Biol Psixiatriya. 2015 Yan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
mücərrəd
ƏMƏK FƏALİYYƏTİ:
Pozitron emissiya tomoqrafiyası tədqiqatı, dopamin D2 / 3 reseptorunun (D2 / 3R) mövcudluğunun, obez halda bədən kütləsi indeksi (BMI) ilə mənfi əlaqəli olduğunu, lakin sağlam mövzularda olmadığını göstərdi.. Ancaq əvvəlki pozitron emissiya tomoqrafiya tədqiqatları, motivasiya və bəslənmədə mühüm rol oynayan ventral striatuma (VS) xüsusi diqqət yetirməmişdir. Bundan əlavə, bu tədqiqatlar yalnız antagonist radiotracerlərdən istifadə etmişdir. Yağlı pəhrizlərə sərbəst giriş verilən normal çəki siçovulları antihistlərə deyil, D2 / 3R agonistlərinə davranış həssaslığını nümayiş etdirir. Həssaslıq artan D2 / 3R yaxınlığı ilə əlaqələndirilir ki, bu da antonistlərin deyil, agonistlərin bağlanmasına təsir göstərir.
METHODS:
VG-dəki nonobese diapazonu (18.6-27.8) və D2 / 3R mövcudluğunu agonist radiotracer [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) və antaqonist arasındakı əlaqəni araşdırdıq. Sağlam insanlarda [(11) C] -racloprid (n = 35).
NƏTİCƏLƏR:
VS-də BMI və [(11) C] - (+) - PHNO bağlayıcı arasında müsbət bir əlaqə tapdıq, lakin [(11) C] -raclopride bağlayıcı ilə əlaqəsi olmadı. İkinci dərəcəli analizlər BMI ilə dorsal striatumun ya radiotracer ilə bağlanması arasında heç bir əlaqə olmadığını göstərdi.
NƏTİCƏLƏR:
Təklif edirik ki, qeyri-normal insanlarda daha yüksək BMI, VS-də artan D2R yaxınlığı ilə əlaqələndirilə bilər. Bu artan yaxınlıq qida toxumalarının stimullaşdırılması baxımından təsir göstərə bilər və doyma istəklərinin təsirinə qarşı çıxa bilər və bununla da qidalanma artır.
Copyright © 2015 Bioloji Psixiatriya Cəmiyyəti. Elsevier Inc. tərəfindən nəşr olunur. Bütün hüquqlar qorunur.
KEYWORDS:
Bədən kütləsi indeksi; Dopamin D (2) reseptoru; Qida asılılığı; Piylənmə; PET; Ventral striatum
g.
Piylənmə, ABŞ-da pandemiya səviyyəsinə çatan və yetkinlərin 35.7% və gənclərin 17% -nə təsir edən qarşısını ala biləcək ölümün aparıcı səbəblərindən biridir.1). Artan bir perspektiv konsepsiya olaraq qida asılılığı kimi qidalanır. Sübutlar, mükafatlandırma, motivasiya və qida istehlakı ilə məşğul olan striatal dopaminin piylənmədə dəyişdirildiyini göstərir (2). Asılılığa bənzər bir dopaminergik disfunksiya, xüsusi olaraq azalmış striatal dopamin D2/3 reseptor (D2/3R) mövcudluğu, piylənmənin siçovul modellərində müşahidə edilmişdir (3,4) və obiv insanlarda in vivo (5-8).
Antoqonist radiotracerin köməyi ilə pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) tədqiqatı.11C] -raclopride, aşağı striatal D olduğunu təsbit etdi2/3R mövcudluğu şişman obez şəxslərdə daha yüksək bədən kütləsi indeksini (BMI) proqnozlaşdırdı, lakin qeyri-obese olmayanlarda (5). Tonun normal olmayan çowa sərbəst giriş verdiyi qeyriobese siçovulların tapıntılarına ziddir.11Ventral striatumda (VS) C] -raclopride bağlanmasının həm daha çox bədən çəkisi, həm də kokainə üstünlük verəcəyi proqnozlaşdırıldı. (9).
Nüvə accumbens daxil olmaqla VS, mükafat istəklərinin emalında və ləzzətli qidalar kimi mükafat axtarmağa həvəsləndirici davranışda ayrılmaz rol oynayır (2). Beləliklə, D-də dəyişikliklər2/3VS-də mövcudluğu bədən çəkisinə təsir edən qida istehlak xüsusiyyətlərini və istehlakını dəyişdirə bilər. Qida vərəqələrinə cavab olaraq sol VS aktivləşməsi sağlam qadınlarda çəki artımını proqnozlaşdırır (10) və mükafat istəklərinə cavab olaraq dopamin salınması ilə əlaqələndirir (11). Bu tədqiqatlar VS-nin aktivləşməsini və D-nin olduğunu göstərir2/3R mövcudluğu normal BMI ilə əlaqəli dəyişiklikləri göstərə bilər.
