Qida mükafatı, hiperfagiya və obezite (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natali R. Lenardvə Andrew C. Shin

Yağışlanmayan piylənmə problemini nəzərə alaraq "gözlərim mədəmdən böyükdür" kimi ifadələrin artması müşahidə olunur və gəmiricilərdə və insanlarda aparılan son tədqiqatlar, tənzimlənməmiş beyin mükafatlandırma yollarının yalnız narkomaniyaya deyil, həm də istehlakın artmasına səbəb ola biləcəyini göstərir. ləzzətli qidalar və nəticədə piylənmə. Qida mükafatına əsaslanan neyron yolları və mexanizmləri və daxili dövlət siqnalları ilə stimullaşdırıcı nisbətin əlaqələndirilməsini izah edən son tərəqqini izah etdikdən sonra, ləzzətli qida qəbulu, hiperfagiya və piylənmə arasındakı potensial dairəvi əlaqəni təhlil edirik. Erkən yaşda mükafat funksiyalarında əvvəlcədən mövcud olan fərdi fərqlər varmı və sonradan piylənmənin inkişafı üçün cavabdeh ola bilərmi? Dadlı qidalara dəfələrlə məruz qalma, narkotik və alkoqol asılılığı kimi həssaslıq kaskadını yola salırmı? Şişmanlıq, oksidləşdirici və mitokondrial stres yolları ilə artan siqnal kimi obez dövlətin ikincil təsiri ilə mükafatlandırma funksiyaları dəyişirmi? Bu sualların cavablandırılması piylənmənin və sonrakı komorbidliyin qarşısının alınmasına və müalicəsinə, həmçinin yemək pozğunluğu və narkotik və alkoqol asılılığına əhəmiyyətli dərəcədə təsir edəcəkdir.

Yeməyin çox zövqləri.

Yemək adətən ləzzətli və xoşagələn bir təcrübə kimi yaşanır və yemək xoşxassəli və xoşagəlməz mühitlərdə bu vacib davranışla məşğul olmaq üçün lazımi motivasiyanı təmin etmək üçün inkişaf etdiyi düşünülür.94). Beləliklə, qida, bir şəxs metabolik olaraq ac olduqda, digər davranışlarla rəqabət aparan güclü bir təbii möhkəmləndiricidir. Həssas davranış yalnız yemək hərəkəti ilə məhdudlaşmır, ancaq hazırlıq, iltihab və postkonsummatik mərhələlərdən ibarətdir (15). Hedonik qiymətləndirmə və mükafat emalı bu həssas davranışın üç mərhələsinin hər birində aparılır və nəticələrini kritik şəkildə müəyyənləşdirir.

Hazırlıq mərhələsində, hər hansı bir şifahi əlaqə qida ilə edilməzdən əvvəl, mükafat gözləmə əsas rol oynayır. Bu mərhələ daha da başlanğıc mərhələsinə (diqqəti başqa davranışdan dəyişdirmək) satınalma mərhələsinə (planlaşdırma, yemləmə) və iştahaaçan mərhələyə (yeməyi görmək və qoxu vermək) bölünə bilər. Başlama mərhələsi müəyyən bir hədəfə yönəlmiş bir fəaliyyət həyata keçirmək üçün seçim, seçim və ya qərar verildiyi əsas bir prosesdir, digəri deyil. Diqqətin dəyişdirilməsinə görə qərar qəbul etmə prosesi müasir neyroekonomikanın əsas sahəsidir və mükafat gözləməsi bəlkə də bu prosesin nəticəsini müəyyən edən əsas amildir. Tədqiqatlar təklif edir ki, bu seçim etmək üçün beyin xərcləri / faydanı optimallaşdırmaq üçün əvvəlki təcrübələrdən mükafat gözləməsi və səy / risk tələbi ifadələrini istifadə edir (76, 111, 118, 139, 148). Beləliklə, bu yeni hədəfi həyata keçirmək qərarı böyük ölçüdə mükafat gözləməyimizdən, amma əslində istehlak etməməyimizdən asılıdır. Bir qərar verməklə mükafatı həqiqətən istifadə edə bilmək arasındakı müddət satınalma mərhələsidir. Bu mərhələ insan əcdadlarımızda və günümüzdəki sərbəst yaşayan heyvanlarda, məsələn, duz iştahını təmin etmək üçün yüz kilometrdən çox yüksəkliklərdən çay yatağına enən Kanadalı dağ keçisinin təsvir etdiyi kimi çox uzun müddət istifadə olunurdu. Mükafat gözləntiləri bu səyahət zamanı diqqətini cəmləşdirən əsas sürücü kimi görünür. İştah mərhələsində, hədəf obyektin dərhal hissetmə xüsusiyyətləri, məsələn, yeməyin ilk loxmasını görmək, iyləmək və nəticədə dadmaq kimi, proqnozlaşdırılan mükafat dəyərinə ilk rəy verməyə başlayır və motivasiya gücünü kəskin şəkildə artıra bilər. İştahın bu gücləndirilməsi, fransızlar tərəfindən lətifə olaraq l'appetit vient en mangeant kimi tanınan sefalik faza reaksiyalarının yaranması ilə əks olunur (iştah ilk dişlədikdə böyüyür). İlk loxma, gözləntiləri yerinə yetirmədiyi və ya hətta zəhərli olduğu təqdirdə yeməyi rədd etmək üçün son şansdır.

