Saxaroza suqəbuledici, porcin beynində μ-opioid və dopamin D2 / 3 reseptorlarının mövcudluğunu azaldır (2020)

Elmi Hesabatlar həcm 9, Məqalə nömrəsi: 16918 (2019)

mücərrəd

Həddindən artıq saxaroza istehlakı, piylənmə epidemiyasına səbəb ola biləcək asılılığa bənzər istəkləri artırır. Opioidlər və dopamin, sui-istifadə dərmanlarının və xoş yemək kimi stimulların təbii mükafatlandırıcı təsirlərini vasitəçilik edir. [İlə PET görüntüsünü istifadə edərək saxaroza təsirini araşdırdıq.11C] karfentanil (μ-opioid reseptor agonist) və [11C] raklopride (dopamin D2 / 3 reseptor antagonisti) yeddi qadın anesteziya edən Göttingen minipigsində. Daha sonra minipiglərə sukroz həllinə ardıcıl 12 gün ərzində bir saat ərzində icazə verdik və son saxaroza girişindən 24 saat sonra yenidən görüntüləməni etdik. Beş minipigdən daha kiçik bir nümunədə, əlavə bir çıxış etdik [11C] karfentanil PET sessiyası, ilk saxaroza məruz qaldıqdan sonra. Voksel müdrik bağlama potensialını (BP) hesabladıqND) serebellumu yerdəyişməyən bağlama bölgəsi kimi istifadə edərək, statistik qeyri-parametrik xəritə ilə fərqləri təhlil etdi və regional analiz etdi. 12 gün saxaroza girişindən sonra BPND reseptorların sıxlığının aşağı tənzimlənməsi ilə əlaqəli hər iki traserin striatum, nüvə böyüməsi, talamus, amigdala, cingulyasiya korteksi və prefrontal korteksdə əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. Saxaroza bir dəfə məruz qaldıqdan sonra bağlamanın azaldığını gördük [11C] opioidin sərbəst buraxılması ilə uyğundur və nüvədəki karfentanil. Opioid və dopamin reseptorlarının daha az olması, saxaroza qəbulu ilə əlaqəli asılılıq potensialını izah edə bilər.

giriş

Dünya əhalisinin beş faizi klinik olaraq obezdir1. Metabolik sindromun əlamətlərindən biri olaraq, obezlik tip 2 diabet, ürək-damar xəstəliyi, tənəffüs problemləri, depressiya və demans riski ilə əlaqələndirilir.2. Enerji sıx qidaların istehlakının artması, qida məhrumluğunun ardınca gedən homeostatik aclıq və məhrum olmadıqda meydana gələn hedonic aclıq və ya "istək" arasındakı fizioloji fərqi artırdı.3,4. Hemostatik tənzimləmə təkcə piylənmənin indiki yüksəlişini təmin edə bilmədiyi üçün, yüksək ləzzətli yeməyin asılılıq xüsusiyyətlərinin mükafat və ləzzət alma mexanizmlərinə təsirini sınamaq məcburidir.

Saxaroza istehlakı piylənmə ilə əlaqələndirilir və saxaroza getdikcə asılılıq maddəsi hesab olunur5. Bəzi tapıntılar qeyri-dadlı qida istehlakını hedonik qida reaksiyalarından ayırmaqda və emal olunan qidada asılılıq maddəsinin müəyyənləşdirilməsində, həmçinin qidaların beynin dövranını təbii yollarla dəyişdirməsinin müxtəlif mexanizmləri səbəbindən bu iddia ilə ziddiyyət təşkil edir.6. Buna baxmayaraq, xüsusi kontekstlərdə saxaroza qəbulu həddən artıq istehlaka və nəticədə piylənməyə səbəb olan asılılıq dərmanları ilə əlaqəli olanlarla müqayisə oluna bilən mükafat və həvəs yaradır.6,7.

Aclıq bir sıra mükafat şərtlərindəki dopaminergik nörotransmissiyanın təsiri ilə sıx bağlı olan "istəyən" ilə əlaqələndirilir.8, lakin məcburi yeməyə cavab olaraq dopamin (DA) hərəkətinin necə modullandığı məlum deyil. Ləzzətli qida istehlakı, ilk növbədə endogen opioid sistemi, xüsusən də io-opioid reseptoru (μOR) ilə vasitəçilik olunan "bəyənmə" ilə əlaqələndirilir.9,10, tənzimləndikdə həddən artıq istehlaka kömək edə bilər. Hazırki hesabatda, saxaroza ioOR və DA D2 / 3 reseptorlarının mövcudluğunu azaldan opioid və dopamin sərbəst buraxılmasına səbəb olduğu iddiasını sınayırıq. Mövcudluq izləyicinin bağlanması üçün mövcud olmayan boş reseptorların sayının göstəricisidir və prinsipcə ligandın yerləşməsi və reseptorun sıxlığını fərqləndirmir.11.

Məcburi yeməyin başlaması çox amillərdən asılıdır və insanlarda səbəb araşdırmaları etik məsələlərə səbəb olur. Buna görə tədqiqatların əksəriyyəti siçovullarda qidalanma davranışına diqqət yetirir12. Siçovulların "şirin diş" olmasına baxmayaraq, kilo vermək, maddələr mübadiləsi və yağ yığılması növü üçün vacib olan homeostatik mexanizmlər insanlardan fərqli olaraq fərqlənir. Göttingen minipig, kifayət qədər qətnamə ilə görüntülənə biləcək yaxşı inkişaf etmiş bir girensefalik beyni olan böyük bir canlıdır. Onun yaxşı təyin olunmuş subkortikal və prefrontal kortikal bölgələri13 insanın beyin funksiyasına daha birbaşa tərcümə etmək imkanı yaradın. Burada test etmək üçün pozitron emissiya tomoqrafiyasından (PET) görüntüləmədən istifadə edirik vivo ilə μOR və DA D2 / 3 subkronik saxaroza məruz qalan minipiq modelində mövcudluğu. Kiçik bir nümunədə, saxaroza ilk məruz qaldıqdan sonra μOR tutma anında təsirini araşdırdıq. Nəhayət, iki izləyicinin reseptor mövcudluğundakı dəyişikliklər arasındakı əlaqəni sınadıq.

Nəticələr

Orta parametrik xəritələr [11C] karfentanil və [11C] rakloprid bağlayıcı potensialı (BP)ND) şəklində göstərilmişdir. 1. Baza mini ilə müqayisədə beş minipiqada ilk sukroz məruz qaldıqdan sonra və 12 gündən bir gün sonra baş verən dəyişiklikləri təhlil etməkth Baza ilə müqayisədə yeddi minipigsdə saxaroza girişi, permütasyon nəzəriyyəsi və bölgədənkənar məhdud beyin analizindən istifadə etdik, bu ölçüdə nümunələr üçün seçilən metod14.

Şəkil 1
figure1

Orta voksel ağıllı bir yerdəyişməyən bağlayıcı potensial (BP)ND) xəritələr sagittal görünüşdə MHİ görüntülərinə xasdır. Məlumat təqdim olunur [11C] karfentanil BPND ilkin miniatür təsirə məruz qaldıqdan sonra və 5 gün saxaroza məruz qaldıqdan sonra (üst sətir) təsirlənən 12 minipiqdən. [11C] karfentanil BPND Təməldə və 7 gün saxaroza girişindən sonra görüntülənən bütün 12 minipig orta sırada təqdim olunur. [11C] raclopride BPND Təməldə və 7 gün saxaroza girmədən sonra görüntülənən bütün 12 minipiq alt hissədə göstərilir. Qeyd edək ki, rəng ölçüsü eksponensialdır [11C] raclopride BPND ekstrastrial bölgələrdə.

Tam ölçülü şəkil

İlkin saxaroza məruz qalma

İlə təsvir olunan beş minipiqada11C] karfentanil, başlanğıcda və ilk saxaroza məruz qaldıqdan dərhal sonra, Şəkildə rəngdə göstərilən, ön cingül korteksində və nüvənin saxaroza cavab olaraq bükülmə qabiliyyətini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdıq. 2, p <0.05 göstərərək. Hər iki sahədə də başlanğıc göstəriciyə nisbətən% 14 azalmış izləyici bağlanmasını aşkar etdik.

Şəkil 2
figure2

Əhəmiyyətli azalma [11C] karfentanil BPND təməl (n = 5) ilə müqayisədə ilk sukroz suyu məruz qaldıqdan sonra. Yalnız əhəmiyyətli olan voksellər (p <0.05) azalmalar stereotaksik minipig beyin atlasından ön singulat korteks (solda) və nüvə akumbens (orta) səviyyəsində T1 ağırlığında MRI kəsiklərinə proqnozlaşdırılan rəngli sahələr kimi göstərilir. 5 heyvanla əldə edilə bilən maksimum əhəmiyyət səviyyəsinin 2 olduğunu unutmayın-5 ≈ 0.031 (rəng çubuğuna baxın). Məlumatlar donuz beyninin koronal bölmələrində, sagittal görünüşdə (sağda) göstərilən səviyyələrdə təqdim olunur.

Tam ölçülü şəkil

12 gün saxaroza girişi

Daha sonra [ilə təsirlənmiş yeddi minipigs analizini etdik.11C] karfentanil, bazalda və 12 gün saxaroza çatdıqdan sonra və bazal ilə müqayisədə saxaroza məruz qalan heyvanlarda əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmış tracer bağlantısını tapdı. Ən çox əhəmiyyətli dərəcədə təsirlənmiş bölgələr qırmızı rəngdə Şəkildə göstərilmişdir. 3 (p <0.01) və qoxu quruluşlarının hissələri, nüvə akumbens / ventral striatum və müvəqqəti korteks / lob, ardından sarı rənglə göstərilən sahələr (p <0.015), bunlara prefrontal korteks, singulat korteks, amigdala və beyin sapı daxildir. . BP almaq üçünND dəyərlər və faiz dəyişməsini qiymətləndirməklə, bölgə təhlili apardıq və hər bölgədə orta və saxaroza istehlakından sonra ortalama dəyərlər əldə etdik (Şek. 4).

