BMB Rep. 2013 Noyabr; 46 (11): 519-526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Yazar məlumat ► Maddə qeydləri ► Müəlliflik hüququ və lisenziya məlumatları ►
Bu məqalə olmuşdur istinadən PMC-də digər məqalələr.
mücərrəd
Dopamin (DA) mesolimbik dopaminergik yol vasitəsilə emosional və motivasiya davranışını tənzimləyir. Mezolimbik nörotransmisiyada DA siqnalındakı dəyişikliklərin mükafatla əlaqəli davranışları dəyişdirəcəyinə inanılır və buna görə də narkomaniya ilə sıx bağlıdır. Son sübutlar indi narkomaniyada olduğu kimi məcburi yemək davranışı ilə piylənmə beynin mükafat dövranını, xüsusən də dopaminergik sinir substratlarını əhatə edən dövranı ehtiva etdiyini göstərir. İnsan görüntüləmə araşdırmalarından alınan məlumatların artması, genetik analizlə birlikdə, obez insanlar və narkomanlar, müəyyən beyin bölgələrində DA D2 reseptorlarının dəyişdirilmiş ifadəsini göstərməyə meylli olduqlarını və bənzər beyin sahələrinin qida ilə əlaqəli və narkotik maddələr tərəfindən aktivləşdirildiyini göstərdi. əlaqəli istəklər. Bu araşdırma, fizioloji şərhə və DA D2 reseptorunun siqnal siqnalının qida asılılığındakı roluna xüsusi diqqət yetirərək DA sisteminin funksiyalarına yönəlmişdir. [BMB Hesabatları 2013; 46 (11): 519-526]
Keywords: Asılılıq, Dopamin, Dopamin reseptoru, Qida mükafatı, Mükafat dövrəsi
GİRİŞ
Katexolaminlər tez-tez Parkinson xəstəliyi, Huntington xəstəliyi, narkotik asılılığı, depressiya və şizofreniya kimi bir sıra nevroloji və psixiatrik xəstəliklərin davranış patologiyası ilə əlaqələndirilir. Dopamin (DA) beyində üstünlük təşkil edən katekolamindir və substansiya nigra (SN) və ventral tegmental nahiyədə (VTA) mezensefalik neyronlar tərəfindən sintez olunur. DA nöronları SN və VTA-dan beynin bir çox fərqli sahəsinə proyeksiya edir. Bu dopaminerjik hüceyrə qrupları aminerjik DA ehtiva edən hüceyrələri göstərən 'A' hüceyrələri olaraq təyin edilir və A8-A14 arasındakı hüceyrə qruplarına bölünür. DA hüceyrələri pars compacta (A8) və SN layihəsinin qonşu əraziləri (groupA9) bazal gangliyaya (striatum, globus pallidus və subthalamic nüvə). Bu proyeksiya, ilk növbədə könüllü hərəkətin idarə edilməsində, eyni zamanda məqsədyönlü davranışlarda iştirak edən nigrostriatal yolunu təşkil edir (Əncir 1). VTA, A10 hüceyrə qrupu layihələrindən nüvənin böyüməsi (NAc), prefrontal korteks və digər limbik bölgələrə. Beləliklə, bu hüceyrələr qrupuna mezolimbik və mezokortikal yollar deyilir (Əncir 1). Bu neyronlar mükafatlandırma ilə əlaqəli davranışlarda və motivasiyada mühüm rol oynayır. Digər fərqli hüceyrələr qrupu tubero-infundibular yol təşkil edir. Bu hüceyrələr hipotalamusun arcuate nüvəsindən (cellgroupA12) və hipotalamusun periventrikulyar nüvəsindən (cellgroupA14) əmələ gəlir və hipofizə istiqamətlənir. Bu yol hipofiz hormonunun, ilk növbədə prolaktinin sərbəst buraxılmasını və sintezini idarə etdiyi bilinir (1-4).
Beyində DAergik yollar. Üç əsas dopaminergik yol təqdim olunur: Birincisi, DA hüceyrələrinin daxil olduğu nigrostriatal yol pars compacta (A8) və qonşu bölgə (A9 qrupu) SN layihəsindən striatuma qədər bu proyeksiya əsasən nəzarətdə iştirak edir ...
Mükafatla əlaqəli davranışlar üçün DA sisteminin tənzimlənməsi mezolimbik və mezokortikal yollarla vasitəçilik edilir. DA-nın mükafatlandırma ilə əlaqəli davranışlarda rolu, narkomaniya və depresiyanı ehtiva edən mezolimbik və mezokortikal sxemlərdəki disfunksiyanın ağır nəticələri səbəbindən çox diqqət çəkdi. Bu yaxınlarda qəbul edildi ki, DA vasitəçiliyi ilə verilən qida mükafatı böyük bir ictimai sağlamlıq problemi olan piylənmə ilə əlaqələndirilir.
Məlumdur ki, qidalanma davranışlarını tənzimləyən bir homeostatik tənzimləmə mərkəzi beyində, xüsusən hipotalamusda mövcuddur və iştahanı və enerji homeostazını tənzimləyən müxtəlif hormonal və neyron siqnalları bədən çəkisini idarə etməyə birləşdirir. Bədən çəkisinin bu homeostatik tənzimlənməsi leptin, insulin və grelin kimi müxtəlif tənzimləyicilərdən istifadə edərək bədənin yağ səviyyəsini nəzarətdə saxlayır (5). Bununla birlikdə yemək üçün motivasiya mükafatla güclü şəkildə əlaqələndirilir və yeməyin görmə, qoxu və dad kimi hedonik xüsusiyyətlərinə cavab vermə kondisioner istəkləri ilə əlaqələndirilə bilər. Bu hedonik keyfiyyətlər homeostatik sistemi ləğv edə bilər (6). Buna görə beyndəki bu qida mükafatı dövranının, iştahanı və yeməyin davranışını beynin enerji balans sisteminin homeostatik sistemi ilə əlaqəli şəkildə necə müəyyənləşdirmək çətindir.