İstehsal mərhələsi (yemək) ilk dişləməyə əsasən, ilkin mükafat gözləntisi təsdiqləndikdə və ya üstələdikdə başlayır. Yemək zamanı dərhal, birbaşa zövq əsasən doyma siqnalları üstünlük təşkil edənə qədər yemək zamanı istehlakı sürətləndirən əsasən gustatory və çirkli hisslərdən qaynaqlanır. (166). İstehsal mərhələsinin uzunluğu çox dəyişkəndir, çünki bir hamburger yandırmaq üçün bir neçə dəqiqə çəkir, lakin beşillik yeməkdən ləzzət almaq üçün saatlar çəkə bilər. Belə uzun yemək zamanı, yeyilən yemək, şifahi mükafatla qarşılıqlı təsir göstərən postoral mükafat proseslərini daha da artırır.

Postconsumumative mərhələ yemək bitdikdən sonra başlayır və növbəti həzm partiyasına qədər davam edir. Bu mərhələ, yəqin ki, doyma və doyma mexanizmləri tam öyrənilmiş və doyma amillərinin uzun bir siyahısı müəyyənləşdirilmiş olsa da, mükafat emalı baxımından qəbuledici davranışın ən mürəkkəb və ən az başa düşülən mərhələsidir. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, mədə-bağırsaq traktının və bədənin başqa yerindəki qidalandırıcı sensorlar da yemək zamanı və sonra qidalanma mükafatının yaranmasına öz töhfələrini verirlər (153). Ağız boşluğunda olan eyni dad reseptorları bağırsaq epitel hüceyrələrində də ifadə edilir (144) və hipotalamusda (131). Bütün dad emalları genetik manipulyasiya ilə aradan qaldırılsa da, siçanlar hələ də şəkərin suya üstünlük verilməsini öyrənirlər və qlükoza istifadəsi prosesləri ilə qida mükafatını qazanmağı təklif edirlər (44). Ağızdakı ləzzətli yeməkdən kəskin zövq almaq əvəzinə, ləğv olunduqdan sonra uzanan ümumi məmnuniyyət hissi var və çox güman ki, yeməyin gücləndirilməsinə kömək edir. Bundan əlavə, insanlarda yemək çox vaxt xoş sosial qarşılıqlı münasibətlər və xoş bir mühit içərisindədir. Nəhayət, müəyyən qidaların yeyilməsinin və ya kaloriya qəbulunun azaldılmasının daha sağlam və daha uzun yaşamaqla əvəzlənməsinin başqa bir xoşbəxtlik və ya mükafat gətirə biləcəyini bilmək.

Beləliklə, müxtəlif fərqli sensasion stimullar və emosional vəziyyətlər və ya tamamilə fərqli müvəqqəti profillərlə olan hisslər yemək yeməyin mükafatlandırıcı təcrübəsini təşkil edir və əsas sinir funksiyaları yalnız başa düşməyə başlayır.

Qida mükafatlandırma funksiyalarının sinir mexanizmləri: xoşlanmaq və istəmək.

Aclıq mərkəzi olmadığı kimi, beynində də zövq mərkəzi yoxdur. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi həzm və mükafatın həzmedici (və digər) motivasiyalı davranışlara kompleks şəkildə cəlb olunduğunu nəzərə alsaq, bir çox sinir sisteminin iştirak etdiyi aydındır. Ən çox sevilən bir yeməyi düşünmək, ağzına bir konfet ləzzət vermək və ya doyurucu bir yeməkdən sonra arxaya söykənməklə işə salınan sinir sistemləri, ehtimal ki, ümumi elementlərdən ibarət olmasına baxmayaraq çox fərqlidir. Bu fərqləri və ortaq elementləri müəyyənləşdirmək, həzm etmə sahəsində tədqiqatçıların əsas hədəfidir.

Bəlkə də ən asan əldə edilə bilən proses ağızdakı bir konfetin yaratdığı kəskin zövqdür. İbtidai sinir sistemi ilə meyvə də uçur, şəkər ilə gustatory neyronların stimullaşdırılması, acı bir maddə inhibe edildiyi halda, subesophageal ganglionda bir cüt motor neyronu ya güclü qəbul edilməsinə və ya rədd edilməsinə səbəb olur (68), dadı heyvanın müəyyən qidaları qəbul etməsini və ya rədd etməsini söyləyən sərt sistem kimi inkişaf etdiyini göstərən sübutlara əlavə etdi. Şirin və ya acı dad reseptor hüceyrələrində adətən dadsız bir ligand üçün reseptorun transgenik ifadəsi olan siçanlarda, ligand ilə stimullaşdırılması ya güclü cazibə, ya da şirin məhlulların qarşısını alır (197). Ən diqqətəlayiq haldır ki, bilinçli acı ligand olan kvinin, şirin həssas dad reseptor hüceyrələrində acı reseptorun ifadəsi ilə siçanlarda güclü cazibə yaratmışdır (114). Bu tapıntılar bəyənmə və bəyənməyin ən ibtidai formasının artıq periferik gustatory yollarının komponentlərinə xas ola biləcəyini göstərir. Kəsiksiz siçovulda göstərildiyi kimi (70) və anencephalic körpə (171), şirniyyat dadarkən xarakterik xoşbəxt sifətin ifadəsi (11, 13) beyin sistemində nevroloji olaraq təşkil edildiyi ortaya çıxır ki, bu "ən sevən" əsas ibtidai formanı ifadə etmək üçün ön beyinin lazım olmadığını göstərir. (13). Məməlilərdə, kaudal beyin sistemi subesophageal ganglionun ekvivalentidir, burada dil və bağırsaqdan birbaşa sensasiya geribildirmə əsas motor nümunələrinə inteqrasiya olunur (166, 179). Beləliklə, bu təməl beyin dövranı bir ləzzət stimulunun faydalılığını və bəlkə də xoşluğunu tanıya və uyğun davranış reaksiyalarına başlamağa qadirdir.

