Medial prefrontal korteks dövranının optogenetik diseksiyası (2014)

Ön Syst Neurosci. 2014; 8: 230.

2014 Dekabr 9 onlayn nəşr olundu. doi:  10.3389 / fnsys.2014.00230

PMCID: PMC4260491

Danai Riga,† Mariana R. Matos,† Annet Glas, Avqust B. Smit, Sabine Spijkervə Michel C. Van den Oever*

Bu məqalə olmuşdur istinadən PMC-də digər məqalələr.

mücərrəd

Medial prefrontal korteks (mPFC) diqqət, inhibitor nəzarəti, vərdiş formalaşması, iş yaddaşı və uzunmüddətli yaddaş daxil olmaqla çoxsaylı bilişsel funksiyalara cəlb olunur. Üstəlik, subkortikal bölgələrlə (məsələn, talamus, striatum, amigdala və hipokampus) sıx əlaqələr vasitəsilə mPFC, yuxusuz və iştahlı stimulların işlənməsinə dair yuxarıdan aşağıya idarəetmə nəzarətini aparmağı düşünür. MPFC çox müxtəlif bilişsel və emosional stimulların işlənməsində nəzərdə tutulduğundan, beynin dövriyyəsində psixiatrik xəstəliklərin əlamətlərinə vasitəçilik edən mərkəz mərkəzi kimi fəaliyyət göstərdiyi düşünülür. Yeni optogenetics texnologiyası, mPFC dövrünə aid anatomik və funksional diseksiyanın misli görünməmiş məkan və temporal qətnamə ilə ayrılmasına imkan verir. Bu, xüsusi nöronal subpopulyasiyaların və onların sağlamlıq və xəstəlik vəziyyətlərində mPFC funksiyasına keçidinin təmin edilməsində mühüm yeni anlayışlar təmin edir. Bu baxımdan mPFC funksiyası və disfunksiyası ilə bağlı optogenetik metodlarla əldə olunan mövcud məlumatları təqdim edirik və onu mPFC dövründə bilişsel emal və psixiatrik xəstəliklərin heyvan modellərində araşdırmaq üçün istifadə olunan ənənəvi müdaxilə yanaşmalarından əldə edilən nəticələrlə birləşdiririk.

Keywords: optogenetik, prefrontal korteks, idrak, depressiya, bağımlılıq, qorxu, yaddaş

giriş

Sinir sisteminin bağlanması və funksionallığına dair ətraflı məlumat sağlamlıq və xəstəlik hallarında beynin necə fəaliyyət göstərdiyini anlamaq üçün vacibdir. Medial prefrontal korteks (mPFC) nörolojik və psixiatrik xəstəliklərin bir plethora olduğu bir beyin bölgəsidir. Ancaq uzun müddətdir anatomik kompleksliyi müxtəlif mPFC hüceyrə növləri və onların təsirli və efferent proqnozlarının neytral funksiya pozuqluğuna bağlı davranışın inkişafına və ifşa edilməsinə hərtərəfli araşdırmağı maneə törətmişdir. Digər kortikal və subkortikal sahələrlə bir çox əlaqələri sayəsində (Groenewegen və digərləri, mPFC, çox sayda giriş strukturlarından alınan məlumatları və yekunlaşdırılan məlumatları çıxış strukturlarına (Miller və Cohen, ). Depressiya, şizofreniya və maddənin istismarı daxil olmaqla bir neçə insan psixiatrik şəraiti dəyişdirilmiş mPFC funksiyası ilə əlaqələndirilmişdir (Tzschentke, ; Heidbreder və Groenewegen, ; Van den Oever və digərləri, ). Bu, mPFC'nin bilişsel proseslərdə və psixiatrik pozğunluq əlamətlərinə (aşağıdakı kimi təsvir olunur) aid olub-olmadığını müəyyən etmək üçün lezyonların, farmakoloji müdaxilə və elektrofizyoloji üsullarının tətbiq olunduğu bir sıra eksperimental heyvan tədqiqatları ilə dəstəklənir. Bununla belə, mPFC-nin kompleks təşkilinin dəqiq diseksiyonu, yuxarıda göstərilən müddətdə yüksək hüceyrə spesifikliyi və müvəqqəti qətnamə ilə müdaxilə tələb edir. Son illərdə, sürətlə artan tədqiqatlar bu məsələni həll etmək üçün optogenetik yanaşmalardan istifadə etmişdir ki, bu da mPFC dövrünə dair anlayışımızı əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. İlk növbədə, optogenetik vasitələrin texnoloji əsaslarını və imkanlarını qısaca təqdim edəcəyik və sonra müxtəlif mPFC hüceyrə növlərinin və onların mPFC və digər beyin bölgələri içərisindəki əlaqələrini tanıma və psixiatrik xüsusiyyətlərə ayırmaq üçün optogenetika istifadə edən mövcud ədəbiyyatı nəzərdən keçirəcəyik pozğunluqlar.

Optogenetics texnologiyası

Optogenetics texnologiyası, sinirsel fəaliyyətin manipulyasiya edilməsinə imkan verən canlı canlı memeli nöronlarında tətbiq olunan mikrobial opsinlər kimi genetik olaraq şifrələnmiş yüngül həssas proteinlərdən istifadə edir vitro və vivo ilə (Boyden və digərləri, ; Deisseroth, ). Bu texnika, uyanık, sərbəst hərəkət edən heyvanlarda böyük bir hüceyrə tipi spesifikliyi ilə bir milisaniyədəki vaxt dövründə nöronal atəşin modullaşdırma qabiliyyəti ilə xarakterizə olunur (Gradinaru et al., ). Çox geniş istifadə olunan depolarizan opsin Kanrodopsin-2 (mavi işıq toxunuşu ilə işıqlandırılmasına təsir edən potensial atəş açan bir cation kanalı olan ChR2 və genetik cəhətdən redaktə variantlarıdır) (Mattis və digərləri, ). Əksinə, xlor pompası Halorhodopsin (NpHR) ya da proton pompası Archaerhodopsin (Arch və ya ArchT) tez-tez nöronal membranların hiperpolarizasiyası üçün istifadə olunur (Mattis və digərləri, ). Müxtəlif opsin varyantları və optogenetik vasitələrin istifadəsi və uyğunluğu ilə bağlı ətraflı müzakirə bu baxışın əhatə dairəsindən kənara çıxacaq, lakin başqaları tərəfindən yaxşıca nəzərdən keçirilmişdir (Zhang et al. ; Yizhar et al., ). Qısaca, opsinlərin hüceyrə tipli spesifik ifadəsinə genə əsaslanan hədəf strategiyalarından istifadə edilə bilər (Zhang et al., ). Transgenik heyvanlar və toxunma spesifik promotor sekanslarının birbaşa nəzarəti altında olan opsin genləri olan virus konstruksiyaları genetik cəhətdən təyin edilmiş hüceyrə növlərindəki opsinlərin ifadəsini təmin edir (bu baxımda müzakirə olunan optogenetik manipulyasiyaların ümumi görünüşü üçün Əlavə Cədvəl S1-a baxın). Alternativ olaraq, hüceyrə seçmə ifadəsi Cre-asılı viral opsin vektorları ilə birlikdə siçan və ya siçan Cre-recombinase (Cre) sürücüsü xətləri ilə əldə edilə bilər. MPFC-də mövcud olan həyəcanlı piramidal nöronlarla bağlı CaMKIIα və Thy1 promoteri bu hüceyrələrdə opsinləri ifadə etmək üçün istifadə edilə bilər (Gradinaru et al., ; Van den Oever və digərləri, ). Bu nisbətən güclü təşəbbüskarlar olduğundan, promoterin aşağı axınında yerləşdirilən bir opsin geninin ifadəsini idarə etmək üçün uygundurlar. GABAerjik internöronların hədəflənməsi üçün istifadə olunan təşviqatçı bölgələr ümumiyyətlə nisbətən zəif təşviqçidir və buna görə mPFC interneuron fəaliyyətinin modulyasiyası adətən bir GABAerqik hüceyrə spesifik promotörün Cre (Crang et al. ). Məsələn, GABAerjik interneurons, parvalbumin (PV): Siçanlar geniş şəkildə istifadə olunur (Sohal və digərləri, ; Sparta və digərləri, ). Bu transgenik heyvanlar, opsin geninin ikiqat floxed çevrilmiş açıq oxu çərçivəsinə yerləşdirildiyi bir viral vektor qəbul edildikdə, Cre'in eksprese edici hüceyrələri qüvvətli hər yerdə aktiv təşəbbüskar tərəfindən idarə olunan opsin ifadəsini təmin etmək üçün açıq oxu çərçivəsini geri qaytarmayacaqdır (məsələn, uzanma faktoru 1α; EF1α promoteri) (Zhang et al., ).

Üçün vivo ilə təcrübələr, beyində implante edilmiş və hüceyrələrin eksprese edilməsinə yönəldilmiş bir incə optik lifə (~ 100-300 μm) birləşdirilmiş lazer və ya LED qurğusu ilə beyində çatdırıla bilər (Sparta və digərləri, ). İstifadə olunan opsinin növü və işıqlandırılan toxumanın dərinliyi dalğa uzunluğunu və lazım olan işıq mənbəyini müəyyən edir. Opsin sümatını ifadə edən optik modulyasiyaya əlavə olaraq, proqnoza xüsusi manipulyasiya innervasiya olunmuş bir hədəf bölgədə efferent proqnozları ifadə edən opsinin işıqlandırılması ilə mümkündür (Zhang et al., ). Digər üstünlüklər arasında photostimulyasiyaın təkrarlanabilirliyi və təkrarlanabilirliyi, elektrofizyoloji qeydləri ilə inteqrasiya və opsinlərə birləşdirilmiş floresan məruzəçi proteinləri istifadə edərək anatomik izləmə daxildir (Gradinaru et al. ). Diqqətlə düşünmək vacib məhdudiyyətlər virus fotosintez zamanı virusun vektorlarının toksikliyini və neyronların potensial zərərli istiləşməsidir. Bir neçə məhdudiyyətlə olsa da, optogenetik yanaşmalar davranış paradiqmalarında və kəskin dilim hazırlıqlarında mPFC nöronal fəaliyyətini seçici və möhkəm şəkildə modulyasiya etmək üçün görülməmiş bir qabiliyyətə malikdirlər (Yizhar et al., ). Hal-hazırda dərc edilən optogenetik təcrübələr siçanlar və siçovulların böyük əksəriyyətində olduğundan, ilk növbədə, kemirgen mPFC sisteminin anatomiyası və funksionallığına diqqət yetirəcəyik.