Əhəmiyyətli dəlillər mesolimbik DA sisteminin sinaptik dəyişikliklərinin sui-istifadə dərmanlarının təltifedici təsirləri ilə yanaşı qida mükafatı ilə də əlaqəli olduğunu göstərir. (7-9). Bununla birlikdə, DA mükafat siqnalları göründüyündən daha mürəkkəbdir və davranış təlimində dopaminergik mükafat siqnallarının mükafat proqnozu səhvlərinin kodlaşdırılmasında iştirak etdiyini ortaya qoyan tədqiqatlar bunun sübutu olaraq öyrənmə və kondisioner proseslərində də tətbiq olunur. (10-13). Narkomaniyada, dərmanların təltifedici təsirlərinin, ilk növbədə, kokain vəziyyətində DA daşıyıcısı kimi müəyyən bir substratın hədəf alınması nəticəsində artan DA sərbəst buraxılması ilə əlaqəli olduğu məlumdur. Qida asılılığına baxmayaraq, qida mükafatının narkotik asılılığı tərəfindən yayılana bənzər bir şəkildə DA mükafat siqnalını necə aktivləşdirə biləcəyi izah edilməlidir. Bu mükafatlandırıcı komponentlərin bu asılılıq davranışlarına cavabdeh olan DA dövrəindəki uyğunlaşma dəyişikliklərinin səbəb olduğu mexanizmləri başa düşmək vacibdir (7-9).
Bu araşdırmada, DA reseptor alt tiplərinin, xüsusən D2 reseptorlarının bu müddətdəki rolu ilə bağlı son araşdırmalara diqqət yetirərək, qida mükafatı ilə əlaqəli davranışlarda dopaminergik siqnalın qısa icmalını verəcəyəm.
DA D2 Qəbul edənlər
DA, yeddi transmembran sahəsi G-protein ilə birləşdirilmiş reseptorlardan ibarət bir ailəyə aid olan membran reseptorları ilə qarşılıqlı təsir göstərir. Bu, ikinci mesajlaşmaların meydana gəlməsinə və xüsusi siqnal yollarının aktivləşməsinə və ya repressiyasına səbəb olur. Bu günə qədər müxtəlif növlərdən DA reseptorunun beş fərqli növü klonlanmışdır. Onların struktur və G-protein birləşmə xüsusiyyətlərinə görə iki qrupa ümumi bir bölmə quruldu: D1 kimi reseptorlar, hüceyrədaxili CAMP səviyyələrini stimullaşdıran və D1 (14,15) və D5 (16,17) reseptorları və D2-a bənzər reseptorlar, hüceyrədaxili CAMP səviyyəsini maneə törədən və D2 (18,19), D3 (20), və D4 (21) reseptorları.
D1 və D2 reseptorları beynin ən bol DA reseptorlarıdır. Beyində D3, D4 və D5 reseptorlarının ifadəsi D1 və D2 reseptorlarına nisbətən daha məhdud və zəifdir. D2 reseptoru eyni genin alternativ səpilməsi nəticəsində əmələ gələn iki izoform ilə təmsil olunur (18,22). Bu izoformlar, yəni D2L və D2S, D29 reseptor geninin exon 2 ilə kodlanmış, hüceyrədaxili bir domenin rolu olduğunu düşünən D6L'nin putativ üçüncü hüceyrədaxili döngəsində mövcud olan 2 amin turşularının daxil olması istisna olmaqla eynidır. bu sinif reseptoru ikinci ikinci mesajlaşma ilə əlaqələndirməkdədir. Böyük izoform bütün beyin bölgələrində mövcud olan üstünlük təşkil edən forma kimi görünür, baxmayaraq ki, iki izoformun dəqiq nisbəti dəyişə bilər (22). Əslində, D2 reseptor cəmi nokaut siçanlarının fenotipi D2L nokaut siçanlarından tamamilə fərqli olduğu ortaya çıxdı (23-25), D2 reseptorunun bu iki izoformunun vivo-da fərqli funksiyalara malik ola biləcəyini göstərir. Moyer və iş yoldaşlarının son nəticələri insan beynindəki iki D2 reseptor izoformunun vivo funksiyasındakı bir diferensialı dəstəkləyir. Onlar D2 reseptor geninin iki variantını nümayiş etdirdilər (Drd2), D2 reseptorunun alternativ səpilməsindən qaynaqlanan, qafqazlılarda kokain sui-istifadə ilə fərqli şəkildə əlaqəli olan intronik tək nukleotid polimorfizmlərə (SNP) malikdir (26,27). D2S və D2L mRNA səviyyələri, kokain sui-istifadə edənlərdən və nəzarətlərdən əldə edilən insan beyninin otopsi (prefrontal korteks və putamen) olan toxumalarda ölçüldü və D2 reseptor gen genotipi, D2S / L yayılması və kokain sui-istifadəsi araşdırıldı. Nəticələr, kokainin həddindən artıq dozası hallarında güclü risk faktorlarını təmsil edən insanlarda D2S nisbi ifadəsinin azalmasında xüsusi SNP-lərin fərqinin möhkəm təsirini dəstəklədi. (26). Bu iki izoformun tək bir genin alternativ yayılması ilə əmələ gəldiyini nəzərə alsaq, iki izoformun nisbətinin bu xəstəliyə səbəb olan bir amil ola biləcəyini görmək də maraqlı olardı.
D2 reseptorları, həmçinin orta beyin boyunca DA neyronlarında reseptor ifadəsi və bağlama sahələrini araşdıran təcrübələr tərəfindən göstərildiyi kimi presinaptik olaraq lokallaşdırılmışdır (28). Bu D2 autorepeptorları ya da neyron həyəcanlılığının azaldığı bilinən somatodendritik autorepeptor ola bilər (29,30), və ya əsasən DA sintezini və qablaşdırılmasını azaltan terminal autoreceptors (31,32) və DA sərbəst buraxılmasına mane olur (33-35). Embrion mərhələdə D2 autorepeptorun DA neyron inkişafında rol oynaya biləcəyi təklif edilmişdir (36-38).
