Qida bağımlılığı fərziyyəsinə optogenetik və kemogenetik anlayışlar (2014)

Piylənmə, insanın çəkisi və boyu (bədən kütləsi indeksi) əsasında sadə bir düsturla klinik diaqnoz qoyulur, lakin mənşəli nevroloji ehtimal olunan digər davranış simptomları ilə əlaqələndirilir. Son illərdə bir çox elm adamı, "qida asılılığı" üçün potensialı müzakirə etmək üçün bir çoxlarına borc verərək, narkomaniya və piylənmədə oxşar davranış və bilişsel dəyişikliklərin olub olmadığını soruşdu. Həm qidalanma davranışının, həm də narkomaniyanın əsasını qoyan dövrə anlayışındakı irəliləyişlər bu sualı sinir dövranları nöqteyi-nəzərindən nəzərdən keçirməyə, davranış perspektivlərini tamamlamağa imkan verə bilər. Budur, bu dövrə anlayışındakı irəliləyişləri nəzərdən keçiririk və onlardan narkotik asılılığı ilə müqayisə edilməsinin, piylənmənin müəyyən formalarını anlamaq üçün faydalı olub olmadığını düşünmək üçün istifadə edirik.

Narkomaniya dözümlülük və çəkilmə kimi fiziki əlamətlər, həssaslıq və məcburi mükafat axtaran hisslər kimi emosional və davranış simptomları ilə xarakterizə olunan xroniki, təkrarlanan bir xəstəlikdir. Dözümlülük, bir dərmanın daha yüksək dozasının təsir əldə etməsi tələb olunduğu bir hadisəni təsvir edərkən, çəkilmə əlamətləri bir narkoman bir dərman qəbul etməyi dayandırdıqda meydana gələn bir sıra fizioloji və emosional nəticələrini təsvir edir. Narkomaniya ilə əlaqəli davranış dəyişikliklərini üç əsas kateqoriyaya (Koob və Volkow, 2010). Birincisi, dərmanlar və əlaqəli ifadələr, möhkəmləndirmə proseslərinə güclü təsir göstərir, dərmana yönəlmiş davranışı məcburi hala gətirir. İkincisi, narkomaniya adətən davranışda əyləc kimi çıxış edən maneəli inhibitor nəzarət prosesləri ilə müşayiət olunur. Nəhayət, narkomaniya, narkotik maddənin daha da istifadəsinə təkan verə biləcək narahatlıq və depressiya kimi mənfi emosional vəziyyətlərlə tamamlanır. Həqiqətən, narkotik qəbul etməyən insanlar və heyvanlar, emosional stres və ya çətinlik dövrlərində residivə ən çox həssasdırlar (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Simptomların bu üç sinifi, asılı olan şəxslərdə narkotik istifadəsini asanlaşdırmaq üçün birlikdə işləyən fərqli dövrə dəyişikliklərini əks etdirə bilər. Bu dövrənin nə olacağını hipotetik xəritələr təqdim edən son optogenetik və kimyogenetik tədqiqatları təsvir edəcəyik.

"Qida asılılığı" termini 1950-lərdə ədəbiyyata daxil edilmişdir (Randolph, 1956), lakin sonrakı 60 illərdə bu mövzuda nəşr olunan tədqiqatlar az idi. Bunun əvəzinə çox sayda tədqiqatçı bu müddət ərzində narkomaniyaya müraciət etdi (Şəkil) (Şəkil1) .1). Bu son illərdə dəyişdi, bu müddət ərzində kiçik, lakin böyüyən bir çox tədqiqatçı qida asılılığını araşdırmağa başladı. Müasir tədqiqatçılar bu əlaqəni araşdırmaq üçün ideal vəziyyətdədirlər, çünki ABŞ və bir çox ölkə həll edilməli olan bir piylənmə epidemiyasına girmişdir (Xəstəliklərə Nəzarət Mərkəzləri, 2013) və "qida asılılığı" nın cəmiyyət tərəfindən qəbul edilməsi adi bir haldır, həddindən artıq yemək üçün çox sayda dəstək qrupu, bunların çoxu narkotik və alkoqol asılılığını aradan qaldırmaq üçün hazırlanmış 12 addım çərçivəsinə əsaslanır (Weiner, 1998; Russell-Mayhew və s., 2010). Həqiqətən də, ABŞ-da bir neçə maddə istifadəsi (xüsusən siqaret çəkmə) tədbirləri son onilliklərdə azalmağa başlamış, piylənmənin yayılması davamlı olaraq artmışdır (Xəstəliklərə Nəzarət Mərkəzləri, 2013).

 

Şəkil 1

Hər il 1912-2012-dan başlıqda və ya mücərrəddə "narkomanlıq" və ya "qida asılılığı" termini olan nəşrlərin sayı. Neuroscience Məlumatından alətlərdən istifadə edərək 11 / 08 / 13-də bir Pubmed axtarışının nəticələri ...

Narkomaniya kimi, piylənmə də bir çox səbəb və simptomlarla kompleks bir xəstəlikdir. Məsələn, az sayda obez fərddə həddindən artıq çəki artımına səbəb olan monogen reseptor mutasiyalarına (məsələn, leptin və melanokortin reseptorlarında) malikdirlər (Farooqi və O'Rahilly, 2008). Bununla birlikdə, son 30 il ərzində inkişaf etmiş piylənmənin əksəriyyətinin monogen mutasiyaların nəticəsi olduğuna inanılmır, əksinə bu müddət ərzində qida təchizatı və həyat tərzimizdəki dəyişikliklər (Farooqi və O'Rahilly, 2008). Bu piylənmə ilə əlaqəli davranış əlamətləri və əlamətləri, narkomaniya ilə eyni kateqoriyalara sərbəst şəkildə aid edilə bilər: kompulsif həddindən artıq istehlak, qidanın qəbulunu idarə etməkdə çətinlik və narahatlıq və depressiya kimi mənfi emosional vəziyyətlərin yaranması (Kenny, 2011a; Sharma və Fulton, 2013; Sinha və Jastreboff, 2013; Volkow və digərləri, 2013). Buna görə, obezlik halında bu proseslərin altındakı dövrə dəyişikliklərinin narkotik asılılığı zamanı baş verənlərə bənzəməsi mümkündür. Ancaq qeyd etmək lazımdır ki, narkomaniya kimi, xüsusi obez şəxslər bu disfunksiyaların alt hissələrini tez-tez nümayiş etdirirlər, belə ki, bir şəxsin fərqli spesifik simptomlar və dövranlarda dəyişikliklər göstərə bilər. Bundan əlavə, qidalanma, yaşamaq üçün kritik olan homeostatik qidalanma dövranından, narkomaniyadan fərqli bir fərqdən asılıdır.