Şəkil 3
figure3

Əhəmiyyətli azalma [11C] karfentanil bağlayıcı potensial (BPND) təməl arasında və saxaroza suyu məruz qaldıqdan 12 gün sonra (n = 7). Əhəmiyyətli olan voksellər (p <0.05) azalmalar, stereotaksik bir minipig beyin atlasından T1 ağırlığında MRI kəsiklərinə proqnozlaşdırılan rəngli sahələr olaraq göstərilir. Məlumatlar tac beyin hissələrində sagittal görüntüdə göstərilən səviyyələrdə təqdim olunur (sağ alt). 7 heyvanla əldə edilə bilən maksimum əhəmiyyət səviyyəsinin 2 olduğunu unutmayın-7 ≈ 0.0078 (rəng çubuğuna baxın).

Tam ölçülü şəkil
Şəkil 4
figure4

Regional təhlili [11C] karfentanil bağlayıcı potensial (BPND) təməl arasında və saxaroza suyu məruz qaldıqdan 12 gün sonra (n = 7). Məlumat ± standart səhv deməkdir.

Tam ölçülü şəkil

İstifadə etdik11C] rakloprid, striatal və ekstrastriatal beyin bölgələrində miniatürlərdə və 2 gün saxaroza daxil olduqdan sonra DA D3 / 12 reseptorlarının izləyicisi kimi. 1). Prefrontal korteks, nüvə akumbens / ventral striatum, singulat korteks, amigdala, talamus, mesencephalon, hipokampal bölgələr və qoxu alanlarındakı sahələrdə ən böyük təsir göstərən (p <0.01) başlanğıc ilə müqayisədə saxaroza məruz qalan heyvanlarda tracer bağlanmasının azaldığını gördük. (Şek. 5). Regional təhlil məlumatları Şek. 6.

Şəkil 5
figure5

Əhəmiyyətli azalma [11C] rakloprid bağlayıcı potensialı (BP)ND) təməl arasında və saxaroza suyu məruz qaldıqdan 12 gün sonra (n = 7). Əhəmiyyətli olan voksellər (p <0.05) azalmalar, stereotaksik bir minipig beyin atlasından T1 ağırlığında MRI kəsiklərinə proqnozlaşdırılan rəngli sahələr olaraq göstərilir. Donuz beyninin koronal bölmələri haqqında məlumatlar sagittal təsvirdə göstərilən səviyyədə təqdim olunur (sağ alt). 7 heyvanla əldə edilə bilən maksimum əhəmiyyət səviyyəsinin 2 olduğunu unutmayın-7 ≈ 0.0078 (rəng çubuğuna baxın).

Tam ölçülü şəkil
Şəkil 6
figure6

Regional təhlili [11C] rakloprid bağlayıcı potensialı (BP)ND) təməl arasında və saxaroza suyu məruz qaldıqdan 12 gün sonra (n = 7). Məlumat ± standart səhv deməkdir.

Tam ölçülü şəkil

Arasındakı münasibətlər [11C] raclopride və [11C] karfentanil məlumatları

[Arasındakı potensial əlaqəni sınaqdan keçirdik11C] raclopride və [11C] BP-nin karfentanil dəyərləriND striatal və qeyri-striatal bölgələrdə mini-piqmentlərdə və 12 gün saxaroza qəbulundan sonra heç bir birlik müşahidə edilmir. Daha sonra tracer bağlamasının azalmalarının əlaqəli olub olmadığını yoxladıq və BP dəyişikliklərini müqayisə etdikND üçün [11C] rakloprid, BP dəyişiklikləri iləND üçün [11C] karfentanil yalnız aşağı BP olan minipiglərdəND saxaroza qəbulundan sonra hər iki izləyicidən (n = 6). Ortalama ekstrastriatalda əhəmiyyətli mənfi əlaqələri tapdıq (r.)2 = 0.91, p <0.01), lakin striatal bölgələrdə deyil (Şek. 7).

Şəkil 7
figure7

Əvvəlki mənbə sonrası azalmalar arasındakı əlaqələr [11C] raclopride və [11C] karfentanil bağlayıcı potensiallar (BPND) saxaroza qəbulundan sonra (n = 6) azaldılmış traser bağlaması olan minipiglərdə. Ortalama ekstrastrial bölgələrdən (yuxarı) və striatumdan (aşağıda) məlumatlar təqdim olunur. Təyinat əmsalı (r.)2) və p dəyərləri hər bir qrafik üçün göstərilir.

Tam ölçülü şəkil

Müzakirə

Süd vəzilərinin beynində opioid və DA neyrotransmissiyaya təkrarən aralıq sukrozun təsirinin təsirini müəyyən etdik. Uzunluqlu vivo ilə ΜOR və DA D2 / 3 reseptorlarının PET görüntüləməsi, nüvələrin böyüdülməsi, ön ön korteks və ön cingulyasiya korteksi də daxil olmaqla mükafat dövrü boyunca reseptor mövcudluğunu aşkar etdi. Nəticələr aydın şəkildə göstərir ki, saxaroza sui-istifadə dərmanlarına bənzər bir şəkildə mükafat mexanizmlərinə təsir göstərir.

Saxaroza xoş bir maddə olaraq qəbul ediləcəyi DA azad edəcəyi və gəmiricilərdə asılılığı artırdığı bilinir15, sukrozun müəyyən kontekstlərdə kemiricilərdəki kokaindən daha xoş olduğu göstərilmişdir. Beləliklə, gəmiricilər, qida məhrum olmasa belə, kokaindən daha çox saxaroza almaq üçün daha intensiv işləyirlər5. Bununla birlikdə, saxaroza təsiri həm homeostatik sistem, həm də hedonic mükafat dövrələri ilə tənzimlənir16,17 saxaroza təsirinin qidalanma və hedonik cəhətləri arasındakı fərqi vasitə edə bilər18. Siçovullardakı əvvəlki tədqiqatlar gündəlik girişin ilk saatlarında aralıqlı bir cədvəldə daha yüksək suqəbuledici aşkarladığına görə, "bükülməyi" təşviq etmək üçün gündə bir saatlıq cədvələ üstünlük verdik.15,19. Yemək qəbulunun davranış tədqiqatları çox vaxt qida məhdudlaşdıran heyvanları hədəf alır, lakin dizayn mütləq piylənmədə aktiv olan eyni sinir mexanizmlərini əks etdirə bilməz. Hazırkı araşdırmada donuzlar qida məhdudlaşdırılmadı və saxaroza daxil olmaq üçün əlavə olaraq normal qidalarla qidalanırdılar.

Opioid reseptorları (OR) beyində, xüsusilə yemək və mükafatlandırma proseslərini modulyasiya edən bilinən strukturlarda geniş şəkildə ifadə edilir20. OR, kokainin mükafatlandırıcı və təkrarlayıcı təsirlərinin vacib olduğu göstərilmişdir21,22,23,24. Bağlantıdakı dəyişikliklər yemək yeməyin evostatik reaksiyaları və ləzzətli yeməklə əlaqəli olmuşdur25. Xüsusilə, yeməyi "bəyənmək" endogen opioid sistemi, xüsusən də μOR ilə əlaqələndirilir9,10 nüvənin qabığında böyüyür və ventral pallidum26. Bir μOR agonistinin nüvənin böyüdülən hissələrinə və ventral pallidumun ayrı-ayrı hissələrinə infuziyaları, yemək qida qəbulunun artması ardından dil çıxıntıları və pəncə yalama da daxil olmaqla "bəyənmə" davranışlarını gücləndirir.27,28,29. Hedonik tənzimlənmənin işlənməsində opioid siqnalının daha bir sübutu, ikisində də dadlı çanın istehlakını artıran μOR antagonistlərindən gəlir. ad libitum- yem və yem məhdud heyvanlar, lakin qeyri-dadlı standart qranulların qəbuluna daha məhdud təsir göstərir30,31. İnsanlarda μOR antaqonistləri qısamüddətli qida qəbulunu azaldır və ləzzətli qidaların ləzzətini azaldır32,33,34. Bazolateral amigdalada opioid siqnalları, qidalanmanın mükafatlandırma dəyəri və stimullaşdırıcı dəyəri ilə modulyasiya yolu ilə qida "istəyər".35.

İlə [11C] carfentanil, həm μOR səviyyələrinə, həm də beynin endogen opioidlərin sərbəst buraxılmasına həssas olan izləyici bağlayıcı görüntülər əldə etdik.36,37. Endogen opioid sərbəst buraxılması ilə uyğun gələn beş minipigs tərəfindən sukrozun ilkin istehlakından sonra nüvə böyüməsi və ön cingül korteksində, mükafat yolunun xüsusi beyin bölgələrində dərhal μOR mövcudluğunu itirdik. Əvvəlki araşdırmalar göstərir ki, ləzzətli yemək ləzzət hissi yarada bilər38 opioid azad edilməsini stimullaşdırmaqla. Saxaroza daxil olduqdan 12 gün sonra azalma müşahidə etdik.11C] bir neçə mümkün izahata sahib olan karfentanil bağlayıcıdır39 o cümlədən endogen opioidin sərbəst buraxılması və μOR-a bağlanması, artan opioid bağlantısı nəticəsində μOR daxili əlaqəsi və μOR-un heteroloji desensitizasiyasına səbəb olan DA D2 / 3 reseptor aktivləşdirilməsinin artması40.