BMI'nin əvvəlki PET tədqiqatları xüsusi olaraq D yoxlamadı2/3VS-də R mövcudluğu; bunun əvəzinə maraq dairəsi (ROI) bütün striatumun analizlərini aparır (5), ehtiyatlı və putamen (6,7), və ya voksel əsaslı bir yaxınlaşmah (7) istifadə edilmişdir. Bundan əlavə, əvvəlki PET tədqiqatları yalnız D istifadə etdi2/3R antaqonist radio-izləyicisi [11C] -racloprid. Yağlı diyetlərə sərbəst giriş verilən normal çəki siçovulları birbaşa və dolayı D üçün davranış həssaslığını nümayiş etdirir.2/3R agonistlər, lakin antaqonistlər deyil (12). Bu həssaslıq narkotik asılılığının gəmirici modellərində də müşahidə olunur (13) və artan D ilə əlaqələndirilir2R affinity (14-16).
Bu, kokain və amfetamin kimi yüksək yağlı qidalara məruz qalmağın D-da dopamin nisbətini artıra biləcəyini göstərir.2Rs. In vitro-da agonist radiotrastrların D dəyişikliklərinə daha həssas olduğu müşahidə edilmişdir2R yaxınlığı antaqonist radio aparıcılardır. Artan D2Artan agonist radiotracer bağlaması ilə indekslənmiş R yaxınlığı, dəyişmədən meydana gəldiyi və cəmi D azaldığı da təsbit edildi2Amfet-amin həssaslığını təmin edən məcburi saytlar (14). Beləliklə, normal diapazonda BMI-dəki fərqlər antikonistlərin deyil, dopamin agonistlərinin VS bağlanması arasındakı fərqlərlə əlaqəli ola bilər.
Bu iş sağlam BMI və D arasındakı əlaqəni araşdırdı2/3İnsanlarda VS-də mövcudluq, həm agonist radiotracerdən istifadə etməklə [11C] - (+) - PHNO və antaqonist [11C] -racloprid. Normal BMI'nin dopaminergik əlaqələrini başa düşmək, piylənmədə görülən çatışmazlıqları aradan qaldırmağa kömək edəcək və qida asılılığının mövcud modellərini, habelə yeni profilaktika və müalicə strategiyalarının inkişafını məlumatlandıra bilər.
Üsulları və materialları
Mövzu
Bütün iştirakçılar sağ əlli və klinik görüş, Mini-Beynəlxalq Nöropsikiyatrik Müsahibə, əsas laboratoriya testləri və elektrokardioqrafiya ilə müəyyən edilən hər hansı bir böyük tibbi və ya psixiatrik xəstəlikdən azad idilər. Piylənmə bir istisna meyarı olmasa da, əsas tibbi şərtləri (şəkərli diabet və ya ürək xəstəliyi kimi) istisna etdiyimizi nəzərə alaraq, yalnız normal BMI aralığında olan insanlardan nümunə götürdük (<30). İştirakçılara daxil olma zamanı və hər PET müayinəsindən əvvəl sui-istifadə və / və ya hamiləlik dərmanları üçün mənfi sidik ekranının olması tələb olunurdu. İştirakçılardan PET taramasından 3 gün əvvəl spirt və ya kofeindən imtina etmələri istənildi. Bu iş üçün yalnız siqaret çəkməyən iştirakçılardan toplanan məlumatlar təhlil edildi. Hazırkı tədqiqat üçün analiz edilən nümunə laboratoriyamız tərəfindən Toronto, Asılılıq və Ruh Sağlamlığı Mərkəzinin Tədqiqat Etik Şurası tərəfindən təsdiqlənmiş müxtəlif PET tədqiqatlarından toplanmışdır. Bütün iştirakçılar yazılı məlumatlı razılıq verdilər.