Konseptual olaraq, qidalanma tez-tez qida qəbulunu, aclığı və hedonik zövqü birləşdirən və idarə edən iki müstəqil şəbəkənin məhsulu kimi qəbul edilmişdir (Kenny, 2011b). Çox güman ki, həm narkomaniyaya, həm də piylənməyə səbəb olan mükafat dövriyyəsinə əlavə olaraq, bir homeostatik sistem qlükoza, sərbəst yağ turşuları, leptin, grelin və insulin kimi qan doğulmuş amilləri dolaşaraq kalorili ehtiyaca əsaslanan qida qəbulunu tənzimləyir. 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Bunlar hipotalamik və beyin sxemlərini qidalandırma cavablarını təşviq etmək və ya normal enerji balansına töhfə vermək üçün cəlb edir. Bu, piylənmənin narkotik asılılığından fərqlənməsinin bir yoludur, çünki piylənmə mükafat dövriyyəsindəki dəyişikliklərə əlavə olaraq, homeostatik qidalanma dövriyyəsindəki dəyişiklikləri əks etdirə bilər. Əhəmiyyətli olaraq, neyroşünaslara dövrləri görünməmiş dəqiqlik və nəzarət ilə idarə etməyə imkan verən yeni vasitələr hazırlanmışdır (Fenno et al., 2011; Rogan və Roth, 2011; Tye və Deisseroth, 2012). Bu araşdırmada, həm qidalanma, həm də narkotik asılılığının əsasını qoyan dövrə ilə bağlı son araşdırmaların təsvirini verdik və bu dövrə analizinin obezlik və narkomaniya arasındakı oxşarlıq və fərqlərə yeni işıq sala biləcəyi dərəcəsini müzakirə etdik.

Homeostatik bəslənmədə vasitəçilik edən sxemlər

Homeostatik qida qəbulu mexanizmlərini öyrənmək aclıq və doyma arasındakı keçidin vasitəçiliyi parametrlərinin yavaş müvəqqəti kinetikası səbəbindən çətin olur. Hormonların periferik toxumalardan sərbəst buraxılması, beyinə səyahət etməsi və qidalandırıcı həssas neyronların qidalanma və istehlak davranışlarını istiqamətləndirməsi lazımdır. Enerji çatışmazlığındakı bu uzun müddət davam edən dəyişikliklər məhrumiyyətə qarşı həssas sistemlər və cəlb etdikləri beyin sxemləri arasındakı əlaqələrin araşdırılmasını xeyli dərəcədə maneə törədir. Bu çətinliyi aradan qaldırmaq üçün bəslənmənin mərkəzi nəzarətini sübut etmək üçün molekulyar şəkildə dövriyyəyə buraxılmış qida həssas neyronların manipulyasiyalarından istifadə edilə bilər. Müəyyən edildikdən sonra həm aclıq, həm də doyma halını dəyişdirən afferent və efferent yolları daha ətraflı təhlil edilə bilər (Sternson, 2013).

Hipotalamusun arcuate nüvəsi (ARC) periferik toxumalardan çıxan qan ötürülən siqnalları birləşdirmək üçün ideal vəziyyətdə olan müxtəlif müxtəlif hüceyrə növlərini təşkil edir, çünki ARC üçüncü ventrikül və median nüfuza yaxın olan beynin bazasında yerləşir. . Xüsusilə, iki fərqli ARC subpopulyasiyası, oreksigenik agouti ilə əlaqəli protein (AGRP) və anoreksigenik proopiomelanokortin (POMC) neyronları qida qəbulunda dəyişikliklərlə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqələndirilmişdir. Həm heterojen tiplər, əksinə, yağdan əmələ gələn hormon leptin tərəfindən stimullaşdırılır və inhibə olunur (Myers və Olson, 2012) və enerji siqnalları qlükoza (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) və insulin (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Üstəlik, AGRP neyronları aclıq hissi verən bağırsaqdan hazırlanan hormon ghrelin (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004). AGRP neyronları, peptidlər AGRP və nöropeptid Y (NPY) tərəfindən yayılan neyromodülatörlərin beyninə farmakoloji inyeksiyaların bəslənməsinə əlavə töhfələrini artırmaqla (Semjonous et al.) 2009), POMC neyronlarından sərbəst buraxılan α-melanosit stimullaşdırıcı hormon (α-MSH) və adrenokortikotrofik hormon (ACTH), qida qəbulunu azaldır (Poggioli et al., 1986).