Mövcud tapıntıları dəstəkləmək üçün [11C] bulimia olan xəstələrin karfentanil tədqiqatları41, piylənmə42,43,44, və binge yemək bozukluğu45, reseptor mövcudluğunun azaldığını göstərir. Ancaq bunlar xroniki haldır, halbuki minipigs yalnız 12 gün ərzində saxaroza almışdır. Sağlam kişilərdə kəskin qidalanma davranışının araşdırılması zamanı qidalanma, hedoniyanın mövcudluğu və olmaması halında, güclü və geniş yayılmış endogen serebral opioid sərbəst buraxılmasına gətirib çıxardı və opioid sərbəst buraxılmasının metabolik və homeostatik, eyni zamanda hedonik, cavabları əks etdirdiyini göstərir.25. Bu araşdırma, xəstələri şokoladlı ləzzətli bir yeməkdən sonra görüntülənən başqa bir şey ilə birlikdə44, ilk saxaroza məruz qaldıqdan sonra beş minipiqsin kəskin öyrənilməsinə birbaşa aiddir, lakin azaldılmış reseptorun mövcudluğunun μOR-un təkrar həddindən artıq tənzimlənməsi və eyni zamanda tənzimlənməsini əks etdirdiyi 12 gün ərzində subkronik saxaroza məruz qalma tədqiqatından fərqlidir.

Prefrontal korteks, qərar qəbul edərkən və maddələrin dəyərini təyin etmək baxımından vacibdir və buna görə də prefrontal korteksdəki mOR, qidanın asılılıq potensialını artıra biləcək qida dəyişkənliyinin qiymətləndirilməsində cavabdeh ola bilər. Əvvəlki tədqiqatlara uyğundur, yüksək yağlı pəhriz prefrontal korteksdə μOR mRNA səviyyəsini azaldır.46 və bir μOR agonistinin prefrontal korteksdəki infuziyası şirin qida qəbulunu artırır47. Yenə də, yüksək yağlı pəhrizin, qısamüddətli saxaroza bəsləmə dizaynı ilə müqayisədə reseptorun aşağı tənzimlənməsində vasitəçilik edən daha kiçik bir xroniki bir vəziyyət olub olmadığı ortaya çıxır və bu, izör karfentanilin yerini dəyişdirən endogen opioidlərin davamlı sərbəst buraxılmasını təklif edir. , sukrozdan 12 gün sonra da.

DA həm dərmanlardan, həm də davranışdan faydalanmışdır. Xroniki kokain istifadəsinin DA siqnalını maneə törətdiyi aşkar edilmişdir48. DA D1 və D2 / 3 reseptorlarının səviyyəsi donuz beynində nikotin ilə dəyişdirilir49, və kokain sui-istifadə tarixi olan insan olmayan primatlarda50, insan kokain asılılarının beynində D2 / 3 reseptorlarının azalması ilə uyğun gəlir51,52. Sui-istifadə dərmanlarına gəlincə, saxaroza DA D1 reseptorlarını tənzimləmək üçün göstərilmişdir19 və DA sərbəst buraxılmasını artırın53, DA'nın ləzzətli qida ilə əlaqəli "istəkdə" rolunu gücləndirir. Əvvəlki PET tədqiqatları xəstə piylənmə və orta çəkiyə qarşı striatal DA D2 / 3 reseptoru səviyyəsində azalma nümayiş etdirmişdir54,55, narkotik asılılığı olan xəstələrin azalmasına bənzər dərəcədə oxşar56, və piylənmə modelləri olan heyvanlarda57. Gəmirici tədqiqatlarında, striatumdakı D2 / 3 reseptorun yıxılması, siçovullarda ləzzətli qida əldə etmək məcburiyyətində olan qidaların inkişafına kömək edir.57.

Donuzun D2 / 3 reseptoru səviyyəsinin azalması ilə bağlı apardığımız müşahidələr, sui-istifadə və digər xoşagəlməz fəaliyyətlərin tərkib hissəsi olaraq DA çıxarıldığı üçün saxaroza qəbulu ilə əlaqəli stimul dərəcəsinə cavab olaraq DA səviyyəsinin artdığını göstərə bilər.52,58,59,60. Görünüş zamanı donuzlar anesteziya edildiyi və 24 saat ərzində saxaroza almadığı üçün D2 / 3 BP azaldıND daha çox ehtimal ki, 12 gün saxaroza girişinin hər birində DA ifrazatının uzun müddət artmasına cavab olaraq reseptorların sayının azalmasını əks etdirir. Azaldılması striatal DA D2 reseptorlarının aşağı tənzimlənməsi ilə əlaqəli beyin mükafat həddlərini artıra bilər. Bu, kokainə qarşı həssaslığa, aşağı doza amfetamindən sonra hiperaktivliyə, saxarozadan imtina etdikdə alkoqol qəbulunun artmasına və opiatların analjezik təsirinə qarşı dözümlülüyə səbəb olan saxaroza yeyən siçovulların əvvəlki tədqiqatlarında görülən sui-istifadə dərmanlarına artan həssaslığı izah edə bilər.6.

Göttingen minipigindəki piylənmə ilə bağlı əvvəlki bir tədqiqat beynin tək foton emissiyası hesablanan tomoqrafiya (SPECT) ilə nüvələrarası yerlərdə, ventral tegramal bölgədə (VTA) və prefrontal korteksdə beyin qan axınının azaldığını müəyyən etdi.61. Bu tapıntılara uyğundur, nüvələrin birləşməsini özündə saxlayan venroforbrain bölgəsində və prefrontal korteksdə DA D2 / 3 bağlanmasının azaldığını müşahidə etdik. Mikrodializdən keçən sərbəst hərəkət edən siçovullarda saxaroza qəbul edildikdən sonra hüceyrədaxili DA-nın hüceyrə səviyyələri 3 qat artır.62. Saxaroza asılı heyvanlarda təkrar sukroz suqəbuledici DA-nın nüvələrin böyüməsi qabığından çıxmasına səbəb ola bilər.63. Saxaroza məhdud girişi olan məhdud bir pəhrizlə qidalanan heyvanlar, nüvənin bükülmə qabığında və dorsal striatumda DA D2 reseptoru ilə daha aşağı bağlandı.64. Məhdudlaşdırılmış yüksək yağ və saxaroza diyeti, nüvələrin böyüdülməsində D1 və D2 reseptor mRNA-nın davamlı tənzimlənməsinə səbəb ola bilər.65. Dadlı qidanın təsirini mikrodealiz tədqiqatı, qidanın hələ də yeni hesab edildiyi zaman nüvələrin böyüdülməsində və prefrontal korteksdə DA artımının artdığını aşkar etdi; siçovullar yeni qida vərdiş bir dəfə, artan azad nüvə accumbens, lakin prefrontal korteksdə deyil66. İki bölgədəki yaşayış şəraitinə və fəaliyyətin kondisionerinə differensial həssaslıq, on iki gündən sonra yeniliyini itirən eyni ləzzətli maddə məruz qalan minipiglərin nüvələri ilə müqayisədə prefrontal korteksdə müşahidə olunan daha böyük artımı izah edə bilər. Lakin, minipigs ilə görüntüləmədiyimiz üçün [11C] raklopride, ilk sukroz administrasiyasından sonra bu izahat spekulyativdir.

Prefrontal korteks icra funksiyasını, qərar qəbul etmə və özünü idarəetmə modullaşdırır67. Prefrontal korteksdəki disfunksiyalı DA nörotransmissiyası, obez şəxslərdə dəyərsizləşmiş icra funksiyası və qərar qəbul etmə bacarıqlarını təklif edərək mükafat emalının modulyasiyasını pozur.68,69. Bundan əlavə, bir insan PET araşdırması, piylənmədə striatal D2 bağlanmasının azalması ilə azalmış frontal korteks metabolizmasını əlaqələndirdi.70. Burada, saxaroza rejiminə məruz qalan donuzların orbitofrontal korteksini əhatə edən prefrontal korteksdə D2 / 3 reseptorlarının azaldılmasına rast gəlirik.

VTA-nın dopaminergik neyronları hipokampusa və amiqdala proqnoz göndərir, burada vərdiş kimi davranışları dəstəkləyir71 və dərmana kondisionerin kodlaşdırılması və alınması üçün vasitəçilik edin72,73 və yemək istəkləri74,75. İnsanın beyin görüntüləməsi yemək istəyi və dadına cavab olaraq hippokampal aktivasiya göstərdi76. Saxaroza cavab olaraq azaldılmış hippokampal və amiqdalar D2 / 3 reseptorların mövcudluğu barədə araşdırmalarımıza uyğundur.18F] yalançı amigdala və hipokampusda kokain mənşəli DA ifrazatını göstərdi77. Gəmirici beyinlərdə kokain mənşəli ifşa amigdala içərisində DA sərbəst buraxılmasına səbəb oldu78və amigdala DA səviyyəsinin dəyişdirilməsi, kokain istənən davranışa təsir etdi79.