Anatomiya

MPFC daxilində dorsal boyunca ventral axın, yəni medial precentral sahəsi (PrCm, həmçinin ikinci frontal sahə (Fr2) kimi tanınır), dördüncü fərqli sahələr, ön sindrom corteksi (ACC), prelimbic korteks ( PLC) və infralimbik korteks (ILC, Heidbreder and Groenewegen, ). Əsasən sitofizika fərqlərindən asılı olan bu bölməyə əlavə olaraq, mPFC tez-tez PLC-nin ACC və dorsal bölgəsini və ventral PLC-ni əhatə edən ventral komponenti (vmPFC) əhatə edən dorsal komponentə (dmPFC) bölünür, Funksional kriteriyalara və digər beyin sahələri ilə əlaqələndirilməsinə görə, İİC və dorsal pedunkular korteks (DPC) (Heidbreder və Groenewegen, ). Bu nəzərdən keçirmək məqsədilə, aşağıdakı bölmələrdə əsasən optogenetik vasitələrlə əldə edilən anatomik sübutlara diqqət yetirilir və bu məlumat mövcud olduqda mPFC-nin həssas subregionunu qeyd edir və ya dmPFC və vmPFC-ə istinad edirlər.

MPFC-in sitarxarxi

Yerli mPFC şəbəkəsi əsasən həyəcanlı piramidal hüceyrələrdən (ümumi əhalinin 80-90% -dən) və inhibitor GABAergic interneuronsdan (ümumi əhalinin 10-20% -dən) ibarətdir, həm də morfologiyaya əsaslanan müxtəlif növ hüceyrələrə bölünür; fizioloji və molekulyar xüsusiyyətləri (Ascoli və digərləri, ; DeFelipe və digərləri, ). Yaxşı tədqiq edilən GABAergic interneuron alt tipləri parvalbumin (PV) interneuronları sürətli dırmaşma və dendritik hedefleme somatostatin (SOM) interneurons'ları əhatə edir. Şizofreniya xəstələrində onların sayının azaldıldığı (aşağıda müzakirə olunur), çünki PV internörononları xüsusi klinik maraqlara malikdir (Beasley və Reynolds, ; Lewis və digərləri, ). Hem interneuron növləri, həm də yerli dövrə üzərində güclü nəzarət göstərirlər, çünki onlar piramidal hüceyrələrin neyronal salınmalarını yaradır (Kvitsiani və digərləri, ). Siçanların mPFC-yə daxilində ChR2-ifadə edən PV və SOM interneuronsun seçmə fotostimulyasiyası ayrı-ayrı reaksiyalar meydana gətirir (Kvitsiani və digərləri, ). Parvalbumin nöronlarının əsas pyramidal nöronların çıxışlarını nəzarət etdikləri təsbit edildi, çünki əsas peyvənd atəşinə sürətli, güclü və vahid bir maneə yaratdı (Kvitsiani və digərləri, ; Sparta və digərləri, ). Digər tərəfdən somatostatin nöronları əsas piramidal nöronların qəbulunu modulyasiya edib və bu nöronların sinxron fotostimulyasiyanın inhibitor effekti zəif, dəyişən və daha uzun müddətə uzanan (Kvitsiani və digərləri, ). Optogenetik yanaşmalar GABAergic interneuron atışının gamma salınımlarına və duyğu davranışlarına kritik qatqısını təsdiqlədi (Vertes, ; Cruikshank və digərləri, ; Yizhar, ; Little və Carter, ). MPFC-nin V qatında piramidal nöronlar (aşağıya bax) qalın tüfte edilmiş, subkortik olaraq proqnozlaşdırılan hüceyrələr və incə tufted, xeyli xas olan hüceyrələr (Dembrow və Johnston, ). Optogenetik modulyasiya nəticəsində xeyli fərqlənən hüceyrələr hər iki subtipərdən fərqli olaraq innervasiya etdiyini və PV internöronların, subkortik olaraq piramidal nöronların proqnozlaşdırılmasını inhibe etdiyini (Lee və digərləri, ). Piramidal hüceyrə subtipləri də D1-R nöronlarının bu əhalinin selektiv optogenetik aktivləşdirilməsi ilə ərzaq təhlükəsizliyinə nəzarətdə olduğu dopamin D2 ya da dopamin D1 reseptorunun (D2-R və D1-R) ifadəsinə əsasən fərqlənə bilər ( Land və digərləri, ).

MPFC-nin qatlamaları və bağlanması

Kemirgen mPFC-nin laminar təşkilatı fərqli bir giriş katına malik olan digər kortikal bölgələrdən bir qədər fərqlənir (Uylings və digərləri, ). Subkortikal sahələrə qatılaşdırılmış kortekslərin efferent proqnozları dərin V və VI təbəqələrindən yaranır və qranulyar kortikosteron əlaqələri, əsasən, II və III səthi təbəqələrdə neyronlar tərəfindən hazırlanır (Douglas və Martin, ). Kemirgen mPFC lakin klassik giriş kat IV yoxdur (Uylings və digərləri, ). Üstəlik, həm dərin, həm də səthi mPFC qatları kortikal və subkortikal bölgələrdən və layihədən digər (limbik) strukturlara uzun məsafəli girişlər alırlar (Sesack və digərləri, ; Gabbott və digərləri, ; Hoover və Vertes, ).

Laminar naxış mPFC-də siqnal emalı üçün əhəmiyyətli təsirə malikdir. Limbik və kortikal bölgələrdən gələn mənfi proqnozlar əsasən I və II / III səthi təbəqələri hədəfləyir (Romanski et al., ). Uzun müddət ərzində texniki məhdudiyyətlər funksional əlaqələrin xəritəsini maneə törətdi, çünki sadəcə bir omba və axron varikozunun örtüşməsi mütləq funksional bir əlaqə olmadığını göstərir və uzunmüddətli əlaqələri araşdırmaq üçün cütləşdirilmiş qeydlər yararsızdır (Petreanu et al. ). Bundan əlavə, ən uzun məsafəli həyəcanlı girişlər kəskin dilimlərdə kəsilib, elektrik stimullaşdırılması ilə ölçmələrə mane olur. ChR2-ifadə edən presinaptik cərəyanların optogenetik aktivasiyası göstərir ki, II-PLC piramidal nöronların kontralateral mPFC, orta xəttli talamik nüvə (MTN), bazolateral amigdala (BLA) və ventral hipokampusdan (HPC, Little və Carter, ). Müxtəlif dendritik yerlərdə sinapsız olan bu giriş lifləri tez-tez yalnız anatomiya ilə zəiflədilər və əlaqələr fərqli həcmdə (Little və Carter, ). Omur həcminin həyəcançı postsinaptik cərəyanın gücü ilə əlaqəli olması təklif edilmişdir (EPSC, Humeau və digərləri, ), bu gözəl tənzimlənən anatomik və funksional əlaqə mPFC-i ideal vəziyyətdə olan afferent mənbələrdən məlumatları inteqrasiya etmək və ötürmək üçün idealdır. Həm dmPFC, həm də vmPFC də talamus ilə çox bağlıdır (Gabbott və digərləri, ; Vertes, ). Thalamocortical əlaqələri sensasiya, qavrayış və şüur ​​proseslərinin vasitəçiliyi üçün vacibdir (John, ; Alitto və Usrey, ). Layer II neyronları tərəfindən alınan talamik girişə əlavə olaraq (Little və Carter, ), mPFC təbəqəsinin I nöronlarına sinapsın aparan talamik nöronlar da optogenetika ilə müəyyən edilmişdir (Cruikshank et al., ). Orta xətt və paralaminar talamik nüvədən yaranan talamokortik proqnozların fotostimulyasiyası piramidal hüceyrələrə nisbətən daha çox həyəcanlı olan interferonların gecikməsinə səbəb olan I qatında sürətli və möhkəm sinaptik cavablar verdi (Cruikshank və digərləri, ). Bu interneurons qat II / III pyramidal hüceyrələri qidalandırmaq qabiliyyətini idarə edə bildi (Cruikshank et al., ). Əksinə, kolinergik agonistləri istifadə edən qat I neokortikal internöronların farmakoloji aktivasiyası qidalandırıcı inhibisyona səbəb olmur (Christophe et al. ). Bundan əlavə, mPFC internörononlarının sinaptik reaksiyaları, thalamokortikal proqnozların təkrarlanan fotostimulyasiyası ilə təmin olundu (Cruikshank və digərləri, ). Bu optogenetik tapıntılar talamokortikal proyektor nöronların işləmə funksiyası üçün tələb olunan (aşağıda müzakirə) tələb olunan nisbətən uzun müddət ərzində (dəqiqə) ötürülmə qabiliyyətinə malik olduğunu göstərir.