Optogenetik və ya kemogenetik (Aponte et al., 2011; Krashes və digərləri, 2011, 2013; Atasoy və s., 2012) AGRP neyronlarının aktivləşdirilməsi, hətta kalorili doldurulmuş heyvanlarda belə neyronların aktivləşməsini aclıq hissi və sonrakı qidalanma ilə əlaqələndirərək qida qəbulunu sürətlə təmin etmək üçün kifayətdir. Əhəmiyyətli olan, istehlak dərəcəsi həm həyəcan verici neyronların sayından, həm də stimullaşdırma tezliyindən asılıdır (Aponte et al., 2011). Bu neyronların xroniki aktivləşməsi və ortaya çıxan hiperfagiya və enerjiyə xərclənmənin azalması, yağ mağazalarının artması ilə müşayiət olunan çəki artımına səbəb olur (Krashes et al., 2011). Bundan əlavə, AGRP neyronları tərəfindən buraxılan neyromediatorlar, GABA və / və ya NPY ilə kəskin qida qəbulunu təşviq edən bifazik qidalanma epizodlarını idarə edirlər, peptid AGRP qida istehlakını gecikmiş, xroniki miqyasda təşkil edir (Atasoy et al.) 2012; Krashes və digərləri, 2013). Maraqlıdır ki, normal bir istirahət dövründə kəskin şəkildə AGRP neyronları olan heyvanlar, qida olmadıqda, qida varlığında tamamilə geri çevrilən sıx, sürətlənməmiş lokomotor fəaliyyət göstərir və bu neyronlar üçün yem rolunu təklif edir (Krashes et al., 2011). Bundan əlavə, uzaq AGRP induksiyası bir heyvanın klassik bir nosepok analizində qida üçün işləməyə hazırlığını əhəmiyyətli dərəcədə artırır (Krashes et al., 2011).

AGRP neyronlarının qidalanma sahəsindəki aşağı funksional töhfələrini araşdırmaq üçün uzun məsafəli akson proqnozları fotostimulyasiya edildi və nəticədə qida qəbulu qiymətləndirildi. Paraventriküler (PVN) hipotalamusda selektiv terminal sahəsinin aktivləşdirilməsi, bədənin somatik AGRP aktivləşdirilməsinə bənzər bir miqdarda qidalanma iştah siqnalının yönəldilməsində bu beyin sahəsindəki neyronlar üçün həlledici rol oynayaraq meydana gəldi. (Atasoy et al.) 2012). Bunu qəti şəkildə nümayiş etdirmək üçün, PVN neyronlarının əksəriyyətini susdurmaq üçün iki növ kimyəviogenetik inhibisyondan istifadə edildi və nəticədə şiddətləndi ad lib qida qəbulu və yemək üçün işləmək motivasiyası. Bundan əlavə, bir siçan oksitosinin (OXT) təqdimatçı parçası ilə qeyd olunan AGRP-nin PVN və aşağı axan PVN neyronlarına afferent olan tədqiqatları kanalrhodopsin-2 (ChR2) ilə birlikdə keçirilmiş və eyni zamanda fotostimulyasiya edilmiş, AgRP → PVN-in yayılmış artımını tamamilə dəyişdirmişdir. qida qəbulu. Nəhayət, farmakologiya ilə kombinatorial opto- və kimyəviogenetik manipulyasiyalar tətbiq etməklə, AGRP neyronlarının alternativ aşağı axınları qidalanma davranışını asanlaşdırdı. Bu yaxınlarda, stria terminalisin (BNST), yanal hipotalamusun (LH) və ya paraventrikulyar talamusun (PVT) yataq nüvəsinə AGRP aksonal proyeksiyalarının, PVN-yə əlavə olaraq, qidalanma aparması üçün kifayətdir (Betley et al., 2013; bu ref PMID əlavə etmək lazımdır: 24315102). Əhəmiyyətli olaraq, fərqli anatomik beyin bölgələrini hədəf alan fərqli AGRP aksonal proqnozları, AGRP neyronları üçün "tək-tək" akson girov konfiqurasiyasının aşağı axın bağlantısını idarə etdiyi xüsusi subpopulyasiyalardan qaynaqlanır (Betley et al., 2013).

Əksinə AGRP yetərliliyini sınayan təcrübələrə, AGRP neyronlarını kəskin şəkildə basdırmaq üçün istifadə olunan vasitələr qidalanma ehtiyaclarını ortaya qoydu (Krashes et al., 2011), bu hüceyrələrin şərti ablasiyasından sonra heyvanlarda hipofagik reaksiya ilə paralel olan (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Bu sinir ablasyon yanaşması parabraial nüvədəki bir anoreksiya dövranının müəyyənləşdirilməsinə səbəb oldu (PBN; Wu et al., 2009), AGRP neyronlarından inhibitor giriş əldə edən (Atasoy et al., 2012) və tənha traktın (NTS) nüvəsindən kritik həyəcan verici giriş, bu da öz növbəsində raf maqnalı və qaranlıqdan serotonerjik proqnozlar vasitəsilə işə salınır (Wu et al., 2012). Qeyd etmək lazımdır ki, PBN-dən kəskin ləğv edilən glutamatergik siqnal qidalanma davranışını idarə etməkdə bu anatomik bölgədən həyəcanverici tonun əhəmiyyətini nəzərə alaraq qida qəbulunu artırır (Wu et al., 2012). PBN iştahın əsas tənzimləyicisinə sahib olduğunu nümayiş etdirmək üçün, amigdalanın mərkəzi nüvəsinə proqnoz verən kalsitonin geninə aid peptid ifadə edən neyronlarla işarələnmiş yeni bir dövrə, qidalanma cavablarını vasitəçilik etmək üçün göstərilmişdir (Carter et al., 2013).

Birbaşa POMC manipulyasiya iştaha xroniki optogenetik və kemogenetik olaraq əks təsir göstərir (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) bu ARC populyasiyasının aktivləşməsi qida qəbulunu azaldır. Bu effekt bütöv bir melanokortin siqnalını tələb edir, çünki tərkibində sıxılmış melanokortin-4 reseptorları olan siçanlar bu hipofagik cavabı göstərə bilmədilər (Aponte et al., 2011). Bundan əlavə, NTS-də POMC neyronlarının kəskin stimullaşdırılması, yavaş hərəkət edən ARC ifadə edən POMC neyronlarına (gün) qarşı sürətli hərəkət edən kinetika (saatlar) ilə qida qəbulunu azaldır (Zhan et al., 2013). Ancaq ARC ilə ifadə edən POMC neyronlarının kəskin ablasyonu hiperfagiya və piylənməyə səbəb olduğu üçün doyma üçün vasitəçilik üçün yalnız sonuncular lazımdır. (Zhan et al., 2013). Həm AGRP və POMC neyronlarını tənzimləyən həm aşağı axın hədəflərini, həm də yuxarı sxemləri araşdıran əlavə tədqiqatlar iştaha nəzarət edən funksional, məftil diaqramını açmaq üçün tələb olunur.