PET görüntüləmə
Radiostansiyası [11C] - (+) - PHNO və [11C] -raclopride və PET şəkillərinin əldə edilməsi başqa yerlərdə ətraflı təsvir edilmişdir (17-19). Qısaca olaraq, hər biri 207 mm qalınlığı olan 1.2 beyin dilimlərində radioaktivliyi ölçən yüksək qətnamə, baş üçün xüsusi bir PET kamera sistemi (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Münhen, Almaniya) ilə əldə edildi. Təyyarədəki qətnamə yarı maksimumda ~ 2.8 mm tam eni idi. Transmissiya taramaları a istifadə edərək əldə edildi 137Cs (T.)1/2 = 30.2 il, enerji = 662 KeV) azalma korreksiyasını təmin etmək üçün tək foton nöqtə mənbəyi və emissiya məlumatları siyahı rejimində əldə edildi. Xam məlumatlar süzülmüş arxa proyeksiya ilə yenidən qurulmuşdur. Orta radioaktivlik dozası [11C] - (+) - PHNO (n = 26) 8.96 (± 1.68) mCi / μmoL xüsusi bir aktivliyi ilə 1009.44 (± 289.35) mCi idi. Orta radioaktivlik dozası [11C] -racloprid (n = 35) 9.22 (± 2.49) mCi / μmoL xüsusi bir aktivliyi ilə 1133.39 (± 433) mCi idi. [11C] - (+) - PHNO tarama məlumatları enjeksiyondan sonra 90 dəqiqə ərzində əldə edildi. Tarama tamamlandıqdan sonra məlumatlar 30 çərçivələrə yenidən təyin edildi (1-15-1-min müddəti və 16-30-5-min müddət). [11C] -raclopride məlumatları 60 min əldə edildi və 28 çərçivələrə yenidən təyin edildi (1-min davamiyyətin 5-1, 6-25-2-dəqiqə davamı və 26-28-5-dəqiqəlik).
Image təhlili
Üçün ROI əsaslı analiz11C] - (+) - PHNO və [11C] -raclopride başqa yerdə ətraflı təsvir edilmişdir (20). Qısaca olaraq, hər bir subyektin əsas maqnit rezonans görüntüsünə (MRT) istinad edərək ROI-lərdən vaxt fəallığı əyriləri (TAC) doğma məkanda dinamik PET şəkillərindən əldə edildi. Hər bir subyektin MRT-nin PET məkanına qeydiyyatı normallaşdırılmış qarşılıqlı məlumat alqoritminin köməyi ilə aparılmışdır (21) SPM2-da tətbiq olunduğu kimi (SPM2, Koqnitiv Nevrologiyanın Gəlir şöbəsi, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC-lar Sadələşdirilmiş İstinad toxuma üsulu (SRTM) vasitəsi ilə təhlil edilmişdir22), istinad bölgəsi olaraq istifadə olunan serebellum ilə bağlamanın kəmiyyət qiymətləndirməsini aparmaq üçün: məcburi potensial əvəzsiz (BP)ND). SRTM əsas funksiyasının həyata keçirilməsi (23) parametrik voxelwise BP yaratmaq üçün dinamik PET şəkillərinə tətbiq edildiND PMOD vasitəsi ilə xəritələr (v2.7; PMOD Technologies, Sürix, İsveçrə). Bu görüntülər 2 × 2 × 2 mm ölçülü bir voksel ölçüsü ilə ən yaxın qonşu interpolasiyası ilə Montreal Nevroloji İnstitutunda (MNI) beyin boşluğuna spateally normallaşdırıldı3 SPM2 vasitəsi ilə. Regional BPND sonra hesablamalar MNI məkanında müəyyən edilmiş ROI-lərdən alınmışdır. Ventral striatum və dorsal striatum (dorsal caudate, bundan sonra caudate; dorsal putamen, bundan sonra putamen) Mövludiyə görə təyin olundu et al. (24). Tərif iştirakçının coronal müstəviyə yönəldilmiş MRİ dilimləri üzərində edildi. VS (aşağı), kaudat və putamen (üstün) daxili kapsulanın ən üstün və yan nöqtəsindən və hissənin mərkəzindən keçən şaquli bir xətt ilə putamenin xarici kənarı arasındakı kəsişməyə qoşulan bir xətt ilə təyin edilmişdir. ön komissiya (AC). Bu xətt kaudatın daxili kənarına qədər uzanmışdır. VS-nin digər hüdudları, sıx boz siqnal ilə vizual olaraq təyin olundu və bitişik quruluşlardan asanlıqla fərqlənirdi. VS, striatumun ön sərhədindən AC coronal müstəvisinin səviyyəsinə qədər nümunə götürülmüşdür. Kaudat da ön sərhədindən AC coronal təyyarəsinə nümunə götürülmüşdür. Beləliklə, VS üçün seçilmiş bölgə, beyinin AC-PC xəttinə üfüqi olduğu AC-yə istinad edərək striatumun ventral və rostral hissəsini əhatə etdi. Kaudat üçün nümunə götürülmüş bölgəyə kaudatın başının dorsal hissəsi və kaudatın gövdəsinin ön üç hissəsi daxil edilmişdir. Putamen, AC təyyarəsindən əvvəlki dilimlərdə öndən posterior sərhədlərinə qədər nümunə götürülmüşdür. Üçün [11C] -raclopride tarar, BPND substantia nigra ROI əldə edilə bilmədi, çünki bu bölgədə bağlanma səs-küy səviyyəsinə düşür (20).
