Bazal Gangliyanın Disfunksiyası Obezitede Fiziki hərəkətsizliyə qatqı təmin edir (2016)

Mövcud online 29 dekabr 2016

daha çox göstər

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

Highlights

• Piylənmə fiziki hərəkətsizliklə əlaqələndirilir

• Şişman siçanlar daha az striatal D2R bağlamaya malikdirlər, bu da onların hərəkətsizliyini izah edə bilər

• G bərpa_i iMSN'lərdə siqnal obez siçanların fiziki fəaliyyət səviyyələrini xilas edir

• Fiziki hərəkətsizlik çəki artımının səbəbindən daha çox nəticədir

xülasə

Piylənmə fiziki hərəkətsizliklə əlaqələndirilir ki, bu da çəki artımının sağlamlıq nəticələrini ağırlaşdırır. Ancaq bu birliyə vasitəçilik edən mexanizmlər məlum deyil. Dopamin siqnalındakı çatışmazlıqların piylənmədə fiziki hərəkətsizliyə səbəb olduğunu fərz etdik. Bunu araşdırmaq üçün arıq və piylənmiş siçanlarda dopamin siqnalının bir çox cəhətini qiymətləndirdik. Şişman siçanlarda D2 tipli reseptorun (D2R) bağlandığı, lakin D1 tipli reseptor bağlayıcı və ya dopamin səviyyəsində olmadığını gördük. Geniş olaraq D2R-lərin striatal orta spiny neyronlarından təmizlənməsi arıq siçanlarda motor fəaliyyətini azaltmaq üçün kifayət idi, halbuki G bərpa_i bu neyronlarda siqnal obez siçanlarda aktivliyi artırdı. Təəccüblüdür ki, aşağı D2R-lər olan siçanlar daha az aktiv olsalar da, nəzarət siçanlarına nisbətən pəhriz əsaslı çəki artımına daha həssas deyildilər. Başa düşdük ki, striatal D2R siqnalındakı çatışmazlıqlar piylənmədə fiziki hərəkətsizliyə kömək edir, lakin hərəkətsizlik piylənməyə səbəb olmaqdan daha çox nəticədir.

Qrafik Abstrakt

Şəkil variantları

Keywords

piylənmə;
dopamin;
fiziki fəaliyyət;
məşq;
D2;
striatum;
şişman;
kilo

giriş

Piylənmə fiziki hərəkətsizliklə əlaqələndirilir (Brownson et al., 2005 və Ekkekakis et al., 2016), II tip diabet və ürək-damar xəstəliklərinin mənfi sağlamlıq təsirlərini birləşdirən (de Rezende et al., 2014 və Sharma et al., 2015). Bu birliyin əsasını qoyduğu mexanizmlər məlum deyil, bu, obezlik yaşayan populyasiyalarda fiziki fəaliyyət səviyyələrini dəyişdirmək üçün təsirli müdaxilələrin olmamasını əks etdirir (Ekkekakis et al., 2016). Maraqlıdır ki, piylənmə striatal dopamin (DA) siqnalındakı dəyişikliklərlə əlaqələndirilib ki, bu da piylənmədə mükafat disfunksiyası fərziyyələrinə səbəb olub (Blum və digərləri, 2011, Kenny, 2011 və Volkow və Wise, 2005). Striatal DA motor çıxışı ilə sıx bağlı olmasına baxmayaraq, bir çox tədqiqat pəhrizdən yaranan dopaminergik dəyişikliklərin fiziki hərəkətsizliyə necə kömək edə biləcəyini araşdırdı. Striatal DA siqnalının piylənmənin pozulduğunu və bunun fiziki hərəkətsizliyə səbəb olduğunu fərz edirik. Fiziki hərəkətsizliyin bioloji səbəblərini başa düşmək, piylənmə olan insanlarda aktivliyin artmasına və bununla da sağlamlığının yaxşılaşdırılmasına təsirli müdaxilələrə səbəb ola bilər.

Striatal DA, motor nəzarətində tənqidi şəkildə iştirak edir. Bu, orta beyində dopaminergik neyronların ölümü və nəticədə striatal DA itkisi ilə xarakterizə olunan Parkinson xəstəliyi kimi motor bozukluklarında aydındır (Hornykiewicz, 2010). DA tərəfindən modulyasiya edilmiş striatal proyeksiya neyronlarının iki populyasiyası birbaşa və dolayı yol orta spiny neyronları (dMSNs və iMSNs) kimi tanınır (Alexander və Crutcher, 1990, DeLong, 1990 və Gerfen et al., 1990). dMSNs G ifadəsini ifadə edir_sbükülmüş D1 reseptoru (D1R) və qlobus pallidusunun əsas nigra və daxili seqmentinə proyekt, iMSNlər isə G-ni ifadə edir._i- D2R bükülmüş və globus pallidusun (GPe) xarici seqmentinə layihələşdirilmiş (Gerfen et al., 1990, Le Moin və Bloch, 1995 və Levey və digərləri, 1993). D2R-i iMSN-lərdən genetik şəkildə aradan qaldırmaq və ya iMSN-lərin optogenetik stimullaşdırılması hərəkəti azaltmaq üçün kifayətdir (Kravitz et al., 2010 və Lemos et al., 2016). D2R disfunksiyası və piylənmə arasındakı əlaqələrə əsaslanaraq, obez heyvanların iMSN çıxışını dəyişdirərək fiziki hərəkətsizliklə nəticələndiyini fərz etdik.

Burada arıq və diyetə bağlı obez siçanlarda DA siqnalının bir çox aspektini araşdırdıq. Piylənmiş siçanlarda D2R bağlama azaldı, halbuki D1R bağlama və hüceyrədənkənar DA səviyyəsi dəyişməz qaldı. Piylənmiş siçanlar da striatal atəşdə fasilələr göstərmiş və hərəkətini azaltmışdılar. Geniş şəkildə DMSNUMXR-i iMSN-lərdən təmizləmək arıq siçanlarda aktivliyi azaldır, halbuki G-ni bərpa edir._i iMSN'lərdə siqnal obez siçanlarda aktivliyi artırdı. Bu nəticələr, iMSN-lərdə D2R siqnalının fiziki fəaliyyəti iki istiqamətdə modulyasiya edə biləcəyini müəyyənləşdirir. Daha sonra aşağı D2R siqnalına sahib siçanların, aşağı aktivliyi səbəbindən yüksək yağlı bir pəhrizdə çəki artımına daha həssas olub olmadığını soruşduq. Bunu etmək üçün siçanlar arasında D2R bağlayan təbii dəyişmə ilə əlaqədar olaraq, həmçinin striatal D2R'nin genetik aradan qaldırılması olan siçanlarda çəki artımını araşdırdıq. D2R səviyyələri az olan siçanlar fiziki aktivliklərinin aşağı səviyyədə olmasına baxmayaraq, bütöv D2Rs olan siçanlar ilə eyni nisbətdə çəki qazandılar. Bu, fiziki fəaliyyət və çəki artımı arasındakı güclü səbəbli əlaqəyə qarşı çıxır. D2R siqnalındakı dəyərsizləşmə, piylənmədə fiziki hərəkətsizliyə kömək etdiyini, lakin hərəkətsizliyin mütləq çəki artımına səbəb olmadığı qənaətinə gəldik.

Nəticələr

Pəhrizdən yaranan piylənmə Fiziki hərəkətsizliklə əlaqələndirildi

C57BL6 / J erkək siçanları (3-4 ay) 8 həftə ərzində ya standart çov (arıq, n = 8) ya da yüksək yağlı pəhriz (obez, n = 18) ilə qidalanırdılar (Şəkil S1A). 2-ci həftədən başlayaraq 18-ci həftəyə qədər davam edən obez siçanların bədən çəkisi və yağ kütləsi arıq siçanlara nisbətən daha yüksək idi (p <0.0001; Rəqəmlər 1A və S1B). Arıq kütlə əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirilmədi (Şəkil S1C). 2 həftə ərzində hər 18 həftədə bir açıq sahədə fəaliyyət səviyyələrini ölçdük (Ethovision; Noldus İnformasiya Texnologiyaları). Piylənmiş siçanların aktivliyi 4-cü həftədən başlayaraq 18-ci həftəyə qədər davam edən yağsız siçanlardan daha aşağı idi (p <0.0001; Rəqəmlər 1B və 1C). 18-ci həftədə obez siçanlar hərəkətə az vaxt sərf etdilər (p = 0.005), daha az hərəkət etdi (p = 0.0003) və hərəkət edərkən daha az sürətə sahib oldular (p = 0.0002; Şəkil 1D) arıq siçanlara nisbətən. Arxa və baxım baxımından əhəmiyyətli dərəcədə dəyişiklik edilmədi (Şəkil 1D). Piylənmiş siçanlar, ev qəfəsindəki qaçış təkərlərinə giriş verilərkən yağsız siçanlardan daha az qaçdı (p = 0.0005; Şəkil 1E). Hərəkət defisitinin obez qrupda çəki artımı ilə əlaqəli olub olmadığını yoxladıq. Kilo artımı yüksək yağlı pəhrizin kalorili qəbulu ilə əlaqələndirilsə də (Şəkil 1F), açıq sahədəki hərəkət səviyyələri və ya yüksək yağlı pəhriz dövründə xərclənən enerji ilə əlaqələndirilməmişdir (Rəqəmlər 1G və 1H). Maraqlısı budur ki, eksperimentin ilk həftəsində qida qəbulunu araşdırdıqda eyni nisbətlər oldu ((Rəqəmlər 1I - 1K), yüksək yağlı pəhriz qəbulunun ilkin səviyyələrinin (hərəkət və ya enerji xərcləməsi deyil) sonrakı çəki artımının proqnozlaşdırıldığını göstərir.