Bello və iş yoldaşları bu yaxınlarda orta beyin DA neyronlarında D2 reseptoru üçün şərti çatışmazlığı olan siçanları (autoDrd2KO siçan adlandırırlar) əmələ gətirdilər. Bu autoDrd2 KO siçanlarında DA vasitəçiliyi olan somatodendritik sinaptik reaksiyalar və DA sərbəst buraxılmasının qarşısını alınıb (39) və yüksək DA sintezi və salınması, hiperlokomozasiya və kokainin psixomotor təsirlərinə qarşı həssaslıq nümayiş etdirdi. Siçanlar, həmçinin kokainə görə artan yer seçimi və ərzaq mükafatı üçün inkişaf etmiş bir motivasiya nümayiş etdirdi, bu da DA nörotransmissiyanın tənzimlənməsində D2 autorepeptorların əhəmiyyətini göstərir və D2 autorepeptorların normal motor fəaliyyəti, qida axtaran davranış və lokomotorun həssaslığı üçün vacib olduğunu nümayiş etdirir. və kokainin mükafat xüsusiyyətləri (39). Buna görə də, bu autoretseptorların əsas rolu DA nörotransmissiyasının inhibe və modulyasiyası kimi görünür. D2 autorepeptor çatışmazlığı olan siçanlarda göstərildiyi kimi, buna görə də presinaptik D2 reseptoru vasitəsi ilə mükafat reaksiyasına həssaslıq səviyyəsinin modifikasiya edilməsi, hüceyrə və molekulyar rolu olsa da, asılılıq dərmanlarına həvəsli davranış reaksiyalarında həlledici ola biləcəyini fərz edə bilər. bu presinaptik D2 reseptorları daha da araşdırılmaq üçün qalır.
DAHA FOOD MÜKAFATI DOPAMİNİN İŞLƏNMƏSİ
Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, sui-istifadə dərmanları beynimizin mükafat sistemlərini, xüsusən də dopaminergik mesolimbik sistemimizi dəyişdirə bilər. Bundan əlavə, yüksək yağ və şəkər tərkibli ləzzətli yeməyin DA mükafat dövriyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə aktivləşdirə biləcəyi göstərilmişdir. Bu tapıntılar ortaq sinir substratlarının həm qida, həm də narkotik asılılığı üçün mövcud olduğunu və hər ikisinin də dopaminergik dövrə bağlı olduğunu göstərir. Bundan əlavə, insanın beyin görüntüləmə işləri qida qəbulunu nəzarətdə dopaminergik dövranlar üçün rolu güclü şəkildə dəstəkləyir (40-43).
Sui-istifadə dərmanları mezolimbik sistemdə sinaptik DA konsentrasiyalarında böyük artıma səbəb olur (44). Eyni şəkildə, mükafatlandırılan yeməyin NAc-də dopaminergik ötürülməsini stimullaşdırdığı bildirilmişdir (45-47). DA, qida mükafatlarının iştirakı ilə sərbəst hərəkət edən siçovulların nüvəsində mikdializ ilə ölçüldükdə, amfetamin və kokain inyeksiya ilə yemək zamanı normal olaraq aktiv olan NAc-da DA səviyyəsinin artdığı müşahidə edildi; Beləliklə, yemək yeyərək DA-nın sərbəst buraxılmasının qida asılılığının amili ola biləcəyini irəli sürdü (46). Bundan əlavə, saxaroza üçün bir qolu basdırmaq üçün öyrədilmiş siçovulların NAcındakı karbon lifli mikroelektrodlarda sürətli taranan tsiklik voltametriyanı istifadə edərək, Rotiman və iş yoldaşları saxaroza mükafatı və ya saxaroza gözlənilməz çatdırılma üçün cavab vermək imkanını göstərən siqnalları göstərdilər. NAc-da DA sərbəst buraxıldı (47); Beləliklə, DA siqnalını NAc'a qida axtaran davranışın real vaxt modulyatoru kimi təsir göstərir. Bununla birlikdə, bəzi digər tədqiqatlar qida mükafatına nəzarətdə NAc deyil, dorsal striatumun vacibliyini ortaya qoydu. Məsələn, siçovulların NAc, amgdala və ya frontal korteksinə deyil, DA antaqonist cis-flupenthixolun dorsal striatuma enjeksiyonu, qida mükafatı ilə əlaqəli qolun basaraq azalmasına səbəb olur (48). Bundan əlavə, DA çatışmazlığı olan siçanlar hipofagikdir və DA çatışmazlığı olan siçanlarda DA istehsalının viral vasitəçiliyi ilə yalnız caudate-putamen və dorsal striatumhalarda DA siqnalı bərpa edildikdə, afaqiyanı bərpa edir. Bunun əksinə olaraq, NAc-a dopaminergik siqnalın bərpası afaqiyanı tərsinə vermədi, baxmayaraq ki, lokomotorun yeni bir mühitə və ya amfetaminə qarşı reaksiya virusun NAc-a çatdırılması ilə bərpa edildi. (49,50).
İnsanlarda əsasən dorsal striatumun qidalanma davranışları ilə əlaqəli olduğu müşahidə edilmişdir. Məsələn, kiçik və iş yoldaşları insan mövzusunda pozitron emissiya tomoqrafiyasından (PET) istifadə edərək göstərir ki, şokalad yeyərkən ölçülən regional serebral qan axını dorsal kaudat və putamendəki xoşluq dərəcələri ilə əlaqələndirilib, lakin NAc-də deyil. (41). Sağlam insan subyektlərinin PET görüntüləmə işində, dorsal striatumda bağlanan DA ligandının azalması ilə qidalanma arasında bir əlaqə müşahidə edilmişdir. (42). Bu tapıntıya uyğun olaraq, şişman şəxslərdə striatal D2 reseptoru ifadəsi bədən kütləsi indeksinə nisbətdə azaldı (40); bu məsələ daha sonrakı hissədə müzakirə ediləcəkdir.