Bununla birlikdə, bu ibtidai zövqə əsaslanan bir refleksiv davranışın bəziləri beyin sistemində təşkil olunsa da, beyin sxemlərinin normal şəkildə təcrid olunmadığı, ancaq beyin ilə sıx əlaqə qurduğu aydındır. Hətta Drosophila, zövqə uyğun reseptor hüceyrələri, zövqə uyğun davranış çıxışı üçün cavabdeh olan motor neyronlarında birbaşa sinaps etmir (68) sinir sisteminin digər sahələrindən modulyativ təsir göstərmək üçün çoxlu fürsət buraxır. Aydındır ki, ləzzətli yeməyin tam sensasion təsiri və insanlarda subyektiv zövq hissi üçün, dadı amigdala da daxil olmaqla beyin bölgələrində qoxu və ağız hissi kimi digər sensasiya üsulları ilə, habelə ilkin və daha yüksək dərəcəli sensasiya kortikalı ilə birləşdirilir. insul və orbitofrontal korteks də daxil olmaqla sahələr, müəyyən qidaların həssas nümayəndəliklərini yaratmaq üçün (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). Bu cür duyğu qavrayışlarının və ya təmsilçiliyinin subyektiv ləzzətin yaranmasına səbəb olduğu dəqiq sinir yolları (Berridge-in “bəyənməsi”, bax) Lüğət) aydın deyil. İnsanlarda neyroimaging tədqiqatları subyektiv reytinqlərlə ölçülən zövqün orbitofrontal və bəlkə də insular korteks hissələrində hesablandığını göstərir (13, 99).

Heyvanlarda yalnız şüuraltı həzz komponentləri (Berrijin əsas “bəyənməsi”) və nifrət eksperiment olaraq əlçatandır və bir neçə spesifik test paradiqmasından biri xoş (tipik şirin) və ya xoşagəlməz stimulları dadarkən müsbət və mənfi orofakial ifadələrin ölçülməsidir.11). Bu üsuldan istifadə edərək Berridge və həmkarları (12, 122) nüvədəki accumbens qabığında və ventral pallidumda dar dövrə edilmiş μ-opioid reseptoru ilə əlaqəli zövq ("bəyənmək") nümayiş etdirdilər. Bu yaxınlarda bir nüfuzun a-opioid reseptor antaqonistinin enjeksiyon enjeksiyonunun bu cür saxaroza səbəb olan müsbət hedonik orofasial reaksiyaların müvəqqəti olaraq yatırıldığını göstərdik (158). Birlikdə tapıntılar, nüvədəki (ventral striatum) endogen μ-opioid siqnalının "bəyənmə" ifadəsində tənqidi şəkildə iştirak etdiyini göstərir. Ölçülən davranış çıxışı beyində təşkil edildiyi üçün ventral striatal "bəyənmə" nöqtəsi birtəhər əlaqə yaratmalıdır. bu təməl refleks dövrə ilə, lakin əlaqə yolları bəlli deyil.

Əsas suallardan biri mükafat almaq üçün motivasiyanın işə necə çevrilməsidir (113). Əksər hallarda, motivasiya keçmişdə ləzzət gətirən bir şey üçün getmək və ya başqa bir şəkildə bəyəniləni istəməklə nəticələnməyə gəlir. Mezolimbik dopamin proyeksiya sistemi içərisində olan dofamin siqnalları bu prosesin vacib bir hissəsi kimi görünür. Dopamin neyronunun ventral tegramal bölgədən ventral striatumdakı nüvələrə qədər fazik fəaliyyəti, qəbuledici davranışın hazırlıq (iştahaaçan) mərhələsində qərar qəbuletmə prosesində xüsusi olaraq iştirak edir (26, 148). Bundan əlavə, saxaroza kimi ləzzətli qidalar həqiqətən istehlak edildikdə, nüvələrdəki dopamin səviyyəsində və dövriyyədə davamlı və şirinliyə bağlı bir artım meydana gəlir (75, 80, 165). Beləliklə, nüvədəki dofamin siqnalları, həzm olunan yumurtanın həm hazırlıq, həm də istilik mərhələlərində rol oynayır. Nüvə accumbens qabığı, əsas rol oynayan orexin neyronları olan yanal hipotalamus və ventral tegramal bölgəni əhatə edən bir sinir döngəsinin bir hissəsidir (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Bu döngə, aşağıda müzakirə olunduğu kimi yanal hipotalamusa mövcud olan metabolik vəziyyət siqnalları ilə hədəf obyektlərə həvəsləndirmə qabiliyyətinin aid edilməsi üçün çox vacibdir.

Xülasə, onun tərkib hissələrini ayırmaq üçün son vaxtlar çox yaxşı cəhdlər göstərilsə də, qida mükafatının altındakı funksional konsepsiya və sinir dövranı hələ də zəif müəyyən edilmişdir. Xüsusilə, gözləmə, tükənmə və doyma zamanı əldə edilən mükafatların hesablandığı və birləşdirildiyi yaxşı bilinmir. İnsanlarda müasir neyroimaging üsulları ilə gələcək tədqiqatlar və heyvanlarda aparılan invaziv neyrokimyəvi analizlər daha dolğun bir anlama üçün lazım olacaqdır. Bəlkə də bu cür sensasiyalı təsvirlərin hərəkətə çevrilməsində ən vacib emal addım Berridge'in "həvəsləndirmə qabiliyyəti" adlandırdığı şeyə aiddir. Bu mexanizm ac olan bir heyvanın kalori və ya duzu tükənmiş bir orqanizmin duza ehtiyacı olduğunu bilməsinə imkan verir. Hedonik proseslərin metabolik vəziyyət tərəfindən modulyasiyası aşağıda müzakirə olunur.