Bu zərif iş, təbii şəraitdə homeostatik qidalanmanı tənzimləyən bir çox vacib dövrə izah edilsə də, bu dövrədəki plastikliyin piylənmə ilə əlaqəli davranış dəyişikliklərinə səbəb olub olmadığı və ya bu dövrə hədəflənməsinin uzun müddətli kilo itkisi üçün təsirli olub olmadığı aydın deyil ( Halford və Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Şişman insanlar daha çox yemək yeysələr də, daha çox bədən ölçüsünü qorumaq üçün fizioloji ehtiyac xaricində obez insanların daha güclü aclıq hisslərini və ya az doyma hisslərini yaşadıqları bəlli deyil (Fransız et al., 2014). Gələcək tədqiqatlar bu sinir populyasiyalarının daxili atəşini, habelə bu neyronlar arasında plastiklik mexanizmlərini araşdıra bilər. Maraqlıdır ki, bu yaxınlarda edilən bir araşdırma, bu neyronların inkişafından və ya postnatal ablasiyasından AgRP sinir fəaliyyətinin genetik pozğunluğunu, kəşf edilən davranışları və kokainə qarşı reaksiyaların güclənməsini göstərdi, bu neyronlarda baş verən dəyişikliklərin digər beyin bölgələri ilə əlaqəli davranış plastikliyinə səbəb ola biləcəyini göstərir (Dietrich et al.) , 2012). Bu sxemlərin xroniki manipulyasiyası, bu dövrələrin obezlik halında nə dərəcədə dəyişdirildiyi, habelə uzun müddət arıqlamaq üçün terapevtik potensialı ilə əlaqəli ola bilər.

Homeostatik qidalanma xaricində

Heyvanların qeyri-homeostatik qidalanma ilə məşğul olma potensialına dair sübutlar yanal hipotalamusun klassik elektrik stimullaşdırılması və lezyon təcrübələrində (Delgado və Anand, 1953; Margules və Olds, 1962; Müdrik, 1974; Markou və Frank, 1987), gəmiricilərin homeostatik ehtiyacdan daha çox yeməsinə səbəb ola bilər. Son iş bu ehtimalın Vesicluar GABA daşıyıcısı (VGAT) tərəfindən LH-yə qeyd olunan BNST-in inhibe proqnozlarından asılı olacağını açıqladı (Jennings et al., 2013). Bu GABAergik proqnozların optogenetik stimullaşdırılması, doymuş siçanlarda sağlam qidalanma və təyin olunmuş qida zonasında sərf olunan vaxta səbəb oldu, bu proqnozların qarşısını alması ac siçanlarda qidalanmanı azaldır. Maraqlıdır ki, bu iki istiqamətli optogenetik pozğunluqlar bu GABA olduğunu ortaya qoydu^BNST→ Qlutamat^LH dövrə motivasiya valentinə əhəmiyyətli təsir göstərmişdir. Bu yolu bir oreksigenik istiqamətdə idarə etmək, real vaxt məkanına üstünlük vermə və özünü stimullaşdırma təhlillərindən istifadə etməklə qiymətləndirildiyi kimi iştahaaçan, təltifedici cavabları oyandırdı, bir anoreksiqen istiqamətdə manipulyasiya isə əks reaksiyalara səbəb oldu (Jennings et al.) 2013). Xatırladaq ki, eyni araşdırma LH-də neyronların glutamaterjik alt populyasiyasına ehtiyac olduğunu və kifayət olduğunu göstərdi. Vglut2 (glutamat daşıyıcısı 2; Jennings et al., 2013). LH-nin manipulyasiyaları əsaslandırılmış davranışa (bəslənmənin tamamilə dayandırılması da daxil olmaqla) bir sıra təsir göstərə bilər (Hoebel, 1971; Müdrik, 1974), bu VGAT'ların optogenetik stimullaşdırılması^BNST→ VGLUT^LH proqnozlar və ya VGLUT-un birbaşa optogenetik inhibesi^LH neyronlar, açıq hipotalamik afferent proqnozlar və ya LH neyronlarının populyasiyalarının qidalanma davranışının fərqli tərəflərini dəstəklədiyini irəli sürərək, geniş yayılmış qidalanma davranışını ortaya çıxardı. Bu nöqtə on illərdir qeyd edilmişdir (Aqil, 1974), lakin yeni vasitə və texnikaların ortaya çıxması tədqiqatçılara sinir populyasiyalarının və proqnozların qidalanma davranışının fərqli tərəflərini dəstəklədiyini daha dəqiq başa düşməyə imkan verdi.

Yemək mükafatlarının həvəsli və məcburi istehlakı

İstək narkotik maddələrin məcburi istehlakının əsaslandığı güman edilən narkomaniyanın əsas xüsusiyyətidir (Koob və Volkow, 2010). Şişman insanlar tez-tez yeməyə həvəs də yaşayırlar və piylənmədə həvəslə əlaqəli olan dövrə, narkotik asılılığına bənzəyir (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Buraya dopaminergik dövrə daxildir və bu quruluşdakı uyğunlaşmalar həm narkomaniyada, həm də piylənmədə artan həvəsdən məsuldur (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). Dopaminergik neyronların ən böyük populyasiyaları orta beyində, substantia nigra pars compacta (SNc) və ventral tegramal bölgədə (VTA) yaşayır. Siçanlarda midbrain dopaminergik neyronların optogenetik aktivləşdirilməsi bir əməliyyatçı vəzifəsində yemək istəyərkən müsbət möhkəmlənməni asanlaşdırdı (Adamantidis et al., 2011) daha ümumiləşdirilmiş bir yer seçmə testinə əlavə olaraq (Tsai et al., 2009). Bu neyronların intrakranial özünü stimullaşdırması ilə qiymətləndirildiyi kimi oxşar müsbət möhkəmləndirici xüsusiyyətlər siçovullarda müşahidə edilmişdir (Witten et al., 2011). VTA'nın GABAergik neyronları dopaminergik VTA hüceyrələrini birbaşa inhibə edir və birincisinin optogenetik aktivləşdirilməsi şərti yerdən kənarlaşmanı və istehlakçı davranışı idarə etmək üçün kifayətdir (Tan et al., 2012; van Zessen və s., 2012). Maraqlıdır ki, Adamantidis tədqiqatında istifadə olunan şəraitdə təkcə dopaminergik terminalların stimullaşdırılması qida ilə qorunan davranışın müsbət möhkəmlənməsinə şərait yaratsa da, güclənmədi (Adamantidis et al., 2011). Bu, qidalanma kontekstində möhkəmləndirmə arasında xüsusi bir əlaqənin ola biləcəyini göstərir ki, heyvanlar digər məlumatlarla müqayisədə qida ilə əlaqəli məlumatları öyrənmək üçün daha aşağı həddə malikdirlər.