Qida mükafatında D2 reseptorları
Bəslənmə siçovullarda böyüyən nüvədəki hüceyrədənkənar DA konsentrasiyasını artırsa da, (45,46), sui-istifadə dərmanları, Nörotoksik agent 6-hidroksidopaminin (6-OHDA) nüvəyə daxil olan təkbaşına vurulmasından sonra siçovullarda NA-da DA tükənməsi təkcə qidalanma dəyişmir (51). NAcdakı D1 və D2 reseptorlarının farmakoloji blokadası motor davranışına və qidalanma tezliyinə və müddətinə təsir göstərir, lakin istehlak olunan qida miqdarını azaltmır (52). Digər bir araşdırma, eyni yüksək yağlı diyetə məruz qaldıqda, putamendəki D2 reseptor sıxlığı olan siçanlar daha yüksək D2 reseptor sıxlığı olan siçanlara nisbətən daha çox çəki əldə etdiklərini bildirdi. (53), dopaminergik sistemin ləzzətli yeməyə cavab verdiyini göstərir. Davis və iş yoldaşları diyetə bağlı piylənmənin mezolimbik DA funksiyasını azaldan fərziyyəsini qiymətləndirdilər (54). Mezolimbik DA sistemindəki DA dövriyyəsini yüksək yağlı pəhrizlə qidalananlar və standart aşağı yağlı pəhriz istehlak edənlər arasında müqayisə etdilər (54). Nəticələr, piylənmənin inkişafından asılı olmayaraq, yüksək yağlı bir pəhriz istehlak edən heyvanların, NAc-də DA dövriyyəsinin azaldığını, bir amfetamin repinə üstünlük verildiyini və sukroz üçün aktivləşmiş reaksiyaların olduğunu göstərdi.e. Müəlliflər, həmçinin nüvələrin böyüdülməsində yüksək yağlı bir diyetə bağlı olan mesolimbik DA dövriyyəsi səbəbindən piylənmənin, orbitofrontal korteksdə DA konsentrasiyası və ya dövriyyədə heç bir fərq olmadığını, yüksək yağlı pəhrizin müəyyən bir təsir göstərdiyini ifadə etdilər. NAc (54).
Bu yaxınlarda Halpern və iş yoldaşları NAc qabığının dərin beyin stimullaşdırmasının (DBS) təsirini araşdırdılar (55). Bu prosedur hal-hazırda insanlarda böyük depressiya, obsesif-kompulsif pozğunluq və bağımlılığın müalicəsi üçün araşdırma aparıldığından, bunun da binge yeməyin məhdudlaşdırılmasında təsirli ola biləcəyini fərz etdilər. Maraqlıdır ki, NAc qabığının DBS, bu bölgədə binge yeməyi azaltdığı və c-Fos səviyyəsinin artdığı aşkar edilmişdir. Bir DA D2 reseptor antaqonisti olan Raclopride, DBS-in təsirlərini azaldır, halbuki D1 reseptor antaqonisti SCH-23390 effektiv deyildi, D2 reseptorları ilə DA siqnalının NAc qabığında təsiri üçün tələb olunduğunu irəli sürdü. (55). Xroniki NAc qabığı DBS-in pəhrizli obez siçanlarda təsirini araşdırdıqda, kalorili suqəbuledici kəskin azaltdığı və kilo itkisini artırdığı və beləliklə, piylənməyə səbəb olan qida mükafatında D2 reseptoru olan DA yollarının iştirakını dəstəklədiyi aşkar edilmişdir. , həmçinin bu sistemin modulyasiyasında NAc qabıqlı DBS-in effektivliyi (55).
Johnson və Kenny tərəfindən edilən son bir araşdırma, D2 reseptoru ifadəsi və məcburi yemək davranışları arasında güclü bir əlaqə təklif etdi. (56). Bu araşdırmada, heyvanlarda insan istehlakı üçün yeməkxanalarda mövcud olan yüksək dərəcədə ləzzətli, enerji sıxlığı olan yeməklərdən ibarət bir 'yeməkxana pəhrizi' verildiyi, bu heyvanların çəki qazandıqları və məcburi yemək davranışları göstərdiyi müşahidə edildi. (56). Həddindən artıq kökəlmə və məcburi yeməklə yanaşı, kafeterya pəhrizindəki siçovullar striatumda D2 reseptor ifadəsini azaldı. Digər bir son araşdırmada, siçanlarda midbrain dopaminergik neyronlarda insulin reseptorlarının selektiv silinməsi bu manipulyasiyanın bədən çəkisinin artmasına, yağ kütləsinin artmasına və hiperfagiyaya səbəb olduğunu göstərdi. (57). Maraqlıdır ki, bu siçanlarda VTA-dakı DA D2 reseptoru ifadəsi nəzarət siçanlarına nisbətən azaldı, bu da D2 reseptordan asılı bir mexanizmdə dopaminergik VTA / SN hüceyrələrinin mümkün bir dezinhibisyasını təklif etdi. (57). HLaboratoriyamızda, yabanı tipli (WT) siçanlarla müqayisədə, D2 reseptoru KO siçanlarının arıq bir fenotipə sahib olduğunu və inkişaf etmiş hipotalamik leptin siqnalları ilə qida qəbulunu və bədən çəkisini azaltdıqlarını müşahidə etdik. (58). Bu tapıntılara əsasən, D2 reseptorunun qida motivasiya davranışındakı rolundan əlavə, leptin kimi enerji balansının homeostatik tənzimləyiciləri ilə əlaqəli maddələr mübadiləsinin homeostatik tənzimlənməsində rolu olduğunu istisna edə bilmərik. TBuna görə, D2 reseptorunun ifadəsi qida mükafatı və yemək davranışları ilə sıx əlaqəli olduğu və D2 reseptorlarının beynindəki lokalizasiyasından asılı olaraq bu müvafiq dövrələrdə fərqli nəticələrə səbəb ola biləcəyi ortaya çıxdı.
İnsan piylənməsində DA D2 reseptorları
Bir çox insan araşdırmaları, xüsusilə striatal D2 reseptor funksiyası və ifadəsində dəyişiklik göstərərək, obezlik kontekstində qida mükafatını tənzimləməkdə DA D2 reseptorunun əhəmiyyətini qeyd etdi. (59,60). Şişman insanlar və narkomanlar, striatal bölgələrdə DA D2 reseptorlarının azaldılmış ifadəsini göstərməyə meyllidirlər və görüntü tədqiqatları oxşar beyin bölgələrinin qida ilə və dərmanla əlaqəli istəklər tərəfindən aktivləşdirildiyini göstərdi. (61,62). PET tədqiqatları, obez şəxslərdə DA D2 reseptorlarının mövcudluğunun bədən kütlələri indekslərinə nisbətdə azaldığını göstərir. (40); beləliklə, obez şəxslərdə DA çatışmazlığı, dopaminergik mükafat sxemlərinin azalmış aktivləşməsini kompensasiya etmək üçün patoloji yeməyi əbədiləşdirə bilər. Alternativ bir izahat, D2 reseptorlarının sayı az olan şəxslərin məcburi qida qəbulu da daxil olmaqla, asılılıq davranışlarına daha həssas ola biləcəkləri və beləliklə, obez şəxslərdə DA D2 reseptorlarında çatışmazlığın birbaşa sübutu (40).
