Laboratoriya siçovullarında qumar kimi davranışı qiymətləndirmək üçün yeni bir yanaşma: intrakranial özünü stimullaşdırmanın pozitiv reinforcer (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Şəxslər^{1,2 †} və T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Farmakoloji Bölümü, Kompulsif Davranış və Addiction Mərkəzi, Rush University Medical Center, Chicago, IL, ABŞ
• ²Rush Universiteti Tibb Mərkəzi Farmakologiya Bölümü, Çikaqo, IL, ABŞ
• ³Rush University Medical Center, Chicago, IL, Psixiatriya Bölümü

Patoloji qumar impuls idarəsi pozuntularının bir təzahürüdür. Bu xəstəliklərin bioloji əsasları çətin qalır və müalicə idealdan uzaqdır. İmpuls nəzarəti xəstəliklərinin heyvan modelləri bu vəziyyəti və dərmanın inkişafı üçün dərin bir tədqiqat vasitədir. Belə mürəkkəb davranışları modelləşdirmək çətindir, lakin onun dekonstruksiyası ilə alimlər heyvanların qumar mühitinin kritik aspektlərini özündə saxlayıblar. Qumarın bir cəhəti, xərclərin / faydalanma qərarlarının qəbul edilməsidir ki, burada gözlənilən xərclər və fəaliyyət planının gözlənilən faydaları var. Risk / mükafat, gecikmə və səy əsaslı qərar vermə, xərc və fayda seçimlərini təmsil edir. Bu xüsusiyyətlər insanlarda araşdırılır və qərar qəbuletmə proseslərinin ölçülməsi üçün heyvan protokollarına tərcümə edilir. Ənənəvi olaraq, heyvan tədqiqatlarında istifadə edilən müsbət reinforcer yeyindir. Burada intrakranial özünü stimullaşdırmanın xərc / fayda qərar qəbuletmə vəzifələri üçün necə istifadə edildiyini və farmakoloji müalicələrinin laboratoriya sıçanlarında bu davranışları necə dəyişdirdiyini göstərən son tədqiqatlara necə baxdığımızı təsvir edirik. Biz bu modellərin qumar davranışlarını inkişaf etdirmək və qarşısını almaq qabiliyyəti üçün yeni birləşmələri silməkdə dəyər ola biləcəyini təklif edirik.

giriş

Patoloji qumar kimi adlandırılan həddindən artıq şərait də daxil olmaqla, problem və ya maladaptiv qumar, uzun müddət ərzində davam edən davranışlarla xarakterizə olunur. Problem qumar fərdi, peşəkar və maliyyə rifahına mənfi təsir göstərə bilər. Son iki onilliklərdə qumar imkanları qanunvericiliyin dəyişməsi və yeni yerlərin (məsələn, internet qumarları) tətbiqi ilə artır. Buna görə, problem qumarının yayılması artmaqda davam edir. Bu xəstəlik üçün FDA tərəfindən təsdiq edilmiş müalicə yoxdur və buna görə də təsirli müalicələri inkişaf etdirmək üçün bu davranışları daha yaxşı başa düşmək vacibdir.