Şişman şəxslərin tədqiqatında, arıq fərdlərin striatal bölgələrində mövcud olduğu bilinən D2 / 3 və μOR çatışmazlığı arasındakı əlaqə ventral striatumda pozuldu80. BP dəyərlərini müqayisə etdikND məlumatların bu təsiri təkrarladığını yoxlamaq üçün iki tracers'in. Arıq insanlardan fərqli olaraq, indiki donuz beyinlərinin BP dəyərləri arasında heç bir əlaqəsi yox idiND iki izləyicidən, başlanğıcda və ya saxaroza məruz qaldıqdan sonra. Daha sonra, izacer raclopride bağlamasının ən böyük enişi olan heyvanların da tracer carfentanil bağlamasının ən böyük azalmalarının olub olmadığını yoxladıq, əksinə ortalama ekstrastrial bölgələrdə mənfi bir əlaqəni tapdıq ki, bu da bağlayıcı potensialının ən böyük dəyişikliyinə sahib heyvanlardır. tracer raclopride, izləyici karfentanilin bağlama potensialının ən aşağı dəyişməsinə sahib idi. Dəyişikliklər arasındakı tərs əlaqə saxaroza qəbulunun müvafiq reseptorların mövcudluğuna təsirinin əks istiqamətdə tənzimləndiyini göstərir. Məlumdur ki, ləzzətli yemək və ya dərmanı həddindən artıq istehlak etmək, istəmək və ya sevmək, ya da hər ikisi ilə idarə oluna bilər60,81. Dopamin tərəfindən idarə olunan istək dərəcəsinin, opioidlər tərəfindən idarə olunan bəyənmə dərəcəsini və ya əksinə dəyişdirməsi mümkündür. Son sübutlar GABA rollarına işarə edirA VTA və striatumdakı xolinergik terminallardakı reseptorlar və ehtimal ki, korteksdəki dopamindən asılı və opioid təsirinin dopamindən asılı mexanizmləri arasında keçid rolunu oynayanlar82,83 burada təsbit edilən porcin ekstrastrial bölgələrində dopamin və opioid təsirinin qarşılıqlılığını izah edə bilər.

PET-in bir çatışmazlığı, həm də nisbətən böyük heyvanlarda, qida ilə əlaqəli davranışlarda iştirak edən beyin bölgələrindən alınan nəticələrə təsir edən tomoqrafiyanın məhdud məkan həllidir. Lakin, bu narahatlıqlara baxmayaraq [11C] raklopride bağlaması əvvəllər həm striatal, həm də ekstrastriatal bölgələrdə qeydə alınmışdır84,85,86,87. İstifadəsi [11Eyni növ reseptorları etiketləmək üçün C] rakloprid, fərqli bölgələrdə eyni reseptorlar üçün ayrıca traktorların istifadəsinə təsir göstərə biləcək potensial yaxınlıq fərqləri barədə narahatlıq doğurmur. Son tədqiqatlara ekstrastrial bağlamanın qeydləri daxildir11C] rakloprid. Alakurtti et al. striatumda striatal raklopride bağlama tədbirlərinin yaxşı reproduktivliyi tapıldı, yalnız korteksdə mülayim reproduksiya ilə85. Sonrakı bir araşdırmada Svensson et al. istifadəsinə təsir edən bir neçə məsələni müzakirə etdi [11C] raklopride, D2 / 3 bloklayıcı maddəyə cavab olaraq, korteksdə zəif reproduksiya və frontal korteksdə ekstrastrial bağlamanın məhdud azalması da daxil olmaqla, sağlam insanları araşdırmaqda ekstrastrial D2 / 3 reseptorlarının işarəsi kimi88. Test-test müqayisələri striatumda 4-7% və kortikal bölgələrdə 13-59% arasında dəyişkənliyi aşkar etdi, lakin əksər tədqiqatların 20-1 gününün daha məlumatlı olmasından fərqli olaraq müayinələr arasındakı vaxt orta hesabla 2 gündür. Həmin subyektlərin həyatındakı bir sıra amillər tapıntılara təsir göstərmək üçün vaxt tapmış ola bilər. Doğrudan da, burada göstəririk ki, sukroz istehlakını yalnız bir səhər rejiminə 12 gün ərzində əlavə etmək, iki həftə sonra alınan məcburi tədbirlərə təsir göstərə bilər. Video oyunlar oynamaq, alış-veriş etmək, yeni romantik münasibətlər və cinsi fəaliyyətə girmək, narkotik istifadə etmək və ya pəhriz və məşq dəyişdirmək kimi ümumi amillər ekstrastriatal dopamin səviyyəsinə böyük məlumat dəyişikliyi potensialı ilə təsir göstərə bilər. Minipiglərdə mövcud tədqiqat, pəhrizdə saxarozanın olmaması və ya olmaması ilə dəyişən yeganə dəyişkənliyi ilə yaxşı idarə olunan bir quruluş təqdim etdi. Bu çərçivədə, yeddi heyvanın məlumatları, saxaroza cavab olaraq statistik cəhətdən əhəmiyyətli bir azalma təyin etmək üçün müvafiq ekstrastrial bölgələrdə kifayət qədər aşağı dəyişkənliyə sahib idi.

Mövcud araşdırmanın bir məhdudiyyəti, hərəkətsizliyi təmin etmək üçün tələb olunan anestezik vasitələrin istifadəsidir vivo ilə heyvanların görüntülənməsi. Xüsusi anestezikanın təsiri və dərmanlar və ya digər müdaxilələrlə qarşılıqlı təsiri radioligandların bağlanmasını çətinləşdirə bilər89,90. Ketamin, sub-anestezik dozada sürətli antidepresan təsiri olan anti-glutamatergik bir dərmandır.91,92,93, striatal azaltmayan [11C] insanlarda məcburi olan rakloprid94. Bununla birlikdə, S-ketamin şüurlu qeyri-insani primitlərin striatumundakı dopamin D2 / 3 reseptorlarının məcburi mövcudluğunu azaltdığı aşkar edildi95. Isoflurane heyvan PET-də ümumi bir anestezikdir. Əvvəlki araşdırmalarda [11C] SCH23390, dopaminergik nörotransmissiyanın anesteziyanın təsirinə həssaslığını irəli sürən propofol ilə deyil, izofluran ilə anesteziya edilmiş minipiqslərdə əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olan dopamin D1 reseptorlarının radioliganddır.96. Hazırkı araşdırmada, bütün minipigs həm ketamin əvvəlcədən dərman müalicəsi, həm də izofluran anesteziyası altında həm zaman nöqtələrində görüntülənmiş, bu müqayisələri etibarlı etdi.

Nəticə

Ləzzətli yeməklərin həddindən artıq istehlakı həm obezlik, həm də sağlamlığa birbaşa fəsadlarla bağımlılığın səbəbi ola bilər. Opioidlərin və dopaminin həyatda qalması üçün, habelə narkotikdən sui-istifadə etməsi üçün vacib olan mükafatların vasitə olduğu iddiasını sınadıq. Ardıcıl 12 gün ərzində bir saxaroza məhluluna ara girən minipiglər, saxaroza yüksək miqdarda qidaların asılılıq dərmanlarına bənzər şəkildə təsir göstərdiyini ifadə edərək striatal və ekstrastrial beyin bölgələrində dopamin D2 / 3 və μ − opioid reseptorlarının mövcudluğunun azaldığını nümayiş etdirdi. istehlak olunur. Saxaroza ilkin olaraq məruz qalma, mükafatlandırma dərəcəsində aktiv olan beyin bölgələrində opioidin sərbəst buraxılmasına uyğundur. Opioid və dopamin ehtiva edən dəyişikliklər, həddindən artıq çox istehlak edilən saxarozanın asılılıq potensialını izah edir.

Material və metodlar

Heyvan etikası

Bu araşdırma Danimarka Heyvan Təcrübələri Müfəttişliyi tərəfindən təsdiqləndi və tənzimləndi və bütün təcrübələr Avropa Parlamentinin və Elmi Məqsədlər üçün istifadə olunan Heyvanların Mühafizəsi Şurasının 2010/63 / AB Direktivlərinə və ARRIVE təlimatlarına uyğun olaraq həyata keçirildi. Yeddi on dörd aylıq qadın Göttingen minipiglərindən istifadə etdik (Ellegaard, Dalmose, Danimarka). Minipigs suyu tapan bir pellet diyeti ilə təmin edildi (gündə 6 dəfə, Xüsusi Diyet Xidmətləri, Orhus, Danimarka) ad libitum. Ətraf mühitin temperaturu 20-22 ° C, nisbi rütubət 50-55%, hava hər saatda səkkiz dəfə dəyişdi.

Aralıq sukroz istehlakı

[İlə birlikdə yeddi minipigs görüntülədik11C] raclopride və [11C] karfentanil bazalda və ardıcıl olaraq 12 gün saxaroza suyu məruz qaldıqdan bir gün sonra. Saxaroza məruz qalma, gündə 500 günlük bir günlük sukoza (saxaroza, Dansukker, Kopenhagen, Danimarka) su girişindən (2 litr suda 12 qram saxaroza) ibarətdir. Saxaroza qəbulunun miqdarı qeyd edildi və bütün minipiglər hər gün 2 litr istehlak etdilər. Həm də eyni minipiglərdən beşini də [11C] karfentanil, ilk sukroz girişindən 30 dəqiqə sonra, kəskin opioid azad edilməsini öyrənmək üçün.

Minipigs, 13.6 günlük saxaroza məruz qaldıqdan sonra başlanğıcda 25.4 kq-dan (± 0.73 SEM) 28.9 kq-a (± 0.69 SEM) qədər orta hesabla% 12 bədən çəkisi qazandı (bu, bir quyruqlu t-test, p < Eyni inkişaf dövründə çəkilərin orta hesabla yalnız 0.001% artdığı əvvəlki tədqiqatlarda əldə edilmiş nəzarət minipigs nümunəsində müşahidə olunan artımlardan daha çoxdur.