Hipotalamus vasitəsilə modulyasiya.

Hipotalamus içərisində, nöropeptidi Y və proopiomelanokortin nöronları ilə qövs nüvəsinin metabolik siqnalların inteqrasiyasında müstəsna rol oynadığı düşünülürdü. Ancaq açıq şəkildə leptin reseptorları ventromedial, dorsomedial və premammillary nüvələr kimi digər hipotalamik bölgələrdə olduğu kimi, leptinin qida qəbulu və enerji xərcləri üzərindəki təsirlərinə qatqı təmin etdikləri yanal və periferik bölgələrdə də yerləşir (101, 102). Yanal hipotalamusun elektrikli stimullaşdırılması qida qəbulunu yeyir və siçovulların tez bir zamanda özünü elektrik stimullaşdırmağı öyrənməsi məlum olub (83, 183). Metabolik siqnallar yanal hipotalamikanın öz-özünə stimullaşdırılması və qidalanması üçün stimullaşdırma həddini modulyasiya edir (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Son araşdırmalar göstərir ki, orexini ifadə edən yan hipotalamik neyronlar (77, 199) və neyrotensin kimi digər ötürücülər (101, 107) hərəkətə motivasiyanı tərcümə edərkən həlledici rol oynadığı bilinən midbrain dopamin neyronlarına modulativ giriş təmin edin (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Orexin neyronları, leptin, insulin və qlükoza kimi müxtəlif metabolik vəziyyət siqnallarını birləşdirə bilər (2, 25, 51, 107, 160). Orta beyin dopamin neyronlarına əlavə olaraq, orexin neyronları həm ön beyin, həm də hindbrain daxilində geniş yayılır. Xüsusilə, talamusun paraventrikulyar nüvəsinə və xolinergik striatal interneuronlara orexin proqnozlarını daxil edən bir hipotalamik-talamik-striatal döngə (93) və kaudal beyin sistemindəki oromotor və avtonom motor sahələrinə orexin proqnozları (6). Bütün bu strateji proqnozlar, optimal uyğunlaşma seçimini etmək üçün daxili ehtiyacları ətraf mühitin imkanları ilə əlaqələndirmək üçün yanal hipotalamik oreksin neyronlarını ideal vəziyyətə gətirir.

Mezolimbik dopamin sistemi vasitəsilə "istəyən" modulyasiyası.

Bu yaxınlarda metabolik vəziyyət siqnalları ilə midbrain dopamin neyronlarının birbaşa modulyasiyası üçün əhəmiyyətli bir dəlil toplanmışdır. Bu beyin bölgəsinə leptin və insulin enjeksiyonlarının birbaşa qida şəraiti olan yer seçiminin qarşısını aldığı ilkin nümayişdən sonra (61), digər tədqiqatlar bu cür leptin inyeksiyalarının dopamin neyron fəaliyyətini azaltdığını və qida qəbulunu kəskin şəkildə basdırdığını, ventral tegramal bölgədə (VTA) leptin reseptorlarının adenoviral yıxılmağının saxaroza üstünlük verməsi və davamlı qida qəbulu ilə nəticələndiyini göstərdi (84). Bunun əksinə olaraq, birbaşa VTA daxilində grrelin təsiri dopamin neyronlarını aktivləşdirir, accumbens dopamin dövriyyəsini artırır və qida qəbulunu artırır (1, 88, 116). Birlikdə bu tapıntılar, grelin və orexigenik sürücünün bir hissəsinin və leptinin anoreksigenik sürücüsünün orta beyin dopamin neyronlarının vasitəçiliyi ilə mükafat axtaran funksiyaların birbaşa modulyasiyası ilə əldə olunduğunu göstərir. Lakin, bu modulyasiya daha mürəkkəb ola bilər, çünki leptin çatışmazlığı olan siçanlarda (leptin-reseptor siqnalının olmaması) dopamin neyron aktivliyinin artmasından daha çox bastırılır [siçovullarda viral sökülmə təcrübəsindən gözlənildiyi kimi (84)] və leptin əvəzedici terapiya normal dopamin neyron fəaliyyətini, habelə amfetamin təsirli lokomotor həssaslığını bərpa etdi (63). Ayrıca, normal siçovullarda leptin tirozin hidroksilaza aktivliyini və nüvənin böyüdülməsində amfetamin vasitəçiliyi ilə dopamin təsirini artırır (119, 124). Bu, növbəti əsas hissədə müzakirə olunan mükafat çatışmazlığı hipotezinin irəli sürdüyü kimi, bastırılmış mesolimbik dopamin siqnal sisteminin (həddən artıq dərəcədə deyil) kompensator hiperfagiya və piylənmənin inkişafı ilə əlaqəli olmasının maraqlı fürsətini açır. Bu ssenariyə əsasən, leptinin dopamin siqnal effektivliyini artırmaq əvəzinə artıracağı gözlənilir.

Sensor emal, kortikal təmsil və bilişsel nəzarət vasitəsi ilə "sevmənin" modulyasiyası.

Yuxarıda göstərildiyi kimi, qida ilə əlaqəli vizual, ətirli, gustatory və digər məlumatlar polimodal birliyə və orbitofrontal korteks, insula və amigdala kimi əlaqəli sahələrdə cərəyan və gələcəyə istiqamət vermək üçün qida ilə təcrübə təmsilçiliyinin qurulacağı düşünülür. davranış. Son tədqiqatlar, bu həssas kanalların həssaslığının orbitofrontal korteks, amigdala və insula içərisində olan maddələrin metabolik vəziyyət siqnalları ilə modullandığını göstərir.