Məcburi yemək davranışlarının inhibe nəzarətində D2 reseptorlarının mümkün rolunu təklif edən obez şəxslərin striatal bölgəsində D2 reseptorlarının mövcudluğunun azalmasına əsaslanaraq Volkow və işbirliyi obez subyektlərdə D2 reseptorunun mövcudluğunun prefrontalda metabolizma ilə əlaqəli olub olmadığını araşdırdı. inhibitor nəzarətinin müxtəlif komponentlərinə təsir edən beyin bölgələri olan cinguly girus (CG), dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) və orbitofrontal korteks kimi bölgələr (63). Tədqiqat, striatumdakı D2 reseptor səviyyələri ilə DLPFC, medial OFC və obez mövzularda CG arasındakı fəaliyyət arasında əhəmiyyətli bir əlaqəni ortaya qoydu. Bu beyin bölgələri inhibe nəzarəti, səliqəli atribut və emosional reaktivliyə bağlı olduğundan, bu tapıntı bu bölgələrin pozulmasının impulsiv və kompulsiv davranışlara səbəb ola biləcəyini və bunun piylənmədə D2 reseptor səviyyəsinin aşağı olması mexanizmlərindən biri ola biləcəyini göstərir. həddindən artıq yemək və piylənməyə kömək edir (63).
İnsanlarda D2 reseptoru genotipi və piylənmə arasındakı əlaqə araşdırılmış və bu alel variantlarının təklif olunduğu irəli sürülmüşdür. Taq1A D2 reseptor genindəki polimorfizm D2 reseptor ifadəsinə təsir göstərir (64,65). Bu polimorfizm 10 kb genin kodlaşdırma bölgəsindən aşağıda yatır və qonşu bir genin protein kodlayan bölgəsinə daxil olur 1 ehtiva edən ankirin təkrar və kinaz domeni (ANKK1). The Taq1A polimorfizmin üç allel variantı var: A1 / A1, A1 / A2 və A2 / A2. Postmortem və PET tədqiqatları A1 allelinin bir və ya iki nüsxəsi olan şəxslərin A30 alleli olmayanlarla müqayisədə 40-2% az D1 reseptorlarına sahib olmalarını təklif edir. (64) və A1 allelinin alkoqolizm ilə əlaqəsi təklif edilmişdir (64,66). Maraqlıdır ki, qida möhkəmləndirməsinin enerji alışına əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərdiyi və bu təsirin A1 alleli tərəfindən idarə edildiyi bildirildi (67,68). Epstein və iş yoldaşları qida möhkəmləndirməsini, dopamin D2 reseptorlarında və DA nəqliyyatçı genlərində polimorfizmləri və obez və obez olmayan insanlarda laboratoriya enerji qəbulunu araşdırdılar. Yemək möhkəmlətməsi obez olmayanlara, xüsusilə də obez insanlara nisbətən daha çox idi TaqI A1 alleli. Enerji alışı, qida möhkəmləndirməsinin yüksək səviyyədə olduğu və qida möhkəmləndirməsinin yüksək səviyyədə olduğu insanlar üçün daha çox idi. TaqI A1 alleli (68). Bununla birlikdə, D2 reseptorları gen polimorfizmi və qida möhkəmləndirməsi arasındakı bir əlaqəni göstərən bu araşdırmada müşahidə olunan DA nəqliyyatçı yeniliklərinin heç bir təsiri olmamışdır.
Bu araşdırmaya əsasən, Stice və iş yoldaşları, A1 alleli olan şəxslərdə göstərdikləri funksional maqnit rezonans görüntüləməsindən (fMRI) istifadə etdilər. TaqIA D2 reseptoru genindəki polimorfizm, qida qəbuluna cavab olaraq zəif striatal aktivləşdirmə, A1 allelinin olmaması ilə müqayisədə, bir 1 illik təqib müddətində cəsəd kütləsi və gələcək çəki artımı ilə daha çox bağlı idi. (59,69,70). FMRI-nin fərqli bir eksperimental paradiqmasından istifadə edərək, Stice və iş yoldaşları, az dadlı yemək və ya su içmək təsəvvür edilməsinin əksinə olaraq, gözlənilən yüksəlmiş ağırlığın, frontal əməliyyatın, yanal orbitofortikal korteksin və iştahaaçan yeməklərin təsəvvür edilməsinə cavab olaraq striatumun daha zəif aktiv olduğunu göstərdilər. A1 alleli olanlar üçün qazanc (71). Ləzzətli yeməklərin təsəvvür edilməsinə cavab olaraq frontal əməliyyat, yanal orbitofontral korteks və striatumun zəif aktivləşdirilməsi, bədən kütləsində gələcəkdə artımların olacağını da proqnozlaşdırır. Taqia A1 D2 reseptor geninin alleli (71), bu allelə sahib olmayanlar üçün, bu qida mükafatı bölgələrinin bədən kütləsində gələcəkdə artım olacağını proqnozlaşdırdı.
Maraqlıdır ki, Devis və iş yoldaşlarının son hesabatı D2 reseptor siqnalları ilə məcburi yemək davranışları arasındakı əlaqənin başqa bir tərəfini nümayiş etdirdi. (72). Binge yemək pozğunluğu olan obez böyüklərin bioloji cəhətdən binge yeməyən həmkarlarından fərqli olduğunu göstərdilər. Əslində, binge yemək pozğunluğu olan obez böyüklər, obez, lakin dişsiz həmkarları ilə müqayisədə daha güclü DA siqnalı ilə fərqləndilər ki, bu da fərqli bir genetik polimorfizm ilə əlaqəli idi. TaqIA D2 reseptor geninin (72).