Beyin PET görüntüləmə

Görüntüsündən əvvəl donuzları suya pulsuz girişlə bağladıq. Əvvəlcədən təsvir olunduğu kimi əvvəlcədən dərman və anesteziya edən minipiglər97 və onları PET / CT cihazına yerləşdirdi (Siemens Biograph 64 Truepoint PET). PET emissiya məlumatlarının anatomik tərifi və aşınma korreksiyası üçün hər PET alışından əvvəl aşağı dozalı CT müayinəsini etdik. Biz venadaxili olaraq idarə etdik [11C] rakloprid (360 ± 18 MBq, xüsusi aktivliyi 77 ± 76 GBq / μmol, vurulan kütləsi 0.12 ± 0.08 μg / kq) və 12 gün saxaroza (374 ± 54 MBq, xüsusi aktivliyi 127 ± 85 GBq / μmol, vurulmuş kütlə 0.06 ± 0.05 mkq / kq), və [11C] karfentanil bazal (377 ± 43 MBq, xüsusi aktivliyi 311 ± 195 GBq / μmol, vurulmuş kütləsi 0.03 ± 0.02 mkq / kq) və 12 gün saxaroza (337 ± 71 MBq, xüsusi aktivliyi 177 ± 157 GBq / μmol, sonra) 0.06 dəqiqəlik bir araşdırmanın ilk dəqiqəsi ərzində 0.08 ml salin içərisində qulaq damarından keçən kütlə 10 ± 90 mkq / kq) vuruldu. 3 × 3, 21 × 256, 256 × 109 ölçülü bir zaman quruluşundan istifadə edərək PET məlumatlarını TrueX 2D OSEM (5 iterasiya, 60 alt), 3 × 300 × 4 matris və 600 mm Gauss filtrindən istifadə edərək yenidən qurduq. , 2 × 900 saniyə (cəmi 14 kadr, 90 dəqiqə). Təməldə və 12 gün sukrozdan sonra minipigs, yarı ömrü səbəbindən ən azı 100 dəqiqə məsafədə vurulan hər iki tracerlə görüntüləndi.11C] PET tracers. Son PET sessiyası başa çatdıqdan sonra, venadaxili pentobarbital dozada (100 mq / kq) dərin anesteziya altında mini-piqmentlər verilmişdir.

Kəmiyyət təhlili və statistika

PMOD 3.7 (PMOD Technologies Ltd, Sürix, İsveçrə) istifadə edərək işləmə prosedurlarını həyata keçirdik. Zamanla ortalama PET şəkillərindən stereotaktik çevrilmə parametrlərini təyin etmək üçün ligand-xüsusi şablonlardan istifadə etdik. Yaranan transformasiya matrislərini və dəyişdirmə sahələrini müvafiq dinamik PET vaxt seriyasına tətbiq etdik. Parametrik şəkillər yaratdıq [11C] rakloprid bağlayıcı potensialı (BP)ND) Ichise və işçilərin çox yönlü istinad toxuma üsulu ilə98. Zamanla əhəmiyyətsiz DA D2 / 3 reseptoru sıxlığı olan bir bölgədə serebellar toxumasının radioaktivliyini əldə etmək üçün vermis istisna edən serebellumun xüsusi hazırlanmış bir maskasını yaratdıq. Parametrik şəkillər yaratdıq [11C] karfentanil Logan istinad toxuma modelinin tətbiqindən istifadə edir99,100 ilə t * = 30 dəq. Tədqiqatları [11C] insan beynində bağlanan karfentanil, oksipital korteksdən bir istinad bölgəsi olaraq istifadə etdi36; lakin, donuzda, vaxt fəallığının əyrilərinə görə, siçovulumda sıçrayış edən bir bağlama oksipital korteksə nisbətən daha az idi, siçovul avtioloqoqrafiya tədqiqatındakı nəticələrə uyğundur.101. Buna görə cari tədqiqatda serebellumu istinad bölgəsi olaraq seçdik.

Statistik təhlil

Xəritələri Statistik Qeyri-Parametrik Xəritəçəkmə ilə voxel-müdrik bir analizə məruz qoyduq (SnPM v13.01, http://warwick.ac.uk/snpm) Statistik nəticələr üçün bir çərçivə təmin etmək üçün qeyri-parametrik permütasyon nəzəriyyəsindən istifadə edən SPM alətlər qutusu, saxta pozitivlərin ciddi nəzarəti səbəbindən kiçik nümunələr üçün yaxşı işləmək üçün göstərilən bir yanaşma.14 əvvəllər təsvir edildiyi kimi tətbiq olunur102. Donuz neyroanatomiyası mütəxəssisi (DO), ortaya çıxan görüntüləri 5% əhəmiyyət səviyyəsinə yüksək qətnamə Göttingen minipiq atlas ilə müqayisə etdi.103,104 azalmış DA D2 / 3 və μOR BP bölgələrini təyin etmək və etiketləməkND bazal sukrozdan sonrakı vəziyyətə. Daha sonra BP hasil etmək üçün maraq dairəsi (ROI) təhlili etdikND spriatum, nucleus accumbens, talamus, amigdala, cingulyasiya korteksi və prefrontal korteks daxil olmaqla SnPM analizinə əsaslanan xüsusi bölgələrin dəyərləri. ROI analizi ilə bağlı heç bir əlavə statistika aparılmadı, çünki bu bölgələr SnPM-dən istifadə edərək əvvəlcədən əhəmiyyətli idi.

References

  1. 1.

    Smyth, S. & Heron, A. Diabet və piylənmə: əkiz epidemiyalar. Nat Med 12, 75-80, https://doi.org/10.1038/nm0106-75 (2006).

  2. 2.

    Flegal, KM, Carroll, MD, Ogden, CL & Curtin, LR ABŞ yetkinləri arasında piylənmənin yayılması və meylləri, 1999-2008. JAMA 303, 235-241, https://doi.org/10.1001/jama.2009.2014 (2010).

  3. 3.

    Davis, CA et al. "İstəyən" üçün dofamin və "bəyənmək" üçün opioidlər: piylənmiş böyüklərin binge yeməsi ilə və olmayan. Obezite (Gümüş Bahar) 17, 1220-1225, https://doi.org/10.1038/oby.2009.52 (2009).

  4. 4.

    Drewnowski, A. Piylənmə və qida mühiti: pəhriz enerjisi sıxlığı və pəhriz xərcləri. Amerika profilaktik tibb jurnalı 27, 154-162, https://doi.org/10.1016/j.amepre.2004.06.011 (2004).

  5. 5.

    Lenoir, M., Serre, F., Cantin, L. & Ahmed, SH Güclü şirinlik kokain mükafatını üstələyir. PLoS oNE 2, e698, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000698 (2007).

  6. 6.

    Ahmed, S., Avena, NM, Berridge, KC, Gearhardt, A. & Guillem, K. In 21-ci əsrdə nevrologiya (ed. Phaff, DW) (Springer, 2012).

  7. 7.

    Avena, NM, Gold, JA, Kroll, C. & Gold, MS Yemək və bağımlılığın nörobiologiyasındakı əlavə inkişaflar: elmin vəziyyətini yeniləyin. Qidalanma 28, 341-343, https://doi.org/10.1016/j.nut.2011.11.002 (2012).

  8. 8.

    Leyton, M. In Beyinin zövqləri (eds Kringelbach, ML & Berridge, KC) (Oxford University Press, 2010).

  9. 9.

    Nathan, PJ & Bullmore, ET Dadı hedonikadan motivasion sürücülüyə: mərkəzi mu-opioid reseptorları və çox yeyən davranış. Int J Neuropsychopharmacol 12, 995-1008, https://doi.org/10.1017/S146114570900039X (2009).

  10. 10.

    Berridge, KC Qida mükafatı: istəyən və sevən beyin substratları. Neuroscience və biobevavioral baxır 20, 1-25 (1996).

  11. 11.

    Gjedde, A., Wong, DF, Rosa-Neto, P. & Cumming, P. Nöroreseptorları işdə xəritələşdirmə: 20 illik inkişafdan sonra bağlayıcı potensialın tərifi və təfsiri. Int Rev Neurobiol 63, 1-20, https://doi.org/10.1016/S0074-7742(05)63001-2 (2005).

  12. 12.

    Avena, NM, Bocarsly, ME & Hoebel, BG Heyvan şəkər və yağ bingeing modelləri: qida asılılığı və artan bədən çəkisi ilə əlaqə. Met Biol 829, 351-365, https://doi.org/10.1007/978-1-61779-458-2_23 (2012).

  13. 13.

    Jelsing, J. et al. Götetingen minipiq beynindəki prefrontal korteks, sinir proyeksiya meyarları və sitoarxitekturası ilə müəyyən edilmişdir. Brain Res Bull 70, 322-336, https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2006.06.009 (2006).

  14. 14.

    Nichols, TE & Holmes, AP Funksional neyro görüntüləmə üçün qeyri-parametrik permütasiya testləri: nümunələri olan bir astar. Hum Brain Mapp 15, 1-25 (2002).

  15. 15.

    Avena, NM, Rada, P. & Hoebel, BG Şəkər bağımlılığına dair dəlillər: aralıq, həddindən artıq şəkər qəbulunun davranış və nörokimyəvi təsirləri. Neuroscience və biobevavioral baxır 32, 20-39, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2007.04.019 (2008).

  16. 16.

    Alonso-Alonso, M. et al. Qida mükafatlandırma sistemi: mövcud perspektivlər və gələcək tədqiqat ehtiyacları. Nutr Rev 73, 296-307, https://doi.org/10.1093/nutrit/nuv002 (2015).

  17. 17.

    Figlewicz, DP, Bennett-Jay, JL, Kittleson, S., Sipols, AJ & Zavosh, A. Siçovulda saxarozun öz-özünə idarə edilməsi və CNS aktivasiyası. Am J Fiziol Regul Integr Comp Physiol 300, R876-884, https://doi.org/10.1152/ajpregu.00655.2010 (2011).