MPFC subregions da qarşılıqlı birbaşa əlaqə (Heidbreder və Groenewegen, ). ILC ilə PLC arasında əlaqələr izləmə metodları və yaxın zamanda optogenetik vasitələrlə qiymətləndirilmişdir (Vertes, ; Ji və Neugebauer, ). Ji və Neugebauer, ILC piramidal hüceyrələrin fotostimulyasiyası PLC piramidal hüceyrələrində spontan və uyarılmış aktivliyi azaldıb, ehtimal ki, qidalandırıcı inhibisyon vasitəsi ilə (Ji və Neugebauer, ). Əksinə, CHR2-da dərin təbəqə ILC piramidal nöronları ifadə edən həm spontan, həm də uyarılmış fəaliyyət bu nöron populyasiyasının optik aktivləşdirilməsindən sonra, ILC inhibitor neyron spiking davranışına təsir etmədən (Ji və Neugebauer, ). ILC və PLC layihəsi beyin üzərində fərqli olaraq və bir sıra proseslərdə, habelə adi davranış, şərti-qorxu və addictive davranışı (Killcross və Coutureau, ; Vertes, ; Van den Oever və digərləri, ; Sierra-Mercado və digərləri, ), bu mexanizm ILC'nin PLC çıxışını maneə törətməyə imkan verə bilər, eyni zamanda subkortikal hədəf bölgələrini aktivləşdirir.

MPFC ağırlıqla digər kortikal və subkortikal beyin bölgələrinə, vizeral, avtomatik, limbik və kognitif funksiyalar üzərində nəzarəti təmin etməyə imkan yaradır (Miller və Cohen, ; Hoover və Vertes, ). İzləmə işləri dmPFC'nin əsasən sensorimotor hədəf bölgələrindən mPFC boyunca bir dorsoventral keçid vmPFC'nin limbik hədəf bölgələrinə qədər göstərmişdir (Sesack və digərləri, ; Hoover və Vertes, ). MPFC'nin nucleus accumbens (NAc) nüvəsinə və kabuğuna glutamaterjik proqnozları optogenetik yanaşmalarla yaxşı təsvir edilmiş və təsdiq edilmişdir (Britt və digərləri, ; Suska və digərləri, ). Maraqlıdır ki, Dlxi2b :: Cre siçanlarında Cre-bağımlı ChR12 AAV vektorunun mikroinjectionu ilə, Lee et al. () NAc-yə uzunmüddətli proqnozlara malik olan mPFC GABAergic nöronların mövcudluğuna dair sübutlar təmin edilmişdir. Bu, mPFC-də yaşayan bütün GABAerjik nöronların yerli internöronların olmadığını göstərir. Bundan əlavə, BLA'ya glutamateriq PLC proqnozları optogenetics texnologiyası ilə tədqiq edilmişdir. Bu yolun, yüksək bilişsel emalın doğuştan duygusal reaksiyalarla inteqrasiyası üçün əhəmiyyətli olduğu düşünülür (Yizhar, ), duygudurum pozuqluğunda düzəldilmiş bir prosesdir (aşağıda ətraflı məlumat verilir). Little və Carter () optogenetik olaraq hədəflənmiş PLC təbəqəsi II və bu təbəqənin içərisində iki fərqli piramidal hüceyrə populyasiyasını ya kontralateral mPFC ya da BLA'ya proqnozlaşdırdı. Bu PLC proyeksiyası nöronları anatomiya və fizioloji xüsusiyyətlərdə oxşar olub, onların dövr funksiyasının araşdırılmasını çətinləşdirir. MPFC ya da BLA proqnozlaşdırıcı piramidal neyronların bütün hüceyrə qeydləri ilə əlaqələndirilmiş kontralateral mPFC və ya BLA ChR2-ifadə presinaptik terminalleri fotostimulyasiya BLA-nın proqnozlaşdırılan PLC nöronlarına BLA-nın ən güclü sinaptik əlaqəsini nümayiş etdirdiyini göstərdi. Bu yolda genişləndirilmiş sinaptik ötürülmə artmış bel möhkəmliyi, daha böyük bel həcmi və sinaptik hedefleme ilə əlaqədardır. Üstəlik, BLA girişləri, dendriti hədəfləyən proqnozlardan daha güclü EPSC-lər yaratmağa qadir olan PLC-BLA nöronlarının soma yaxınlığında əyilmiş (Little və Carter, ). PLC-BLA proqnozları həmçinin bəzi hallarda GABAergic ötürülməsinin irəli ötürülməsini maneə törətmiş BLA-da GABAergik internöronların bir hissəsini hədəfləyir (Hübner et al. ). PLC və BLA arasındakı bu unikal əlaqə birbaşa yüksək səviyyəli ikitərəfli ünsiyyətə imkan verə bilər, bu da emosional stimullara cavab vermək üçün yuxarıdan aşağıya nəzarət üçün vacib ola bilər.

Bu ilkin araşdırmalar fərdi hüceyrələr səviyyəsində mPFC dövründən, intra-mPFC bağlantısı və uzunmüddətli afferent və efferent proqnozlarını yoxlamaq üçün optogenetikanın unikal imkanlarını nümayiş etdirir. Akut dilim hazırlıqlarında fotostimulyasiya, funksional əlaqələrin anatomik olaraq parçalanması və müxtəlif nöronal populyasiyalar arasında sinaptik xüsusiyyətləri ölçmək üçün son dərəcə uyğun bir üsuldur. Bununla belə, xüsusi bir əlaqə müəyyən bir bilişsel prosesdə əsaslandırılmış olub-olmadığını müəyyən etmək üçün, vivo ilə nöral fəaliyyətin modulyasiyası tələb olunur. Aşağıdakı bölmələrdə sərbəst hərəkət edən heyvanlarda optogenetik müdaxilələrdən əldə edilən tapıntıları müzakirə edəcəyik.

Idrak

Ənənəvi manipulyasiya metodları mPFC-ni fərqli bir çox bilişsel funksiyalarda tətbiq edir, bunların arasında işləmə və uzunmüddətli yaddaş performansı, həssaslıq və adi davranışlar hələlik optogenetik texnologiya ilə həll edilmişdir.

Əməliyyat yaddaşının işlənməsi, həssaslıq və müvəqqəti nəzarət

İş yaddaşı bilişsel performans üçün zəruri olan məlumatların müvəqqəti saxlanmasına (dəqiqə saniyə saniyə miqyasında) aid olan kompleks bir beyin prosesidir (Baddeley, ). Bu prosesdə mPFC bu işə qarışmışdır ki, PLC-nin işləmə qabiliyyətinin pozulmadığı (Gilmartin və Helmstetter, ). Çalışan yaddaş funksiyası bir neçə saniyə gecikdirildikdən sonra kosmik bir stimulun gözlənilməz bir şərtsiz stimul tərəfindən təqib olunduğu qorxu-kondisasiya işini istifadə edərək qiymətləndirilə bilər. Prefrontal nöronlar gecikmə zamanı davamlı atəşə məruz qaldıqları bilinir (Gilmartin və McExron, ), mPFC-nin gecikmə zamanı şərtləndirilmiş stimulun təqdim edilməsini təmin etməkdə rolunu təklif edir. Bununla yanaşı, mPFC nöronal fəaliyyətinin gecikməni aradan qaldırmasının zəruriliyinə dair səbəb sübutları optogenetik müdaxilə ilə yalnız son zamanlarda təmin edilmişdir. Gilmartin et al. () PLC nöronlarında ArchT'yi (qeyri-seçməli CAG promoteri istifadə edərək) izah qorxutma vəzifəsinin gecikmə mərhələsində xüsusilə inhibisyona imkan verdiyini dilə gətirdi. Həqiqətən, gecikmə zamanı gecikmə zamanı fotosinhibə kondisiyalı və şərtsiz stimul arasında birləşmənin öyrənilməsinin pozulmasına səbəb olur, belə ki PLC nöronlarının açılması qorxu-kondisiyalaşdırma zamanı yaddaşın işlənməsi üçün tələb olunur. İş yaddaşının ölçülməsi üçün fərqli bir vəzifə, heyvanların alternativ qolu bir mükafat almaq üçün əvvəlcədən təyin edilmiş gecikmə ilə presləndiyi (Dunnett və digərləri, ). MPFC-nin eksototoksik lezyonları və farmakolojik inaktivasiyası, gecikməmiş dəyişmə məsələsinin uzun müddətə gecikmələrlə əldə edilməsi və ekspozisiya edilməsi, mPFC fəaliyyətinin yaddaş tələbləri yüksək olduqda çox vacib olduğunu göstərir (Rossi və digərləri, ). Ventral striatumun və ya dorsal hipokampusun, mPFC ilə sıx bağlı olan bölgələrin ləkələri gecikməmiş dəyişikliklərin azalmasına gətirib çıxarmamışdır. Vacibdir ki, gecikmə zamanı selektiv olaraq PLC-də PV internöronların ChR2 vasitəsi ilə aktivləşdirilməsi də bu vəzifədə əhəmiyyətli dərəcədə pozulmuşdur (Rossi və digərləri, ). Birlikdə bu işlər PLC fəaliyyətinin yaddaş işləməsi üçün zəruri olduğunu göstərir və PV internöronların fotoaktivləşdirilməsinin xroniki lezyonun və farmakoloji inaktivasiyasının təsvirlərini spatially və temporally dəqiq şəkildə təsvir edə biləcəyini göstərir.