Dopaminin gücləndirici hərəkətləri, ehtimal ki, orta beyin dopaminergik strukturlarından giriş alan striatal neyronlara və ya daxilində dopamin asılı plastikliyə bağlıdır. Bunlar, əsasən birbaşa yol (dMSNs) və ya dolayı yol orta spiny neyronları (iMSNs) olaraq bilinən ya da dopamin D1 ya da D2 reseptorunu ifadə edən orta spiny nöronlardır (Gerfen et al., 1990). Bu striatal populyasiyaya nəzarət davranışının mərhum 1980-lərdə necə tətbiq olunduğuna dair bir model, bəzən bazal ganglia dövranının "klassik model" olaraq adlandırılır (Albin et al., 1989). Xeyli dərəcədə anatomik tədqiqatlara əsaslanaraq, bu müəlliflər dMSN-lərin aktivləşdirilməsinin motor çıxışını asanlaşdırdıqlarını fərz etdilər, halbuki iMSN-lərin aktivləşdirilməsi motor çıxışını maneə törədir. Bu modelin açıq sınaqları birbaşa yolun hərəkəti təşviq etdiyini, dolayı yolun hərəkəti maneə törətdiyini nümayiş etdirdi (Sano et al., 2003; Durieux və digərləri, 2009; Kravitz və digərləri, 2010).

Bununla yanaşı, dopamin həm möhkəmləndirməni, həm də hərəkəti təşviq edə bildiyi kimi, dMSN və iMSN-lər də möhkəmləndirmə üzərində əks təsir göstərə bilər ki, bu da hərəkət və möhkəmləndirmə arasında fizioloji əlaqələri təklif edə bilər (Kravitz and Kreitzer, 2012). Dopamin D1 reseptoru həyəcan verici Gs qoşulmuş reseptordur və beləliklə dopamin bu reseptor vasitəsilə dMSNləri həyəcanlandıra bilər (Planert et al., 2013) dopaminin möhkəmləndirici xüsusiyyətlərinə aid ola bilər. Həqiqətən, dMSN-lərin optogenetik stimullaşdırılması siçanlarda əməliyyat gücləndiricisini idarə etmək üçün kifayətdir (Kravitz et al., 2012) və dMSN-lərin fəaliyyətinin modulyasiyası kokain və amfetamin gücləndirici xüsusiyyətlərini modullaya bilər (Lobo et al., 2010; Ferguson və digərləri, 2011) və təbii mükafatlar (Hikida et al., 2010) birbaşa dMSN stimullaşdırmasının təsiri ilə uyğun bir şəkildə. Dopamin D2 reseptoru, inhibe edən Gi ilə əlaqəli reseptordur və beləliklə, dopamin bu reseptor vasitəsilə iMSNləri inhibə edir (Planert et al., 2013). İMSN'ləri ifadə edən D2 reseptorunun optogenetik aktivləşdirilməsi hirslənməyə kömək edir (Kravitz et al., 2012) və həmçinin üstünlükləri azaldır (Lobo et al., 2010) və kokainin özünü idarə etməsi (Bock et al., 2013). Buna uyğun olaraq, bu neyronların kimyəviogenetik inhibesi amfetamin və kokainin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini artırır (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Eynilə, yeməkdən məhrum olan siçovullara ləzzətli yemək (şokoladlı peçenye) və normal çörək arasında seçim edildikdə, D1 agonist SKF 38393 dadlı yeməyə üstünlüklərini artırdı, D2 agonist quinpirole isə onu azaltdı (Cooper və Əl-Naser, 2006). Bu yolla, dopamin salınması iki müstəqil bazal ganglia sxemləri vasitəsilə möhkəmləndirməni təşviq edə bilər. Dopamin birbaşa yol vasitəsilə dMSN və aktivləşdirmə yolu ilə, habelə iMSN və fəaliyyətini maneə törətməklə möhkəmləndirməyə kömək edə bilər (Kravitz və Kreitzer, 2012).