Şəkil 1.

Xroniki yüksək yağlı pəhriz fiziki hərəkətsizliyə səbəb olur

(A) Siçanlar 2 həftəsində başlayan və 18 həftəsinə qədər davam edən standart çowdan daha çox çəki olan yüksək yağlı bir pəhriz bəslədi._(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B və C) (B) (C) obez siçanlar 4 həftəsində başlayan və 18 həftəsinə qədər davam edən siçanlarla müqayisədə fiziki fəallıq azaltdığını göstərir._(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) 18 həftəlik yüksək yağlı pəhrizdən sonra, obez siçanlar hərəkətə keçirdikləri vaxt azalmışdı (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), azalma hərəkət tezliyi (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003) və hərəkət edərkən sürət azaldı (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) arıq nəzarətlərə nisbətən. Obez siçanlar da azalma yetişdirmə meyli göstərdi (p = 0.07).

(E) Evdəki qəfəsdə işləyən təkər əldə edilərkən, obez siçanlarda arıq siçanlara nisbətən daha az təkər var (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F-H) Ümumi çəki artımı, təcrübə boyunca (F) enerji alımı ilə (r = 0.74, p = 0.04) əhəmiyyətli bir korrelyasiya meydana gətirdi, lakin (G) enerji xərcləri deyil (r = 0.52, p = 0.19) nə də (H) açıq sahə sürəti (r = 0.19, p = 0.65).

(I-K) Ümumi çəki artımı, ilk həftə ərzində (I) orta enerji alımı ilə əhəmiyyətli bir əlaqə qurdu (r = 0.88, p = 0.004), lakin (J) enerji xərcləri deyil (r = -0.19, p = 0.66) , nə də (K) açıq sahə sürəti (r = 0.36, p = 0.38).

Statistik təhlil. (A və C) Benjamini-Hochberg saxta kəşf dərəcəsi ilə post hoc t testinin ardından iki tərəfli təkrar ölçülü ANOVA; (D və E) boşalmamış Tələbə t testi; (F – H) xətti reqressiya; ^*p <0.05, ^**p <0.01, ^***p <0.0001 arıqlığa qarşı. (I-K) xətti reqressiya; ^***p <0.001 yağsız siçanlara qarşı.

Şəkil variantları

Piylənmə Dopamin D2R məcburiyyətində azalma ilə əlaqələndirildi

Fiziki hərəkətsizliyin əsasını qoyan mexanizmləri müəyyən etmək üçün arıq və obez siçanlarda DA siqnalının bir çox aspektini ölçdük. Gəmiricilərdə əvvəlcədən verilmiş hesabatlara uyğundur, D2R kimi reseptor bağlayıcı ³H-spiperone, bundan sonra D2R bağlanması adlandırılır) obez siçanlarda arıq siçanlara nisbətən daha az idi (p <0.0001; Rəqəmlər 2A və 2B), hər üç striatal alt hissədə əhəmiyyətli bir tapıntı (dorsomedial: p = 0.004; dorsolateral: p <0.0001; ventral: p <0.001; Rəqəmlər S2A və S2B). Bununla birlikdə, D2R bağlanması arıq və ya obez qrupdakı bədən yağı ilə əlaqəli deyildi (hər ikisi üçün p> 0.55; Şəkil 2C), D2R bağlayıcı və yağ saxlamasının hər ikisi də xroniki yüksək yağlı pəhriz ilə dəyişdirilsə də, bu dəyişənlərin bir-biri ilə əlaqəli ola bilməyəcəyini təklif edir.

Şəkil 2.

Yüksək yağlı pəhriz dəyərsizləşmiş Striatal Dopamin D2R məcburi

(A) Ölçülən kimi striatal D2R bağlamasının görüntüləri ³H-spiperone avtoreqrafiyası.

(B) Arıq siçanlara nisbətən obezdə striatal D2R bağlanması azaldı₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Striatal D2R bağlanması yağsız (p = 0.95) və ya obez siçanlarda (p = 0.56) bədən yağ nisbəti ilə əlaqəli deyildi.

(D – F) (D) Striatal D1R bağlama (t.)₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) ümumi dopamin tərkibi (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41) və (F) tirozin hidroksilaz (TH) sıxlığı (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) pəhriz qrupları arasında fərqlənmədi.

Statistik təhlil. Fərdi siçanlarla ortalama; n = 8-19 siçan / qrup; Tələbənin t testi (B və D-F) və ya xətti reqressiya (C); ^*p <0.01.

Şəkil variantları

D2R bağlamasında piylənmə ilə əlaqəli azalmanın əsasını qoyan mexanizmi müəyyənləşdirməyə çalışdıq. Bunun üçün fikir ayrılıqlarını axtardıq Drd2 mRNA (in situ hibridləşdirmə yolu ilə) və üç striatal alt hissədə dəyişməz olaraq tapıldı (dorsomedial: p = 0.92; dorsolateral: p = 0.90; ventral: p = 0.34; Şəkil S2C). Ümumi D2R protein səviyyələrini təyin etmək üçün qərb ləkələrini apardıq və D50R-nin fərqli qlikosilasiya vəziyyətlərini təmsil etdiyi düşünülən 70- və ya 2-kDa zolaqlarında dəyişiklik olmadığını qeyd etdik (hər ikisi də p> 0.95, Rəqəmlər S2D və S2E) (Johnson və Kenny, 2010). Sonda, arıq və obez siçanlarda metabolik disfunksiyanın markerlərini əvvəlcədən xəbər verildiyi kimi D2R-in azalmasına aid olub olmadığını görmək üçün qiymətləndirdik. (Dunn et al., 2012). Obez siçanlarda daha yüksək oruc xolesterolu (p <0.0001), leptin (p <0.0001), qlükoza (p = 0.0002), insulin (p = 0.001) və müqavimətə əsaslanan homeostatik model qiymətləndirmə (HOMA-IR) (p <0.001) , lakin trigliseridlər və ya sərbəst yağ turşuları deyil (Rəqəmlər S1D – S1J). Lakin, bu amillərin heç biri obez siçanlarda D2R bağlanması ilə əlaqələndirilməmişdir (məlumatlar göstərilmir).

D1R-a bənzər bağlama (ilə avtoreqrafiya vasitəsilə) ³H-SCH23390, bundan sonra D1R bağlanması adlandırılır) obez və arıq siçanlar arasında fərqlənmir (p = 0.20; Şəkil 2D). Striatal toxuma zımbalarının yüksək performanslı maye xromatoqrafiyası (HPLC) ilə ölçülən striatal DA tərkibində də heç bir fərq yox idi (p = 0.41; Şəkil 2E) və ya tirozin hidroksilaz immuno-etiketlənməsi (p = 0.64; Şəkil 2F). Şişman siçanlarda bazal DA fərqlərinin çoxsaylı hesabatlarına görə (Carlin et al., 2013, Davis et al., 2008, Vucetic və digərləri, 2012 və Wang et al., 2014), bu nöqtəni şəbəkəsiz axın mikrodializi (yeni siçanlar, qrup başına n = 6) istifadə edərək daha da araşdırdıq. Yenidən hüceyrədən kənar DA (p = 0.99) və ya onun iki metabolitindən biri olan 3,4-dihidroksifenilasetik turşusu (DOPAC) (p = 0.85) və homovanil turşusu (HVA) (p = 0.68, Şəkil S3) bu üsulla, bu təcrübələrdə piylənmənin hüceyrədənkənar DA tonunun azalması ilə əlaqəli olmadığını ifadə etdi.

Hərəkətə bağlı strateal atəş obez siçanlarda dayandırıldı

Vivo elektrofizyoloji ilə azaldılmış striatal D2R bağlanmasının striatal nöronal çıxışı necə dəyişdirə biləcəyini və bununla da hərəkəti azaltmağa kömək etdiyini araşdırdıq. Arıq və obez siçanların dorsomedial striatumundan qeyd etdik (qrup başına n = 3 siçan, histologiya Şəkil 3F). Obez siçanlar ümumilikdə daha az hərəkət etsə də, icra olunan hərəkətlərin sürəti bu qruplar arasında fərqlənmədi (p = 0.55; Şəkil 3A), arıq və obez siçanlar arasında hərəkətlə əlaqəli atəşi müqayisə etməyə imkan verir. Bazal çox vahid tırmanma dərəcələri arıq və obez siçanlar arasında fərqlənmədi (arıq, 2.1 ± 0.4 Hz; obez, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Bununla birlikdə, hərəkətlə aktivləşdirilmiş vahidlərin yayılması (Şəkil 3B) obez siçanlarda xeyli aşağı idi (p <0.0001; Şəkil 3C). Bu, “hərəkətlə aktivləşdirilmiş” vahidlərin statistik tərifimizdən asılı deyildi, çünki obez və arıq siçanlarda qeydə alınan bütün vahidlərin orta reaksiya hissəsində hərəkətlər ətrafında azalmış sünbüllərin müşahidə olunduğundan (ANOVA ilə qarşılıqlı təsir, p <0.0002; Rəqəmlər 3D və 3E). Başa düşürük ki, striatumdakı ümumi tükürmə nisbəti fərqlənmədi, lakin obez siçanlarda hərəkət ətrafındakı sıçramaların təşkili pozuldu.