Problemli qumar oynamaq, dürtüsel qərar qəbuletmə səviyyəsinin yüksəldiyiniAlessi və Petry, 2003; Dixon və digərləri, 2003; Holt və digərləri, 2003; Kraplin və digərləri, 2014) xərclərin / faydaların dezavantajlı qiymətləndirilməsindən qaynaqlanır. Çox vaxt tədqiqat və interaktiv kompüter əsaslı alətlər tətbiq edən qərarların qəbul edilməsinin klinik qiymətləndirmələri müxtəlif patologiyalarda suboptimal qərar qəbuletmə profillərinin müəyyənləşdirilməsində,Ledgerwood et al., 2009; Madden və digərləri, 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, 2011; Miedl və digərləri, 2012). Kliniki qiymətləndirmələr tez-tez üç fərqli, bir-biri ilə üst-üstə düşən olsa da, xərc / fayda qərarlarının qəbul edilməsi aspektlərinə əsaslanır: (i) mükafat almaqda risk dərəcəsi (risk / mükafat qərar qəbul edilməsi), (ii) mükafatın çatdırılmasından əvvəl gecikmə (gecikmə əsaslı qərar qəbul edilməsi) və (iii) mükafat almaq üçün tələb olunan səylərin miqdarı (səy əsasında qərar qəbul etmə). Problemli qumarla bağlı prosesləri daha yaxşı başa düşmək üçün suboptimal qərarlar qəbul edən bu kritik xüsusiyyətləri ölçmək üçün bir neçə vəzifə hazırlanmışdır. Bu tapşırıqlarda, mövzunun hər biri xüsusi cavab müdaxiləsi ilə əlaqəli kiçik və böyük bir mükafat seçir. Risk / mükafat qərar qəbuletmə prosesində (məsələn, ehtimalı diskontlaşdırma) subyektlər yüksək ehtimalı olan (məsələn, 100% 10% alma ehtiməti) və müxtəlif ehtimallar üzrə böyük bir mükafat (məsələn, 10-80 $ 100 alma ehtimalı). Klinik və preklinik tədqiqatlarda gözlənilən mükafatın olmaması müvafiq fizioloji cavabları (Douglas və Parry, 1994; Papini və Dudley, 1997). Kiçik, müəyyən bir variantdan daha böyük, "riskli" seçim üçün üstünlük, suboptimal risk / mükafat qərarlarının qəbulunu əks etdirir və inkişaf etmiş dürüstlüyü göstərən bir neçə insan patologiyası üçün bildirilir (Reynolds və al., 2004; Rasmussen və digərləri, 2010; Dai et al., 2013). Gecikməyə əsaslanan qərar qəbuletmə prosesində (yəni gecikməni gecikdirmə, dürtüsel seçim), seçim kiçik bir mükafat seçildikdən sonra verilir, böyük mükafat dəyişkən gecikmədən sonra verilir (məsələn, artıq $ 10 və ya 100 həftədə $ 2). Yüksək dürüstlük nümayiş etdirən fərdlər dərhal mövcud mükafatların (hətta kiçik olsalar da) gecikmiş mükafatların (hətta daha böyük olduqda) üstünlüklərini göstərirlər, baxmayaraq ki, sonuncu seçim fərdiCrean və ark., 2000; Reynolds və al., 2004; Bickel və digərləri, 2012). Səylərə əsaslanan qərar qəbul edərkən, mövzu kiçik miqdarda səy göstərdikdən sonra verilmiş kiçik bir mükafat və ya böyük miqdarda səy göstərildikdən sonra verilmiş böyük bir mükafat arasında seçilir. Bu vəzifədə yüksək səy / böyük mükafat seçimi fərdi seçimdir və fərdi aşağı səy / kiçik mükafat seçiminə keçdiyi "nöqtə" müəyyən edilir. İnsan qumarbazlarında səylərə əsaslanan qərarların araşdırılması hələ də aparılmamışdır, lakin bu əhali içərisində bilik funksiyasını qiymətləndirmək üçün əhəmiyyətli bir maraq olacaqdır.

Klinik qiymətləndirmələrdə istifadə edilən qərarların qəbul edilməsi protokolları laboratoriya siçovullarında qərar qəbuletmənin öyrənilməsi üçün dəyişdirilə bilər və bu modellər patoloji qumarın davranış və nörofaroqoloji aspektlərini araşdırmaq üçün vacibdir. Siçovullarda qərarı qəbul etmək heyvanı operativ bir kondisioner otağına yerləşdirməklə və heyvanın eyni zamanda mövcud olan iki qolu (və ya iki burun soxmağı) arasında seçilməsinə imkan verərək qiymətləndirilə bilər. Bu gəmiqayırma vəzifələrində pozitiv reinforcer üçün yaradılmış mükafat modalası qida (Stopper və Floresco, 2011; Eubiq və al., 2014). Burada söhbət laboratoriyamızda istifadə olunan yeni bir metoddur: siçovullarda xərc / fayda qərarlarının qəbul edilməsi və qərar qəbuletmə prosesində monoaminergik nörotransmitterlərin töhfəsi üçün beyin mükafat yollarının birbaşa elektrik stimullaşdırılması (intracranial self-stimullaşdırılması, ICSS)Rokosik və Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Şəxslər və s., 2013).