Heyvanlar möhkəmləndirmə əlaqələrini öyrəndikdə dopamin sərbəst buraxılması normal olaraq azalsa da, saxaroza bükülməsi bu qidalara yönəldilmiş davranışları təkrar-təkrar möhkəmləndirmə siqnalı ilə dəfələrlə yüksək səviyyədə dopamin ifrazına səbəb ola bilər (Rada et al.) 2005; Hoebel və s., 2009). Dopamin təkrar yağlanmasının yüksək yağ və ya digər dadlı pəhrizlərlə baş verib-verməyəcəyi məlum deyil. Saxaroza bükülmə zamanı təkrar dofamin salınması, asılılıq verən dərmanlarla baş verənlərə bənzər ola bilər, bu da heyvanın davranış və dərman tədarükü arasındakı əlaqəni nə qədər yaxşı öyrənməsindən asılı olmayaraq farmakoloji tədbirlər vasitəsilə dopaminergik funksiyanı stimullaşdırmağa davam edir (Di Chiara və Imperato, 1988). Buna görə heyvanlar bu cür pəhrizləri istehlak etdikdə təkrar və super fizioloji səviyyədə dopamin vasitəçiliyi ilə möhkəmlənmə prosesləri baş verə bilər. Həqiqətən, piylənmə vizual qida stimullarına cavab olaraq şəfqət və mükafat emal edən beynin inkişaf etmiş fəaliyyəti ilə əlaqələndirilmişdir. (Rothemund et al., 2007; Stoeckel və s., 2008; Jastreboff et al., 2013), baxmayaraq ki, digər tədqiqatlar bu nöqtədəki tapıntıların əleyhinə olduğunu bildirdilər (Stice et al., 2010). Əhəmiyyətli olaraq, xüsusən də narkomaniya və saxaroza asılılığı arasındakı oxşarlıq və fərqləri nəzərə alaraq, heyvanlar kokain və ya su ilə özünü idarə edən zaman striatal neyronların müxtəlif dəsti fəaliyyət göstərir ki, bu da bazal ganglionda fərqli "funksional vahidlərin" yönəlmiş davranışları poza biləcəyini göstərir. dərman vs qida gücləndiriciləri (Carelli et al., 2000). Bu funksional təşkilata baxmayaraq, dopamin vasitəçiliyi ilə möhkəmləndirmə prosesindəki oxşar patoloji dəyişikliklərin həm qida, həm də narkotik asılılığını alt-üst edən striatal bölmələrin kompulsiv istehlakına töhfə verməsi mümkündür. Yuxarıda göstərilənlər, sui-istifadə dərmanlarının gücləndirici xüsusiyyətlərini modullaya bilən izah edilmiş yolları göstərir və bu yolların narkomaniyada dəyişdirilə biləcəyini göstərir. Ancaq bu, bir çox beyin dövranını əhatə edən kompleks bir xəstəlik olan asılılığın yalnız bir komponentidir. Yuxarıda təsvir olunan bazal ganglia sxemləri vasitəsi ilə dərman vasitəçiliyi ilə yanaşı digər sxemlər inhibitor nəzarətindəki pozuntulara və mənfi emosional vəziyyətlərin yaranmasına vasitəçilik edir. Yuxarıda göstərilənlər dopaminergik sistemin vasitəçi möhkəmləndirmədə rolunu daha yaxşı izah etsə də, bütün möhkəmləndirmələrin asılılıq olmadığını qeyd etmək lazımdır. Məsələn, narkotik maddələrdən sui-istifadə edən şəxslərin böyük əksəriyyəti dərmanların güclənməsinə baxmayaraq, asılı olmurlar. Buna görə, digər dövrə dəyişiklikləri, ehtimal ki, davranış üzərində inhibe nəzarəti və mənfi emosional vəziyyətlərin yaranması kimi çatışmazlıqların əsas səbəbi kimi narkomaniya ilə əlaqədardır.

İnhibitor nəzarətindəki pozuntular

Narkomaniya, medial prefrontal və orbitofrontal kortikal funksiyanın pozulması ilə müşayiət olunur və nəticədə davranış üzərində idarəetmə çatışmazlığı yaranır (Koob və Volkow, 2010; Volkow və digərləri, 2013). Heyvanlarda son bir araşdırma, uzun müddətdir kokainin özünü idarə etməsi potensial olaraq təkrarlanan kokainin cəbhə dövranını necə pozduğuna dair bir mexanizmə işarə edərək, ön cəbhə kortikal neyronların hüceyrə həyəcanlılığını azaldığını göstərdi (Chen et al., 2013). Məcburi kokain axtaran PFC neyronlarının rolunu birbaşa yoxlamaq üçün bu müəlliflər müvafiq olaraq kompulsif kokain axtaran və ya artan bu neyronları optogenetik şəkildə stimullaşdırdılar və maneə törətdilər (Chen et al., 2013). Fərqli bir davranış paradiqmasında, fərqli bir nəticənin olduğu bildirildi, bu quruluşun inhibe edilməsi kokain axtarmağa səbəb olan bərpanı bərpa etdi (Stefanik et al., 2013). Bu fərq, insan araşdırmalarındakı prefrontal dəyərsizləşmələrin prefrontal fəaliyyətdəki sadə azalmaları əks etdirə bilməməsini, əksinə qabaqlayıcı potensialı artıran yollarla fərqli prefrontal dövrələrdə daha konkret dəyişikliklərin olduğunu göstərir. Həqiqətən, optogenetik stimullaşdırma tədqiqatları, bütün PFC neyronlarının aktivləşdirilməməsi halında, serotonergik dorsal təcavüzə yönəlmiş xüsusi PFC neyronlarının məcburi bir üzmə testində aktiv üzmə təşviq etdiyini göstərir (Warden et al., 2012). Fərqli ön cəbhə kortikal sxemlərinin narkotiklə əlaqəli davranışın müəyyən tərəflərini asanlaşdırması və bu kimi fərqli davranış paradiqmaları ilə ortaya çıxması mümkündür.

Bənzər kortikal çatışmazlıqlar piylənmə ilə də əlaqələndirilə bilər. Pəhriz sənayesi, insanların xarici müdaxilələr olmadan yeməklərini idarə edə bilməmələri ilə təmin edilir. Piylənmənin idrak funksiyasının pozulmaları ilə əlaqəli olduğuna dair artan sübutlar var, o cümlədən icra funksiyası, iş yaddaşı və diqqət çatışmazlığı (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Bu funksiyalar yuxarıda müzakirə edilən subkortikal beyin sxemləri üzərində "yuxarıdan aşağıya" nəzarət edən kortikal dövrə ilə təmin edilir. Beyin görüntüləmə tədqiqatları, obez insanlarda cəbhə bölgələrində boz maddə həcminin azalması və metabolik aktivliyin azalması kimi çox sayda struktur anormallıqları aşkar etdi (Le et al., 2006; Pannacciulli və s., 2006; Volkow və digərləri, 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde və s., 2012).