Şəkil 3.

Şişman siçanlarda Striatumda Hərəkətə aid Atışma pozuldu

(A) Hərəkət hadisələri arıq və obez siçanlarda oxşar sürətə sahib idi.

(B) Striatal neyronlarda hərəkətə gətirilən və reaksiya verməyən atəş nümunələri.

(C) Obez siçanlarda hərəkətlə aktivləşdirilmiş neyronların yayılması daha az idi (p = 0.002).

(D) Bütün qeydə alınan neyronların hərəkətlə əlaqəli orta atəşi.

(E) Pəhrizə məruz qaldıqdan sonra hərəkətlə əlaqədar atəş xeyli aşağı idi (pəhriz × hərəkət qarşılıqlılığı, F.)_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Sxematik (uyğunlaşdırılmışdır) Franklin və Paxinos, 1997) arıq və obez qeyd siçanlarında elektrod massivinin yerləşdirilməsini göstərən (hər biri n = 3).

Statistik təhlil. (C) Fişerin dəqiq sınağı. (D və E) İki tərəfli təkrar ölçülü ANOVA.

Şəkil variantları

Piylənmiş siçanlarda iMSN Çıxarılan Bərpa olunan Fəaliyyət Səviyyə inhibe

İMSN-lərin azaldılmasının obez siçanlarda hərəkəti artıra biləcəyini yoxlamaq üçün bir inhibe G-ni ifadə etmək üçün Cre-rekombinaz (Cre) asılı strategiyasından istifadə etdik._i- obez siçanların iMSN-lərində dizayner dərmanları (KOR-DREADD) tərəfindən aktivləşdirilmiş dəyişdirilmiş kappa opioid reseptor dizayner reseptoru (Şəkil 4A). Adenozin 2A-reseptoru Cre (A2A-Cre) siçan əvvəllər Creost ifadəsinin striatal iMSNlərə xas olduğunu nümayiş etdirmək üçün immunostaining ilə təsdiqlənmişdir (Cui et al., 2013 və Lemos et al., 2016), bu sətirdə ikiqat floresan yerində hibridləşdirmə ilə əlavə bir təsdiqləmə apardıq. Demək olar ki, bütün neyronlar (sayılan 98.7 neyronun% 0.6 ±% 1,301-sı) hər ikisini də ifadə etdi Cre və Drd2 mRNA, halbuki çox azı (% 1.3 ± 0.6%) də ifadə edilmişdir Cre or Drd2 mRNA, lakin hər ikisi də deyil, A2A-Cre xəttinin iMSNləri sədaqətlə hədəfə aldığını təsdiqləyir ( Şəkil S4).

Şəkil 4.

ORES siçanlarında bərpa olunan Fiziki Fəaliyyətin İMSN-lərin DREADD vasitəçiliyi ilə maneə törədilməsi

(A) KOR-DREADD ifadəsinin fotoşəkili və sxematik (uyğunlaşdırılmışdır) Franklin və Paxinos, 1997) A2A-Cre siçanlarındakı bütün KOR-DREADD-in viral enjeksiyon sahələrini təsvir etmək; qeyri-şəffaflıq, müəyyən bir yerdə virusu ifadə edən siçanların sayını göstərir.

(B) DIYO (t ilə) salB ilə vurulduqda obez siçanlar daha çox hərəkət etdi₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) SalB rəhbərliyindən sonra obez siçanlar, DMSO tətbiq edildiyi vaxta nisbətən (C) hərəkətlərin tezliyində, (D) hərəkətin orta müddətində və (E) hərəkət sürətində əhəmiyyətli olmayan dəyişikliklər göstərdi. (F) Sal-B rəhbərliyi tərbiyə tezliyini artırdı (t)₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), lakin (G) tərtib tezliyini əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirmədi.

(H) DMSO (t ilə müqayisədə) SalB ilə vurulduqda arıq siçanlar daha çox hərəkət etdi₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB, KOR-DREADD-ı ifadə etməyən vəhşi tipli siçanlarda hərəkəti təsir etməmişdir (p = 0.77).

Statistik təhlil. (B – I) Cütləşdirilmiş Tələbə testləri; fərdi siçanlarla demək; n = 6-10 siçan / qrup.

Şəkil variantları

KOR-DREADD agonist salvinorin-B (SalB) enjeksiyonları, KOR-DREADD-i ifadə edən kök obus siçanların keçdiyi məsafəni artırdı (p = 0.02; Şəkil 4B). SalB ayrıca tərbiyə tezliyini artırdı (p = 0.02; Şəkil 4F) və tezliyin artmasına (t.) Meyl yaratdı₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), lakin hərəkətin sürəti və sürəti deyil (Rəqəmlər 4C – 4E). SalB enjeksiyonları da arıq siçanlarda hərəkəti artırdı (p = 0.01; Şəkil 4H), lakin KOR-DREADD-i ifadə etməyən vəhşi tipli siçanlarda deyil (p = 0.73; Şəkil 4I). Başa düşürük ki, iMSN-lərin azaldılması həm arıq, həm də obez heyvanların hərəkət səviyyələrini artırmaq üçün kifayətdir.

Aşağı D2R Səviyyə, Heyvanları Gələcək Çəki Qazanmasına Önləməz

Nəhayət, D2R siqnalındakı əvvəllər mövcud olan fərqlərin fərdi siçanların pəhriz piylənməsinə səbəb olacağını araşdırdıq. Bu sualı həll etmək üçün, mikro-pozitron emissiya tomoqrafiyasını (micro-PET) apardıq ¹⁸Yüksək yağlı diyetə məruz qalmadan əvvəl əsas D2R mövcudluğunu müəyyən etmək üçün F-uçurun (Şəkil 5A). Başqalarının göstərdiyi kimi, siçanlar arasında D2R bağlama potensialında yüksək bir ixtilafın olduğunu qeyd etdik (Constantinescu et al., 2011). D2R mövcudluğundakı fərdi fərqlər açıq sahədəki hərəkətlə müsbət əlaqələndirildi (p = 0.045; Şəkil 5B), D2R-lərin hərəkətdəki roluna uyğun gəlir. Mikro-PET taramasından sonra heyvanlar az D18R olan siçanların pəhrizdən qaynaqlanan kilo almasına daha həssas olub olmadığını test etmək üçün 2 həftə boyunca yüksək yağlı bir pəhriz saxladılar. Təəccüblü olaraq, a istiqamətində bir meyl tapdıq müsbət bu təcrübədə ilkin D2R mövcudluğu və kilo artımı arasındakı əlaqə (p = 0.10; Şəkil 5C). Bu nisbət əhəmiyyətli olmasa da, aşağı D2R mövcudluğu və ya aşağı fiziki hərəkətsizlik heyvanların çəki artımına daha həssas olmasına dair fərziyyəyə qarşı çıxır. Bu, həm bazal açıq sahə fəaliyyəti, nə də bütün eksperimentdə açıq sahə fəaliyyəti, çəki artımı ilə əlaqəli olmayan tapıntılarımıza uyğundur (Rəqəmlər 1F – 1K).

Şəkil 5.

Bazal D2R bağlaması gələcək çəki artımını proqnozlaşdırmadı

(A) Nümunə D2R mikro-PET mövcudluq əyriləri striatum və beyincikdə istifadə ¹⁸F-yalançı.

(B və C) (B) Bağlayıcı potensial, bazal açıq sahə hərəkəti ilə əlaqələndirilir (r = 0.56, p = 0.045) və (C) yüksək yağlı pəhrizlə əlaqəli kilo artımı ilə müsbət bir əlaqəyə meylli (r = 0.50, p = 0.10, n = 12-14 siçan).

(D) Bütöv D2Rs (üst) və iMSN- olan siçanlarda nümayəndəsi D2R avtoreoqrafiyasıDrd2-KO siçanlar (alt).

(E və F) (E) iMSN-Drd2-KO siçanlar açıq bir sahədə (t.) Fiziki aktivlik azaldı₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) və (F) ev qəfəs qaçış çarxlarında (p = 0.01, n = 5-19 siçan / qrup).

(G) iMSN-Drd2-KO siçanlar və Drd2-Floxed littermate nəzarətləri yüksək yağlı pəhrizdə (F) oxşar miqdarda çəki qazandı_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6-10 siçan / qrup).

(H-J) (H) Normallaşdırılmış enerji alımında (p = 0.60), (I) enerji xərcləməsində (p = 0.47) və ya (J) RER (p = 0.17) iMSN-D2R-KO arasında əhəmiyyətli bir fərq yox idi siçanlar və zibil nəzarətləri.