  18. 18.

    Tellez, LA et al. Ayrı-ayrı dövrə şəkərin hedonic və qidalandırıcı dəyərlərini kodlaşdırır. Təbiət nevrologiyası 19, 465-470, https://doi.org/10.1038/nn.4224 (2016).

  19. 19.

    Colantuoni, C et al. Həddindən artıq şəkər qəbulu, beyindəki dopamin və mu-opioid reseptorları ilə əlaqəli olanları dəyişdirir. Neuroreport 12, 3549-3552 (2001).

  20. 20.

    Pert, CB, Kuhar, MJ & Snyder, SH Opiat reseptoru: siçovul beynində autoradioqrafik lokalizasiya. Proc Natl Acad Sci ABŞ 73, 3729-3733 (1976).

  21. 21.

    Soderman, AR & Unterwald, EM Siçovulda kokain mükafatı və hiperaktivlik: mu opioid reseptor modulyasiyasının yerləri. Nevrologiyada 154, 1506-1516, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2008.04.063 (2008).

  22. 22.

    Ward, SJ, Martin, TJ & Roberts, DC Beta-funaltreksamin, möhkəmlənmə nisbətinin artan cədvəlinə cavab verən siçovullarda kokainin öz-özünə verilməsini təsir edir. Farmakologiya, biokimya və davranış 75, 301-307 (2003).

  23. 23.

    Schroeder, JA et al. Kokainin təsirli fəaliyyətində, həssaslıqda və siçovuldakı mükafatda mu opioid reseptorları üçün rol. Psychopharmacology 195, 265-272, https://doi.org/10.1007/s00213-007-0883-z (2007).

  24. 24.

    Tang, XC, McFarland, K., Cagle, S. & Kalivas, PW Kokainlə əlaqəli bərpa ventral pallidumdakı mu-opioid reseptorlarının endogen stimullaşdırılmasını tələb edir. Nörobilim jurnalı: Neuroscience Cəmiyyətinin rəsmi cədvəli 25, 4512-4520, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005 (2005).

  25. 25.

    Tuulari, JJ et al. İnsanlarda qidalanan endogen opioidlər buraxılır. J Neurosci 37, 8284-8291, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0976-17.2017 (2017).

  26. 26.

    Smith, KS & Berridge, KC Mükafat üçün Opioid limbik dövrü: nüvə accumbens və ventral pallidumun hedonik qaynar nöqtələri arasındakı qarşılıqlı təsir. J Neurosci 27, 1594-1605, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4205-06.2007 (2007).

  27. 27.

    Pecina, S. & Berridge, KC Nüvə akumbens qabığındakı Opioid bölgəsi, yeməyə və hedonik 'sevməyə' vasitəçilik edir: mikro enjeksiyon Fos lələklərinə əsaslanan xəritə. Brain Res 863, 71-86 (2000).

  28. 28.

    Zhang, M. & Kelley, AE Sakarin, duz və etanol məhlullarının qəbulu, bir mu opioid agonistin nüvə akumbensinə daxil edilməsi ilə artır. Psychopharmacology 159, 415-423, https://doi.org/10.1007/s00213-001-0932-y (2002).

  29. 29.

    Zhang, M., Gosnell, BA & Kelley, AE Yüksək yağlı qidanın qəbulu, nüvə hüceyrələri içərisində mu opioid reseptor stimullaşdırılması ilə seçici olaraq artır. Farmakologiya və eksperimental terapiya jurnalı 285, 908-914 (1998).

  30. 30.

    Levine, AS, Weldon, DT, Grace, M., Cleary, JP & Billington, CJ Naloxone, yeməyi məhdud siçovullarda şirin ləzzətlə idarə olunan qidalanma hissəsini bloklayır. Am J Physiol 268, R248-252 (1995).

  31. 31.

    Şüşə, MJ, Billington, CJ & Levine, AS Opioidlər və qida qəbulu: paylanmış funksional sinir yolları? Neuropeptidlər 33, 360-368, https://doi.org/10.1054/npep.1999.0050 (1999).

  32. 32.

    Fantino, M., Hosotte, J. & Apfelbaum, M. Opioid antaqonisti, naltrekson, insanlarda sükroz seçimini azaldır. Am J Physiol 251, R91-96, https://doi.org/10.1152/ajpregu.1986.251.1.R91 (1986).

  33. 33.

    Arbisi, PA, Billington, CJ & Levine, AS Naltreksonun dad aşkarlanması və tanınma həddinə təsiri. Iştaha 32, 241-249, https://doi.org/10.1006/appe.1998.0217 (1999).

  34. 34.

    Drewnowski, A., Krahn, DD, Demitrack, MA, Nairn, K. & Gosnell, opiat bloker BA Naloxone, şişman və arıq qadın binge yeyənlərdə şirin yüksək yağlı qidaların istehlakını azaldır. Am J Clin Nutr 61, 1206-1212 (1995).

  35. 35.

    Wassum, KM, Ostlund, SB, Maidment, NT & Balleine, BW Fərqli opioid sxemləri mükafatlandırıcı hadisələrin dadlılığını və arzuolunanlığını təyin edir. Proc Natl Acad Sci ABŞ 106, 12512-12517, https://doi.org/10.1073/pnas.0905874106 (2009).

  36. 36.

    Colasanti, Ə. et al. Kəskin amfetamin administrasiyasının tətbiq etdiyi insanın beyin mükafat sistemindəki endogen opioid sərbəst buraxılması. Biol Psixiatriya 72, 371-377, https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.01.027 (2012).

  37. 37.

    Mick, mən. et al. [11C] karfentanil PET: müstəqil bir kohortda təkrarlanması ilə aşkar edilən amfetamin insan beynində endogen opioid sərbəst buraxılması. Int J Neuropsychopharmacol, 1-6, https://doi.org/10.1017/S1461145714000704 (2014).

  38. 38.

    Yeomans, MR & Grey, RW Opioid peptidləri və insanın qəbuledici davranışının nəzarəti. Neuroscience və biobevavioral baxır 26, 713-728 (2002).

  39. 39.

    Sprenger, T., Berthele, A., Platzer, S., Boecker, H. & Tolle, TR Nələrdən öyrənə bilərik? vivo ilə opioidergik beyin görüntüsü? Eur J Pain 9, 117-121, https://doi.org/10.1016/j.ejpain.2004.07.010 (2005).

  40. 40.

    Unterwald, EM & Cuntapay, M. Siçovul striatumundakı dopamin-opioid qarşılıqlı təsiri: delta opioid reseptoru-vasitəçiliyi ilə siqnal ötürülməsində dopamin D1 reseptorları üçün modulyasiyaedici rol. Neurofarmakoloji 39, 372-381 (2000).

  41. 41.

    Bençerif, B. et al. İnsial korteksdə regional mu-opioid reseptoru bağlayıcı bulimia sinirozunda azalır və oruc tutma tərsi ilə tərs əlaqə yaradır. Nüvə tibb jurnalı: rəsmi nəşr, Nüvə Təbabəti Cəmiyyəti 46, 1349-1351 (2005).

  42. 42.

    Karlsson, HK et al. Piylənmə beyində mu-opioid, lakin dəyişdirilməmiş dopamin D2 reseptoru mövcudluğunun azalması ilə əlaqələndirilir. J Neurosci 35, 3959-3965, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4744-14.2015 (2015).

  43. 43.

    Karlsson, HK et al. Bariatric əməliyyatdan sonra kilo itkisi, xəstə piylənmədə beyin opioid reseptorlarını normallaşdırır. Mol Psixiatriya 21, 1057-1062, https://doi.org/10.1038/mp.2015.153 (2016).

  44. 44.

    Burghardt, PR, Rothberg, AE, Dykhuis, KE, Burant, CF & Zubieta, JK Endogen Opioid Mexanizmləri İnsanlardakı Obezite və Kilo itkisinə təsir göstərir. J Clin Endocrinol Metab 100, 3193-3201, https://doi.org/10.1210/jc.2015-1783 (2015).

  45. 45.

    Majuri, J. et al. Davranış asılılıqlarında dofamin və opioid nörotransmesi: patoloji qumar və binge yeməsində müqayisəli PET tədqiqi. Neuropsychopharmacology 42, 1169-1177, https://doi.org/10.1038/npp.2016.265 (2017).

  46. 46.

    Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Xroniki yüksək yağlı pəhriz beyində mu-opioid reseptorunun postnatal epigenetik tənzimlənməsini idarə edir. Neyropsikofarmakologiya: Amerika Neuropsychopharmacology Kollecinin rəsmi dərcidir 36, 1199-1206, https://doi.org/10.1038/npp.2011.4 (2011).

  47. 47.

    Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Frontal korteksin sünnət olunmuş bölgələrində mu-opioid reseptor stimullaşdırılması ilə hiperfagiya və karbohidrat qəbulunun induksiyası. Nörobilim jurnalı: Neuroscience Cəmiyyətinin rəsmi cədvəli 31, 3249-3260, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2050-10.2011 (2011).

  48. 48.

    Park, K., Volkow, ND, Pan, Y. & Du, C. Xroniki kokain, kokain intoksikasiyası zamanı dopamin siqnalını azaldır və D1 reseptor siqnalına nisbətən D2 tarazlığını pozur. Nörobilim jurnalı: Neuroscience Cəmiyyətinin rəsmi cədvəli 33, 15827-15836, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1935-13.2013 (2013).

  49. 49.

    Kamminq, P. et al. Kəskin nikotinin hemodinamikaya təsiri və [11C] raklopridin donuz beynindəki D2,3 reseptorları dopaminlə bağlanması. NeuroImage 19, 1127-1136 (2003).