MPFC'nin işləmə funksiyası, noradrenalin və dopamin (DA) sistemi (Rossetti və Carboni, ; Robbins və Roberts, ). Məkan iş yaddaşında, mPFC-də ekstraselulyar noradrenalin səviyyələri artıb və PLC-də işlənmiş yaddaş işində təkmilləşdirilmiş alfa-2A adrenoreseptorlarının farmakoloji stimullaşdırılması (Rossetti və Carboni, ; Ramos et al., ). Optogenetics istifadə edərək, lokus coeruleusdan gələn ChR2-ifadə noradrenergik proqnozların fotoaktivləşdirilməsinin presinaptic alfa1 və postsinaptik alfa2 adrenoreceptorlarının aktivləşməsi vasitəsi ilə PLC və ACC pyramidal nöronlarda davamlı atəşə, işləyici yaddaşın hücum korrelasiyası, və s. ). Kortikal noradrenalin yalnız işləmə funksiyasına aid deyil, lakin diqqəti, uyanıklığı və uyanıklığı ilə daha ümumiliklə əlaqələndirilir (Berridge, ). Carter et al. () noradrenalinin ötürülməsini dəqiq şəkildə oyandırmaq və siçanlardakı həssaslığa təsirini öyrənmək üçün optogenetik müdaxiləni istifadə etdi. NpHR-ni ifadə edən lokus coeruleus noradrenergik neyronların işıqlandırılması heyvanın aktiv dövründə oyaqlığı azaltdı və mPFC-də hüceyrədənkənar noradrenalin səviyyəsinin azalmasına səbəb oldu. Buna uyğun olaraq, ChR2-ni ifadə edən lokus koeruleus nöronlarının tonik və fazik fotostimulyasiyası dərhal yuxudan yuxudan keçişlər meydana gətirdi. Maraqlıdır ki, tonik aktivasiya ümumi lokomotor aktivliyi artırdı, fazik aktivasiya isə əks təsir göstərdi. Üstəlik, lokus koeruleus nöronlarının davamlı yüksək frekanslı (> 5 Hz) fotoaktivləşdirilməsi davranış tutma vəziyyətinə səbəb oldu. Carter et al. () bu sonuncu təsir mPFC noradrenaline mağazalarının tükənməsi ilə nəticələnə biləcəyini göstərir, çünki uzunmüddətli fotostimulyasiya mPFC-də ekstraselulyar noradrenalin səviyyəsini azaldır və davranış həbsləri noradrenalin geri qaytarılma inhibitorları tərəfindən zəiflədilər. Bu şəffaf tədqiqat göstərir ki, prefrontal noradrenalin sərbəstliyi yuxusuzluğa təsir etmək üçün gözəl bir şəkildə tənzimlənir, yuxusuza-keçid keçişlərinə və həyəcanına əhəmiyyətli təsiri olan hətta fərqli fərqlər.

İş yaddaşının ümumiyyətlə bir gecikmədən ayrılan iki duyğu stimulunun yaddaşını təmsil etməsi nəzərdə tutulur. Saniyə cədvəlində müəyyən bir vaxt aralığının vaxt izləmə və ya yaddaşının mPFC sxeminin də tətbiq olunduğu daxili bir saat sisteminə daxil olacağı düşünülür (Kim və digərləri, ). Xüsusilə, mPFC-də DA ötürülməsi sabit interval-zamanlama vəzifəsini istifadə edərək müəyyən bir intervalın vaxtında tətbiq olundu (Drew və digərləri, ). Son zamanlardakı bir araşdırmada, mPFC-də D1-R ötürülməsi müəyyən bir vaxt aralığında bir hədəfə (mükafata) doğru hərəkətin müvəqqəti nəzarətində mühüm rol oynamışdır (Narayanan et al., ). D1-R-in farmakoloji blokadası, lakin D2-R, sabit interval-zamanlama vəzifəsində cavab verməklə ILC-də və PLC-də müvəqqəti nəzarətdən məhrum olmuşdur. D1-R-nin spesifik rolunu dəstəkləmək üçün mPFC D1-R'nin NPHR-mediated optik inhibisyonunu nöronların pozulmuş sabit aralıq zamanlama performansını ifadə edir (Narayanan et al., ). 2-nin intervalının son 1-lərində D10-R nöronlarının ChR20 vasitəsi ilə stimullaşdırılması yalnız 20-lərdə cavablandırdı. Bu sübuta əsasən, müəlliflər mPFC D1 sisteminin vaxt keçidinin kodlaşdırılmasından çox məqsədi istiqamətləndirilmiş davranışın müvəqqəti nəzarətini tənzimləməsini iddia edirlər.

Son illərdə əhəmiyyətli irəliləyişlərə baxmayaraq, eyni heyvanın müxtəlif vəzifələrində mPFC optogenetik müdaxilələrini müqayisə edərək, işləyici yaddaşın və əlaqəli funksiyaların nörobiyoloji substratı haqqında çox şey öyrənilməlidir. Bu, məsələn, interval vaxtının və iş yaddaşının göstəricilərini tənzimləyən mPFC dövr mexanizmlərində olan ümumi və fərqlilikləri qiymətləndirmək üçün vacibdir. MPFC D1 neyronlarının nizamlı atəş edilməsi məqsədə yönəldilmiş cavab vermək üçün həqiqi müvəqqəti nəzarəti təmin edir, amma bu neyron populyasiyasının optimal iş yaddaşının göstəricisi üçün tədqiq edilməkdədir (Narayanan et al. ; Gilmartin və digərləri, ). Bundan əlavə, ənənəvi manipulyasiya yanaşmaları mPFC xolinergik sisteminin iş yaddaşında mühüm rol oynadığına baxmayaraq (Chudasama et al. mPFC daxilində, bu nörotransmitter sistemi hələ optogenetics texnologiyası ilə birbaşa hədəf alınmamışdır.

Öyrənmə, yaddaş və yox olmaq

MPFC, təcrübəli kontekstlər və hadisələr haqqında məlumatların inteqrasiyası ilə kosmik cəhətdən həssas və mükəmməl stimullara cavab verən idrak nəzarəti göstərməyi düşünür (Euston et al., ). Qoruyucu kosmik paradiqma öyrənmə və yaddaş funksiyasını öyrənmək üçün geniş yayılmış heyvan modelidir və əldə edilmiş qorxu anılarının yox olması (LeDoux, ; Milad və Quirk, ; Maren və digərləri, ). MPFC subarajları üçün xüsusi rollar qorunma qorxusunun ifadə edilməsində, qorxulu yaddaş və ventilyasiya bölgələrinin ortadan qaldırılmasına səbəb olan dorsal bölgələrlə (Peters və digərləri, ; Məhkəmə və digərləri, ). Bu bulgular lezyonlar, farmakolojik inaktivasyonlar və dəstəklənir vivo ilə sıçrayış qeydləri (Morgan və LeDoux, ; Milad və Quirk, ; Məhkəmə və digərləri, ). Bununla belə, xüsusi mPFC dövrə elementlərinin müvəqqəti töhfəsinə dair tədqiqatlar yalnız yaxınlarda başlanmışdır. Optogenetics istifadə edərək, Courtin et al. () dmPFC PV interneurons'un fasik inhibisyonunun qorunma paradiqmasında dondurma davranışı ilə qiymətləndirildiyi kimi qorxu ifadəsinin əsasını təşkil etdiyini təsbit etdi. Əvvəlcə bir ayaq-şokla əlaqəli kondisyonlu bir stimulun təqdim edilərkən GABAergic interneuronların xüsusi bir alt-əhali fəaliyyətinin maneə törədildiyini göstərdilər. Bundan sonra, bu subpopulyasiya PV interneurons olaraq təyin olundu, çünki ChR2- və PV neyronlarının ArchT vasitəçiliyi ilə optik modulyasiyası, kondisiyalı qorxu ifadəsini zəiflədilər və ya uydurdular. Qeyd edək ki, bu neyronların optik inhibisyonu da qorxu-kondisiyalaşdırmadan əvvəl dondurma davranışına səbəb olur və yoxa çıxdıqdan sonra qorxu ifadəsini bərpa etdi (Courtin və ark. ). Onlar PV neuron nəzarət qorxu cavab mPFC ildə teta faz salınması sıfırlanması və BLA üçün proqnozlaşdırılan piramidal hüceyrələrin disinibasiyası ilə vasitəçilik edilmişdir ki, aşkar emosional nəzarət mPFC-BLA proyeksiya rolunu daha da dəstəkləyib. Bu tədqiqat, qorxu dövlətləri dövründə artan fəaliyyət göstərən inhibitor interneuronların ikinci bir əhalisini də müəyyən etmişdir. Müəlliflər bu subpopuliyanın PV internöronlarını inhibə edə biləcəyini və qorxu ifadəsini idarə edən beyin bölgələrindən (məsələn, hipokampus, BLA) daxilolmalar əldə edə biləcəyini fərz edir (Courtin və digərləri, ), gələcək tədqiqatlarla həll olunacaq bir maraqlı fərziyyədir. Kondisiyalaşdırılmış qorxmanın ortadan qalxması mPFC-nin BLA piramidal hüceyrələrə azalmış uyuşturucu sinaptik effektivliyi ilə əlaqədardır, lakin optogenetics istifadə etdiyi kimi göstərilmişdir (Cho və digərləri, GABAergic BLA interneurons və intercalated hüceyrələr) ). Nəticədə, bu yolda stimullaşdırma / inhibe etmə (E / I) tarazlığı ehtimalı dəyişir, inhibisyonu üstün tutur və kondense-qorxulu cavabın bastırılmasına gətirib çıxarır (Cho və digərləri, ). Bu optogenetik tədqiqatlar dmPFC-nin qorxu reaksiyalarının idarə edilməsində rolunu təsdiqləyir və bu davranışda GABAerqik internöronların subpopulyasiyalarının müvəqqəti töhfəsini yaxşılaşdırır. Lee və digərlərinin maraqlı bir işi. () göstərmişdir ki, uzunmüddətli GABAergic mPFC proqnozlarının NAc-ə fotoaktivləşdirilməsi real vaxt yerdən qaçınılmaz vəziyyətə gətirib çıxarmışdır və bu yeni yolun də aversiv stimullara cavab verməsini tənzimləyə bilər.