Gəmiricilərdə leptinin olmaması, periferik zövqü və qoxu həssaslığını azaltmaq üçün leptinin artması və əlavə olunduğu göstərilmişdir (66, 90, 157). Leptin, həssas emalı daha yüksək gustatory və olfaktör emal mərhələlərində modifikasiya edə bilər, bu da tənəffüs yollarının nüvəsindəki leptin reseptorları və leptinlə əlaqəli Fos ifadəsinin olması, parabraçial nüvələr, ətirli ampul və kemiricilərin insuler və piriform kortekslərində olmasıdır.53, 74, 86, 112, 159).

Meymunların orbitofortal korteksində və amiqdalasında qlükoza, amin turşuları və yağ kimi xüsusi qida maddələrinin dadına cavab verən fərdi neyronlar, aclıq hissi ilə hiss olunurdu (137, 138, 140, 141). Eynilə, insanlarda subyektiv xoşagəlmələr funksional MRT (fMRI) ilə ölçülən kimi medial orbitofrontal korteksdəki sinir fəaliyyəti ilə kodlanmış və sensor spesifik doyma, möhkəmləndirici devalvasiya formasına məruz qalmışdır (45, 100, 117, 135).

Həmçinin, fMRI ölçülməsi ilə neyronal aktivləşmədə ləzzətə səbəb olan dəyişikliklər insuler və orbitofrontal korteksin bir neçə bölgəsində və tercihen sağ yarımkürədə meydana gəldiyi göstərilmişdir (164). Oruc və bəslənmiş vəziyyəti müqayisə edərək, qida məhrumluğu yeməyin görmə və dadına görə vizual (oksipitotemporal korteks) və gustatory (insulus korteks) sensor emal sahələrinin aktivləşməsini artırdı181). Digər bir araşdırmada, evkalorik şəraitdə vizual və premotor korteksin, hipokampusun və hipotalamusun güclü aktivləşməsinə səbəb olan qida şəkilləri, 2 gün ərzində həddindən artıq bəslənmədən sonra daha zəif aktivləşməyə yol açdı (30). Şişman insanlarda pəhrizin funksional nevroloji nəticələrini araşdıran son bir araşdırmada, bir pəhriz ilə əlaqəli 10% bədən çəkisi itirildikdən sonra, vizual qida istəkləri ilə ortaya çıxan neyron dəyişikliklərinin daha yüksək sifarişli duyğu ilə məşğul olan bir neçə beyin bölgəsində əhəmiyyətli dərəcədə gücləndirildiyi aşkar edildi. işləmə yaddaşının qəbul edilməsi və işlənməsi, o cümlədən yüksək dərəcəli vizual işləmə ilə məşğul olan orta temporal girusun bir sahəsi (142). Bu hər iki kilo itkisinə səbəb olan fərqlər leptin müalicəsindən sonra geri alındı, aşağı leptinin qida istəklərinə cavab verən beyin bölgələrini həssaslaşdırdığını göstərir. Vizual qida stimulları ilə əmələ gələn nüvədəki sinir aktivləşməsi, genetik cəhətdən leptin çatışmazlığı olan yeniyetmələrdə çox yüksəkdir və leptin qəbul edildikdə dərhal normal səviyyəyə qayıdır (57). Leptin çatışmazlığı vəziyyətində, nüvə accumbens aktivləşdirməsi həm oruc, həm də bəslənmiş vəziyyətdə görüntülərdə göstərilən qidaya bəyənmə reytinqləri ilə müsbət əlaqələndirildi. Leptin siqnalının olmaması halında normal şəraitdə (leptinlə doymuş vəziyyətdə) qarışıq hesab olunan qidalar da çox xoşuma gəldi. Bu leptin çatışmazlığı olan xəstələrdə və normal mövzularda leptin müalicəsindən sonra, nüvələrin böyüməsi aktivləşdirmə yalnız oruc vəziyyətində bəyənmə dərəcələri ilə əlaqələndirildi (57).

Bundan əlavə, amigdala və hippokampal kompleks kimi qida nümayəndələrinin bilişsel emalında iştirak etdiyi düşünülən beyin bölgələrində sinir fəaliyyəti leptinlə tənzimlənir (78, 79, 105) və ghrelin (27, 50, 92, 109, 147, 189). Beləliklə, bilinçaltı hedonik qiymətləndirmə və heyvanlarda və insanlarda xoşagəlmənin subyektiv təcrübəsi daxili vəziyyət tərəfindən tənzimlənir.

Xülasə, qida tədarükü, istehlak və öyrənmə ilə əlaqəli demək olar ki, hər sinir prosesinə təsir edən metabolik vəziyyət siqnalları. Beləliklə, iştahaaçan stimullara həssaslığı göstərən mexanizmlərin yalnız mediobasal hipotalamusdakı qidalandırıcı hissələrdən qaynaqlandığı ehtimalı azdır. Əksinə, bu həyatı təmin edən proses lazımsız və paylanmış bir şəkildə təşkil edilmişdir.

Mükəmməl funksiyalardakı genetik və digər mövcud fərqlər piylənməyə səbəb olurmu?

Buradakı əsas məqam odur ki, ləzzətli yeməklərə məhdudiyyətsizlik hedonik həddindən artıq kökəlməyə və nəticədə piylənməyə səbəb olur, sadəlik üçün acgözlük hipotezi adlanır. Bu fərziyyə, heyvanlarda ləzzətli qidalar qəbulunun artması və piylənmənin inkişaf etdirildiyini göstərən diyetə bağlı piylənmə adlanan çoxsaylı tədqiqatlarla dəstəklənir (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Manipulyasiya rahatlığı, dəyişkənliyi və qida mövcudluğunun kəskin təsirini göstərən çox sayda insan araşdırması da mövcuddur (191, 192az nəzarət edilən tədqiqatlar enerji balansına uzunmüddətli təsir göstərməsinə baxmayaraq (120, 134).