İntrakraniyal Self-stimullaşdırılması

Əməliyyat gücləndiricisi bir hərəkətdən asılı olduqda, həmin hərəkətin təkrar olma ehtimalı artırdığı bir stimuldur. İntrakranial özünü stimullaşdırma (ICSS), heyvanların müsbət gücləndirilməsinə qarışdığı bilinən beyin bölgələrinə elektriksel stimullaşdırılması özünü idarə edən bir əməliyyat davranışıdır. ICSS ilk dəfə 1950-da James Olds və Peter Milner (Olds və Milner, 1954) siçovulların beynində mükafatla əlaqəli bölgələrə elektrik stimullaşdırıldığı bir qutuda bir yerə dəfələrlə dönəcəyini təyin etdi. Siçovulların operativ manipulanduma cavab verərək bu elektrik beyin stimullaşdırılması (EBS) üçün işləməsinə icazə verdilər (məsələn, qolu basmaqla, təkər fırlatmaqla) (Olds və Milner, 1954). Bu texnikanın kəşf edilməsi beyin boyunca mükafat yollarının xəritələrində təsirli olmuşdur və beynin bir çox bölgəsi var ki, ICSS-i dəstəkləmək üçün istifadə edilə bilər (Olds və Milner, 1954; Wise və Bozarth, 1981; Müdrik, 1996), medial forebrain paketi (MFB) stimullaşdırılması dərin və etibarlı davranış nəticələri (Corbett və Wise, 1980; Pirch və digərləri, 1981; McCown və digərləri, 1986; Tehovnik və Sommer, 1997). Stimulasyonun hazırkı parametrləri EBS-nin gücləndirici dəyərinə təsir etmək üçün manipulyasiya edilə bilər və bununla da ICSS davranışını dəyişir. Bu parametrlər elektrik cərəyanının intensivliyi (yəni amper) və mövcud tezlik (yəni hertz) daxildir. Hər iki parametrdə yüksəlmə tipik olaraq stimullaşdırılan mükafatla əlaqəli nöronların stimullaşdırılmasının stimullaşdırılması (amper) ilə məşğul olan nöronların sayını artırmaqla artmağa səbəb olur (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) və ya bir sıra neyronların populyarlığının (hertz) (Wise və Rompre, 1989; Müdrik, 2005). Cari intensivliyin manipulyasiyası aktivləşdirilmiş nöronların sayını dəyişdirir, yəni daha yüksək cari sıxlıqlar daha kiçik cərəyələrə nisbətən daha geniş bir nöron nüfusuna təsir göstərir. Beləliklə, bu parametr sabit qaldıqda, EBS ilə heyran olan nöronların əhali mövcud frekansa baxmayaraq nisbətən bənzərdir. Bu protokollar üçün stimullaşdırma parametr dəyişən dəyişkənliyi dəyişir, çünki bu seçim bizə eyni stimullaşdırma inteqrasiyasının vaxtı və ya məkanında minimal effektlərlə eyni sinir qrupunun atəş nisbətini manipulyasiya etməyə imkan verir. Bu EBS parametrlərini manipulyasiya edərək, biz ICSS-ni işləyən xərc / mükəmməl qərar qəbuletmə modellərini hazırlamışıqRokosik və Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Şəxslər və s., 2013). Bu proqram kemiricilərdə qərar qəbul etməyi qiymətləndirən vəzifələrdə ənənəvi olaraq istifadə edilən gücləndirici stimuldan (yəni, ərzaqdan) radikal bir şəkildə hərəkət edir. ICSS ənənəvi gücləndirici metodlardan bir neçə eksperimental üstünlük təmin edə bilər. Əməliyyatçının qida üçün cavab verməsini asanlaşdırmaq üçün gündəlik alış-veriş çox vaxt məhdudlaşdırılır (Feja və Koch, 2014; Hosking et al., 2014; Mejia-Toiber və digərləri, 2014). Bu təcrübə nəhayət, xroniki qida məhdudiyyətləri zamanı dəyişən neyrobioloji sistemlərdə və dürtüsel qərar qəbuletmə vasitələrinə (Schuck-Paim et al., 2004; Minamimoto et al., 2009). Bundan əlavə, ərzaqla möhkəmləndirilmiş heyvanlar bir seansta getdikcə doymuş olurlar ki, bu da qida möhkəmliyinin dəyərini azaldır (Bizo et al., 1998), baxmayaraq ki, bu effekt gücləndirici ölçüdən asılı ola bilər (baxmayaraq ki,Roll və digərləri, 1995). Qida möhkəmlətməsindən fərqli olaraq, EBS-nin gücləndirici dəyəri daha geniş və ardıcıl davranış qiymətləndirmələrinə imkan verən bir sessiya boyunca sabit qalır (Trowill et al., 1969). Bu xüsusiyyət, seansların bir gün ərzində dəfələrlə sınanmasına imkan verir və farmakoloji müalicələrin, xüsusilə də xroniki narkotik müalicəsinin təsirlərini öyrənərkən faydalı ola bilər. Xroniki dopamin agonisti (pramipeksol) müalicəsi zamanı gündə bir neçə dəfə yayımlanan ehtimal olunan diskontlaşdırma tədqiqatları (aşağıda müzakirə olunmuşdur). Biz bu prosessual faydanın insan vəziyyətinə daha çox tətbiq olmasını təklif edirik və beləliklə, genişləndirilmiş tərcümə nəticələrini təmin edirik. Bu günə qədər, yemək mükafatından istifadə edərək impulsiv qərar qəbul etməyə dopamin agonist təsirlərini qiymətləndirən oxşar tədqiqatlar yalnız kəskin narkotik müalicələriniSt Onge və Floresko, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden və digərləri, 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011) və bu müxtəlif gücləndiricilər arasında kəskin və xroniki narkotik müalicəsinin ardından davranış nəticələrini müqayisə etmək əhəmiyyətli dərəcədə maraqlı olacaq. ICSS qida möhkəmlətməsi üzərində bir sıra üstünlüklər təmin edərkən, ICSS həmçinin bir sıra mənfi cəhətləri də təqdim edir. Məsələn, ICSS invaziv beyin cərrahiyyəsi və bərpası tələb edir və düzgün quraşdırılmış baş mərhələlər davranış paradiqması boyunca subyektlərin itkisinə səbəb ola bilər. Bu çatışmazlıqlara baxmayaraq, biz ICSS-in qida möhkəmlətməsinə alternativ bir alternativ olduğunu və bu davranış vəzifələrində qida möhkəmləndirilməsinin əhəmiyyətli üstünlüklərini təqdim etdiyini görürük.