Statistik təhlili
Statistik təhlillər SPSS (v.12.0; SPSS, Çikaqo, İllinoys) və GraphPad (v.5.0; GraphPad Proqramı, La Jolla California) istifadəsi ilə aparılmışdır. Bear və BP arasındakı əlaqəni araşdırmaq üçün Pearson məhsul anı korrelyasiya əmsalı hesablandıND ROI-lərdə. Dəyişənlərin normallığı D'Agostino-Pearson testi ilə müəyyən edildi. Tələbə t test və Fisher'in dəqiq testi lazım olduqda istifadə edildi. Bütün testislər üçün əhəmiyyət səviyyəsi təyin edildi p <.05 (iki quyruqlu).
Nəticələr
46 sağlam könüllülərin məlumatları təhlil edildi, bunlardan bəziləri əvvəllər bildirildi (20,25,26). İyirmi altı mövzu [11C] - (+) - PHNO və 35 subyektləri skan edildi [11C] -racloprid. Bu fənlərdən bir alt qrup (n = 15) ən azı 3 saat ayrılıqda tərtib edilmiş qaydada hər iki radiotracer ilə taranmışdır. BMI kq / m olaraq hesablandı2 (Cədvəl 1). Günün vaxtında heç bir fərq yox idi.11C] - (+) - PHNO və [11C] -raclopride taramaları alındı, nə də tam nümunələr üçün (t59 = .16, p = .87), həm də hər iki tracerlə taranmış alt paltar üçün (t28 = .97, p = .34). Skan edilmiş şəxslərin tam nümunəsi daxilində [11C] - (+) - PHNO, BMI yaşa bağlı deyildi (r = .27, p = .18) və cinsinə görə fərqlənmir (t24 = .42, p = .66). Skan edilmiş şəxslərin tam nümunəsi daxilində [11C] -raclopride, BMI yaşla əlaqəli deyildi (r = .21, p = .23) və cinsinə görə fərqlənmir (t33 = .21, p = .84).
BPND of [11C] - (+) - VS-də PHNO BMI ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqələndirildi (r = .51, p = .008) tam nümunədə (n = 26) (Şəkil 1). Bu böyük bir effekt ölçüsünə uyğundur (27), ortaq bir dəyişmə ilə 26% (r2 = .26). Nə yaş (r = .14, p = .50) nə də cinsi (r = .02, p = .92) BP ilə əlaqəli idiND VS-də. Potensial yarımkürə fərqlərini nəzərə alaraq (10,11), bir yarımkürə effekti üçün test etdik. Halbuki BMI BP ilə əlaqələndirilmişdirND solda (r = 40, p = .04) və sağ (r = .58, p = .002) yarımkürələr, bir asılı korrelyasiya t test, sağ yarımkürədə nisbətin daha güclü olduğunu ortaya qoydu (t23 = -2.01, p <.05) (Şəkil 2). İkinci dərəcəli analizlər BMI-nin BP ilə əlaqəli olmadığını ortaya qoyduND ehtiyatlı vəziyyətdə (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = -.06, p = .79) və ya substantia nigra (r = .31, p = .13). VS bizim priori ROI olmasına baxmayaraq, BMI ilə BP arasındakı əlaqənin diqqət çəkicidirND VS-də çoxsaylı müqayisələr üçün düzəlişdən xilas oldu. Cəmi beş ROI var: ventral striatum, caudate, putamen, globus pallidus və substantia nigra. Beləliklə, Bonferroni tərəfindən düzəldilmiş əhəmiyyət həddi [11C] - (+) - PHNO-BMI əlaqələri olardı p = .01 (.05 / 5 = .01). Yaş və ya cinsiyyətə nəzarət, nəticələrimizi əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmədi [11C] - (+) - PHNO (məlumatlar göstərilmir).