Saf formada, acgözlük hipotezi mükafat funksiyalarının anormal olmasını tələb etmir; yalnız ətraf mühit şəraitinin anormal olmasını tələb edir (ləzzətli qidalara çıxışın artması və istəklərə məruz qalma). Ətraf mühitdəki təzyiq, şübhəsiz ki, ümumi əhalini daha çox qida qəbuluna və bədən çəkisinə səbəb olsa da, bu sadə izahat eyni zəhərli mühitə məruz qalan bütün subyektlərin çəki almadıqlarını nəzərə almır. Bu, mövcud olan fərqlərin bəzi insanları ləzzətli yemək və qida nişanlarının artmasına daha həssas hala gətirdiyini göstərir və bu fərqlərin nədən ibarət ola biləcəyi vacib sualdır. Burada mükafat funksiyalarındakı fərqlərin məsuliyyət daşıdığını iddia edirik, lakin hestonik sistemin hedonik həddindən artıq ovlanması ilə bağlı fərqlərin vacib olduğu eyni dərəcədə mümkündür. Bu ssenariyə əsasən, bir şəxs kəskin hedonik overeatın bütün əlamətlərini göstərəcəkdir, lakin homeostatik tənzimləyici (və ya mənfi enerji balansına səbəb olan digər mexanizmlər) uzun müddət bu təsirə qarşı çıxa bilər.

Mövcud fərqlər genetik və epigenetik dəyişikliklər və inkişaf proqramı vasitəsilə erkən həyat təcrübəsi ilə müəyyən edilə bilər. Piylənmənin inkişafı ilə əlaqəli 20 və ya bu qədər böyük gen arasında (ən azı iki müstəqil tədqiqatdan aydın sübutlar) (129), heç biri mükafat funksiyalarının məlum mexanizmlərində birbaşa əlaqəli deyil. Lakin, bu genlərin birləşmiş təsiri yalnız insanlarda piylənmənin ∼5% -ni təşkil etdiyi üçün çox ehtimal olunur ki, bəziləri mükafat sistemi daxilində fəaliyyət göstərə biləcək bir çox vacib gen aşkar edilməmişdir.

Arıq və piylənmiş heyvanlar və insanlar arasında mükafat funksiyalarında fərqləri göstərən xeyli ədəbiyyat orqanı var (40, 162, 173, 174). Bu cür fərqlər piylənmənin inkişafından əvvəl mövcud ola bilər və ya obez vəziyyətə görə ikinci dərəcəli ola bilər, lakin bir neçə tədqiqat bu iki mexanizmi ayırmağa çalışmışdır. Mükafat funksiyalarında əvvəllər mövcud olan fərqlərin sonrakı həyatlarında avtomatik olaraq piylənmə ilə nəticələnmədiyini də qeyd etmək vacibdir.

D2-reseptor və ya μ-opioid reseptor genlərinin fərqli allelləri daşıyan arıq və obez subyektləri müqayisə etmək, ləzzətli qidaya davranış və sinir reaksiyalarında fərqləri göstərir (39, 40, 60, 172). Piylənməyə meylli və piylənməyə davamlı siçovulların selektiv şəkildə inkişaf etdirilən xətlərində mesolimbik dopamin siqnalında bir sıra fərqlər bildirilmişdir (41, 65), lakin bu araşdırmaların çoxunda yetkin, onsuz da obez heyvanlar istifadə edilmişdir. Yalnız bir ilkin araşdırmada erkən yaşda görülən bir fərq oldu (65), buna görə mükafat funksiyalarındakı fərqlərin əvvəlcədən mövcud olduğu və genetik olaraq təsirlənmiş qida stimullarına məruz qalması və ya obez vəziyyətə görə ikincisi olması aydın deyil. Piylənməyə meylli siçovullar hətta müntəzəm çow pəhrizində də bir dərəcədə piylənmə inkişaf etdirdiyinə görə, genetik fərqin fenotipik olaraq ifadə oluna bilməsi (həssaslıq genləri), ləzzətli pəhriz və çowun mövcudluğundan nə dərəcədə asılı olduğu da məlum deyil. Mezolimbik dopamin siqnalı da leptin çatışmazlığı vəziyyətində ciddi şəkildə yatırılır ob / ob siçan və sistemli leptin əvəzi ilə xilas edildi (63). Lakin, genetik olaraq leptin çatışmazlığı olan insanlarda ləzzətli yeməklərin şəkillərinə baxaraq yayılan nüvədəki sinir fəaliyyəti leptin olmadıqda şişirdilmiş və leptin qəbul edildikdən sonra ləğv edilmişdir (57). Bundan əlavə, PET neyroizajı dopamin D2-reseptorunun əsasən dorsal və yan tərəfdə, ancaq ventral, striatumda azalma olduğunu göstərdi (187). Bu son müşahidənin əsasında mükafat çatışmazlığı fərziyyəsi hazırlanmış, bu da artan qida qəbulunun azaldılmış mesolimbik dopamin siqnalına görə təzminat əldə etmək cəhdi olduğunu göstərmişdir (19, 128, 187). Aydındır ki, mesolimbik dopamin siqnalının ləzzətli yeməyin hiperfagiyasına və piylənmənin inkişafına necə təsir etdiyini aydınlaşdırmaq üçün mövzularda və metodologiyada fərqlənməyən sübutlar tələb olunur.