Statistik təhlil. (B və C) Xətti reqressiya; (E, F və H – J) boşalmamış Tələbə imtahanı; (G) iki istiqamətli təkrar ölçülü ANOVA, ^*p <0.05.

Şəkil variantları

Fəaliyyət səviyyələrində əvvəlcədən mövcud olan fərqlər və çəki artımı arasındakı əlaqəni daha da araşdırmaq üçün, siçanların genetik modelini hədəf alınan silməklə istifadə etdik. Drd2 iMSN-lərdən olan gen (iMSN-Drd2-KO) lakin digər hüceyrə növlərində qorunan ifadə ( Dobbs və digərləri, 2016 və Lemos et al., 2016). Daha əvvəl bildirildiyi kimi, iMSN-Drd2-KO siçanları açıq sahədə littermate nəzarətindən az hərəkət etdi (p = 0.02; Şəkil 5E) və ev qəfəsində çalışan təkərlərdə (p = 0.01; Şəkil 5F). Yuxarıda göstərilən təcrübələrə uyğundur, iMSN-Drd2-KO siçanları, yüksək yağlı bir pəhrizə qoyulduqda, littermate nəzarətlərindən daha çox kilo almadılar (p = 0.23; Şəkil 5G). Enerji istifadəsini daha yaxından araşdırmaq üçün iMSN- müqayisə etmək üçün dolayı kalorimetriya təcrübələri etdik.Drd2-KO siçanları nəzarət etmək üçün siçan. Enerji alımında (p = 0.60), enerji xərclənməsində (p = 0.47) və ya tənəffüs mübadiləsi nisbətində (RER) (CO nisbəti) əhəmiyyətli fərqlər aşkar etmədik.₂ istehsal O₂ istehlak [VCO₂/ Səs₂], p = 0.17), IMSN-Drd2-KO siçanları ilə onların zibil yoldaşları arasında olan hərəkətlər, IMSN-Drd2-KO siçanlarının hərəkət azalmalarının enerji istifadəsindəki dəyişikliklərə çevrilmədiyini göstərir.Rəqəmlər 5H – 5J). Sonda, striatal D2R-də (məsələn, obez siçanlarımızda müşahidə olunanlar) kiçik azalmaların hərəkəti və çəki artımını tənzimləyə biləcəyini araşdırdıq. Bunu etmək üçün striatalda 30% –40% azalma ilə nəticələnən siçan xəttindən istifadə etdik Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos et al., 2016). Bu siçanlar da D2R-nin qismən yıxılmasının motor çatışmazlığı yaratmaq üçün yetərli olduğunu nümayiş etdirərək azalmış hərəkət nümayiş etdirdilər (p = 0.04; Şəkil S5A). İMSN-Drd2-KO siçanlarına bənzər şəkildə, iMSN-Drd2-het siçanları yüksək yağlı pəhrizdən qaynaqlanan kilo almağa daha həssas deyildi (p = 0.89; Şəkil S5B). Başa düşürük ki, striatal D2R-də dəyişikliklər siçanlarda kalorili balans və ya bədən çəkisi deyil, hərəkəti dəyişdirmək üçün kifayətdir.

Müzakirə

Piylənmə, tez-tez kilo almağa töhfə verdiyinə inanılan fiziki hərəkətsizliklə əlaqələndirilir. Bundan əlavə, artan yağlılıq, piylənmə olan insanlarda aşağı fəaliyyət səviyyəsinə töhfə verəcəyi ehtimal edilir (Ekkekakis və Lind, 2006 və Westerterp, 1999) bu fikri birbaşa sınamaq çətin olsa da. Maraqlıdır ki, pəhriz yolu ilə arıqlayan insanlar (de Boer et al., 1986, de Groot et al., 1989, Martin et al., 2007 və Redman et al., 2009) və ya bariatrik cərrahiyyə (Berglind et al., 2015, Berglind et al., 2016, Bond et al., 2010 və Ramirez-Marrero et al., 2014) fəaliyyətsizliyinə səbəb olan kökəlmə ağırlığına qarşı mübahisə edərək, fəaliyyət səviyyələrini artırma. Burada, pəhrizdə olan piylənmənin striatal DA ötürülməsindəki çatışmazlıqlar ilə fiziki hərəkətsizliyə səbəb olması barədə fərziyyəti araşdırdıq. Əvvəlki işlərə uyğun olaraq, xroniki yüksək yağlı pəhrizin striatal D2R bağlamasının azaldığını gördük (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 və van de Giessen et al., 2013). Piylənmiş siçanlarda striatal neyronların motorla əlaqəli atəşində bir çatışmazlığı da müşahidə etdik. İMSN'ləri bir G ilə inhibə etmək_iBağırsaq ganglia çıxışı bərpa olunduqda, artıq yağlılığı olan siçanların normal hərəkət edə biləcəyini nümayiş etdirən DREADD obez siçanlarda fəaliyyətini xilas etdi.. Təəccüblüdür ki, nə bazal D2R ölçmələri, nə də fiziki fəaliyyət çəki artımı ilə əlaqələndirilmədi, çoxsaylı təcrübələrdə müşahidə etdiyimiz bir nöqtə. Bu siçovulların növ və ya eksperimental fərqləri əks etdirə biləcəyi bir araşdırmadan fərqli olaraq (Michaelides et al., 2012). Başa düşürük ki, D2R-lərdəki azalmalar və sonrakı fiziki hərəkətsizlik piylənmənin nəticəsidir, lakin mütləq siçanlarda çəki artımı ilə əlaqəli deyildir.

D2R siqnalizasiya və piylənmə arasındakı əlaqə ilk dəfə insanlarda təsbit edildi və başqaları tərəfindən təkrarlandı (de Weijer et al., 2011, Kessler et al., 2014, Volkow və digərləri, 2008 və Wang et al., 2001). Lakin, daha son iş bu tapıntını şübhə altına aldı (Caravaggio et al., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn et al., 2012, Guo et al., 2014, Karlsson et al., 2015, Karlsson et al., 2016, Steele et al., 2010 və Tuominen et al., 2015). Klinik tədqiqatlar arasında müşahidə olunan uyğunsuzluqları anlamaq üçün əlavə tədqiqatların aparılmasına ehtiyac olsa da, klinik tədqiqatlara və PET görüntüsünə xas olan mürəkkəblikləri əks etdirə bilər. Məsələn, bir çox araşdırmada istifadə olunan radio-ligand olan rakloprid endogen DA ilə əvəz edilə bilər və buna görə bağlanma bazal DA tonundakı fərqlərdən təsirlənə bilər (Horstmann et al., 2015). Bundan əlavə, D2R səviyyələri və piylənmə arasındakı əlaqə qeyri-xətti ola bilər ki, fərqli piylənmə səviyyəsi olan xəstələrdə D2R-də dəyişikliklər fərqli şəkildə baş verə bilər (Horstmann et al., 2015). Nəhayət, yuxu müddəti kimi amillər (Wiers və digərləri, 2016) və kofein qəbulu (Volkow və digərləri, 2015) D2R bağlamasına da təsir edə bilər və əksər klinik tədqiqatlarda bildirilmir və ya nəzarət edilmir. Bu dəyişkənlik mənbələri D2R mRNA-da azalmaların ardıcıl mənzərəsini əks etdirən heyvan tədqiqatlarında azaldıla bilər (Mathes et al., 2010 və Zhang et al., 2015), protein (Adams et al., 2015 və Johnson və Kenny, 2010) və reseptorun bağlanması (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Giessen et al., 2012 və van de Giessen et al., 2013) obez gəmiricilərdə. Bizim işimiz, DA siqnalının digər aspektləri, hətta D2R-lərdə azalma olan obez siçanlarda da dəyişməz qaldıqlarını bildirərək bu ədəbiyyatı genişləndirir. Bundan əlavə, D2R-in bağlanmasında müşahidə olunan azalma nəzərə alınmaqla ³H-spiperon, lakin ümumi D2R zülalında dəyişiklik olmur və ya Drd2 mRNA, D2R ilə əlaqəli dəyişikliklərin reseptorun daxililəşməsi kimi tərcümə sonrası dəyişikliklərin ola biləcəyinə inanırıq. Məlumatlarımız azaldılmış D2R məcburiyyətinin obezlikdə fiziki aktivliyi azaltmaq üçün kifayət etdiyini söyləsə də, fiziki fəaliyyətə genetik və ətraf mühit daxil olmaqla bir çox amillər təsir göstərir ( Bauman və digərləri, 2012). D2R'lərin piylənmədə fiziki hərəkətsizliklə əlaqəli yeganə nevroloji dəyişiklik olduğuna inanırıq. Məsələn, grelin, leptin və insulin kimi dövriyyə hormonlarındakı dəyişikliklər dopaminergik neyronlara təsir göstərir və fəaliyyətə təsir edə bilər (Murray et al., 2014). Nəhayət, D1R-lərdəki dəyişiklikləri müşahidə etməməyimizə baxmayaraq, fiziki fəaliyyətə də təsir göstərə bilən birbaşa yol neyronlarının neyron atəşində dəyişiklikləri istisna edə bilmərik.