Xərc / fayda qərarlarının alınması vəzifələri müxtəlif mükafatların ölçüsü ilə bağlı seçimlər arasında seçim edilməsini tələb edir. Buna görə də, bu vəzifələrdə istifadə olunan gücləndiricilər mükafat səviyyəsində bu cür dəyişikliklərin yaranma qabiliyyətini nümayiş etdirməlidirlər və sonradan siçovulların kiçik reinforcer (SR) və böyük reinforcer (LR) seçimi arasında ayrı-seçkilik edə bilməsi lazımdır. Yemək möhkəmlətməsini istifadə edən proseduralarda bu, cavabdan sonra əldə edilən qida pelletlərinin sayını dəyişməklə əldə edilir. ICSS-də EBS stimullaşdırma cari intensivliyi və ya cari tezliklərin dəyişdirilməsi ilə fərqlənə bilər. Şəkil 1 cari intensivliyin dəyişdirildiyi zaman əldə olunmuş ley-press reaksiyasını göstərir (yəni, cari tezlik sabit olmuşdur; 1A) və ya cari frekans dəyişkən olduqda (yəni, cari intensivlik sabit keçirilmişdir; 1B). Hər iki parametr dəyişdirildikdə, siçovullar kiçik EBS dəyərləri üçün orta qolu basaraq, böyük stimullaşdırmanın güclü dəyərinin (cari intensivliyin və ya tezliklərin manipulyasiya olunmadığından asılı olmayaraq) daha böyük olduğunu göstərir, böyük EBS dəyərləri üçün daha çox qolu basma dərəcələrini göstərir. EBS bu səbəbdən xərc / fayda vermə protokolları üçün zəruri olan kiçik və böyük gücləndirici üçün uyğunlaşdırıla bilər. Bu gücləndirici dəyərlər hər bir heyvan üçün sabit qolu basaraq dərəcəsi cavab əyriləri meydana gətirərək fərdi sıçanlarla müəyyən edilə bilər (Rokosik və Napier, 2011, 2012). Alternativ olaraq, standart bir SR və LR dəyərinin təyin oluna biləcəyi siçovulların bir qrupundan bir əhali eğrisi meydana gətirə bilər (Tedford et al., 2012; Şəxslər və s., 2013). Bu sonrakı yanaşma SR və LR-ni əldə etmək üçün daha səmərəli və hələ etibarlı vasitədir. İkinci bir sıra araşdırmalarda, ehtimal olunan diskontlaşdırma məsələsində (məsələn, risk / mükafat qərarlarının qəbul edilməsi) SR / LR dəyərlərini təyin etmək üçün cari intensivliyin və ya tezliklərin manipulyasiyalarından istifadə etdik. Cari intensivliyi gücləndirici dəyərlərdəki dəyişikliklər (yəni, cari tezlik sabit keçirilmişdir) və mövcud siqnal dəyərləri (yəni cari intensivlik sabit olaraq saxlanılır) həm siçovullarda əhəmiyyətli dərəcədə diskontlaşdırma davranışını yaradır (Şekiller 1C, D). Diskontlaşdırma əyri dərəcəsinin dikliyi ilə əlaqədar olaraq, cari tezliklərin möhkəmləndirici dəyərlərin idarə edilməsi üçün müvafiq parametr olduğu müəyyən edilmişdir. Sıçanların SR və LR üçün istifadə olunan standartlaşdırılmış cərəyan frekansları arasında fərqlənə biləcəyi müəyyən edildikdən sonra, onlar ICSS vasitəsi ilə qərar qəbul edən paradiqmalardan hər hansı birində sınaqdan keçirilə bilərlər: (i) qərar qəbuletmə /Rokosik və Napier, 2011, 2012), (ii) təxirə salınmış qərar qəbuletmə (Tedford et al., 2012) və ya (iii) səy əsaslı qərar vermə (Şəxslər və s., 2013).