Klassik genetik, epigenetik və nongenetic mexanizmlərdən əlavə (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) həmçinin gənc yaşda neyron mükafat dövrə və mükafat davranışındakı fərqlərdən, sonrakı həyatında hiperfagiya və piylənməyə meylli ola bilər. Bu cür effektlər ən yaxşı genetik eyni C57 / BL6J inbred siçanlarda və ya eyni əkizlərdə nümayiş olunur. Belə bir araşdırmada kişi C57 / BL6J siçanlarının yalnız yarısı xoşagəlməz yağlı pəhrizdə obez oldu (55), lakin mükafat funksiyaları qiymətləndirilmədi.

Xülasə, mesolimbik dopamin siqnalındakı fərqlər, dəyişdirilmiş qida qəbuledici və istehlakçı davranışlarda və piylənmədə ən çox təsir edir. Bununla belə, mövcud davranış fərqlərini və / və ya ikincil təsiri bu davranış dəyişikliklərini nə dərəcədə müəyyənləşdirdiyini və piylənməyə səbəb olduğu hələ də məlum deyil. Yalnız genetik olaraq təyin olunmuş populyasiyalardakı uzununa tədqiqatlar daha qəti cavablar verəcəkdir.

Asılılıq verən qidalara dəfələrlə məruz qalma mükafat mexanizmlərini dəyişdirir və piylənmənin sürətli inkişafına səbəb olurmu?

Yemək və narkomaniya arasındakı oxşarlıqlar haqqında qızğın müzakirə var (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Narkomaniya sahəsində uzun bir ənənə mövcud olsa da (məsələn, Reflər). 96, 132), qida asılılığı anlayışı hələ də ümumiyyətlə qəbul edilmir və davranış və nevroloji mexanizmlər qaranlıq qalır. Məlumdur ki, sui-istifadə dərmanlarına dəfələrlə məruz qalma, dərman qəbulunu sürətləndirən mükafat həddlərində (mükafatın azalması) yüksəlməyə səbəb olan nörodaaptiv dəyişikliklərə səbəb olur (4, 87, 96, 97, 110, 145). Buradakı sual, dadlı yeməyə təkrar məruz qalmağın, qida mükafatlandırma sistemindəki oxşar davranış dəyişikliklərinə və davranış asılılığına (xoşagəlməz qidalara meylli olmaq və çəkilmə simptomları) səbəb ola biləcəyinə və bu, adətən ləzzətli qidalara uzun müddət məruz qaldıqdan sonra yaranan piylənmədən asılı olub olmadığına aiddir. . Mövcud məhdud məlumatlar təkrar saxaroza girişin dopamin ifrazını tənzimləyə biləcəyini göstərir (5) və dopamin daşıyıcısı (9) və Dopamin D1 və D2 reseptorlarının mövcudluğunu dəyişdirin (5, 8) nüvədə böyüyür. Bu dəyişikliklər, saxaroza bükülməsinin müşahidə olunan eskalasiyasına, amfetamin təsirli lokomotor fəaliyyətə qarşı həssaslaşma, artan narahatlıq və depressiya kimi simptomlardan cavabdeh ola bilər (5), həmçinin normal qidaların gücləndirici effektivliyini azaldır (33). Nəfəs almayan ləzzətli qidalar üçün (adətən yüksək yağlı qidalar), asılılığın inkişafı üçün daha az inandırıcı dəlil mövcuddur (21, 31), qarğıdalı yağına fasiləsiz daxil olma, nüvənin böyüdülməsində dopamin buraxmasını stimullaşdıra bilər (106).

Wistar siçovullarında ləzzətli bir yeməkxana pəhrizinə məruz qalma, 40 gün ərzində davamlı hiperfagiyaya səbəb oldu və bədən çəkisi artımına paralel olaraq yanal hipotalamik elektrik özünü stimullaşdırma həddi artdı (89). Mükafat sisteminin bənzər bir həssaslığı əvvəllər asılı olan siçovullarda, özünü idarə edən venadaxili kokain və ya eroində görüldü (4, 110). Bundan əlavə, dopamin D2-reseptor ifadəsi mükafat həddinin pisləşməsinə paralel olaraq əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır (89), kokain asılılığı olan siçovullarda olan səviyyələrə (35). Maraqlıdır ki, 14 gün ərzində ləzzətli pəhrizdən imtina etdikdən sonra siçovullar hipofagik və weight10% bədən çəkisini itirməsinə baxmayaraq mükafat həddi normallaşmadı (89). Bu, kokainin özünü idarə etməsindən imtina edən siçovullarda mükafat həddində nisbətən sürətli (N48 h) normallaşmağın əksinədir (110) və pəhrizin yüksək yağ tərkibi səbəb olduğu dönməz dəyişikliklərin mövcudluğunu göstərə bilər (bax növbəti hissəyə). Kokain istifadə edənlər və obez insan subyektləri dorsal striatumda D2R səviyyəsinin aşağı olduğunu göstərir.190), bu tapıntılar, dadlı yeməklərin təkrar istehlakı səbəbiylə dopamin plastikliyinin, sui-istifadə dərmanlarının təkrar istehlakı səbəbiylə bir qədər oxşar olduğunu göstərir.

Dərman olduğu kimi (71, 96, 156) və alkoqol (18, 185bağımlılık, sukrozdan imtina etmək istək və çəkilmə simptomlarına səbəb ola bilər (5), nəticədə davranışın təkrarlanmasına səbəb olur (72, 73). Düşünməməyin daha çox sinir və molekulyar dəyişikliklər gətirəcəyi düşünülür (28, 185), avtomatlaşdırılmış davranış proqramlarının reproduktiv axtarışlarını asanlaşdırır. Buna görə, residiv davranış sıx bir araşdırma altına alındı, çünki bağımlılık dövrünün kəsilməsi və sonrakı spiral asılılığının qarşısının alınması üçün açardır (156). Bu inkubasiyanın ləzzətli yeməyi "bəyənməyinə" və "istəməsinə" necə təsir göstərdiyi və piylənmə ilə necə əlaqəli olduğu və sxematik diaqram az məlumdur. Əncir 3 əsas yolları və prosesləri müəyyənləşdirmək cəhdidir.