D2R mövcudluğunun dəyişməsi şəxslərin çəki qazanmağına səbəb olub-olmadığı məlum deyil. İlə insanlar Drd2 Taq1A alleli D2R mövcudluğunu azaltdı və piylənmə riskini artırdı ( Blum və digərləri, 1996, Carpenter et al., 2013, Noble et al., 1991, Stice et al., 2008 və Thompson et al., 1997). Bundan əlavə, D2R-lərin qlobal silinməsi olan siçanlar fiziki hərəkətsizliyə aid olan yüksək yağlı bir pəhrizdə daha asan çəki qazandılar (Beeler et al., 2015). Bundan fərqli olaraq, striatal D2R-də fərdi dəyişmə (təbii və ya genetik olaraq induksiya edilmiş) tədqiqatımızda fəaliyyət səviyyəsi ilə əlaqələndirilmiş, lakin çəki artımı ilə də əlaqələndirilməmişdir. Araşdırmamızda əhəmiyyətli bir fərq, genetik modelimizin D2R-lərini yalnız iMSN-lərdən çıxartması oldu. Bundan əlavə, qida qəbulu və enerji xərcləmələrinin diqqətlə ölçülməsi bu neyronlarda D2R-lərin manipulyasiya edilməsinin enerji tarazlığını dəyişdirmədiyini ortaya qoydu. Bu şəkildə qlobal D2R funksiyası və enerji balansı arasındakı əlaqəni nümayiş etdirən araşdırmalar, D2R-lərin digər hüceyrə tiplərinə təsirini müşahidə edə bilər. Təcrübələrimiz fiziki hərəkətsizliyin piylənmənin nəticəsi olduğu qənaətini dəstəkləyir, lakin çəki dəyişikliyinə səbəb olmaq üçün özü kifayət deyil.

Fiziki fəaliyyətin ürək-damar sağlamlığının yaxşılaşdırılması və bir neçə digər xroniki xəstəliklərə tutulma riskinin azalması ilə əlaqəli olduğuna dair artan dəlillərə baxmayaraq, piylənmə olan şəxslərdə fiziki fəaliyyət aşağı olaraq qalır (Ekkekakis et al., 2016). Fiziki fəaliyyət səviyyəsini artırmaq üçün təsirli müdaxilələrin olmaması, piylənmə olan şəxslərdə fiziki hərəkətsizliyin əsasını qoyduğu hüceyrə və molekulyar mexanizmlərin anlayışının olmamasında əks olunur. Burada fiziki hərəkətsizliyi, piylənmə olan şəxslərdə fiziki fəaliyyətin olmaması üçün bioloji bir izahat verən bazal ganglia funksiyasındakı dəyişikliklərlə əlaqələndiririk.

Eksperimental prosedurlar

Mövzular və diyetlər

Bütün tədqiqatlarda siçanlar fərdi olaraq standart şərtlər altında (12 saatlıq işıq / qaranlıq dövr, 21-22 ° C), yemək və suya reklam libitumu əldə etmək şərti ilə yerləşdirilmişdir. Siçanlara ya standart çovqun pəhriz (5001 Gəmirici Pəhriz; 3.00 kkal / g zülaldan% 29, yağdan% 13 və karbohidratdan% 56; LabDiet) və ya yüksək yağlı pəhriz (D12492; 5.24 kkal / g 20% zülaldan, 60% yağdan və 20% karbohidratdan alınan enerji; Tədqiqat pəhrizləri). Bütün prosedurlar Milli Diabet və Həzm və Böyrək Xəstəlikləri İnstitutunun Heyvanlara Qulluq və İstifadə Komitəsinin təlimatlarına uyğun olaraq həyata keçirilmişdir.

Transgenik şərti nokaut iMSN-Drd2-KO siçanları adenozin 2A reseptor geninin tənzimləyici elementləri tərəfindən yaradılan Cre-ni ifadə edən siçanları keçərək yaradıldı (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) şərti daşıyan siçanlarla Drd2 null alleles B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello et al., 2011).

Bədən tərkibi və enerji xərcləri hesablamaları

Bədən tərkibi hər həftə istifadə edərək ölçüldü ¹H-NMR spektroskopiyası (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). Enerji xərcləri bir enerji balansının hesablanması ilə müəyyən edilmişdir (Guo et al., 2009 və Ravussin et al., 2013):

Enerji xərclənməsi = Metabolizableenergyintake− (atfatmass + atfat-freemass).

MathJax yandırın

Açıq Sahə Fəaliyyəti

Açıq sahə testləri PhenoTyper qəfəslərində aparıldı (30 × 30 sm; Noldus IT) və testlər zamanı siçanları izləmək üçün EthoVision video analiz proqramı (Version 11; Noldus IT) istifadə edildi.

Ev qəfəs təkərləri işlədir

Təkər qaçışı, aşağı profilli simsiz qaçış təkərlərinin (Med Associates) siçanların ev qəfəslərinə hər 72 həftədə bir 3 saat (pəhrizlə əlaqəli piylənmə təcrübələri) və ya fasiləsiz (iMSN-) yerləşdirilməsi ilə ölçülmüşdür.Drd2-KO təcrübələri).

Qan tədbirləri

Qurban kəsilən heyvanların damar qanı 4 saatlıq bir orucdan sonra serum metabolitləri və hormonların analizi üçün istifadə edilmişdir.

Dopamin Reseptoru Avtoreqrafiyası

Sağ yarımkürələr striatum səviyyəsində (striatumun bütün səviyyəsini əhatə edən breqmadan −0.22, 0.14, 0.62 və 1.18 mm) 12 mm-lik hissələrə kriekeksiya edildi. Slaydlar 20 dəqiqə 154 ° C-də analiz tamponunda (0.1 mM HEPES, 7.4 mM NaCl və% 20 iribuynuzlu serum albumin [BSA]; pH 37) əvvəlcədən əridildi və əvvəlcədən inkubasiya edildi. D1R bağlanması, slaydlar, 1.5 nM tritium etiketli SCH-23390 (Perkin-Elmer) və 100 nM ketanserin olan analiz tamponunda 60 ° C-də 37 dəqiqə inkubasiya edilərək qiymətləndirilmişdir. D2R bağlanması slaydlar, 600 pM tritium etiketli spiperon (Perkin-Elmer) və 100 nM ketanserin ilə 100 dəqiqə 37 ° C-də inkübe edilərək qiymətləndirilmişdir. Müvafiq radioligandla inkubasiya edildikdən sonra slaydlar yuma tamponunda (10 mM Tris-HCl, 4 mM NaCl) 10 ° C-də 154 dəqiqə iki dəfə yuyulur və sonra suya (0 ° C) batırılır və bir gecədə qurumağa icazə verilir. Slaydlar daha sonra 7 (D1R bağlanması) və ya 11 gün (D2R bağlanması) müddətində fosfor görüntüləmə plitələrinə məruz qaldı və fosfoimager (Siklon; Perkin-Elmer) istifadə edərək inkişaf etdirildi. Analiz üçün maraq doğuran sahələr Optiquant image analiz proqramı (Perkin-Elmer) istifadə edilərək təhlil edildi.

Western Blotting

Qərb blokları siçan əleyhinə D2DR antikoru (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) və ya siçan əleyhinə GAPDH antikoru (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) ilə inkubasiya edildi və bundan sonra keçi əleyhinə IgG- HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Chemiluminescence siqnalı inkişaf etmiş Chemiluminescence qərb laxtalanma aşkarlayıcı reagentlərdən (Bio-Rad) istifadə edərək yaradıldı və Chemidoc Görünüş Sistemi (Bio-Rad) ilə görüntüləndi.

Situ hibridləşməsində

Yerdə hibridləşdirmə üçün RNAscope multipleks floresan analiz dəsti istifadə edilmişdir (Advanced Cell Diagnostics). Qısaca, formalin ilə sabitlənmiş hissələr etanolda susuzlaşdırıldı və ardından proteaza məruz qaldı. Bölmələr daha sonra qarşı RNAscope oligonucleotide probları ilə hibridləşdirildi Drd2. Prob hibridləşməsindən sonra slaydlar RNAscope protokollarına uyğun olaraq siqnal gücləndiricisi ilə inkubasiya edildi. Slaydlar sonra RNAscope yuma tamponu ilə yuyuldu. Nəhayət, slaydlar DAPI əks-sədası ilə quraşdırıldı.

Elektrokimyəvi aşkarlama ilə yüksək performanslı maye xromatoqrafiyası

Daha əvvəl təsvir edildiyi kimi, elektrokimyəvi aşkarlama (HPLC-EC) ilə tərs fazalı yüksək effektiv maye xromatoqrafiyasından istifadə edərək DA aşkarlanması üçün sol yarımkürələr aparıldıKilpatrick et al., 1986).

Tirozin Hidroksilaz İmmunohistokimyası

Slaytlara quraşdırılmış hissələr% 10 neytral tamponlanmış formalində sabitlənmiş, 0.1 M TBS (pH 7.5) içində durulanmış və% 3 normal eşşək serumu,% 0.3 Triton X-100 və dovşan tirozin hidroksilaz antikoru olan birincil antikor məhlulu ilə inkubasiya edilmişdir. (1: 1,000; Millipore; MAB152) gecə 23 ° C-də. Ertəsi gün toxuma bölmələri TBS-də yuyulur və% 3 normal eşşək serumu,% 0.3 Triton X-100 və Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F) ilə birləşən keçi anti-dovşan olan ikincil antikor məhlulu ilə inkübe edilir. Hər bir siçan üçün zəif toxuma və ya görüntü keyfiyyətinə görə yalnız bir hissənin analiz edildiyi dörd siçan (iki HFD, iki Chow) xaricində iki striatal hissə analiz edildi.