 

Şəkil 1. Beyin stimullaşdırma parametrlərinin lever-press cavab və ehtimal diskontlaşdırmasına təsiri. Test edilmiş iki EBS parametri, cari sıxlıq və cərəyan axını idi. Hər bir 1 min, EBS-nin bir parametri manipulyasiya edilmiş və digər parametr sabit keçirilmiş EBS (sabit nisbətdə - 2 gücləndirilməsi proqramı) üçün sıxılmış qolu. (A) Cari intensivliyi manipulyasiya. 10-dan 350 μA-a qədər dəyişən cari zəifliklər təsadüfi qaydada təqdim edilmişdir (n = 6); 100 Hz. (B) Cari tezliklərin manipulyasiyası. 5-dan 140 Hz-ə qədər olan cari tezliklər təsadüfi qaydada təqdim edildi (n = 3); cari intensivlik əvvəlki təlimlərdə fərdiləşdirilmiş və təyin olunmuş səviyyədə sabit qalırdı. Cari intensivliyi və ya mövcud tezliklərin manipulyasiya edilməsi, lever-mətbuatın oxşar nümunələrinə cavab verməkdədir. Son üç ardıcıl seans üçün məlumat ortalama ± sem olaraq göstərilir. Sıçanların sonradan ehtimalı diskontlaşdırma vəzifəsində təlim verilmişdir və kiçik və böyük gücləndiricilər üçün dəyərlər hər bir heyvan üçün fərdi qaydada təsbit edilmiş, effektiv stimullaşdırma cari sıxlıqları və EBS-dən əldə edilən lehim-mətbuat cavab vermə əyləcindən əldə edilən cərəyan tezliyi hesablanaraq 60 və 90% sırasıyla maksimal lever-mətbuat cavab dərəcələri. Cari intensivliyin ölçüsünü dəyişdirin (C) və ya mövcud tezlik (D) böyük lokomotivi (LR) çatdırılma ehtimalının azaldılması (yəni LR ilə bağlı ümumi qol seçimi ilə bağlı kolun seçilməsi yüzdə yüzdə azalma) kimi diskontlaşdırma ilə nəticələndi. Məlumatlar, cari intensivliyi və 2 gündəki diskontlaşdırma ilə cari tezlik istifadə edərək diskontlaşdırmanın bir günü üçün ortalama ± sem olaraq göstərilir. Şəkildən dəyişdirilmiş şəkil Rokosik və Napier (2011) və yayımçının icazəsi ilə yenidən çap edilmişdir.