Bundan əlavə, dorsal striatumdakı D2 reseptor siqnalının məcburi yemək davranışlarının inhibe nəzarəti ilə əlaqəli olduğu görünsə də, Caravaggio və iş yoldaşları bu yaxınlarda bədən kütləsi ilə ventral striatumun (NAc) D2 / D3 reseptor agonist bağlaması arasında müsbət bir əlaqə olduğunu bildirdilər. obez olmayan insanlar, lakin antagonist məcburi ilə əlaqəsi tapmadılar. Bu məlumatlar, obez olmayan şəxslərdə daha yüksək bədən kütləsinin NAc-də D2 reseptor yaxınlığının artması ilə əlaqəli ola biləcəyini və bu artan yaxınlığın qida süpürgələrinin stimullaşdırıcı təsirini artıra biləcəyini və ləzzətli qidaların istehlakını artıra biləcəyini göstərir. (73).
Buna görə də, əhəmiyyətli sübutlar aşağı D2 reseptor səviyyəsinin, maddə asılılığı problemi olan insanlarda müşahidə edildiyi kimi, qida qəbulunun artması, çəki artması və qida asılılığı riski ilə əlaqəli olduğunu göstərir. (74), D2 reseptoru ifadəsinin və onun aşağı axın siqnalının bu birliyi necə idarə edə biləcəyini müəyyənləşdirmək dəyərlidir.
NƏTİCƏLƏR VƏ GƏLƏCƏK DİREKTORLARI
Qida qəbulunun homeostatik tənzimlənməsinə nəzarət edən beyin dövranını təyin etmək üçün artan sübutlar edilmişdir. Son tapıntılar qidalanma davranışlarının homeostatik və mükafat dövrləri arasındakı əlamətdar qarşılıqlı əlaqəni nümayiş etdirməyə kömək etdi. İnsan araşdırmaları mükafat sistemlərinin, xüsusən DA sisteminin yemə davranışını və piylənmənin idarə edilməsinin vacibliyini təəccüblü şəkildə göstərir. Bilinən genetik həssaslıq və qida mükafatı araşdırmalarında D2 reseptorunun tənzimlənməsinə əsaslanaraq, D2 reseptor funksiyasının piylənmədə qida motivasiyası və beyin siqnalları üçün vacib olduğu aydın olur. Bununla birlikdə, qida asılılığını idarə etmək üçün uyğun olan molekulyar substratları ehtiva edən beyin sxemlərinin bir çərçivəsini müəyyənləşdirmək çətin olaraq qalır. Laboratoriyamızdan edilən son araşdırmalar, D2 reseptorunun narkotik asılılığının əldə edilməsi üçün tələb olunmadığını, ancaq stress kimi təcrübələrin səbəb olduğu sinaptik dəyişikliklərin tənzimlənməsində əsas rol oynadığını göstərdi. Buna görə də, D2 reseptoru təcrübədən qaynaqlanan, narkotik axtaran və residiv davranışların vasitəçisi kimi fəaliyyət göstərir. (75), asılılıq davranışlarında özünəməxsus rolunu ifadə edir.
Narkomaniyaya gəldikdə, qida stimullarının VTA-NAc dopaminergik mesolimbik dövranını aktivləşdirməsi, qərarlar qəbul etməsi və yemək davranışlarını yerinə yetirməsi üçün ön ön korteks ilə qarşılıqlı əlaqədə olan kaudate putamen və dorsal striatumdakı siqnal vasitəsilə tərcümə olunan qidalanma davranışlarının fenotipik əhəmiyyəti ilə ortaya çıxır. . Leptin, insulin və qrelin kimi yuxarıda göstərilən homeostatik tənzimləyicilər, qida qəbulunun homeostatik və hedonik sistemləri arasındakı əlaqəni tənzimləyən midbrain DA sisteminə təsir göstərir. (6,9,76) (Əncir 2). Şübhə yoxdur ki, bu araşdırma xətləri qida asılılığının əsas patofiziologiyasının izahına kömək edəcək DA sisteminin neyron dövranı ilə bağlı gələcək tədqiqatlar üçün zəmin yaratdı. Optogenetika və DREADDs kimi alətlərdəki son yeniliklər (yalnız dizayner dərmanları tərəfindən aktivləşdirilmiş dizayner reseptorları) bu mükafatla əlaqəli davranışları idarə edən xüsusi nöronal hüceyrələrə və ya sxemlərə daxil olmaqla bu tədqiqatları asanlaşdıracaqdır.
DA sistemi və D2 reseptorları olan qida mükafatı dövrə. Narkomaniya olaraq, qida stimullarının kaudat putamen, dorsalda siqnal yolu ilə tərcümə olunan qidalanma davranışlarının fenotipik əhəmiyyəti olan VTA-NAc DA mezolimbik dövranı aktivləşdirdiyi görünür. ...
Minnətdarlıq
Bu iş, Səhiyyə və Rifah Nazirliyinin Koreya Sağlamlıq Texnologiyaları Ar-Ge Layihəsinin (A111776) qrantı və qismən Elm Nazirliyi, İKT tərəfindən maliyyələşdirilən Koreya Milli Tədqiqat Fondu (NRF) vasitəsilə Beyin Araşdırması Proqramı tərəfindən dəstəklənmişdir. & Gələcək Planlaşdırma (2013056101), Koreya Respublikası.