  50. 50.

    Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, LJ & Friedman, DP Rhesus meymunlarında dopamin D2 reseptorları üzərində kokainin öz-özünə verilməsinin təsiri. Synapse 30, 88–96, doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L (1998).

  51. 51.

    Volkow, ND et al. Dorsal striatumdakı kokain istəkləri və dopamin: kokain asılılığına meyl mexanizmi. Nörobilim jurnalı: Neuroscience Cəmiyyətinin rəsmi cədvəli 26, 6583-6588, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006 (2006).

  52. 52.

    Wong, DF et al. Doktor reseptivlərinin insan striatumunda artan kokain istiliyi zamanı artması. Neuropsychopharmacology 31, 2716-2727, https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301194 (2006).

  53. 53.

    Hajnal, A., Smith, GP & Norgren, R. Oral sükroz stimullaşdırılması siçovulda akumbens dopaminini artırır. Am J Fiziol Regul Integr Comp Physiol 286, R31-37, https://doi.org/10.1152/ajpregu.00282.2003 (2004).

  54. 54.

    Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. & Telang, F. Imaging dopaminin narkotik maddə asılılığı və asılılığındakı rolu. Neurofarmakoloji 56(Əlavə 1), 3–8, https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.05.022 (2009).

  55. 55.

    Wang, GJ et al. Brain dopamin və obezite. Neştər 357, 354-357 (2001).

  56. 56.

    Wang, GJ, Volkow, ND, Thanos, PK & Fowler, JS Nörofunksional görüntüləmə ilə qiymətləndirildiyi kimi obezlik və narkotik asılılığı arasındakı oxşarlıq: konsepsiya icmalı. Asılılıq gətirən xəstəliklər jurnalı 23, 39-53, https://doi.org/10.1300/J069v23n03_04 (2004).

  57. 57.

    Johnson, PM & Kenny, PJ Dobamin D2 reseptorları, bağımlılığa bənzər mükafat disfunksiyası və obez siçovullarda kompulsif yemək. Təbiət nevrologiyası 13, 635-641, https://doi.org/10.1038/nn.2519 (2010).

  58. 58.

    Berridge, KC & Kringelbach, ML Zövqün təsirli nevrologiyası: insanlarda və heyvanlarda mükafat. Psychopharmacology 199, 457-480, https://doi.org/10.1007/s00213-008-1099-6 (2008).

  59. 59.

    Berridge, KC & Kringelbach, ML Beyindəki zövq sistemləri. Neyron 86, 646-664, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.02.018 (2015).

  60. 60.

    Schultz, W. Dopamin nöronların proqnozlaşdırıcı mükafat siqnalı. J Neurophysiol 80, 1-27, https://doi.org/10.1152/jn.1998.80.1.1 (1998).

  61. 61.

    Val-Laillet, D., Layec, S., Guerin, S., Meurice, P. & Malbert, CH Pəhrizlə əlaqəli piylənmədən sonra beyin fəaliyyətindəki dəyişikliklər. Şişmanlıq 19, 749-756, https://doi.org/10.1038/oby.2010.292 (2011).

  62. 62.

    Hajnal, A. & Norgren, R. Sükroz qəbulunda akumbens dopamin mexanizmləri. Brain Res 904, 76-84 (2001).

  63. 63.

    Rada, P., Avena, NM & Hoebel, BG Gündəlik şəkərə binging, dəfələrlə akumbens qabığında dopamin salır. Nevrologiyada 134, 737-744, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.04.043 (2005).

  64. 64.

    Bello, NT, Lucas, LR & Hajnal, A. Təkrarlanan saxaroza giriş, striatumda dopamin D2 reseptor sıxlığını təsir edir. Neuroreport 13, 1575-1578 (2002).

  65. 65.

    Alsio, J. et al. Dopamin D1 reseptor gen ifadəsi, ləzzətli qidaya uzun müddət məruz qaldıqda böyüyən nüvədə azalır və siçovullarda pəhriz tərəfindən piylənmə fenotipindən asılı olaraq fərqlənir. Nevrologiyada 171, 779-787, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.09.046 (2010).

  66. 66.

    Bassareo, V. & Di Chiara, G. Assosiativ və qeyri-assosiativ öyrənmə mexanizmlərinin prefrontal və akkumbal dopamin ötürülməsinin, ad libitum ilə qidalanan siçovullarda qida stimullarına cavab verməsi üzərində diferensial təsiri. J Neurosci 17, 851-861 (1997).

  67. 67.

    Volkow, ND, Wang, GJ, Tomasi, D. & Baler, RD Asılılıqdakı balanssız nöronal dövrələr. Curr Opin Neurobiol 23, 639-648, https://doi.org/10.1016/j.conb.2013.01.002 (2013).

  68. 68.

    Brogan, A., Hevey, D. & Pignatti, R. Anoreksiya, bulimiya və piylənmə: Iowa Gambling Task (IGT) ilə bağlı qərar vermə kəsirlərini paylaşdı. J Int Neuropsychol Soc 16, 711-715, https://doi.org/10.1017/S1355617710000354 (2010).

  69. 69.

    Davis, C., Levitan, RD, Muglia, P., Bewell, C. & Kennedy, JL Qərar vermə çatışmazlığı və həddindən artıq yemək: piylənmə üçün bir risk modeli. Obes Res 12, 929-935, https://doi.org/10.1038/oby.2004.113 (2004).

  70. 70.

    Volkow, ND et al. Aşağı dopamin striatal D2 reseptorları obez subyektlərdə prefrontal metabolizma ilə əlaqələndirilir: mümkün töhfə verən amillər. NeuroImage 42, 1537-1543, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.06.002 (2008).

  71. 71.

    Lingawi, NW & Balleine, BW Amygdala mərkəzi nüvəsi vərdişlərin mənimsənilməsini tənzimləmək üçün dorsolateral striatum ilə qarşılıqlı əlaqə qurur. J Neurosci 32, 1073-1081, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4806-11.2012 (2012).

  72. 72.

    Qrant, Ş. et al. İstiqamətli kokain istiliyi zamanı yaddaş dövrələrinin aktivləşdirilməsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ 93, 12040-12045 (1996).

  73. 73.

    Uşaq zalı, AR et al. Kokain istiləşməsi zamanı limbik aktivləşmə. Am J Psixiatriya 156, 11-18, https://doi.org/10.1176/ajp.156.1.11 (1999).

  74. 74.

    Mahler, SV & Berridge, KC Nə və nə vaxt “istəmək” lazımdır? Amigdalaya əsaslanan, şəkər və cinsi əlaqələrə yönəldilən təşviq fərqi. Psychopharmacology 221, 407-426, https://doi.org/10.1007/s00213-011-2588-6 (2012).

  75. 75.

    Koob, GF & Volkow, ND Bağımlılığın nörobiyolojisi: neyrocircuitry analizi. Lancet Psixiatriya 3, 760-773, https://doi.org/10.1016/S2215-0366(16)00104-8 (2016).

  76. 76.

    Haase, L., Cerf-Ducastel, B. & Murphy, C. Fizioloji aclıq və toxluq hallarında saf dad stimullarına cavab olaraq kortikal aktivasiya. NeuroImage 44, 1008-1021, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.09.044 (2009).

  77. 77.

    Fotros, Ə. et al. Amigdala və hippokampusda kokain mənşəli dopamin sərbəst buraxılması: yüksək qətnaməli PET [(1) (8) F] kokainə bağlı iştirakçılarda uydurma araşdırma. Neuropsychopharmacology 38, 1780-1788, https://doi.org/10.1038/npp.2013.77 (2013).

  78. 78.

    Weiss, F. et al. Siçovullarda dərmanla əlaqəli stimullar tərəfindən kokain axtaran davranışlara nəzarət: amigdala və nüvə böyüdücülərində söndürülmüş operant cavab verən və hüceyrədənkənar dopamin səviyyəsinin bərpa olunmasına təsir. Proc Natl Acad Sci ABŞ 97, 4321-4326 (2000).

  79. 79.

    Berglind, WJ, Case, JM, Parker, MP, Fuchs, RA & See, bazolateral amigdala içərisindəki RE Dopamin D1 və ya D2 reseptor antagonizmi, kokain axtarma işarə ilə bərpa edilməsi üçün lazım olan kokain işarəsi dərnəklərinin əldə edilməsini fərqli şəkildə dəyişdirir. Nevrologiyada 137, 699-706, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.08.064 (2006).

  80. 80.

    Tuominen, L. et al. Piylənmədə Aberrant mesolimbik dopamin-opiat qarşılıqlı təsiri. NeuroImage 122, 80-86, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2015.08.001 (2015).

  81. 81.

    Schultz, W. Davranışlı dopamin siqnalları. Trends Neurosci 30, 203-210, https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.03.007 (2007).

  82. 82.

    Ting, AKR & van der Kooy, D. Opiat motivasiyasının nörobiyolojisi. Cold Spring Harb Perspect Med 2, https://doi.org/10.1101/cshperspect.a012096 (2012).

  83. 83.

    Mamaligas, AA, Cai, Y. & Ford, CP Nikotinik və striatal dopamin D2-reseptorunun vasitəçiliyi ilə opioid reseptor tənzimlənməsi. Sci Rep 6, 37834, https://doi.org/10.1038/srep37834 (2016).

  84. 84.

    Nomura, Y. et al. Striatal olmayan insan beyninin bölgələrində [C-2] raklopride ilə ölçülən dopamin D3 / 11 reseptoru mövcudluğunun yaşa bağlı azalması: Dörd metodun müqayisəsi. NeuroImage 41, T133 – T133, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.04.101 (2008).

  85. 85.