Dürtüsellik və qərar vermə tədbirlərini qiymətləndirmək üçün ICSS-in istifadəsinin təsdiqlənməsi

Yeni heyvan modellərinin inkişafı qüvvədəliyi ilə əlaqədar diqqətli şəkildə nəzərdən keçirilməlidir. Beləliklə, bu ICSS vasitəsi ilə qərar qəbul etmə vəzifələrini tərtib etdikdə, biz üzü yoxlamaq və etibarlılığını qurmaq və proqnozlaşdırıcı etibarlılığı ehtimalını müəyyənləşdirməyə çalışdıq.

Üzün qüvvəsi, sınaqdan obyektiv olaraq nəzərdə tutulan hadisəni ölçmək üçün göstərdiyi dərəcədədir. Hər bir ICSS vasitəsi ilə qərar qəbul etmə vəzifəsi, gecikmə və ehtimalı diskontlaşdırma üçün insanlarda tətbiq olunan protokollara əsaslanır (Rasmussen və digərləri, 2010; Leroi və digərləri, 2013) və digər səylərə əsaslanan qərar qəbuletmə vəzifələri (Treadway et al., 2009; Buckholtz və digərləri, 2010; Wardle və digərləri, 2011). İnsanlarda, xərc / fayda qərarlarının qəbul edilməsi fərdlərdən hər bir seçimə (məsələn, risk, gecikmə və ya səy) xüsusi şəraitlər ilə mövcud olan bir neçə variant arasından seçilməsini tələb etməkdən ibarətdir. Bu ssenari iki sıçrayışla eyni vaxtda genişləndirilmiş qolu ilə təqdim edir, ya da kolun seçimi kiçik və ya böyük mükafatlarla əlaqələndirilir ki, bu da ehtiyatın xüsusi parametrləri əsasında aparılır. Beləliklə, ICSS-in vasitəçiliyi ilə qərar qəbul edən hər bir vəzifə üzün qüvvəsini göstərir.

Quruluş etibarlılığı paradiqmanın ölçmək üçün təklif etdiyinin dəqiq qiymətləndirilməsi qabiliyyətinə istinad edir. Risk / mükafat və gecikmə əsaslı qərar vermə prosesində, böyük mükafatın üstünlükləri azaldıqca, çatdırılma ehtimalı azaldılır və ya mükafat çatdırılmasına doğru gecikmə artır. Böyük səylə bağlı səylərin məqsədəuyğun hesab edildiyi zaman səylərə əsaslanan qərar qəbul edən şəxslər yüksək səy / böyük mükafat seçimi üçün ilkin üstünlük nümayiş etdirirlər. Yüksək səylər artıq enerji sarfinə dəyər olmadıqda aşağı səylərə / kiçik mükafata üstünlük verilir. Kemirgenlər, insanlara nisbətən, risk / mükafat, gecikmeli və səy əsaslı qərarların oxşar nümunələrini nümayiş etdirən yaxşı sənədləşdirilmişdir (Rachlin et al., 1991; Buelow və Suhr, 2009; Jimura və digərləri, 2009) və biz hər bir vəzifəmizdə bu profilləri müşahidə etdik (Rokosik və Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Şəxslər və s., 2013) (məsələn, Şəkil bax 2).

 

Şəkil 2. Pramipeksolun ehtimalı diskontlaşdırma vəzifəsi ilə risk / mükafat qərarlarının qəbul edilməsi üzərində təsiri. Xroniki (±) PPX PD-də diskontlaşdırma azalır (A) və sham nəzarət (B) sıçanlar. Qısa olaraq vəzifəni təsvir edən PD-kimi (n = 11) və sham nəzarət (n = 10) siçovulların ICSS-i istifadə edərək ehtimal olunan diskontlaşdırma işində təlim keçirdilər. Böyük gücləndiricinin (LR) təslim edilməsi ilə bağlı ehtimallar ssenarilərlə təsadüfi bir şəkildə təqdim edilmişdir. Sabit davranış müşahidə olunduqdan sonra, sıçanlar 2 gün üçün iki dəfə gündəlik 13 mg / kq (±) PPX ilə xroniki müalicə edildi. Göstərilən məlumatlar müalicənin son günündə (məsələn, 6 h post-injection) ən yüksək təsirini müşahidə etdiyimiz və əvvəlcədən müalicə bazası (BL) ilə müqayisə olunduğumuz zaman nöqtəsindən toplanmışdır. LR-nin (yəni, azad seçim nisbəti) və LR-nin təslim olma ehtimalı ilə müqayisədə faizlərin seçimi göstərilir. İki yollu rmANOVA ilə post hoc Newman-Keuls, qeyri-müəyyən, LR-nin xroniki PPX müalicəsi (*p <0.05) həm PD-yə bənzər, həm də yaramaz siçovul qrupları üçün. Qrupun ortalamaları, suboptimal risk / mükafat qərar qəbuletməsində PPX-in yaratdığı bir artımı göstərsə də, hər qrupdakı iki siçovul test edilmiş ən aşağı ehtimalla başlanğıc səviyyəsindən% 20-dən az bir artım göstərdi; bu səbəbdən bəzi siçovulların dərmanın ehtimal endirimini dəyişdirmə qabiliyyətinə həssas olmadığı ortaya çıxdı. Şəkil dəyişdirildi Rokosik və Napier (2012) və yayımçının icazəsi ilə yenidən çap edilmişdir.