References
1. Hornykiewicz O. Dopamin (3-hidroksitiramin) və beyin funksiyası. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925-964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Beyindəki Dopamin neyron sistemləri: yeniləmə. Trends Neurosci. (2007); 30: 194-202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Çaprazlıq]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Dopamin reseptorlarının fiziologiyası, siqnalizasiyası və farmakologiyası. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Çaprazlıq]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Korteksdə və striatumda sinaptik ötürülmənin dopaminergik modulyasiyası. Neyron. (2012); 76: 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Çaprazlıq]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Mərkəzi sinir sistemi qida qəbulu və bədən çəkisini nəzarət edir. təbiət. (2006); 443: 289-295. doi: 10.1038 / təbiət05026. [PubMed] [Çaprazlıq]
6. Palmiter RD Dopamin qidalanma davranışının fizioloji baxımdan vasitəçisidir? Trends Neurosci. (2007); 30: 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Çaprazlıq]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Depressiyada mesolimbik dopamin mükafat dövranı. Biol. Psixiatriya. (2006); 59: 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Çaprazlıq]
8. Steketee JD, Kalivas PW Narkotik istəyi: davranış həssaslığı və narkotik axtaran davranışa reaksiya. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
9. Kenny PJ Obezite və narkomaniyada ümumi hüceyrə və molekulyar mexanizmlər. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Çaprazlıq]
10. Schultz W. Dopamin nöronlarının proqnozlaşdırıcı mükafat siqnalı. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1-27. [PubMed]
11. Schultz W. Davranışlı dopamin siqnalları. Trends Neurosci. (2007); 30: 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Çaprazlıq]
12. Schultz W. Dopamin mükafat siqnallarını yeniləmək. Curr. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
13. Wise RA Dopamin, öyrənmə və motivasiya. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Çaprazlıq]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Bir insanın D1 dopamin reseptoru üçün genin molekulyar klonlanması və ifadəsi. təbiət. (1990); 347: 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Çaprazlıq]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. İnsan və siçovul D1 dopamin reseptorlarının klonlanması və ifadəsi. təbiət. (1990); 347: 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Çaprazlıq]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Çox insan D5 dopamin reseptoru genləri: funksional reseptor və iki pseudogenes. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ (1991); 88: 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Dopamin üçün daha çox yaxınlığı olan bir insan dopamin D5 reseptoru üçün genin klonlanması D1-dan daha çox. təbiət. (1991); 350: 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Çaprazlıq]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Bir siçovul D2 dopamin reseptoru cDNA-nın klonlanması və ifadəsi. təbiət. (1988); 336: 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Çaprazlıq]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bax A., Shivers BD, Seeburg PH Dopamin D2 reseptoru: alternativ səpilmə nəticəsində yaranan iki molekulyar formadır. EMBO J. (1989); 8: 4025-4034. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Nöroleptiklər üçün hədəf olaraq yeni bir dopamin reseptorunun (D3) molekulyar klonlanması və xarakteristikası. təbiət. (1990); 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Çaprazlıq]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Antipsikotik klozapinə yüksək yaxınlığı olan bir insan dopamin D4 reseptoru üçün genin klonlanması. təbiət. (1991); 350: 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Çaprazlıq]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Siçanın D2 dopamin reseptor izoformlarının diferensial ifadəsi. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Çaprazlıq]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Dopamin D2 reseptorları olmayan siçanlarda lokomotor təsir göstərir. təbiət. (1995); 377: 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Çaprazlıq]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Dopamin D2 reseptorlarının iki izoformunun fərqli funksiyaları. təbiət. (2000); 408: 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Çaprazlıq]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamin D2 uzun reseptor çatışmazlığı olan siçanlar striatuma bağlı funksiyalarda dəyişikliklər göstərir. J. Neurosci. (2000); 20: 8305-8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. İnsan dopamin D2 reseptorunun alternativ yayılmasına təsir edən intronimik polimorfizmlər kokain sui-istifadə ilə əlaqədardır. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Dopamin reseptorlarının genetikası və narkomaniya. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Çaprazlıq]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Orta beyin dopamin neyronlarında və onların striatal hədəflərində D2 reseptoruna bənzər immunoreaktivliyin ultrastruktur quruluşu. J. Neurosci. (1994); 14: 88-106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Birincili dağılmış hüceyrə mədəniyyətində mesensefalik dopamin neyronlarının membran xüsusiyyətləri. Sinapse. (1992); 11: 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Çaprazlıq]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopamin siçovul əsasını nigra zona kompaktasının neyronlarında kalium keçiriciliyini artırmaq üçün D2 reseptorlarına təsir göstərir. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397-416. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Adenozinin A2 və dopamin autorepeptorların siçovul striatal sinaptosomlarda tirozin hidroksilaza fəaliyyətini antagonist şəkildə tənzimlədiyinə dair sübutlar. Beyin. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Çaprazlıq]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Midbrain dopamin neyronlarından kvantın presinaptik qeyd edilməsi və kvant ölçüsünün modulyasiyası. J. Neurosci. (1998); 18: 4106-4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Kalium kanal blokerləri, D2 dopamin inhibə edir, lakin A1 adenozini, striatal dopamin sərbəst buraxılmasının reseptor vasitəçiliyi ilə maneə törədir. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Çaprazlıq]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Siçovul striatal dilimlərdə dopamin autorepeptor təsirinin dinamik müşahidəsi. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Çaprazlıq]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2reseptorları dopaminergik neyronlara kalsium axınından aşağı sekresiya prosesini maneə törədir: K + kanallarının tətbiqi. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046-1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Dopamin D2 reseptoru hüceyrədənkənar siqnal tənzimlənən kinaz və Nurr1 aktivləşdirmə yolu ilə dopaminergik neyronların inkişafını tənzimləyir. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Çaprazlıq]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamin D2 reseptor qarşılıqlı təsirləri hüceyrədənkənar siqnal tənzimlənən kinazın (ERK) aktivləşdirilməsi ilə dopamin neyronunun inkişafını tənzimləyir. J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
38. Yoon S., Baik JH Dopamin D2 bir parçalanma və metaloproteaza keçid yolu ilə reseptorları dəyişdirilmiş epidermal böyümə amili reseptorun transaktivasiyası hüceyrədən kənar siqnal ilə əlaqəli kinaz aktivləşdirmə yolu ilə dopaminergik neyron inkişafını tənzimləyir. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435-28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Dopamin D (2) autorepeptoru olmayan siçanlarda mükafat üçün həssaslıq və inkişaf etmiş motivasiya. Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamin və piylənmə. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Çaprazlıq]