Mikro-PET

Siçanlar vuruldu ¹⁸İzofluran anesteziyası zamanı quyruq venası vasitəsilə 2.5 μL həcmində xüsusi bir aktivliyi 0.34 ± 130 mCi / nmol olan F-fallypride. Mikro-PET taraması 2 saat ərzində aparıldı və bu müddət ərzində analiz üçün 25 kadr əldə edildi. Zaman aktivliyi əyriləri ¹⁸Maraqlı bölgələrdə F-uçuşu (ROI) AFNI proqram təminatından istifadə edilmişdir (https://afni.nimh.nih.gov/afni) və kinetik parametrlər D2R bağlama potensialını təyin etmək üçün xüsusi bir MATLAB skriptindən (serebellum istifadə edərək) istifadə edərək dörd bölməli bir modelə uyğundur (Lammertsma və Hume, 1996).

Vivo Elektrofizyologiyada

Dorsomedial striatuma (ön / arxa [A / P]: +32; medial / lateral [M / L]: +35) birtərəfli qaydada implantasiya edilmiş 0.8 Teflon örtüklü volfram mikrodalğalı (1.5 mm diametrli) bir elektrod massivindən qeydlər edildi. ; dorsal / ventral [D / V]: bregma başına .2.6 mm) və ticarət proqramı ilə işlənmişdir (Offline Sorter and Neuroexplorer; Plexon).

Stereotaksik Viral Vektor Enjeksiyonu

Siçanlar qısa müddətdə izoflurana məruz qalmaqla anesteziya edildi. Dərin bir anesteziya edildikdən sonra orta xətt boyunca tək bir kəsik edildi, kəllə məruz qaldı və ikitərəfli kraniotomiya edildi (A / P: +0.5; M / L: bregma başına ± 1.5 mm). Tormozlayıcı KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL) olan viral vektor dorsomedial striatuma (D / V, the2.8 mm kəllə üst hissəsindən) ikitərəfli enjekte edildi və bunun üçün ifadə olunmasına icazə verildi. Təcrübədən 9 həftə əvvəl.

Xeyr Net Flux Microdializ və Dopamin Analizi

Siçanların dorsal striatumunda bazal hüceyrədənkənar DA, DOPAC və HVA ölçüləri şəbəkəsiz axın mikrodializ yanaşması ilə aparıldı. Birtərəfli 2 mm zondlar (18 kDa membran kəsikli), nümunə toplanmadan əvvəl 1 saat ərzində 1 μL / dəq-də süni beyin beyin mayesinin (aCSF) davamlı perfuziyası ilə kanula implantasiyasından 4 həftə sonra stereotaksik olaraq implantasiya edildi (bax Əlavə eksperimental prosedurlar). Hüceyrə xaricindəki DA səviyyələrini ölçmək üçün şəbəkəsiz axın təcrübəsi, diyaliz probu vasitəsi ilə aCSF-də DA (0, 2.5, 5, 10, 20 və 40 nM) altı müxtəlif konsentrasiyanın təsadüfi bir şəkildə təkmilləşdirilməsi yolu ilə həyata keçirilmişdir. Hər DA konsentrasiyası 30 dəq ərzində püskürtüldü və sonra katekolamin deqradasiyasını qarşısını almaq üçün 2 μL 10 mM HCl plus 2.5 mM EDTA-da toplanan 100 × 1 dəqiqəlik nümunələr və -80 ° C-də donduruldu. Nörokimyəvi analizlər üçün amperometrik aşkarlanmaya qoşulmuş izokratik HPLC sistemi istifadə edilmişdir (HPLC-EC; BASi LC-4C). Analizə yalnız uyğun prob yerləşdirilmiş siçanlar daxil edilmişdir (Şəkil S3E).

Statistika

Statistik analiz GraphPad Prism (Version 6.07; GraphPad Software) istifadə edilərək aparılmışdır. Bildirilmədiyi təqdirdə, iki quyruqlu Tələbə testləri istifadə edilmişdir. Əks təqdirdə, uyğun olduqda və deyildiyi kimi, iki quyruqlu cüt t testləri, bir tərəfli təkrar ölçmə ANOVA'ları və ya iki tərəfli təkrar ölçmə ANOVA'ları istifadə edildi. ANOVA'ları post hoc müqayisə üçün t testləri izlədi. Nəticələr bir alfa p <0.05 səviyyəsində və ya Bejamini-Hochberg yalançı kəşf dərəcəsi (FDR) düzəlişləri ilə təyin olunduğu alfa ilə əhəmiyyətli hesab edildi.

Müəllif iştirakları

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH və AVK, təcrübələri hazırladı. DMF, KD, TJO, MS və AVK, davranış təcrübələrini həyata keçirdi və təhlil etdi. IP qərb ləkələnmə təcrübələrini həyata keçirdi. DMF və AVK in vivo elektrofizyoloji məlumatlarını yerinə yetirdilər və analiz etdilər. DMF, J.-SL, JG və AVK mikro-PET təcrübələrini apardılar və analiz etdilər. DMF, KD, TJO və AVK əlyazmanı yazdılar. Bütün müəlliflər nəticələri müzakirə etdilər və əlyazmaya münasibət bildirdilər.

Minnətdarlıq

Bu iş NIH İntramural Tədqiqat Proqramı, Milli Diabet və Həzm və Böyrək Xəstəlikləri İnstitutu (NIDDK) tərəfindən dəstəklənmişdir. NIDDK-də siçan metabolizması nüvəsinə serum metabolitlərini və hormonlarını qiymətləndirdiyinə görə Andres Buonannoya, dopamin mikdializ təcrübələrinin dizaynında göstərdiyi köməyi ilə və Dr. Judith Walters, Dr. Kristin Dupre və Dr. Claire Delaville'yə HPLC-yə kömək üçün təşəkkür edirik. dopamin toxuma tərkibinin təhlili. Doktor Scott Young-a laboratoriya avadanlığının istifadəsi və məcburi araşdırmalara kömək üçün təşəkkür edirik. Təcrübəli dizayn və əlyazmanı diqqətlə oxumaq üçün verdiyi AVK laboratoriyasının üzvləri Marc Reitman və Nik Ryba'ya da təşəkkür edirəm.

Əlavə məlumat

Sənədi S1. Əlavə eksperimental prosedurlar və rəqəmlər S1-S5.

PDF sənədləri ilə kömək edin

Sənədi S2. Məqalə əlavə məlumat.

PDF sənədləri ilə kömək edin

References

1.

Adams et al., 2015
WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
Siçovullarda yüksək yağlı bir pəhrizin uzunmüddətli, kalorili məhdud qəbul edilməsi impuls nəzarəti və ventral striatal D2 reseptor siqnalını azaldır - asılılıq zəifliyinin iki əlaməti
Avro. J. Neurosci., 42 (2015), s. 3095-3104
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (5)

2.

Alexander və Crutcher, 1990
GE Alexander, MD Crutcher
Bazal ganglia sxemlərinin funksional arxitekturası: paralel emalın sinir substratları
Trendlər Neurosci., 13 (1990), s. 266-271
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (2478)

3.

Bauman və digərləri, 2012
AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Lancet Fiziki Fəaliyyət Seriyası İşçi Qrupu
Fiziki fəaliyyətin əlaqələri: niyə bəzi insanlar fiziki cəhətdən aktiv, digərləri də yox?
Lancet, 380 (2012), s. 258-271
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (578)

4.

Beeler et al., 2015
JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
Dopamin D2 reseptoru azaldılmış fiziki fəaliyyət sayəsində obeziteye həssaslığı artır, iştahaaçan motivasiyanı artırmır
Biol. Psixiatriya, 79 (2015), s. 887-897

5.

Bello et al., 2011
EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
Dopamin D2 autorepeptoru olmayan siçanlarda kokainin həssaslığı və mükafatlandırma üçün inkişaf etdirilmiş motivasiya
Nat. Neurosci., 14 (2011), s. 1033-1038
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (121)

6.

Berglind et al., 2015
D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
Roux-en-Y mədə bypassından keçən qadınlarda fiziki fəaliyyətin uzunlamasına qiymətləndirilməsi
Obes. Surg., 25 (2015), s. 119 - 125
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (7)

7.

Berglind et al., 2016
D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
Roux-en-Y mədə bypassından əvvəl və 9 ay sonra qadınlarda akselerometrlə ölçülmüş və öz-özünə bildirilən fiziki fəaliyyət səviyyələri və hərəkətsiz davranış.
Obes. Surg., 26 (2016), s. 1463 - 1470
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

8.

Blum və digərləri, 1996
K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
Komorbid maddə istifadəsi pozğunluğu ilə piylənmədə dopamin reseptor geninin (DRD1) Taq I A2 allelinin artan yayılması: ilkin hesabat
Pharmacogenetics, 6 (1996), pp. 297-305
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (101)

9.