Habitual davranış

Alışkanlıklar nəticə dəyərində dəyişikliklərə laqeyd olmayan davranış nümunələri kimi müəyyən edilir. Habitual davranış fərqli olaraq mPFC subareysləri ilə tənzimlənir; PLC esnekliği artırırken, ILC aktivasyonu esnekliği engeller ve davranışsal sertliği teşvik eder (Killcross ve Coutureau, ). Əvvəlki tədqiqatlar göstərir ki, ILC-nin lezyonu və farmakoloji cəhətdən inaktivasiyası sabitdən çevik reaksiya (Switchutau və Killcross, ). İKT neyronlarının adi davranışa qarşı müvəqqəti nəzarəti təkrarlanan optogenetik modulyasiya ilə təsdiqlənmiş və rəfiqə edilmişdir. ILC piramidal hüceyrələrin qısa fotosinibasiyası adi davranışın formalaşmasına və ifadə edilməsinə mane olurdu, lakin sonrakı davranış reaksiyası inhibisyonun vaxtına (Smith və digərləri, ; Smith və Graybiel, ). Bu tədqiqatlarda adi davranış tədricən T-labirent vəzifəsində mükafat almaq üçün təlim sıçanları tərəfindən qiymətləndirilmişdir. Overtraining sonrasında, sıçanlar mükafatın devalüasyonuna laqeyd qaldılar. Heyvanlar ILC piramidal hüceyrələri vərdiş formalaşması zamanı optogenetik olaraq susdurulduqda məqsədli davranışı davam etdirdi, ancaq vərdiş tamamilə ifadə edildikdən sonra fotosinhibə yeni bir adət nümunəsini uydurdu. Üstəlik, yeni vərdişin icrası zamanı fotosinhibə təkrar edildikdə, heyvanlar orijinal vərdişi yenidən ifadə etdilər (Smith və digərləri, ). Adətən davranışlar arasında dərhal keçid göstərir ki, həyata keçirilirkən hətta yarımvaktomatik davranışlar kortikal nəzarətdədir. Vərdişlər arasında keçid aracı təşkil edən ILC hədəf bölgəsi hələ müəyyən edilməmişdir, lakin dorsolateral striatuma proqnozlar xüsusi maraq doğurur, çünki bir vərdiş yarandıqdan sonra hər iki regionda bənzər sıçrayış fəaliyyəti nümunəsi müşahidə olunmuşdur (Smith və Graybiel, ). Bu sübuta əsasən, müəlliflər adi performansın inkişafı sensorimotor striatal aktivlik və dəyərlərə həssas ILC fəaliyyətinin balansı ilə müəyyənləşdirilmişdir. Maraqlıdır ki, yalnız səthi ILC qatlamaları dorsolateral striatumda (Smit və Graybiel, ), vərdiş sxemini daha ətraflı öyrənmək üçün qat və yola xüsusi optogenetik manipulyasiyalar tətbiq etmək zəruriliyini vurğulayır.

Psixiatrik pozğunluqlar

Optogenetika, sağlam beyində mPFC funksiyasında əhəmiyyətli yeni anlayışlar təmin etdi, lakin xəstəliklə əlaqəli fenotiplərlə əlaqəli sinir circuit elementlərini aydınlaşdırmaq üçün də istifadə edilmişdir (Steinberg et al., ). Aşağıdakı bölmələrdə biz optogenetik manipulyasiyaların necə təsdiqləndiyini və bəzi hallarda depressiya, şizofreniya və narkomaniya daxil olmaqla, müxtəlif psixiatrik pozğunluqlara mPFC dövriyyəsinin töhfəsini izah etmək üçün hazırlanan aktuallıq nəzəriyyələrini yeniləyirik.

Depresyon

Major Depressive Disorder (MDD), dünya əhalisinin 5% -ni təsir edən təxmin edilən, ən geniş yayılmış psixiatrik xəstəliklərdən biridir və bu səbəbdən dünyada əlilliyin aparıcı səbəbi hesab olunur (Dünya Sağlamlıq Təşkilatı, ). Böyük Depressiv Bozukluq diaqnozu meyarlarına, vaxtında davam edən və hər gün yaşadığı təcrübəyə təsir edən depresif əhval və anhedoniya (zövq ala bilmə qabiliyyətinin azaldılması) daxildir (Amerika Psixiatriya Assosiasiyası, ). Bundan əlavə, MDB diaqnozu, qida qəbulunda (kilo və ya qazanc), uykuda (yuxusuzluq və ya hipersomniya), habelə psixomotor fəaliyyət səviyyələrində (təşviqat və ya gecikmə) narahatlıqlar kimi somatik təsirləri əhatə edir. İş yaddaşında və qərarların qəbul edilməsində, konsentrasiyanın itirilməsində və diqqətlə yanaşmalarda zəifliklər ilə xarakterizə edilən bilişsel azalma da depressiv dövlətin davamlılığının əsas amilidir (Murrough və digərləri, ). Depressiya ilə müşayiət olunan çoxfunksiyalı fenotipik ifadələr beynin mükafatı, təsirli və icra hakimiyyəti mərkəzləri daxil olmaqla, çoxlu beyin sahələrində və dövrlərdə qeyri-funksional proseslərə aid edilir.

MPFC yüksək səviyyəli bilişsel funksiyaları təşviq edən və avtomatik limbik sistemlə əlaqəli proseslərə yuxarıdan aşağı nəzarət təmin edən bir dövrə mərkəzi hesab olunur (Clark və s., ; Murrough və digərləri, ; Treadway və Zald, depresyonla əlaqəli təsirli və bilişsel pozuqluqlarda kritik rol oynaması təklif olunur. İnsanlarda depressiv dövlətlər işçi yaddaşında çatışmazlıqlara, emosiyaların maladaptiv tənzimlənməsinə (anhedoniya, mənfi təsir), diqqətli yanaşmalara və qərarların qəbul edilməsinə maneə törədildiyi düşünülmüş pozulmuş frontal aktivliyə (hiper və ya hipo aktivasiya) və morfologiyaya bağlıdır Southwick və digərləri, ; Fales və digərləri, ; Beevers və digərləri, ; Disner və digərləri, ). Depressiya vəziyyətinin başlanması və inkişafı ilə sıx bağlı olan stress təsirləri mPFC-nin işləməsi üçün zərərlidir. Müvafiq mPFC performansı stres ilə bağlı davranış adaptasiyalarının modifikasiyası və stress-aktivləşdirilmiş subkortikal bölgələr üzərində nəzarətin aparılması üçün zəruridir (Amat və digərləri, ; Czéh et al., ; Arnsten, ; Dias-Ferreira və digərləri, ; Treadway və digərləri, ). Son illərdə Depressiya müalicəsi üçün klinik vasitə qutusu dərin beyin stimullaşdırılması (DBS) ilə genişlənmişdir. Bu yaxınlarda edilən tədqiqatlar göstərir ki, kemirgen vmPFC'nin insan ekvivalenti olan subgenial sindral korteksin (Cg25) xroniki stimullaşdırılması (Hamani və ark. ; Chang və digərləri, depresyona bağlı kortikal funksional çatışmazlıqları düzəldir və müalicəyə davamlı depressiya xəstələrində simptomları yumur (Mayberg et al., ). Sonrakı reverse translational tədqiqatlar rat PLC'sinin yüksək tezlikdə elektrik stimullaşdırılması zorakı üzmə testində modellenmiş davranış ümidsizlikini azaltdığına görə antidepressant kimi cavablarda mPFC-nin iştirakını təsdiqlədi (FST, Hamani və digərləri, ), çətin mühitlərə motivasiya, aktiv uyğunlaşma ilə əlaqələndirir. Eynilə, xroniki öngörüləməz yumşaq stressdən sonra, xroniki vmPFC DBS sıçanlarda sükroz üstünlük testi ilə qiymətləndirilən və siçovulların xroniki sosial məğlub stressə həssas olan saqqallardan azad olunduğu kimi depressiya ilə əlaqəli anhedoniyanı azaldıb (Hamani və b. ; Veerakumar et al., ). Birlikdə, həm klinik, həm də kliniki tədqiqatlar illər ərzində mPFC-ni depressiv simptomologiyanın mühüm vasitəçisi kimi qəbul etmişdir (Koenigs və Grafman, ), bu nedensellik axtarmaq və mPFC subregions və onların ayrı-ayrı afferent və efferent proqnozlar dəqiq pozuntu və antidepresan cavab inkişafına aydınlıq tetikleyen.

Depressiya kimi davranışda mPFC fəaliyyətinin rolunu birbaşa qiymətləndirən ilk optogenetik təcrübələr vmPFC neyronlarının aktivləşdirilməsinin depressiyaya məruz qalmış siçanlarda depressiv simptomologiyanı (Covington və digərləri, ; Şəkil Şəkil1) .1). Bu çalışmada, müəlliflər, xroniki sosial məğlubiyyət paradiqmasını, yüksək üzlü bir depressiya modelini, proqnozlaşdırıcı və quruluş etibarlılığını (Nestler və Hyman, ) siçovulların seksual stresə qarşı möhkəmliyini və həssaslığını fərqləndirmək. VmPFC'nin fotostimulyasiyası, ChR2-nı mPFC neyronlarına qeyri-seçici bir şəkildə yönəldən IE4 / 5 promoterinin idarə etdiyi ChR2 üçün bir herpes simplex virusu (HSV) viral vektor kodlaması (Covington et al. ). Xüsusilə, stresə məruz qalmış siçanların ILC və PLC daha əvvəl depressiv simptomları yumşaldıran, cortical burst atəşinə uyğundur DBS parametrlərinə oxşar bir şəkildə stimullaşdırıldı (Hamani və digərləri, ). Fotostimulyasiya, tamamilə bərpa edilən sosial qarşılıqlı skorları və anhedonia'yi azaldıb, anksiyete səviyyələrini və ya sosial yaddaş performansını dəyişdirmədən suda sukroz həllini içməyi üstün tutur (Covington et al. ). Xüsusən, ənənəvi mPFC manipulyasiyası ziddiyyətli müşahidələrə gətirib çıxardı. Məsələn, generic mPFC lezyonları öyrənilən çarəsizlik də daxil olmaqla depresif davranışların ifadəinə gətirib çıxardı (Klein et al., ), lakin ILC-nin müvəqqəti farmakoloji inaktivasiyası FST tərəfindən qiymətləndirildiyi kimi antidepresan cavab verməyə gətirib çıxardı (Slattery və digərləri, ). Bu mübahisəli nəticələr müayinə olunan metodologiyaların və / və ya müxtəlif (sub) bölgələrin müxtəlif müvəqqəti həllindən, məsələn, bütün mPFC (Klein et al., ) vs vmPFC (Covington və digərləri, ) və ya ILC (Slattery və digərləri, ). Covington et al. Tərəfindən vmPFC'nin optogenetik aktivasiyası kimi. () müəyyən bir nöronal alt növü üçün xüsusi deyil, dövrə səviyyəsində stimullaşdırmanın xalis təsiri istiqamətində həll olunmamış qalır. Bu məlumat depressiv dövlətin ifadəsində fərqli frontal sahələrin azaldılmış və ya artan fəaliyyətini dəstəkləyən insan tədqiqatlarında görülən mPFC iştirakının dəyişkənliyini əks etdirə bilər.