    Alakurtti, K. et al. Striatal və ekstrastriatal dopamin D2 / 3 reseptorunun bağlanmasının uzunmüddətli test-etibarlılığı: [(11) C] rakloprid və yüksək qətnaməli PET ilə işləmə. J Cereb qan axını Metab 35, 1199-1205, https://doi.org/10.1038/jcbfm.2015.53 (2015).

  86. 86.

    Piccini, P., Pavese, N. & Brooks, Parkinson xəstəliyində farmakoloji problemlərindən sonra DJ Endogen dopamin salınması. Ann Neurol 53, 647-653, https://doi.org/10.1002/ana.10526 (2003).

  87. 87.

    Savamoto, N. et al. Parkinson xəstəliyində idrak çatışmazlığı və striato-frontal dopamin sərbəst buraxılması. Beyin 131, 1294-1302, https://doi.org/10.1093/brain/awn054 (2008).

  88. 88.

    Svensson, JE et al. Canlı insan beynində ekstrastriatal [(11) C] raklopride məcburi kəmiyyətləşmənin etibarlılığı və etibarlılığı. NeuroImage, 116143, https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2019.116143 (2019).

  89. 89.

    Tsukada, H. et al. Isoflurane anesteziya, kokainin və GBR12909'un dopamin daşıyıcısına təsirini artırır: PET, meymun beynindəki mikrodializ ilə birlikdə araşdırmalar aparır. Brain Res 849, 85-96 (1999).

  90. 90.

    Hassun, W. et al. Uyan pişiyin striatumunda bağlanan [11C] raklopride ilə PET tədqiqatı: anestezikanın təsiri və beyin qan axınının rolu. Nüvə tibb və molekulyar görüntülərin Avropa jurnalı 30, 141-148, https://doi.org/10.1007/s00259-002-0904-4 (2003).

  91. 91.

    Serafini, G., Howland, RH, Rovedi, F., Girardi, P. & Amore, M. Müalicəyə davamlı depressiyada ketaminin rolu: sistematik bir baxış. Curr Neuropharmacol 12, 444-461, https://doi.org/10.2174/1570159X12666140619204251 (2014).

  92. 92.

    Berman, RM et al. Depressiya olunmuş xəstələrdə ketaminin antidepresan təsiri. Biol Psixiatriya 47, 351-354 (2000).

  93. 93.

    Browne, CA & Lucki, I. Ketaminin antidepresan təsiri: sürətli təsir göstərən yeni antidepresanların əsasını təşkil edən mexanizmlər. Ön farmakol 4, 161, https://doi.org/10.3389/fphar.2013.00161 (2013).

  94. 94.

    Aalto, Ş. et al. Ketamin insanda striatal dopamin D2 reseptorunun bağlanmasını azaltmır. Psychopharmacology 164, 401-406, https://doi.org/10.1007/s00213-002-1236-6 (2002).

  95. 95.

    Hashimoto, K., Kakiuchi, T., Ohba, H., Nishiyama, S. & Tsukada, H. Tək bir esketamin tətbiq edildikdən sonra striatumda dopamin D2 / 3 reseptor bağlanmasının azaldılması, lakin R-ketamin deyil: bir PET şüurlu meymunlarda iş. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 267, 173-176, https://doi.org/10.1007/s00406-016-0692-7 (2017).

  96. 96.

    Alstrup, AK et al. Anesteziya və növlərin radioligandların tutulmasına və ya bağlanmasına təsiri vivo ilə Göttingen minipiqində. BioMed tədqiqat beynəlxalq 2013, 808713, https://doi.org/10.1155/2013/808713 (2013).

  97. 97.

    Lillethorup, TP et al. Minipiglərdə xroniki proteazoma inhibisiyasının uzunlamasına monoaminergik PET görüntüsü. Sci Rep 8, 15715, https://doi.org/10.1038/s41598-018-34084-5 (2018).

  98. 98.

    Ichise, M., Toyama, H., Innis, RB & Carson, RE Xətti reqressiya analizi ilə nöroreseptor parametrlərinin qiymətləndirilməsini yaxşılaşdırmaq üçün strategiyalar. J Cereb qan axını Metab 22, 1271-1281, https://doi.org/10.1097/01.WCB.0000038000.34930.4E (2002).

  99. 99.

    Loqan, J. et al. PET məlumatlarının qrafik analizindən qan nümunəsi götürmədən paylanma həcmi nisbətləri. J Cereb qan axını Metab 16, 834-840, https://doi.org/10.1097/00004647-199609000-00008 (1996).

  100. 100.

    Endres, CJ, Bencherif, B., Hilton, J., Madar, I. & Frost, JJ [11C] karfentanil ilə beyin mu-opioid reseptorlarının miqdarı: istinad toxuma metodları. Nucl Med Biol 30, 177-186 (2003).

  101. 101.

    Panksepp, J. & Bishop, P. Siçovul beynində (3H) diprenorfinin bağlanmasının avtoradioqrafik xəritəsi: sosial qarşılıqlı təsirlər. Brain Res Bull 7, 405-410 (1981).

  102. 102.

    Landau, AM et al. Elektrokonvulsiv stimullaşdırma porcin beynindəki kortikal və subkortikal 11HT100,907A reseptorları ilə bağlanmış [(5) C] MDL2-yə təsir göstərir. J Psychopharmacol, 269881119836212, https://doi.org/10.1177/0269881119836212 (2019).

  103. 103.

    Bjarkam, CR, Glud, AN, Orlowski, D., Sorensen, JCH & Palomero-Gallagher, N. Göttingen minipiginin telensefalonu, sitoarxitektura və kortikal səth anatomiyası. Brain struktur funksiyası 222, 2093-2114, https://doi.org/10.1007/s00429-016-1327-5 (2017).

  104. 104.

    Orlowski, D., Glud, AN, Palomero-Gallagher, N., Sorensen, JCH & Bjarkam, CR Göttingen minipig beyninin onlayn histoloji atlası. Heliyon 5, e01363, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e01363 (2019).

Referansları endir

Təşəkkürlər

Bir Orhus Universiteti, AML-yə "AU Fikirləri Layihə İnkişaf Qrantı" olaraq maliyyələşdirdi. Arhus Universiteti Xəstəxanası PET Mərkəzində və Arhus Universiteti Təsərrüfatında olan heyvanların müalicəsində kömək üçün göstərilən texniki dəstəyə görə minnətdarıq. Bu işlərin başlanmasına kömək etdiyi üçün professor Morten Kringelbach, professor Jørgen Scheel-Kruger və dosent Arne Möller'e təşəkkür edirik.

Author məlumat

Bağlantılar

  1. Narkotik Tibb və PET Mərkəzi, Arhus Universiteti, Arhus, Danimarka
    • Michael Winterdahl
    • , Ove Noer
    • , Anna C. Schacht
    • , Steen Jakobsen
    • , Aage KO Alstrup
    • , Albert Gjedde
    •  & Anne M. Landau
  2. Ararus Universiteti Xəstəxanası, Arhus, Danimarka, Neyrocərrahiyyə və CENSE şöbəsi
    • Dariuş Orlowski
  3. Cənubi Danimarka Universiteti və Odense Universitet Xəstəxanası, Danimarka, Odense, Nüvə Tibb Bölümü
    • Albert Gjedde
  4. Kopenhagen Universiteti, Danimarka, Kopenhagen Universiteti, Nevrologiya kafedrası
    • Albert Gjedde
  5. Nevrologiya və Neyrocərrahiyyə şöbəsi, McGill Universiteti, Monreal, Kanada
    • Albert Gjedde
  6. Tərcümə Neyropsixiatriya Birliyi, Arhus Universiteti, Arhus, Danimarka
    • Anne M. Landau

Haqları

MW və AML tədqiqat və təhlil hazırladı; ACS və SJ PET tracers sintez etdi; MW, AKOA və AML minipigləri idarə etdi və PET taramalarını etdi; MW, ON və AML məlumatların təhlilini apardı; DO anatomik ekspertiza vermiş, MW, AG və AML məlumatları şərh etmişdir; MW və AML əlyazmanı AG dəstəyi ilə yazdı; bütün müəlliflər əlyazmanın son variantını təsdiqlədilər.

Müəllif yazıçısı

Yazışmalar Anne M. Landau.

Etik bəyanatları

Rəqabət maraqları

Müəlliflər heç bir rəqabət mənbəyini bəyan etməyiblər.

Əlavə məlumat

Yayımcının qeydi Springer Təbiət nəşr olunmuş xəritələrdə və institusional mənsubiyyətlərdə yurisdiksiyalı iddialarla əlaqədar olaraq neytral qalır.

Haqq və icazələr

Access açın Bu məqalə, hər hansı bir orta və ya formatda istifadə, paylaşma, uyğunlaşma, paylama və çoxalma icazəsi verən, orijinal müəllif (lər) və mənbəyə müvafiq kredit verdiyiniz təqdirdə, Creative Commons Attribution 4.0 Beynəlxalq Lisenziyasına əsasən lisenziyalıdır. Creative Commons lisenziyasına keçid edin və dəyişikliklərin olub olmadığını göstərin. Bu məqalədəki görüntülər və ya digər üçüncü tərəfin materialları, materialın kredit xəttində başqa cür göstərilmədiyi təqdirdə məqalənin Creative Commons lisenziyasına daxil edilmişdir. Material məqalənin Creative Commons lisenziyasına daxil deyilsə və nəzərdə tutulan istifadəniz qanuni tənzimləmə ilə icazə verilmirsə və ya icazə verilən istifadədən çoxdursa, birbaşa müəllif hüquq sahibindən icazə almalısınız. Bu lisenziyanın surətini görmək üçün ziyarət edin http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Yenidən yazma və icazələr