ
  480. â † μ
  481. â † μ
  482. â † μ
  483. â † μ
  484. â † μ
  485. â † μ
  486. â † μ
  487. â † μ
  488. â † μ
  489. â † μ
  490. â † μ
  491. â † μ
  492. â † μ
  493. â † μ
  494. â † μ
  495. â † μ
  496. â † μ
  497. â † μ
  498. â † μ
  499. â † μ
  500. â † μ
  501. â † μ
  502. â † μ
  503. â † μ
  504. â † μ
  505. â † μ
  506. â † μ
  507. â † μ
  508. â † μ
  509. â † μ
  510. â † μ
  511. â † μ
  512. â † μ
  513. â † μ
  514. â † μ
  515. â † μ
  516. â † μ
  517. â † μ
  518. â † μ
  519. â † μ
  520. â † μ
  521. â † μ
  522. â † μ
  523. â † μ
  524. â † μ
  525. â † μ
  526. â † μ
  527. â † μ

Bu məqaləyə istinadən məqalələr