İlə [11C] - (+) - PHNO, enjekte edilmiş kütlə> 3 μg ilə ürək bulanması kimi yan təsirlər müşahidə edilmişdir (28). Bütün subyektlərimiz enjekte edilmiş bir kütlə <3 μg (2.26 ± .36) ilə skan edilmiş olsa da, tapıntılarımızın izləyici dozadan qaynaqlandığını istisna etmək istədik. Enjekte edilmiş kütlə (μg) ilə BP arasında heç bir əlaqə yox idiND VS-də (r = .14, p = .51; sağ yarımkürə: r = .12, p = .58; sol yarımkürə: r = .15, p = .48) və ya BMI ilə (r = .01, p = .96). Nə xüsusi aktivlik (mCi / μmol), nə də vurulan miqdar (mCi) [11C] - (+) - PHNO BP ilə əlaqəli idiND VS-də (r = -.11, p = .58 və r = -.14, p = .50, müvafiq olaraq) və ya BMI (r = -.06, p = .77 və r = -.13, p = .53, müvafiq olaraq). Beləliklə, [11C] - (+) - PHNO BPND və BMI, izləyicinin dozasının və ya kütləsinin mürəkkəb təsiri nəticəsində yaranmır.
BPND of [11VS-dəki C] -raclopride BMI ilə əlaqələndirilməmişdir (r = -.09, p = .61) tam nümunədə (n = 35) (Şəkil 3). Hər iki yarımkürədə heç bir əlaqə yox idi (sol: r = -.22, p = .28; sağ: r = .28, p = .87). Nə yaş (r = -.23, p = .19) nə də cinsi (r = -.14, p = .44) BP ilə əlaqəli idiND VS-də. İkinci dərəcəli analizlər kaudatda BMI ilə əlaqəsi olmadığını göstərdi (r = -.04, p = .82), putamen (p = -.06, p = .75) və ya globus pallidus (r = -.06, p = .75). Yaş və ya cinsiyyətə nəzarət, nəticələrimizi əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmədi [11C] -racloprid (məlumat göstərilmir).
BMI və BP arasındakı fərqi nəzərə alaraqND iki radiotracer ilə VS-də iştirakçıların bir hissəsini analiz etdik (n = 15) hər ikisi ilə taranmışlar. Bu, tam nümunələr arasında ola biləcək fərdi fərqləri açıq şəkildə idarə etmək üçün edildi. Yenə BMI ilə BP arasında müsbət bir əlaqə müşahidə etdikND ilə VS-də [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03) lakin [ilə heç bir əlaqə yoxdur11C] -racloprid (r = -.16, p = .56). Bir asılı korrelyasiya t test BMI ilə [arasındakı əlaqə11C] - (+) - PHNO BPND BMI ilə [arasındakı əlaqədən xeyli güclü idi11C] -raclopride BPND (t12 = 2.95, p <.05). Bu, nəticələrimizi tam nümunələrlə dəstəklədi (Şəkil 4).
Müzakirə
Hazırkı PET tədqiqatında normal BMI dəyişməsinin D ilə necə əlaqəli olduğunu araşdırdıq2/3Həm agonist, həm də antaqonist bir radiotracerdən istifadə etməklə insanlarda VS-də mövcudluq,11C] - (+) - PHNO və [11C] -racloprid, müvafiq olaraq. Əvvəlki tapıntıları dəstəkləmək (5,6), Normal diapazonda BMI ilə əlaqələndirilmədi [11C] -raklopridin VS-də bağlanması. Lakin, normal BMI müsbət ilə əlaqələndirilmişdir [11C] - (+) - VS-də bağlanan PHNO. Bu diferensial nəticələr iştirakçı fərqlərinin təsirini istisna edən hər iki radiotracı ilə skan edilmiş subyektlərin birində təsdiqləndi.