Blum və digərləri, 2011
K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
Mükafat dövriyyəsi dopaminergik aktivləşdirmə qida və dərman istəkli davranışları tənzimləyir
Qarağat. Pharm. Des., 17 (2011), s. 1158 - 1167
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (41)

10.

Bond et al., 2010
DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
Bariatrik cərrahiyyə xəstələrində əməliyyat sonrası fiziki fəaliyyətdəki dəyişikliklər: özünə dair hesabat və obyektiv tədbirlər
Piylənmə (Gümüş Bahar), 18 (2010), s. 2395-2397
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (65)

11.

Brownson et al., 2005
RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
ABŞ-da fiziki fəaliyyət dərəcələrinin azalması: töhfə verənlər nələrdir?
Annu. Rev. Xalq Sağlamlığı, 26 (2005), s. 421-443
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (438)

12.

Caravaggio et al., 2015
F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
Bir dopamin D2 / 3 reseptor agonistinin ventral striatum bağlaması, antaqonist deyil, normal bədən kütləsi indeksini proqnozlaşdırır.
Biol. Psixiatriya, 77 (2015), s. 196-202
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (12)

13.

Carlin et al., 2013
J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
Dopamin sistemi disfunksiyasının yüksək yağlı pəhrizə cavab olaraq geri qaytarılması
Piylənmə (Gümüş Bahar), 21 (2013), s. 2513-2521
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (12)

14.

Carpenter et al., 2013
CL Dülgər, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
Dopamin D2 reseptoru və leptin reseptor genlərinin klinik cəhətdən ağır piylənmə ilə birləşməsi
Piylənmə (Gümüş Bahar), 21 (2013), s. E467-E473
Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (18)

15.

Constantinescu et al., 2011
CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
Siçovul beyində D2 / D3 dopamin reseptorlarının striatal və ekstrastrial mikroPET görüntüləməsi [¹⁸F] fallypride və [¹⁸F] desmethoxyfallypride
Synapse, 65 (2011), s. 778-787
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (18)

16.

Cosgrove et al., 2015
KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Kiçik
BMI-nin BOLD və dopamin D2 / 3 reseptorlarının dorsal striatumda bağlayıcı potensialı ilə qarşılıqlı əlaqələri
Synapse, 69 (2015), s. 195-202
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (13)

17.

Cui et al., 2013
G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
Fəaliyyət başlama zamanı striatal birbaşa və dolayı yolların eyni vaxtda aktivləşdirilməsi
Təbiət, 494 (2013), s. 238-242
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (237)

18.

Davis et al., 2008
JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
Diyet yağının yüksək səviyyəsinə məruz qalma siçovuldakı psixostimulyator mükafatı və mesolimbik dopamin dövriyyəsini zəiflədir.
Davranış. Neurosci., 122 (2008), s. 1257-1263
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (149)

19.

de Boer et al., 1986
JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
Kilolu qadınların enerji mübadiləsinin az enerji istehlakına uyğunlaşdırılması, bütün bədən kalorimetrləri ilə öyrənilmişdir
Am. J. Clin. Nutr., 44 (1986), s. 585-595
Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (57)

20.

de Groot et al., 1989
LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
Kilolu qadınların enerji mübadiləsinin alternativ və davamlı olaraq aşağı enerji qəbuluna uyğunlaşdırılması
Am. J. Clin. Nutr., 50 (1989), s. 1314-1323
Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (18)

1.

de Rezende et al., 2014
LF de Rezende, JP Rey-Lopez, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
Yaşlı yetkinlər arasında oturaq davranış və sağlamlıq nəticələri: sistematik bir baxış
BMC İctimai Səhiyyə, 14 (2014), s. 333

2.

de Weijer et al., 2011
BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
Şişman olmayan subyektlərlə müqayisədə aşağı striatal dopamin D2 / 3 reseptorların mövcudluğu
EJNMMI Res., 1 (2011), səh. 37
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (41)

3.

DeLong, 1990
MR DeLong
Bazal gangliya mənşəli hərəkət pozğunluqlarının ilkin modelləri
Trendlər Neurosci., 13 (1990), s. 281-285
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (2315)

4.

Dobbs və digərləri, 2016
LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
Striatal neyronlar arasındakı yanal inhibisiyanın dofamin tənzimlənməsi kokainin stimullaşdırıcı hərəkətlərini açır
Neuron, 90 (2016), s. 1100-1113
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

5.

Dunn et al., 2012
JP Dunn, RM Kessler, ID Feüer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
Dopamin tipli 2 reseptorunun oruc neyroendokrin hormonları və insanda piylənmədə insulin həssaslığı ilə əlaqəsi
Diabetə qulluq, 35 (2012), s. 1105 - 1111
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (48)

6.

Ekkekakis və Lind, 2006
P. Ekkekakis, E. Lind
Kilolu olduğunuz zaman məşq eyni deyil: özünü seçilmiş və tətbiq olunan intensivliyin təsir və zövqə təsiri
Int. J. Obes, 30 (2006), s. 652-660
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (170)

7.

Ekkekakis et al., 2016
P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
Tamamilə məhəl qoyulmayan ictimai səhiyyə qaydalarının sirli işi: Piylənmədə fiziki fəaliyyətin həddindən artıq qarşısını alma səbəbləri ilə bağlı bir araşdırma gündəliyi çağırın
Obes. Rev., 17 (2016), s. 313 - 329
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

8.

Franklin və Paxinos, 1997
KBJ Franklin, G. Paxinos
Stereotaksik koordinatlarda Mouse Brain
Akademik Mətbuat (1997)

9.

Gerfen et al., 1990
CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
Driatonigral və striatopallidal neyronların D1 və D2 dopamin reseptorları ilə tənzimlənən gen ekspresiyası
Elm, 250 (1990), s. 1429-1432
Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (1918)

10.

Guo et al., 2009
J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
Müvəqqəti obezigenik pəhriz nəticəsində yaranan kişilərdə C57BL / 6 siçanlarda davamlı pəhrizli piylənmə
PLoS One, 4 (2009), s. e5370
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (47)

11.

Guo et al., 2014
J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
İnsan şişmanlığı və opportunistik yemək davranışı olan striatal dopamin D2 kimi reseptor korrelyasiya nümunələri
Mol. Psixiatriya, 19 (2014), s. 1078-1084
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (37)

12.

Hajnal et al., 2008
A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
Dopamin D2 reseptorunun dəyişdirilməsi və obez OLETF siçovulunda bağlanması
Beyin Res. Bull., 75 (2008), s. 70 - 76
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (24)

13.

Hornykiewicz, 2010
O. Hornykiewicz
Levodopanın qısa tarixi
J. Neurol., 257 (Əlavə 2) (2010), s. S249 – S252
Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (40)

14.

Horstmann et al., 2015
A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
İnsan piylənməsinin şiddəti və dopaminergik ton arasında qeyri-xətti bir əlaqə üçün arqument
Obes. Rev., 16 (2015), s. 821 - 830
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (12)

15.

Huang et al., 2006
XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
Dopamin daşıyıcısı və D2 reseptoru, siçanlara meylli və ya xroniki yüksək yağlı pəhriz piylənməsinə davamlı
Behav. Brain Res., 175 (2006), s. 415-419
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (73)

16.

Johnson və Kenny, 2010
PM Johnson, PJ Kenny
Bağırsaq kimi mükafatlı disfunksiya və obez sıçanlarda kompulsif yeməkdə Dopamin D2 reseptorları
Nat. Neurosci., 13 (2010), s. 635-641
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (549)

17.

Karlsson et al., 2015
HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Piylənmə beyində μ-opioid, lakin dəyişdirilməmiş dopamin D2 reseptoru mövcudluğunun azalması ilə əlaqələndirilir
J. Neurosci., 35 (2015), s. 3959-3965
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (29)

18.

Karlsson et al., 2016
HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Bariatrik əməliyyatdan sonra arıqlamaq beyin opioid reseptorlarını xəstə piylənmədə normallaşdırır
Mol. Psixiatriya, 21 (2016), s. 1057-1062
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (3)

19.

Kenny, 2011
PJ Kenny
Obezitede mükafatlandırma mexanizmləri: yeni anlayışlar və gələcək istiqamətlər
Neuron, 69 (2011), s. 664-679
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (220)

20.

Kessler et al., 2014
RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
Dopamin salınması və dopamin D2 / 3 reseptor səviyyələrində dəyişikliklər mülayim obezitenin inkişafı ilə
Synapse, 68 (2014), s. 317-320
Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (18)

1.

Kilpatrick et al., 1986
IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
Sinir sisteminin mikro bölünmüş bölgələrində katexolaminlər, indoleaminlər və bəzi görkəmli metabolitlər üçün yarımavtomatlaşdırılmış analiz metodu: Koulometrik aşkarlama və minimal nümunə hazırlığını tətbiq edən isokratik HPLC texnikası.
J. Neurochem., 46 (1986), s. 1865-1876
Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (167)

2.

Kravitz et al., 2010
AV Kravitz, BS Dondurma, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
Bazal ganglia dövranının optogenetik nəzarəti ilə parkinsoniyalı motor davranışlarının tənzimlənməsi
Təbiət, 466 (2010), s. 622-626
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (591)

3.