41. Kiçik DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Şokolad yeməklə əlaqəli beyin fəaliyyətindəki dəyişikliklər: zövqdən ləzzətə qədər. Beyin. (2001); 124: 1720-1733. doi: 10.1093 / beyin / 124.9.1720. [PubMed] [Çaprazlıq]
42. Kiçik DM, Jones-Gotman M., Dagher A. Dorsal striatumda qidalanma ilə əlaqəli dofamin azadlığı, sağlam insan könüllülərində yemək xoşluğu reytinqləri ilə əlaqələndirilir. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Çaprazlıq]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Mükafat, dopamin və qida qəbuluna nəzarət: Piylənmə üçün təsir. Trends Cogn. Sci. (2011); 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
44. Di Chiara G., Imperato A. İnsanlar tərəfindən sui-istifadə edilən dərmanlar sərbəst hərəkət edən siçovulların mesolimbik sistemində sinaptik dopamin konsentrasiyasını daha da artırır. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ (1988); 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Assosiativ və qeyri-assosiativ öyrənmə mexanizmlərinin pre-frontal və accumbal dopamin ötürülməsinin sərbəst qidalanan siçovullarda qida stimullarına reaksiyasına differensial təsiri. J. Neurosci. (1997); 17: 851-861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Qida mükafatı və kokain mikrodializ ilə ölçüldüyü kimi nüvədəki hüceyrələrarası hüceyrəli dopamin artırır. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Çaprazlıq]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine, qidalanma tələb edən modulyator kimi fəaliyyət göstərir. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Çaprazlıq]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Siçovulların nüvəsi, amigdala və ya frontal korteks deyil, kaudat-putamenə flupentixolun mikroinjeksiyonları qida ilə təltif olunan operantın daxilində seans azalmalarına səbəb olur. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Çaprazlıq]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Kaudat çökəkliyindəki dopamin istehsalı dopamin çatışmazlığı olan siçanlarda qidalanmanı bərpa edir. Neyron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Çaprazlıq]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre rekombinaz vasitəçiliyi ilə dopamin çatışmazlığı olan siçanlarda nigrostriatal dopamin bərpası hipofagiya və bradykineziyanı bərpa edir. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ (2006); 103: 8858-8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolateral striatal dopamin çöküntüsü siçovullarda qidalanma və qidalanma prosesini pisləşdirir. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Çaprazlıq]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Nüvə içərisindəki selektiv dopamin D1 və ya D2 reseptor blokadasının təsiri həssas davranışa və əlaqəli motor fəaliyyətinə subregens artırır. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Çaprazlıq]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopamin daşınması və D2 reseptorları, siçanlara meylli və ya xroniki yüksək yağlı pəhrizli piylənməyə davamlıdır. Behav Brain Res. (2006); 175: 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Çaprazlıq]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Pəhriz yağının yüksək səviyyəsinə məruz qalması psixostimulyator mükafatı və siçovuldakı mesolimbik dopamin dövriyyəsini zəiflədir. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Nüvə ilə binge yeyilməsinin yaxşılaşdırılması, siçanlarda beyin dərin beyin stimullaşdırılması D2 reseptor modulyasiyasını əhatə edir. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamin D2 reseptorları asılılıq kimi mükafat disfunksiyası və obez siçovullarda məcburi yemək. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüling JC insulin siqnalında rolu enerji homeostazına nəzarət edən katekolaminergik neyronlar. Hüceyrə Metab. (2011); 13: 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Çaprazlıq]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Dopamin D2 reseptorları olmayan siçanlarda inkişaf etmiş hipotalamik leptin siqnalları. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Dopamin əsaslı mükafat dövrə həssaslığı, genetika və həddindən artıq olma. Qarağat. Ən yaxşı davranış. Neyrocular. (2011); 6: 81-93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamin və qida asılılığı: leksikona çox ehtiyac duyulur. Biol. Psixiatriya. (2013); 73: e15 - 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Çaprazlıq]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Beyin dopamin yollarının görüntülənməsi: Piylənməni anlamaq üçün təsir. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Narkomaniya və asılılıqdakı dopamin rolunu görüntüləmək. Neurofarmakoloji. (2009); 56: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Aşağı dopamin striatal D2 reseptorları obezdə prefrontal metabolizma ilə əlaqələndirilir. mövzular: mümkün töhfə amillər. Neuroimage. (2008); 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
64. Ritchie T., Beyin reseptoru bağlayıcı xüsusiyyətləri olan D2 dopamin reseptor geninin yeddi polimorfizminin Noble EP Birliyi. Neurochem. Res. (2003); 28: 73-82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Çaprazlıq]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. 1 (ANKK1) genini ehtiva edən ankirin təkrar və kinaz sahəsindəki bir struktur polimorfizmin qiymətləndirilməsi və icraedici diqqət şəbəkələrinin aktivləşdirilməsi. Cogn. Etki. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71-78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Çaprazlıq]
66. Psixiatrik və nevroloji pozğunluqlarda və onun fenotiplərində Noble EP D2 dopamin reseptoru genidir. Am. J. Med. Genet. B. Neyropsixiatr. Genet. (2003); 116B: 103 –125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Çaprazlıq]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Qida möhkəmləndirilməsi və dopamin genotipləri arasındakı əlaqə və siqaret çəkənlərdə qida qəbuluna təsiri. Am. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82-88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Qida möhkəmləndirilməsi, dopamin D2 reseptor genotipi və obez və qeyri-insanda insanlarda enerji qəbulu. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Kiçik DM Piylənmə və qidaya kəskin striatal reaksiya arasındakı əlaqə Taqia A1 alleli tərəfindən tənzimlənir. Elm. (2008); 322: 449-452. doi: 10.1126 / elm.1161550. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Kiçik DM Qida qəbulundan və piylənməyə gözlənilən suqəbuledici ilə mükafat əlaqəsi: funksional bir maqnetik rezonans görüntüləmə işi. J. Abnorm Psixol. (2008); 117: 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Mükafatlı dövrə cavabdehliyi bədən kütləsində gələcəkdə artım olacağını proqnozlaşdırır: DRD2 və DRD4 təsirləri. Neuroimage. (2010); 50: 1618-1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge yemək pozğunluğu və DopNine D2 reseptoru: Genotiplər və sub-fenotiplər. Prog. Neuro-psikofarmakol. Biol. Psixiatriya. (2012); 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Çaprazlıq]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Bir dopamin D2 / 3 reseptor agonisti olan Ventral striatumun bağlanması, lakin antaqonist olmadığı normal bədən kütləsi indeksini proqnozlaşdırır. Biol. Psixiatriya. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Kokain asılılığı və d2 reseptorunun mövcudluğu striatumun funksional bölmələri: kokain axtaran davranışla münasibət Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Çaprazlıq]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Stressə səbəb olan asılılıq davranışlarının plastikliyində Dopamin D2 reseptorlarının rolu. Nat Komu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Çaprazlıq]
76. Baik JH Dopamin Mükafatla əlaqəli davranışlarda siqnal. Ön. Sinir. Dövrlər. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
;