Vivo-da radioligand bağlanmasının fərqləri ümumiyyətlə üç parametrdən ən az birinin dəyişməsi ilə izah olunur: mövcud reseptorların sayı (Bmax), endogen dopamin səviyyələri (bağlayıcı rəqabət) və ya ligand üçün reseptor yaxınlığı (Kd). D istifadəsi ilə3R antagonisti GSK598809, təxmin edilmişdir ki, ~ 74%11C] - (+) - İnsan VS-də PHNO siqnalı D-də bağlanmağa aid edilir2R, halbuki ~ 26% D-ə aiddir3R (29). Eynilə, qeyri-insani primitlərdə ~ 19% nisbətində [11VS-də C] -raclopride siqnalını D tuta bilər3R-üstünlüklü antagonist BP897 (30). Nəticələrimiz D dəyişikliklər səbəb olsaydı2R ifadəsi, ehtimal ki, [11C] - (+) - PHNO dəyişikliyi aşkar edər amma [11C] -racloprid xüsusilə olmaz çünki11C] -raclopride etiketlərini daha çox D edir2Vitr in vitro (31). Nəticələrimizlə [11C] - (+) - PHNO D-nin dəyişdirilmiş ifadəsini təmsil edir3D-in qatqısı çünki D3Hər iki radiotrastr üçün VS siqnalına düşən nisbətlər azdır, baxmayaraq ki, bu imkan tamamilə istisna edilmir. Bundan əlavə, BMI ilə BP arasında heç bir əlaqəni müşahidə etmədikND əksəriyyəti olan ROI-lərdə [11C] - (+) - PHNO siqnal D-a aiddir3R bağlanması: sub-stantia nigra (100%) və globus pallidus (65%) (29). Baxmayaraq ki, D3R funksiyasının gəmiricilərdəki piylənmə üçün həssaslığa təsir göstərməsi təklif edilmişdir (30), dəlil qarışdırıldı (32). Əldə etdiyimiz nəticələrə görə, kilolu və obez şəxslərdə son sübutlar D-nin olduğunu göstərir3Rs, beyindəki cavablara vasitəçilik etmir (33).
Başqa bir ehtimal, tapdıqlarımızı [11C] - (+) - PHNO daha yüksək BMI ilə endogen dopamin səviyyəsində azalma ilə izah edilə bilər. Hər ikisi [11C] - (+) - PHNO və [11C] -racloprid endogen dopamin səviyyəsindəki dəyişikliklərə həssasdır (34,35). Sağlam bir mövzularda bir amfetamin çağırışının istifadəsi ilə qiymətləndirildiyi [11C] - (+) - PHNO ilə müqayisədə VS-də endogen dopamin dəyişikliklərinə qarşı 1.65 dəfə daha həssasdır.11C] -racloprid (36). Bu həssaslıqdakı bu fərqi nəzərə alsaq, kəşflərimizlə [11C] - (+) - PHNO yalnız endogen dopaminin azalması ilə idarə olunurdu, BMI ilə [arasındakı korrelyasiya əmsalı gözləyirik11C] -raclopride BPND olmaq üçün VS .30. Müşahidə olunan korrelyasiya əmsalı –089 idi. Bundan əlavə, ortalama faiz artımı [11C] - (+) - PHNO BPND nümunəmizdəki ən yüngül insanlardan (müvafiq olaraq birinci və dördüncü dördlüklərdə olanlar) 17.87% idi. Bu dəyişiklik yalnız endogen dopamin səbəbiylə olsaydı, 10.83% artımını gözləyə bilərdik [11C] -raclopride BPND birincisindən dördüncü dördlüyə. Bunun əvəzinə −9.38% nisbətində bir dəyişiklik müşahidə etdik. Beləliklə, təklif edirik ki, BMI ilə [11C] - (+) - PHNO BPND yalnız endogen dopamin dəyişiklikləri ilə idarə olunurdusa, heç olmasa müsbət bir əlaqə üçün bir meyl olardı.11C] -racloprid. Nəzərə alsaq ki, D3Rs, dopamin üçün D-dən> 20 qat daha çox yaxınlığa malikdir2Vitr in vitro (15,16), endogen dopamin səviyyəsində hər hansı bir azalma təsir göstərəcəkdir.11C] - (+) - PHNO BPND at D2D-dən əvvəl Rs3Rs (36). Buna görə də, təsirin [11C] - (+) - PHNO, D-də endogen dopamin dəyişikliklərini aşkar etmək qabiliyyətindəki fərqdən qaynaqlanır.3D-ə qarşı Rs2İlə müqayisədə Rs11C] -racloprid.