Şəkil 1  

MPFC-nin depresif davranış və narahatlıq içində iştirakı üçün optogenetik sübut. Sarı flash: fotoqrafiya; mavi flaş: fotoaktivasiya; ↑ = pro-depresif / anksiyogen effektlər; ↓ = antidepresan / anksiyolitik təsirlər. 1Covington ...

Sonrakı bir araşdırmada, Kumar et al. () bu mPFC alt-bölgəsinin depresif-oxşar simptomologiyada iştirakını araşdırmaq üçün PLC-nin piramidal hüceyrə-spesifik fotostimulyasiya səviyyəsini işə saldı. Bu məqsədlə, ventral tegmental sahə (VTA), BLA və NAc daxil limbik strukturlara proqnozlaşdırılan piramidal hüceyrələrdə ChR1-i ifadə edən Thy2 :: Chr2 siçanları istifadə edilmişdir. Naif heyvanlarda kəskin PLC stimullaşdırılması FST-də azalmış hərəkətsizliyi ifadə etdiyi kimi, güclü antidepresan cavab kimi səbəb olmuşdu. Buna görə, xroniki sosial məğlubiyyət modelinə məruz qalan heyvanlarda, PLC piramidal hüceyrələrin kronik optik stimullaşdırılması yuxusuz artı labirent (EPM) testində narahatlığı qiymətləndirmək üçün klassik bir testdə uzunmüddətli anksiyolitik effekt yaratdı. PLC stimullaşdırmasının davranış təsirlərindən əlavə, müəlliflər PLC hədəf limbik strukturları (VTA, BLA və NAc) üzrə sinxronizasiya edilmiş salınımlı fəaliyyəti bildirərək, PLC piramidal hüceyrə modulatorunun təsirli və mükafatla əlaqəli işləmədən məsul olan subkortikal bölgələrə təsirinin aşağı olması . Vacibdir ki, depresiyalı xəstələrdə bu dövrədə neyronal fəaliyyətdə oxşar dəyişikliklər müşahidə olunmuşdur (Sheline və digərləri, ) və insanlarda mPFC DBS-nin antidepresan kimi təsiri altında qalmış ola bilər (Mayberg və digərləri, ). Maraqlıdır ki, vmPFC aktivasiyasından fərqli olaraq, PLC piramidal hüceyrə stimullaşdırılması yaxşı xarakterizə edilən məğlubiyyətə səbəb olan sosial qaçınma fenotipini (Kumar və s. ). Bu uyğunsuzluqlar istifadə olunan müxtəlif cisimləşdirmə parametrlərinə və ya müxtəlif hüceyrə növləri və mPFC qatlarına aid ola bilər. Mühüm olaraq, bu təcrübələrdə optik fiber mPFC-də ChR2 + somata hədəf alındıqca, antidepressant kimi təsirləri göstərən dəqiq proqnozlar proqnoza xüsusi təyinatlılıq ilə müəyyən olunmağa davam edir.

Warden et al. dorsal raphe nucleus (DRN) və lateral habenula (LHb; Warden et al., proqnozlar) ilə diqqət mərkəzində olan depressiv davranışlarda mPFC efferentlərin rolunu araşdırdı. ), MDD-yə çox ağır olan bölgələr (Sartorius et al., ; Willner və digərləri, ; Albert və digərləri, ; Mahar və digərləri, ). MPFC-DRN proqnozu xüsusi maraq doğurur, çünki sıçanlarda vmPFC DBS-nin antidepresan təsiri serotoninergik DRN nöronlarında struktur və funksional dəyişikliklərlə müşayiət olunur (Veerakumar et al., ) və DRN-də serotoninergik tükənmədən sonra tamamilə ləğv edilir (Hamani və digərləri, ). Sakit heyvanlarda, DRP-də mPFC terminallerinin işıqlandırılması vasitəsilə mPFC-DRN eksitatör proqnozunun optogenetik aktivasiyası FST-də davranış aktivliyini artırdı (Warden və digərləri, ). Əksinə, FPT-də LHb-nin hərəkətsizliyinə mPFC terminallarının fotoaktivləşdirilməsi, vmPFC piramidal hüceyrə orqanlarının işıqlandırılması təsirsiz hala gəldi. Daha yaxınlarda, depresif vəziyyətdə olan vmPFC-DRN yolunun xronik sosial məğlubiyyət paradiqması (Challis et al. ). Naip heyvanlarda, təkrarlanan VMPFC-DRN proqnozlarının təkrarlanan ChR2 vasitəsi ilə aktivləşdirilməsi, bir depressiv fenotipə işarə edərək sosial hədəfdən qaça bilmədi. Bununla bərabər, eyni yolun Arch-mediated photoinhibition sosial məğlubiyyətə məruz qalan heyvanların ictimai çəkilməsinin inkişafına mane oldu (Challis və digərləri, ). Müəlliflər vmPFC nöronlarının əsasən DRN-də GABAerjik neyronları hədəf aldıqlarını sübut edirlər ki, bu ehtimalla müşahidə olunan depressant təsiri izah edərək serotonerqik nöronları inhibə edirlər. Lakin, onların məlumatları vmPFC-DRN yolunun stimullaşdırılması sonrasında FST-də aşkar olan anti-depresif, proaktiv effektlərlə ziddiyyət təşkil edir (Warden və digərləri, ). Bu, mPFC-DRN yolunun sosial münasibətlərin və davranış ümidsizlikinin tənzimlənməsində fərqli ola biləcəyini göstərir, bu davranışlar bu testləri dəyərləndirir. Alternativ olaraq, ziddiyyətli müşahidələr akut diferensial təsir ilə izah edilə bilər (Warden və digərləri, ) və vmPFC-DRN yolunun təkrarlanan post-defeated fotoaktivasiyası (Challis və digərləri, ) depressiv davranışı ifadə edir. Buna baxmayaraq, bu təcrübələr mPFC-nin fiziki cəhətdən (proaktiv və passiv reaktivlik) və ya depressiyaya ciddi təsir göstərən emosional (affektiv qərar qəbuledici) çətin şərtlər altında uyğunlaşma qabiliyyətinə aid olduğunu göstərir (Gotlib et al. ; Derntl və digərləri, ; Volman və digərləri, ; Cruwys və digərləri, ). Vialou et al. () PLC-NAc və PLC-BLA proqnozlarının depressiya həssaslığına və narahatlıqla əlaqəli davranışlarına təsirli olduğunu göstərdi. Onlar xroniki sosial məğlubiyyət artan xolesistokinin B (CCKB) reseptor ifadə ilə bağlı və PLS alt-məğlub məğlub stress məruz heyvanların bir depressiya-sensir fenotipinin induksiya ilə bağlı olan PLC, ΔFosB-up stress tənzimlənir stress tapdı (Vialou et al. , ). Bununla yanaşı, PLC-də CCK agonistinin (CCK-8) lokal tətbiqi, həssas bir fenotipə səbəb oldu və NAc-də PLC glutamateriqik terminallerinin ChR2 vasitəçiliyi ilə optik stimullaşdırılması CCK-8 administrasiyasına səbəb olan sosial çatışmazlıqları aradan qaldırdı (Vialou et al. , ). PLK-də CCK-8 infuziyası da EPM-də anksiyogen effekt yaradıb və bu təsir PLC-BLA-nın fotostimulyasiyası ilə əvəz edilmişdir, lakin PLC-NAc, yol deyildir. Birlikdə götürülmüş bu məlumatlar xüsusi mPFC proqnozlarının seçilmiş şəkildə işlənməsinin vacibliyini vurğulayırlar (Lobo et al., Lobo et al., Lobo et al. ; Yizhar, ; Shenhav və Botvinick, ).