Lammertsma və Hume, 1996
AA Lammertsma, SP Hume
PET reseptoru tədqiqatları üçün sadələşdirilmiş istinad toxuma modeli
Nöroimage, 4 (1996), s. 153-158
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (1170)

4.

Le Moin və Bloch, 1995
C. Le Moine, B. Bloch
Siçovul striatumundakı D1 və D2 dopamin reseptor gen ifadəsi: həssas cRNA probları dorsal və ventral striatumun fərqli neyron populyasiyalarında D1 və D2 mRNA-larının görkəmli ayrılmasını nümayiş etdirir.
J. Comp. Neurol., 355 (1995), s. 418-426
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (382)

5.

Lemos et al., 2016
JC Lemos, DM dostu, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
İnkişaf etmiş GABA ötürülməsi, dopamin D2 reseptor siqnalının itkisindən sonra bradykinesia keçirir.
Neuron, 90 (2016), s. 824-838
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

6.

Levey və digərləri, 1993
AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Qiyməti, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
D1 və D2 dopamin reseptorlarının beyndəki alt tipli antikorlarla lokalizasiyası
Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ, 90 (1993), s. 8861-8865
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (410)

7.

Martin et al., 2007
CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
Kaloriya məhdudiyyətinin istirahət metabolik dərəcəsi və kortəbii fiziki fəaliyyətə təsiri
Piylənmə (Gümüş Bahar), 15 (2007), s. 2964-2973
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (99)

8.

Mathes et al., 2010
WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
Siçanlarda dopaminergik disregulyasiya həddindən artıq məşq və ya piylənmə üçün seçilir
Behav. Brain Res., 210 (2010), s. 155-163
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (48)

9.

Michaelides et al., 2012
M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
PET görüntüləməsi, gələcək bədən çəkisi və kokain üstünlüklərini proqnozlaşdırır
Nöroimage, 59 (2012), s. 1508-1513
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (24)

10.

Murray et al., 2014
S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
Yemək mükafatlandırmasının, yemək davranışının və piylənmənin hormonal və sinir mexanizmləri
Nat. Rev. Endokrinol., 10 (2014), s. 540 – 552
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (36)

11.

Narayanaswami et al., 2013
V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
Pəhrizdən yaranan piylənmə: dopamin ötürücü funksiyası, impulsivlik və motivasiya
Int. J. Obes, 37 (2013), s. 1095-1103
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (26)

12.

Noble et al., 1991
EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
D2 dopamin reseptor geninin allikal birləşməsi alkoqolizmdə reseptor-bağlama xüsusiyyətləri ilə
Arch. Gen Psikiatri, 48 (1991), s. 648-654
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (470)

13.

Ramirez-Marrero et al., 2014
FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
Postqastral bypass əməliyyatı, obez və arıq böyüklərdə özünü bildirən və obyektiv fiziki fəaliyyət: bədən tərkibi və kardiospirator fitness ilə birləşmə
J. Fiz. Akt. Sağlamlıq, 11 (2014), s. 145–151
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (3)

14.

Ravussin et al., 2013
Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
Bir enerji balansı texnikasından istifadə edərək siçanlarda enerji xərclərini qiymətləndirmək
Int. J. Obes, 37 (2013), s. 399-403
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (15)

15.

Redman et al., 2009
LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington CALERIE Komandası
Kalori məhdudluğuna cavab olaraq metabolik və davranış kompensasiyaları: kilo itkisini təmin etmək üçün təsir
PLoS One, 4 (2009), s. e4377

16.

Sharma et al., 2015
S. Şarma, A. Merghani, L. Mont
Məşq və ürək: yaxşı, pis və çirkin
Avro. Ürək J., 36 (2015), s. 1445 - 1453
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (21)

17.

Steele et al., 2010
KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
Mədə bypass əməliyyatından əvvəl və sonra mərkəzi dopamin reseptorlarının dəyişdirilməsi
Obes. Surg., 20 (2010), s. 369 - 374
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (85)

18.

Stice et al., 2008
E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Kiçik
Obezite və qidalanmaya qarşı ləkələnmiş striatal cavab arasında əlaqə TaqIA A1 alleli tərəfindən idarə olunur
Elm, 322 (2008), s. 449-452
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (412)

19.

Thompson et al., 1997
J. Thompson, N. Tomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Məhkəməsi
D2 dopamin reseptor geni (DRD2) Taq1 A polimorfizm: A2 alleli ilə əlaqəli insan striatumunda bağlanan azaldılmış dopamin D1 reseptoru
Pharmacogenetics, 7 (1997), pp. 479-484
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (398)

20.

Tuominen et al., 2015
L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Piylənmədə Aberrant mezolimbik dopamin-opiat qarşılıqlı təsiri
Nöroimage, 122 (2015), s. 80-86
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

1.

van de Giessen et al., 2012
E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Sərbəst və seçilməyən yüksək yağlı pəhrizlər striatal dopamin D2 / 3 reseptorunun mövcudluğuna, kalorili qəbulediciliyə və yiyəliyə təsir göstərir
Piylənmə (Gümüş Bahar), 20 (2012), s. 1738-1740
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (19)

2.

van de Giessen et al., 2013
E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Yüksək yağ / karbohidrat nisbəti, lakin ümumi enerji qəbul etməməsi, pəhriz səbəb olan obeziteye aşağı striatal dopamin D2 / 3 reseptorlarının mövcudluğuna səbəb olur.
Int. J. Obes, 37 (2013), s. 754-757
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (16)

3.

Volkow və Wise, 2005
ND Volkow, RA Müdrik
Narkomaniya bizi obeziteyi necə anlamağa kömək edə bilər?
Nat. Neurosci., 8 (2005), s. 555-560
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (584)

4.

Volkow və digərləri, 2008
ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
Dopaminli striatal D2 reseptorları obez subyektlərdə prefrontal metabolizma ilə əlaqələndirilir: mümkün töhfə verən amillər
Nöroimage, 42 (2008), s. 1537-1543
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (240)

5.

Volkow və digərləri, 2015
ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
Kofein insan beynində striatal dopamin D2 / D3 reseptorunun mövcudluğunu artırır
Translated. Psixiatriya, 5 (2015), s. e549
CrossRef

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (4)

6.

Vucetic və digərləri, 2012
Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
Pəhriz səbəbli piylənmədə dopamin sisteminin epigenetik disregulyasiyası
J. Neurochem., 120 (2012), s. 891-898
Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (53)

7.

Wang et al., 2001
GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W Zhu, N. Netusil, JS Fowler
Brain dopamin və obezite
Lancet, 357 (2001), s. 354-357
Məqalə

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (955)

8.

Wang et al., 2014
GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
BMI, qlükoza qəbulundan gələn bədənin kaloridən asılı dopamin dəyişikliklərini modulyasiya edir
PLoS One, 9 (2014), s. e101585
CrossRef

9.

Westerterp, 1999
KR Westerterp
Piylənmə və fiziki fəaliyyət
Int. J. Obes. Relat. Metab. İmtina et., 23 (Ehtiyat 1) (1999), s. 59-64
Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (60)

10.

Wiers və digərləri, 2016
CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
Yuxu müddəti azalmış vasitəçilər kokain istifadə edənlərdə striatal D2 / D3 reseptorlarının mövcudluğunda azalır
Translated. Psixiatriya, 6 (2016), s. e752
CrossRef

11.

Zhang et al., 2015
C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
Nüvə accumbens qabığının dərin beyin stimullaşdırılması, dopamin nörotransmissiyasının dəyişdirilməsi ilə obez siçovullarda piylənməyə qarşı təsir göstərir.
Neyrocular. Lett., 589 (2015), s. 1 - 6
Məqalə

|

|

|

Scopus-da qeydiyyatdan keçin

|

Məqalələrə istinad (2)

Müəllif yazıçısı

Birinci müəllif

Qurğuşun əlaqə

Elsevier Inc. tərəfindən nəşr olunur.

İstifadəçilər üçün qeyd:
Düzəldilmiş sübutlar müəlliflərin düzəlişlərini ehtiva edən Mətbuatda yer alan məqalələrdir. Son alıntı detalları, məsələn, həcm və / və ya buraxılış nömrəsi, nəşr ili və səhifə nömrələri, yenə də əlavə edilməlidir və mətn son nəşrdən əvvəl dəyişə bilər.

Düzəliş edilmiş dəlillərdə hələ bütün biblioqrafik təfərrüatlar olmasa da, onsuz da onlayn yayım ili və DOI-dən istifadə edərək aşağıdakı kimi istinad edilə bilər: müəllif (lər), məqalə adı, Nəşr (il), DOI. Bu elementlərin dəqiq görünüşü, jurnal adlarının qısaldılması və durğu işarələrinin istifadəsi üçün zəhmət olmasa jurnalın istinad üslubuna baxın.

Son məqalə Nəşrin həcmi / məsələlərinə təyin edildikdə Mətbuat versiyasındakı məqalə silinəcək və son versiya nəşr olunan nəşr olunan həcmdə / nəşrdə göstəriləcək. Məqalənin əvvəlcədən onlayn təqdim edildiyi tarixi keçiriləcək.