Proqnozlaşdırıcı etibarlılıq, modellərin gələcək əlaqələri qabaqcadan görmə qabiliyyətinə işarə edir və modellərimizdən yeni farmakoloji müalicələrin xərc / fayda qərar verməsini dəyişdirmə qabiliyyətini proqnozlaşdırmaq üçün istifadə edilə biləcəyini düşünürük. Yəni farmakoloji agentlərinin insanlarda onsuz da qurulmuş qərar qəbuletmə davranışlarına təsirlərini təkrarlamaqla konsepsiya sübutunu nümayiş etdirərək, digər dərmanların klinikada bu davranışlara vasitəçilik edə biləcəyini proqnozlaşdırmaqda modellərimizin təsirli ola biləcəyini təklif edirik. . Məsələn, dopamin agonist müalicəsi ilə müalicə olunan Parkinson xəstəliyi (PD) xəstələrinin bir alt qrupu, qumar davranışının artdığını göstərir (Weintraub və s., 2010) və təxirə salınmış qərar qəbuletmə prosesində diskontlaşdırmanın artması (Housden et al., 2010; Milenkova et al., 2011; Voon və digərləri, 2011; Leroi və digərləri, 2013; Szamosi et al., 2013). Beləliklə, laboratoriyamız siçovullarda PD-ə model hazırlamış və qumar davranışları ilə əlaqəli yayılmış şəkildə işlənmiş dopamin agonistinin pramipeksolunWeintraub və s., 2010), ehtimal olunan diskontlaşdırma vəzifəsi (risk / mükafat qərar qəbul etmə) istifadə edərək siçovulda xərc / fayda qərarlarının qəbul edilməsi haqqındaRokosik və Napier, 2012). Bunu etmək üçün siçovulların dorsolateral striatumda dopaminergik cərəyanların seçmə lokalizasiyası ilə "PD-kimi" göstərilmişdir vasitəsilə 6-OHDA ikitərəfli infüzyonları, nəzarət sıçanları isə 6-OHDA vasitəsininRokosik və Napier, 2012). Yalnız 6-OHDA müalicə olunan siçovulların dorsolateral striatumunda olan neyronlar tirosin hidroksilaz (Rokosik və Napier, 2012), dopaminin bir markeri. PD-kimi sıçanlar, pramipeksol müalicəsi ilə doza dayandırıla bilən erkən mərhələli PD ilə insanlara bənzər motorlarda pozğunluqlar sergilemektedir. Risk / mükafat qərarlarını öyrənmək üçün tətbiq etdiyimiz pramipeksol dozu, motor çatışmazlığını azaldır və beləliklə terapevtik (Rokosik və Napier, 2012). Biz nəzarət siçovulları və PD kimi siçovulların arasında "riskli" davranışda heç bir fərq tapmadığımız halda, xroniki pramipeksol müalicəsi təsadüfi çatışmazlıq olduqda hər iki qrupda riskli LR seçimini artırır (Şekiller 2A, Bpramipeksonun suboptimal risk / mükafat qərarlarının qəbuluna səbəb olduğunu bildirir. Bu məlumatlar insanlarda pramipeksolun təsirlərini qiymətləndirmişdir.Spengos və digərləri, 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba və ark., 2008). Buna baxmayaraq, insanlarda xərc / fayda qərar verməyə vasitəçilik edən digər farmakoloji agentləri göstərmək üçün kemirgen modellərimizin öngörücü etibarlılığını artırırıq.