Efferent proqnozların modulyasiyasına əlavə olaraq, optogenetics də mPFC afferent DA proqnozlarına müdaxilə etmək üçün istifadə edilmişdir (Chaudhury et al., ; Friedman və digərləri, ; Günaydın et al., ). VTA-mPFC DA proyeksiyasını selektiv şəkildə idarə etmək üçün, Chaudhury et al. () VP-də mPFC və Cre-bağımlı ChR2 və ya NPHR vektorlarında Cre üçün kodlaşdırma edən bir retrograd səyahət pseudorabies virus mikroinjected. VTA-mPFC yolunun fotovolibikası sub-ərazi sosial məğlubiyyətə uğrayan siçanlarda sosial qarşılıqlı əlaqəni azaldıb (Chaudhury və digərləri, ). Maraqlıdır ki, mPFC-ə layihə verən VTA DA neyronlarının atəş dərəcəsi, sosial məğlubiyyət stressi əldə edən həssas siçanlarda əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmışdır. Birlikdə bu, mPFC-də DA azadının depressiyaya həssas fenotipin inkişafına mane ola biləcəyini göstərir. VrA-mPFC yolunun Kanal Rodosin-2 vasitəçiliyi ilə aktivləşdirilməsi sub-ərazi sosial məğlubiyyətindən sonra həssas bir fenotipin inkişafına təsir etməmişdir (Chaudhury və digərləri, ). Lakin, ChR2-ifadə edən VTA-mPFC neyronlarının təkrar stimullaşdırılması xroniki sosial məğlubiyyətdən sonra depressiyaya həssas əhali içərisində ictimai qaçağını geri çevirdi (Friedman və digərləri, ). Sosial təsirdə heç bir dəyişiklik göstərməyən naip siçanlardakı VTA-mPFC DA yolunun ChR2 vasitəsi ilə stimullaşdırılması əks təsirləri müşahidə edildi, lakin bunun əvəzinə narahatlıq kimi davranış və kosmik yerdən yayınma göstəricisi artdı (Günaydin və başqaları, ). Birlikdə bu tədqiqatlar göstərir ki, davranış təsiri istiqamətləri bir heyvanın davranış vəziyyətindən asılıdır. Depressiya meylli heyvanlarda, mPFC afferent DA proqnozlarının fəaliyyətində dəyişikliklər depressiv fenotipin inkişaf etdirilməsi və ya depressiv davranışı tərtib etmək üçün zəifliyi artırmaq üçün kifayətdir.

MPFC və əlaqəli beyin bölgələrinin optogenetik nəzarəti depressiyanın nörobiyoloji əsasları ilə bağlı anlayışımızı (Lammel və digərləri, ). Xüsusilə, mPFC efferent proqnozlarının sosial, narahatlıq və mükafatla əlaqəli davranışlar kimi depresif simptomologiyanın xüsusi davranış komponentlərinə xüsusi töhfəsinin ayrılmasında vacib addımlar atılmışdır. Maraqlıdır ki, bu tədqiqatlar həmçinin bu zəifləyən xəstəliyə qarşı mübarizədə böyük istifadə sübut edə biləcək anatomik (VTA-mPFC DA proqnozu) və molekulyar (CCK) yolları da daxil olmaqla möhkəmlik mexanizmlərini ortaya qoymuşdur. Gələcəkdə optogenetik stimullaşdırma ilə mPFC-də genin və protein ifadəinin dəyişməsinin dəyişməsi depresif davranışa qarşı həssaslıq və möhkəmliyin təməli altında olan molekulyar mexanizmlərdə dərk edə bilər və tibbi müdaxilə üçün yeni imkanlar aça bilər (Lobo və digərləri, ).

Optogenetik vasitələrlə mümkün olan bu inkişaflara baxmayaraq, bir sıra klinik məsələlər hələ həll edilməmişdir. Depressiya fərdi əsaslı fenotipik ifadələrlə xarakterizə olunur ki, çox yönlü simptomologiya ilə müqayisədə simptom davranış testləri (FST, EPM, sukroz üstünlükləri) istifadə edərək depresif davranış və narahatlıqların birtərəfli qiymətləndirilməsi bu nəticələrin translational dəyərini məhdudlaşdıra bilər (Belzung et al., ), məzmunlu bir dövlətin öyrənilməsi üçün güclü güclü modelləri inkişaf etdirmək və istifadə etmək üçün mübahisə edir. Mühüm olaraq, heyvanlarda sosial qarşılıqlı təsir edən kortikal manipulyasiyalar mütləq depressiv fenotipi əks etdirmir, lakin ümumiyyətlə sosial davranışı dəstəkləyən mexanizmlərin göstəricisi ola bilər. Beləliklə, müəyyən edilmiş mPFC sxemləri digər psixiatrik şəraitlərdə, məsələn, otizm spektri pozğunluqları, narahatlıq pozuntuları və şizofreniya ilə xarakterizə olan bir rola malik ola bilər (aşağıda bax: Yizhar, ; Allsop et al., ). Bundan əlavə, davranış oxunuşuna (məsələn, sosyallik və ya anhedoniya) bağlı olaraq, optogenetik müdaxilənin fərqli bir təsiri ola bilər (Albert, ), kompleks davranış vəziyyətində spesifik dövrə elementlərinin rolunun təfsirini daha da çətinləşdirir. Nəhayət, xəstəliyin davamlılığı üçün kritik bir zəiflik faktoru olan depressiyaya səbəb olan bilişsel tənəzzülə vasitəçiliyin dayandırılması, optogenetik manipulyasiyalarla bağlı araşdırılmamış bir sahə olaraq qaldı, lakin müalicə üçün istifadə edilə bilən yeni hədəflərin açıqlanması üçün yüksək vəd edir Bu yayılmış psixiatrik pozğunluqdan.

Şizofreniya

Şizofreniya yüksək heterogen bilişsel (iş yaddaşı, diqqət), müsbət (delusions, hallucinations) və mənfi (düz təsir, anhedonia) simptomları ilə yanaşı qeyri-mütəşəkkil nitq və anormal motor davranışı (Amerika Psixiatriya Assosiasiyası, ). Cari farmakoterapiya psixozla əlaqədar çatışmazlıqların idarə edilməsində məhdudlaşdırılan və əlilliyin əsas səbəbinə, yəni bilik tənəzzülünə qoşula bilməyən (Ross və digərləri, ; Cho və Sohal, ). Şizofreniyanın patogenezi qeyri-müəyyən olaraq qalır və ehtimal ki, kompleks bir neyron dövriyyəni ehtiva edir, əsas neyron substratların optogenetik diseksiyonu və neuroadaptasiya bu şiddətli və hazırda qeyri-mümkün ruhi xəstəliklərin (Peled, ; Cho və Sohal, ).

Şizofreniya ilə müşayiət olunan bilik çatışmazlığının bir çoxu, məsələn, işlədilmiş və epizodik yaddaş və pozulmuş effektiv nəzarət və mükafatlandırılması kimi qiymətləndirmələr, amygdala, striatum və hipokampus kimi subkortikal sahələrlə dəyişən əlaqəli dəyişikliklərə gətirib çıxaran, Ross və digərləri, ; Meyer-Lindenberg, ; Arnsten və digərləri, ). Değişen dopaminerjik modülasyon, E / I dengesinde ve gamma frekans aralığında anormal salınım aktivitesinde bir değişim de dahil olmak üzere şizofreniya belirtilerine neden olan mPFC değişikliklerine dair bir neçə teoriya var (Meyer-Lindenberg, ; Lisman, ). Optogenetik yanaşmalar şizofreniyanın heterojen semptomlarının əsasən mexanizmlərində, xüsusilə də bilik disfunksiyasına və bu xəstəliklə əlaqəli məlumatın işlənməməsinə (Wang və Carlén, ; Touriño et al., ).

Dopaminin ikili rolu şizofreniya inkişafına kömək etmək üçün hipotez qoyulmuşdur. Xüsusilə, şizofrenik semptomların ifadə olunması üçün mPFC hesabında mesolimbik sistemdə DA-nın ötürülməsinin artması və paralel DA hipoaktivliyi hesab olunur (Brisch və digərləri, ; Cho və Sohal, ). Bundan əlavə, nöronal excitability qarşı opponent təsiri olan kortikal D1-Rs və D2-Rs balanslaşdırılmış aktivləşdirilməsi (Beaulieu və Gainetdinov, ), şizofreniyada pozitiv və mənfi simptomların təzahürüdür (Seamans and Yang, ; Durstewitz və Seamans, ; Brisch və digərləri, ). D2-R-nin iştirakı şizofreniyanın müsbət əlamətlərini müalicə etmək üçün istifadə olunan bütün antipsikotiklərin D2-R funksiyasını blokirovka etməsi (Cho və Sohal, ). Bundan başqa, prefrontal D2-R'ler mutant siçanlar və farmakoloji müdaxilələrlə müəyyən edilən iş yaddaşına və sensorimotor qapaqlarına daxil olmaqla, şizofreniyada pozulmuş bilişsel proseslərdə kritik rol oynayır (Ralph və digərləri, ; Seamans və Yang, ; Durstewitz və Seamans, ). MPFC-də D2-R neyronlarının ekspozisiya modulyasiyası D2-R funksionallığında yeni təsəvvür və şizofreniya simptomlarına potensial iştirakını təmin etdi. D2-R'de Cre-bağımlı ChR2 vektörünün intra-mPFC infüzyonu :: Cre siçanlar, talamusa proqnozlaşdırılan qat V piramidal hüceyrələrin subpopulyasiyasında ChR2-in möhkəm ifadəini təmin etdi (Gee və digərləri, ). Kəskin dilim qeydləri, D2-R agonist quinpirolun əsas D2-R nöronlarında mövcud enjeksiyonlara minimal təsir göstərdiyini göstərir, lakin quinpirol tətbiqinin kontralateral D2-R-nin optogenetik aktivasiyası ilə yaxınlaşdıqdan sonra əhəmiyyətli bir depolarizasiya baş verdi. mPFC proyeksiya neyronlarını ifadə edərək, gərginlik dalğalanmalarını yaradan və yüzlərlə milisaniyalı (Gee və s. ). D2-R ekspresyonunun kortiko-talamik proqnozlaşdırıcı qatında V neyronların spesifikliyini nəzərə alaraq, D2-R-vasitəçilik sonrası depolarizasiya subkortikal strukturlara çıxışları artıra bilər. Şizofreniyada görülən D2-R overpresentation kimi patoloji şərtlər altında (Seeman və Kapur, ), bu davamlı siqnalın gücləndirilməsi mPFC-də səs səviyyəsini artırmaqla, beləliklə subkortikal sahələrə məlumatların ötürülməsini təhrif edir və psixoza qarşı həssaslığı artırır. Şizofreniya xəstələrində mPFC daxilində səs-küy səviyyəsinin artırılması düşünülür (aşağıda müzakirə olunur), D2-R-vasitə ilə göstərilən depolarizasiyanın azaldılması antipsikotiklərin şizofreniya simptomlarına faydalı təsiri üçün neyrofizioloji əsas ola bilər. Əlavə araşdırma vivo ilə modellər şizofreniyada müşahidə olunan bilişsel disfunksiyaya D2-R sonrası depolarizasiyanın səbəb olub olmadığını təsdiq etməlidirlər.