Əldə etdiyimiz nəticələrin yəqin ki, D-də baş verən dəyişikliklərlə izah olunduğunu düşünürük2R üçün yaxınlıq [11C] - (+) - VS-də PHNO. Agonist və antagonist radioligandların D'nin müxtəlif populyasiyalarını etiketlendiği vitroda nümayiş olundu2Rs. Xüsusilə, D2R agonistlər, lakin antaqonistlər deyil, reseptorun aktiv və ya "yüksək yaxınlıq vəziyyətləri" sayının dəyişməsinə həssasdırlar (yəni hüceyrədaxili G-zülallarla birləşənlər) (14). Bu fenomen in vivo ilə sınanmasına baxmayaraq, arasındakı müsbət birliyin [11C] - (+) - PHNO bağlayıcı və qeyri-baza aralığında BMI, D-də dopamin nisbətinin artması ilə əlaqəli ola bilər.2Daha böyük BMI ilə VS-də Rs. Bu D artdı2R yaxınlığı ləzzətli qidaları istehlak etmək motivasiyasının artması ilə əlaqəli ola bilər (37,38). Bu, qaranlıq fazada saxaroza qəbulunun miqdarının D ilə müsbət əlaqəli olduğunu aşkar edən kemiricilərdə aparılan son tədqiqatla təsdiqlənir.2D nüvədə R həssaslığı artır, D2Daha çox sukroz istehlak edən kemiricilərin R, həssaslığa və dopamin aktivləşdirməsinə daha çox malikdir (39).
Normal həddə, daha yüksək BMI yeməyin motivasion xüsusiyyətlərinin artması ilə idarə oluna bilər. Qida istəkləri gəmiricilərin VS-də dopamin buraxır (40) və doymuş siçovullarla qidalanmağı təmin edə bilər (41) və insanlar (42). Bundan əlavə, VS-nin qidalanma istəklərinə cavab olaraq aktivləşməsi sağlam qadınlarda çəki artımının proqnozudur (10) və mükafat gözləyərkən dopamin salınması ilə müsbət əlaqəlidir (11). Mənncreqlenmiş D2VS-də R yaxınlığı, yemək sayının artmasına səbəb olan təsirə səbəb ola bilər. Əksinə, leptin və insulin, enerji bolluğunu siqnal edən, nüvədəki dopamin siqnalını azaldır və qidalanmanı dayandırır (43). Thus, artan D2R yaxınlığı dopamin səviyyəsinin azaldılması ilə işarələnə bilər və bununla yemək yeməyin nə vaxt dayandırılacağını bilmir.
Əvvəlki tədqiqatlarla birlikdə əldə etdiyimiz tapıntılar D arasındakı ayrılmaz bir əlaqəni göstərir2Piylənmə ilə sağlamlıq arasında R funksiyası və BMI. Normal hədddə daha yüksək çəki D artımına səbəb ola bilər2R nisbət (stimullaşdırıcı həssaslıq), obezlikdə daha çox çəki D-nin azalması ilə idarə oluna bilər2R ifadəsi (mükafat çatışmazlığı). Piylənmə ümumi D azalması ilə əlaqədardır2R ifadəsi (3,5), azaldılmış D əks etdirir2Narkomaniyada görülən R ifadəsi (44). Bu, qidalanma davranışının davamlı olaraq mövcud olmasına baxmayaraq, narkotik asılılığı kimi piylənmə vəziyyətinin tamamilə fərqli ola biləcəyini göstərir.. Bu daha az olması faktı ilə dəstəklənir.11Striatumda C] -raclopride bağlanması, sağlam nəzarət mövzularında deyil, obez şəxslərdə daha çox BMI ilə əlaqələndirilir (5). Ardıcıl olaraq, obez fərdlərin daşıma ehtimalı daha yüksəkdir TaqX-nin 1 A1 alleli2R gen (45) azaldılmış D ilə əlaqələndirilir2R ifadəsi və [11C] -raclopride bağlayıcı (46). Bu daha da azaldılmasını dəstəkləyir11Piylənmə zamanı C] -racloprid bağı azalmış D əks etdirir2R mükafatı çatışmazlığı sindromuna səbəb olan R ifadəsi, obez fərdlər mükafat dövrlərinin hipoaktivasiyasını kompensasiya etmək üçün həddən artıq həvəsdən düşürlər (5). D-nin rolunu araşdırmaq üçün gələcək tədqiqatlar lazımdır2Piylənmədə R yaxınlığı.