İnsanların tez-tez inhibitor nəzarəti tətbiq etməyə çalışdıqları vəziyyətlərdən biri pəhriz zamanı. Diyetli bir insan, həm gücləndirmə mexanizmlərinə (yuxarıda göstərilən) və həm də emosional streslərə (aşağıda göstərilmişdir) müqavimət göstərərək, kalorili qüsurlu bir vəziyyəti qorumağa çalışır. Bunun bir heyvan modeli, qidalanma üçün stresdən qaynaqlanan bərpa. Bu paradiqmada heyvanlar qida üçün sıxışdırmağa öyrədilir, bundan sonra bu söndürülür, lakin farmakoloji stresə bənzəyən yohimbine (və α2-adrenergik antaqonist) daxil olmaqla streslərlə bərpa edilə bilər. Yohimbine müalicəsi zamanı medial PFC-nin optogenetik inhibe edilməsi, bənzər proseslərin hər iki nəticənin altına düşəcəyini söyləyən kokainin reproduktiv bərpası ilə əlaqəli hesabatlara bənzər bu bərpa vəziyyətini ləğv etdi (Calu et al., 2013; Stefanik və s., 2013). Yenə də bu, piylənmə ilə əlaqəli kortikal disfunksiyaların, ehtimal ki, ümumi fəaliyyətdəki sadə dəyişikliklər deyil, konkret prefrontal proqnozların spesifik fəaliyyətinin olduğunu göstərir. Həqiqətən, həm qida, həm də stresin bərpası paradiqmalarında bir Fos aktivləşdirmə tədqiqi, aktivləşdirilmiş prefrontal neyronların aktiv olmayan neyronlara nisbətən unikal sinaptik dəyişikliklər göstərdiyini ortaya qoydu (Cifani et al.) 2012). Gələcək tədqiqat üçün bir mərkəz nöqtəsi, VTA və accumbens nüvəsi kimi mükafat mərkəzlərinə aksonların göndərildiyi göstərilən bu ön cəbhə kortikal neyronların terminal proqnozlarını araşdıracaqdır. Bu cür tədqiqatlar, piylənmə və narkomaniya arasında prefrontal disfunksiyaların nə dərəcədə oxşar və ya fərqli olduğunu həll etməyə imkan verəcəkdir.

Mənfi emosional vəziyyətlər

Narahatlıq və depressiya kimi mənfi emosional vəziyyətlər, narkomanlarda narkotik istifadəsinə səbəb olan güclü tetikleyicilər ola bilər. Narkomanlar stres və ya emosional sıxıntılar zamanı təkrarlanmağa ən çox həssasdırlar və narkotik istifadəsi stresli və emosional olaraq çətin vəziyyətlərə kömək edə bilər (Koob, 2008). Bənzər nümunələr piylənmə ilə əlaqəli həddindən artıq yeməklə baş verə bilər və bu da tədqiqatçıların bənzər dövrə, stress və narkotik və qida asılılığının səbəb olub-olmadığını şübhə altına alır (Parylak et al., 2011; Sinha və Jastreboff, 2013). Məsələn, stres dövrləri çox vaxt yüksək dərəcədə ləzzətli qidaların istehlakı ilə əlaqələndirilir və "rahat qidalar" və "emosional yemək" anlayışlarına səbəb olur. Bundan əlavə, obez heyvanlar bu qidaların özləri bu mənfi emosional vəziyyətlərin sonrakı yeməyə kömək etdiyi bir dövrə töhfə verdiyini ifadə edərək narahatlıq və depressiyanın daha yüksək səviyyələrini nümayiş etdirirlər (Yamada et al., 2011; Sharma və Fulton, 2013).

Çox beyin sistemləri, dofamin sistemi də daxil olmaqla mənfi emosional vəziyyətləri tənzimləyir. Dopamin siqnalının kökəlmə halında ciddi təsiri var, çünki həm obez insanlarda, həm də gəmiricilərdə arıq insanlar və heyvanlarla müqayisədə striatal dopamin D2 reseptoru (D2R) mövcudluğu daha aşağı səviyyədədir (Wang et al., 2001; Johnson və Kenny, 2010). Bundan əlavə, D2 reseptor genində polimorfizmlər (Drd2piylənmə və narkotik asılılığının çoxsaylı formaları ilə əlaqələndirilmişdir (Blum et al., 1990; Soylu və s., 1993; Stice və digərləri, 2008; Chen və digərləri, 2012). Maraqlıdır ki, D2R mövcudluğundakı çatışmazlıqlar kokain, alkoqol, tiryək və nikotinə bağımlılıq ilə əlaqəli olsa da, bu asılılıqlar çəki artımı ilə əlaqələndirilmir. Bu, D2 reseptorlarının dəyərsizləşməsinin təsirinin çəki artımı ilə əlaqəli olmadığını göstərir per se, lakin həm obezlik, həm də narkomaniya ilə müşayiət olunan üst-üstə düşən davranış dəyişikliklərinə. Azaldılmış D2R funksiyasının həm piylənmə, həm də narkomaniya ilə əlaqəli davranış dəyişikliklərinə necə töhfə verə biləcəyinə dair bir fərziyyə, heyvanların reseptor səviyyəsinin azalması nəticəsində kəsilmiş dopaminergik reaksiyaları kompensasiya etmək üçün daha çox istehlak etməsidir (Wang et al., 2002; Stice və digərləri, 2008). Başqa sözlə, heyvanların dopamin reseptorlarını tam şəkildə tamamlayan bir heyvanla eyni effekt əldə etməsi üçün daha yüksək səviyyədə dopaminergik stimullaşdırma tələb olunur. Bu, farmakoloji vasitələrlə həyata keçirilə bilər, çünki bütün sui-istifadə dərmanları striatumda dopamin buraxmasına səbəb olur (Di Chiara və Imperato, 1988). Alternativ olaraq, şəkər və yağ yüksək olan yeməklər kimi ləzzətli qidaların istehlakı ilə həyata keçirilə bilər.