 

Fig. 3.

Ləzzətli qida ilə əlaqəli hiperfagiyada mexanizmlərin konseptual nümayəndəliyi. Normal mükafat emalı hiperaktivliklə pozulduqda, asılılıq kimi bir vəziyyətə sürətlənə biləcək dadlı qidaların adi qəbulunu təmin edən bir mühit. ...

Xülasə, gəmiricilərdə aparılan erkən müşahidələr, saxaroza kimi bəzi ləzzətli qidaların müəyyən təcrübi heyvan modellərində asılılıq potensialının olduğunu göstərir, çünki dərman və alkoqol üçün ən azı müəyyən meyarları təkrarlayırlar. Bununla birlikdə, müəyyən qidaların sui-istifadə potensialı və əlaqəli sinir yolları haqqında daha aydın bir şəkil əldə etmək üçün daha çox araşdırma aparmaq lazımdır.

Şişman dövlət mükafat mexanizmlərini dəyişdirir və prosesi sürətləndirirmi?

Piylənmə leptin və insulin müqaviməti kimi tənzimlənmiş siqnal sistemləri ilə, oksidləşdirici və endoplazmatik retikulum stressi ilə aktivləşdirilmiş proinflamatuar sitokinlər və yollar vasitəsilə artan siqnal ilə əlaqələndirilir (3). Piylənməyə səbəb olan zəhərli daxili mühiti beyini əsirgəmədiyi aydın olur (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Piylənmədən qaynaqlanan beyin insulin müqavimətinin hazırda tip 3 diabet olaraq da bilinən Alzheimer xəstəliyinin inkişafına birbaşa təsir göstərdiyinə inanılır (46, 47) digər neyrodejenerativ xəstəliklər kimi (161).

Son dövrlərdə edilən bir sıra tədqiqatlar, yüksək yağlı diyetlərin artan endoplazmatik retikulum və oksidləşdirici stres sayəsində glial hüceyrələr və neyronlar arasındakı incə əlaqəni pozduğu və ümumiyyətlə sitotoksik təsir göstərən stres-cavab yollarına yol açan hipotalamusa yönəlmişdir.48, 121, 177, 198). Bu dəyişikliklərin son təsirləri mərkəzi insulin və leptin müqavimətidir və piylənmənin inkişafına və öz növbəsində neyrodejenerasiyaya üstünlük verən enerji balansının pozulmuş hipotalamik tənzimlənməsidir. Ancaq bu zəhərli təsirlər hipotalamus səviyyəsində dayanmır, eyni zamanda mükafat emalında iştirak edən beyin bölgələrinə də təsir göstərə bilər. Piylənmiş, leptin çatışmazlığı olan siçan, metamfetaminlə hərəkətə gətirilmiş dopamin sinir terminalının degenerasiya kimi kimyəvi cəhətdən baş verən neyrodejenerasiyasına daha həssasdır (striatal dopamin səviyyəsinin azalması ilə göstərilmişdir (170). Piylənmə və hipertrigliseridemiya, siçanlarda idrakın pozulmasına, o cümlədən qida mükafatı üçün sıxılmış qolu azalmasına səbəb olur (59) və epidemioloji tədqiqatlar bədən kütləsi indeksinin və Parkinson xəstəliyi və bilişsel tənəzzül riskinin birliyini göstərir (85). Şişmanlığa meylli siçovullar, müntəzəm çowda obez olmağa icazə verdilər və ya əlavə bədən çəkisi qazanmamaq üçün yüksək miqdarda yağlı pəhriz saxaroza, amfetamin təsirli şərtli yer seçimi üçün əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmış əməliyyatçı (mütərəqqi nisbət fasiləsi nöqtəsi) nümayiş etdirdilər, və nüvədəki dopamin dövriyyəsi41). Bu nəticələr həm obezlik, həm də yüksək yağlı pəhrizin mesolimbik dopamin siqnal və mükafat davranışlarında dəyişikliklərə səbəb ola biləcəyini göstərir. Pəhriz manipulyasiyalarının və piylənmənin sinir mükafat dövranına təsir göstərə bilən yolları və mexanizmləri göstərilmişdir Əncir 4.

 

Fig. 4.

Piylənmənin mükafat dövrə və hipotalamik enerji balansının tənzimlənməsinə ikincil təsiri. Palatasiya olunan və yüksək yağlı pəhrizlər hiperfagiya ilə və ya olmadan piylənməyə səbəb ola bilər. Artan iltihab, mitokondrial və oksidləşdirici stress siqnalları ...

Xülasə, piylənməyə səbəb olan daxili zəhərli mühit beynin səviyyəsində dayanmadığı və beyin daxilində mükafat dövrəsində dayanmadığı aydın görünür. Hipotalamus kimi evostatik enerji balansının tənzimlənməsində iştirak edən beyin bölgələri kimi və hipokampus və neokorteks kimi kortikolimbik və digər sahələrdə mükafat dövranının, periferik siqnallarda piylənməyə səbəb olan dəyişikliklərdən təsirlənməsi ehtimalı yüksəkdir. beyin və yerli beyin iltihablı, oksidativ və mitokondrial stres yolları ilə siqnal verir.

Laurel Patterson və Katie Bailey'ə redaktə yardımı üçün və Christopher Morrison və Heike Muenzberg'ə bir çox müzakirələr üçün təşəkkür edirik.