Bu retrospektiv bir tədqiqat olduğundan, mövzularımızda birbaşa mükafat həssaslığı ölçüsü yox idi. Ancaq şərhimiz mükafata həssaslıq (SR) və BMI (son dərəcə həssaslıq) arasındakı qeyri-xətti əlaqənin son tapıntılarına uyğundur.31) uşaqlarda çoxaldılan (33). Bu tədqiqatlar göstərir ki, nonobese BMI diapazonunda daha yüksək BMI artan SR ilə əlaqəli olduğu üçün özünü bildirən SR və BMI arasında müsbət bir əlaqə mövcuddur. Beləliklə, normal diapazonda daha yüksək BMI, yemək kimi mükafatlar üçün artan iştahaaçan sürücü ilə əlaqələndirilə bilər. D artırdığını təklif edirik2R yaxınlığı bir təsir göstərən nörobioloji mexanizm ola bilər. Bu tədqiqatlar eyni zamanda obez bölgədə BMI ilə SR arasında mənfi bir əlaqənin olduğunu, beləliklə daha yüksək BMI-nin azalmış SR ilə əlaqəli olduğunu müşahidə etdi. Bu, piylənmənin D kompensasiya həddindən artıq olmasına səbəb olan mükafat çatışmazlığı ilə əlaqədardır2R ifadəsi bir təsir göstərən nörobioloji amildir.
Qrupumuz, digərləri ilə birlikdə D ilə əlaqəli normal çəki tapmadı2Dorsal striatumdakı R funksiyası. Dorsal striatumun anormal işləməsi xüsusilə piylənmə və / və ya qida asılılığı ilə əlaqəli ola bilər. D azaldı2R ifadəsi obez insanların dorsal striatumunda görülür (6) və piylənmə heyvan modellərində (3). Piylənmə riski olan gənclər xoş qida və pul mükafatı alarkən sağ ehtiyatda daha çox aktivlik göstərirlər (47). Eynilə, obez insanlar, euglikemic hiperinsulinemiya (induksiya doymuşluğu) zamanı sağ kaudatda qida istəklərinə cavab olaraq qlükoza mübadiləsi və aktivləşmə göstərir (48). Maraqlıdır ki, normal BMI ilə [arasındakı əlaqəni11C] - (+) - PHNO bağlaması sağ VS-də ən güclü idi. Gələcək tədqiqatlar BMI-də dorsal və ventral striatum və hər yarımkürənin rolunu aydınlaşdırmalıdır.
Mövcud araşdırmada bir sıra məhdudiyyətlər var. Əvvəlcə bu araşdırma retrospektiv idi. İkincisi, iştirakçılarda yemək davranışını və ya adipozluğunu birbaşa ölçmədik. Üçüncüsü, əksəriyyəti [11C] - (+) - VS-də PHNO siqnalına D səbəb olur2R bağlayırıq, D-nin töhfəsini təhlil edə bilmədik3Rs; beləliklə D dəyişir3R ifadəsi tamamilə istisna edilə bilməz. Nəhayət, endogen dopamin səviyyəsini araşdırmadıq; Beləliklə, onun töhfəsini tamamilə istisna etmək olmaz. Bu araşdırma D-nin rolunu araşdırmaq üçün zəmin yaradır2Piylənmənin etiologiyasında, müalicəsində və qarşısının alınmasında R agonist bağlayıcı saytlar.
Minnətdarlıq
Müəlliflər, Alvina Ng və Laura Nguyen də daxil olmaqla, Bağımlılık və Psixi Sağlamlıq Mərkəzindəki PET Mərkəzinin işçilərinə məlumatların toplanmasında texniki yardım üçün təşəkkür edirlər. Onlar həmçinin Wanna Mar, Carol Borlido və Kathryn Kalahani-Bargis'ə iştirakçıların işə götürülməsinə kömək etdikləri üçün təşəkkür edirlər.
Bu tədqiqat qismən Kanada Sağlamlıq Tədqiqatları İnstitutları (MOP-114989) və ABŞ Milli Səhiyyə İnstitutu (RO1MH084886-01A2) tərəfindən maliyyələşdirilmişdir.
Dəyişikliklər
Doktor Nakajima, son 3 il ərzində Elmin Təşviqi üçün Yaponiya Cəmiyyətindən və İnokashira Xəstəxanası Araşdırma Fondundan və GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer və Yoshitomiyakuhin'dən qrant aldığını bildirir. Doktor Graff-Guerrerro hazırda aşağıdakı xarici maliyyələşdirmə agentlikləri tərəfindən tədqiqat dəstəyi alır: Kanada Səhiyyə Tədqiqatları İnstitutu, ABŞ Milli Səhiyyə İnstitutu və Meksika İnstitutu və Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). O, həmçinin Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc və Lundbeck-dən peşəkar xidmətlər təzminatı almışdır; Janssen-dən qrant dəstəyi; və Eli Lilly-dən dinamik kompensasiyası. Cənab Caravaggio, Xanım Raitsin, Dr. Gerretsen və Dr Wilson, heç bir biomedikal maddi maraqları və ya potensial maraq toqquşmaları haqqında məlumat vermədilər.
References
;