D2R azalmış D2R funksiyasının iMSN-də aktivliyin artacağını proqnozlaşdırmaq olar, çünki D2R Gi ilə birləşdirilmiş reseptordur. Buna görə, obez şəxslərin bu həddən artıq aktiv iMSNləri maneə törətmək və yayılan mənfi emosional vəziyyətlərdən qaçmaq üçün dopamin sərbəst buraxmasını stimullaşdıran qidaları istehlak etmək mümkündür. Bu fərziyyəyə uyğun olaraq, iMSNlərdə ChRXNUMX ifadə edən heyvanlar bu hüceyrələrin stimullaşdırılmasına laqeydlik göstərirlər (Kravitz et al., 2012). Kokain mükafatı kontekstində araşdırıldıqda, optogenetik stimullaşdırma da pozur (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), bu neyronların kimyəviogenetik inhibe edilərək inkişaf etmiş kokain yönəlmiş davranışları (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Bu tapıntılara uyğundur, amfetaminin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərində artım bu neyronların qaldırıldığı zaman aşkar edildi (Durieux et al., 2009). Birlikdə bu tapıntılar, D2 ifadəsindəki azalmaların geniş yayılmış mənfi emosional vəziyyətə səbəb ola biləcəyini və heyvanların bu vəziyyətdən qaçmaq üçün super fizioloji dopamin sərbəst buraxmalarını istədiklərini göstərir.

Dopamin reseptorlarına əlavə olaraq, VTA-da neyron istehsal edən dopamin tərkibindəki dəyişikliklər mənfi emosional vəziyyətlərin yaranmasına kömək edə bilər. VTA girişləri ilə, laterodorsal tegumumdan və yanal habenula'dan çıxan efferentslər, müvafiq olaraq, siçanlarda müsbət və mənfi vəziyyətləri təmin edirlər (Lammel et al., 2012; Stamatakis və Stuber, 2012). VTA DA neyronlarının selektiv inhibisyonu, sukroz üstünlük təhlili ilə ölçülən anhedoniyaya əlavə olaraq quyruq asma və məcburi üzmə testləri ilə qiymətləndirilən depresiyaya bənzər fenotiplər (Tye et al., 2013). Bu neyronların iki istiqamətli nəzarətini və bu davranışların vasitəçiliyində yetərliliyini nümayiş etdirmək üçün müəlliflər VTA DA neyronlarının müvəqqəti seyrək fasik fotoaktivasiyasını stresə səbəb olan depresiyaya bənzər fenotiplərdən xilas etdiyini göstərdilər (Tye et al., 2013). Sosial-stresdən qaynaqlanan davranış pozuntularına qarşı həssaslıq və müqaviməti araşdırmaq üçün, alt səbətdə olan sosial-məğlubiyyət paradiqması altında olan siçanların VTA DA neyronlarına atəş açaraq, tonik deyil, optiketik induksiya edildiyi bildirildi, depressiyanın iki müstəqil oxunuşu (Chaudhury et al., 2013). VTA-dakı dofamin neyronları uzun müddətdir ki, mükafatlandırıcı mükafat və mükafat verici proqnozları kodlaşdırır (Bayer və Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Elektrofizyolojik tədqiqatlar VTA DA neyronlarını stres və mənfi hallarla əlaqələndirmişdir (Anstrom et al., 2009; Wang və Tsien, 2011; Cohen və s., 2012) dopaminergik siqnalın mürəkkəbliyini vurğulamaq.

Nəhayət, insanlarda amigdala hər iki narahatlıq pozğunluğu ilə əlaqələndirilmişdir (Etkin et al., 2009) və həvəs (Childress et al., 1999; Wrase və digərləri, 2008), digər emosional proseslərə əlavə olaraq. Bir neçə optogenetik tədqiqat, narahatlıq ilə əlaqəli olanların geniş davranışı ilə əlaqədar amigdala sxemlərini ayırd etdi (Tye et al., 2011; Feliks-Ortiz və s., 2013; Kim və s., 2013və ya qorxu (Ciocchi et al., 2010; Haubensak və s., 2010; Johansen və s., 2010), eləcə də mükafat axtaranlarla əlaqəli olanlar (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Elektrofizyolojik tədqiqatlar göstərir ki, amigdala neyronları həm müsbət, həm də mənfi motivasiya valentini kodlayır (Paton et al., 2006; Şabel və Janak, 2009), bunu edən neyronların qismən üst-üstə düşməyən populyasiyalarının sinir kodlaşdırma dinamikasını genetik olaraq müəyyənləşdirən tədqiqatlar hələ aparılmamışdır. Piylənmə ilə əlaqəli mənfi emosional vəziyyətlərin neyron əlaqələri tam başa düşülməsə də, bu dövrələrdə sinaptik və hüceyrə dəyişikliklərinin araşdırılması gözə çarpan bir yer ola bilər.

Nəticə

Son illərdə, narkotik asılılığı paradiqması, obezliklə əlaqəli davranışları mediasiya edən sinir dövranlarına tətbiq edildi. Bu perspektiv, obezliyin narkotik asılılığından əhəmiyyətli fərqlərə sahib olduğunu qəbul edərkən əhəmiyyətli fikirlərə səbəb oldu. Əvvəlcə qida yaşamaq üçün lazımlıdır, bu, qidalanmanın uyğunlaşma və zərərli komponentlərini təhlil etmək potensial müalicəni düşünərkən problem yaradır, çünki obez insanlar qidadan tamamilə imtina strategiyasını inkişaf etdirə bilmirlər, çünki narkoman narkomaniya kimi istifadə edə bilər. Bəslənmə davranışlarının həm yaşamaq üçün zəruri, həm də artıq zərərli olma qabiliyyətini nəzərə alaraq, qida asılılığı ilə əlaqəli sinir dövranlarını başa düşmək, optogenetik və kimyogenetik yanaşmalarla asanlaşdırılan manipulyasiya kimi ən dəqiq alətləri tələb edir.

Maraqlılıq mübahisəsi

Müəlliflər bildirirlər ki, tədqiqat potensial münaqişələr kimi başa düşülə bilən hər hansı bir kommersiya və ya maliyyə əlaqəsi olmadıqda həyata keçirilir.

References