Siqaretə əsaslanan qərar qəbuletmə vəzifəsində də mirtazapin, atipik bir anti-depressantı test etdik. Behavioral addictions və maddə istifadəsi suboptimal qərar qəbuletmə daxil olmaqla bir çox üst-üstə düşən xüsusiyyətləri paylaşır və insanlarda və qeyri-insanın heyvanlarında yeni tədqiqatlar göstərir ki, mirtazapin istismar olunan dərmanlar (məsələn, opiatlar və psixotimulyar maddələr) qəsdlər dövründə nəfəs almış (nəzərdən keçirmək üçün bax Graves və digərləri, 2012). ICSS vasitəsi ilə alınmış səylərə əsaslanan qərar vermə məsələlərindən toplanan məlumatlar göstərir ki, mirtazapine LR üçün lazım olan səy miqdarının artıq "dəyər" olmadığını düşünərək, aşağı səy / SR-ə keçid yüksək səy / LR üstünlüklərini azaltmışdır ya da LR-nin mükafat dəyəri azalıb (Şəxslər və s., 2013). Bu nəticələr göstərir ki, mirtazapinin klinikada problemli kumarbazlarda suboptimal qərar qəbul etməsinə təsirlərini öyrənmək maraqlı ola bilər.

Nəticə

Xülasə olaraq, problemin qumarında göstərilən xərc / fayda qərarlarının ayrı-ayrı, lakin üst-üstə düşməyən aspektlərini ölçmək üçün nəzərdə tutulmuş bir sıra yeni vəzifələrdə İCSS-ni müsbət gücləndirici kimi istifadə etdik. Bu tədbirlər problemli qumarda müxtəlif neyroanatomik substratların və nörotransmitter sistemlərinin töhvəsini daha da tədqiq etmək üçün istifadə edilə bilər. ICSS-mediatlaşdırılmış vəzifələr bu kompleks əməliyyat paradiqmalarında qida möhkəmləndirilməsinə alternativ alternativdir. Biz hesab edirik ki, bu vəzifələrin etibarlılığı onlar problemli qumar kimi impuls nəzarət nizamlanmalarını yaratmaq və bu xəstəlikləri azaltan dərmanların müəyyənləşdirilməsinə kömək etmək üçün onların potensialı üçün dərman preparatlarında kömək göstərə biləcəyinə inanır.

Maraqların Münaqişəsi

Dr. Napier, Milli Sağlamlıq İnstitutlarından, Michael J. Fox Vəqfindən və Məsul Oyun Milli Mərkəzindən tədqiqat dəstəyi aldı. Dr. Napier aşağıdakılar üçün kompensasiya almışdır: Qeyri-kommersiya sağlamlığı üçün təhsil mərkəzinə və addictions və impuls nəzarəti pozuntularına aid məsələlər üzrə hüquq ofislərinə məsləhət; ictimai belediyecilik toplantılarında, ictimai liseylərdə, icma əsaslı qeyri-mənfəətdə və narkotik məhkəmələrinin professional görüşlərində asılılıqları barədə danışmaq; Milli Sağlamlıq İnstitutlarına və digər qurumlara qrant tə`minlərini təqdim etmək; akademik mühazirələr və möhtəşəm dövrlər. Doktor Napier Problem Gambling üzrə İllinoys İttifaqının üzvüdür və Tədqiqat Fondu çərçivəsində Tedavilərə dərman preparatlarının hazırlanması ilə bağlı məsləhətlər verir. Dr. Holtz, Dr. Tedford və Tedford, araşdırmanın, potensial bir qarşıdurma olaraq qiymətləndirilə biləcək hər hansı bir ticarət və maliyyə əlaqəsi olmadığını bəyan edir.

Minnətdarlıq

Bu iş Milli Məsuliyyətli Oyun Mərkəzi, Michael J. Fox Fondu, Daniel F. və Ada L. Rice Fondu və USPHSG NS074014 tərəfindən T. Celeste Napier və DA033121 tərəfindən Stefani E. Tedford və T. Celeste Napier .

References

Düzenleyen:

Patrick Anselme, Liege Universiteti, Belçika

Tərəfindən nəzərdən:

Christelle Baunez, Mərkəz Milli De la Recherche Scientifique, Fransa
Yueqiang Xue, Tennessi Səhiyyə Elm Mərkəzi Universiteti, ABŞ