E / I balans nəzəriyyəsi piramidal hüceyrələrin yüksək həssaslığı və ya inhibitor internöronların hipoaktivliyi vasitəsi ilə yaranan kortikal E / I nisbətində bir yüksəlişi, sosial disfunksiya daxil olmaqla, şizofreniyanın davranış və bilişsel əlamətlərinin əsasını təşkil edir (Lisman, ; Wang və Carlén, ). MPFC-də dəyişmiş E / I balansının şəbəkə və davranış təsiri, əhəmiyyətli dərəcədə azaldıqda deaktivasiya müddəti (~ 2 min) olan bir ChR30 mutantın stabil addım funksiyasının (SSFO) istifadə edilməsi ilə həll edilmişdir (Yizhar et al. ; Yizhar, ) mavi işığın bir nabzı ilə həyəcanlandıqdan sonra, SSFO-nüvəli nöronlarla hərəkət potensialının atılması üçün ərəfəsini azaldır. SSFO-ifadə edən mPFC piramidal nöronların qısa fotoaktivləşməsi E / I balansını, hüceyrə səviyyəsində məlumatların işlənməməsi və şizofreniyanın klinik əlamətlərinə bənzəyən yüksək ritmik artımı artırdı (Yizhar et al., ) (aşağıda bax). Davranış səviyyəsində bu manipulyasiyalar sosial qarşılıqlı əlaqəni tamamilə ləğv etmək və şərti qorunan yaddaşın bərpa edilə bilən zəifləməsinə gətirib çıxardı. Birincil görmə korteksində gücləndirilmiş E / I balansı, bu davranışçı çatışmazlıqlara vasitəçilik etmək üçün mPFC-nin spesifikliyinə işarə edən sosial davranışı dəyişməmişdir. Maraqlıdır ki, SSFO-ifadə edən mPFC GABAergic PV neuronlarının depolarizasiyası sosial qarşılıqlı təsir və kondisiyalı qorxuya təsir etməmişdir (Yizhar et al., ), spiking və sinaptik fəaliyyətin güclü şəkildə azalmasına baxmayaraq. Lakin SSFO-nun piramidal hüceyrələrini fotokatalizasiya etdikdən sonra müşahidə olunan sosial çatışmazlıqlar, ChR2-ifadə PV neyronlarının birgə aktivləşdirilməsi nəticəsində qismən qurtarıldı (Yizhar et al., ). Daha əvvəl müzakirə edildiyi kimi, mPFC PV nöronlarının inhibe edilməsi ciddi iş yaddaşının kəsilməsinə səbəb ola bilər (Rossi və digərləri, ), düzgün balanslaşdırılmış kortikal həyəcan siqnalının əhəmiyyətini vurğulayır. Xüsusilə, mPFC daxilində yüksək E / I balansının autizm spektrası pozğunluqları ilə əlaqəli sosial disfunksiyaya gətirib çıxardığı düşünülür (Yizhar et al., bu səbəbdən bu nəticələr ictimai davranışın ümumi pozuntularına vasitəçilik edən bir patofizioloji mexanizmi göstərir. SSFO-ların istifadəsi hüceyrə səviyyəsində və sosial qarşılıqlı bir təhrif edilmiş mPFC E / I balansının nəticələrini izah etməyə kömək edir, şizofreniya və autizmdə E / I balansını dəyişdirən bir aberrant nöroləvəlləşdirmə mexanizminin nəticəsi ola bilər. Beləliklə, xəstələrdə E / I balansı hazırda mövcud SSFO-lərin deaktivasiya vaxt ölçüsünün kənarında olan bir müddət üçün yüksəlmişdir. Buna görə, gelişimsel normal hayvanlarda E / I dengesindeki değişimin nispeten "akut" etkileri dikkatle yorumlanmalıdır. Sözlərinə görə, SSFO istifadə edən optogenetik manipulyasiya ilk dəfə mPFC E / I balansında şəbəkə fəaliyyəti və davranışı ilə bağlı dəyişmənin möhkəm diferensial təsirlərini nümayiş etdirmişdir. Bundan başqa SSFO-lar E / I balansının digər psixiatrik xəstəliklərdə, o cümlədən otizm, depressiya və bağımlılıq da daxil olmaqla, bu xəstəliklərin etiologiyasını potensial birləşdirən (Tye və Deisseroth, ).

Şizofreniya xəstələrinin bilişsel çatışmazlıqlarını izah etmək üçün üçüncü bir prospekt, yaddaş, qavrayış və diqqəti cəlb etmək üçün lazım olduğu bilinən sahələrdə və sahələr arasında sinxronizasiya edilməsində əsas funksiyanı oynayan 30-80 Hz nöron salınımlarını əhatə edir. (Lewis və digərləri, ; Wang və Carlén, ) və bir çox digər beyin funksiyaları üçün vacibdir. Şizofreniya xəstələrində anormal gamma salınımları daim müşahidə edilir və iş yaddaşında və idrak nəzarəti dəyişiklikləri ilə əlaqələndirilir (Uhlhaas və digərləri, ; Uhlhaas və Singer, ). PV nöron funksiyası pozulduqda, suboptimal inhibitorluq sürücüsü dəyişən gamma ritminə və ehtimal ki şizofreniya ilə əlaqədar işləyən yaddaş zəifliyinə təsir göstərən desinxronizasiyaya yol açır (Lewis və b. ). Bu anlayışa əsasən, yerli GABA sintezi və geri çəkilməsi şizofreniya xəstələrində PFC-də davamlı olaraq azalır və bu dəyişiklik xüsusilə PV neyronları tərəfindən vasitələndirilir və bu xüsusi interneuron əhalisinin qeyri-adi funksionallığını nəzərdə tutur (Lewis və digərləri, ). Eynilə, şizofreniya xəstələrində PF-in azaldığı PV immunoreaktivliyi bildirilmişdir (Beasley və Reynolds, ). Optogenetik tədqiqatlar kortikal PV internöronların gamma salınmalarında kritik əhəmiyyətini təsdiqlədi (Cardin və digərləri, ; Sohal və digərləri, ). Sohal və al. () göstərmişdir ki, ChR2-ifadə edən PFC piramidal hüceyrələrin fotomatimulyasiyası gamma salınmalarını yaradır vivo iləLakin, PV + interneuronların eyni vaxtda NpHR aracılı inhibisyonu özellikle piramidal hüceyrələrin stimullaşdırılması aşağı PV neyronları aktivləşdirdiyini göstərən gamma gücünü bastırdı. Vacibdir ki, piramidal nöronların gamma-frekans girişinə məruz qaldıqda, mikro sönük siqnal ötürülməsi yerli səsvermələrə daxil olmaqla, səs siqnallarının gücləndirilməsi və səs siqnallarının gücləndirilməsi ilə təkmilləşdirilmişdir (Sohal və digərləri, ). NVA reseptorlarının aktivləşdirilməsində NVA reseptorlarının aktivləşdirilməsinə bağlı Parvalbumin interneuron idarəedici gamma vasitəçiliyi olan nöronal sinxronik qaraciyərlər gamma salınmalarının optogenetik induksiyasını pozmuş və şizofrenik çatışmazlıqlara bənzər seçici bilişsel azalma ilə nəticələnmişdir (Carlén et al. ). Birlikdə, PV interneuron fəaliyyətinin selektiv optogenetik modulyasiyası bu neyronal alt növünün ardıcıl olaraq sürətli və hədəflənmiş informasiya işlənməsini təşviq edən gamma salınmalarını idarə etdiyini təsdiqlədi; duyğu girdilərinə kortikal cavabın "kəskinləşməsi" (Wang və Carlén, ). Salınım sinxronizasındaki dəyişikliklər, eyni zamanda, bipolyar bozukluk və otizm də daxil olmaqla, digər psixiatrik şərtlərin, eləcə də epilepsiya (Uhlhaas və Singer, ; Sheline və digərləri, ). Beləliklə, neuronal titrəmələrin qəfil nasazlığına səbəb olan dövrə və molekulyar adaptasiyanın daha da aydınlaşdırılmasına yönəlmiş səylər çox vacibdir.

Birlikdə alındıqda, mPFC dövranının ilk optogenetik manipulyasiyası şizofreniya altında yatan nöropatoloji mexanizmlərini izah etmək üçün ən azı qismən mövcud nəzəriyyələri təsdiqləmişdir. Potensial D2-R overexpression nəticəsində potensial olaraq, desinxronlaşdırılan nöronal ötürülmələrə və zədələnmiş kortikal məlumatların işlənməsinə gətirib çıxararaq, bu pozğunluqla əlaqəli simptomlara kömək edir. Şizofreniyanın çoxtərəfli və mürəkkəb xarakterini nəzərə alaraq, bir heyvan modelində tam fenotipik spektrini təqlid etmək mümkün olmayacaqdır. Kemirgen beyində optogenetik manipulyasiyalar tədqiqat sahəsinə yeni istiqamətlər təqdim etmək üçün əvəzolunmaz olsa da, müşahidə olunan mexanizmlərin translational dəyəri gələcəkdə həll edilməsi lazım olan bir problemdir.

Narkomaniya

Addicted şəxslər tez-tez ağır mənfi nəticələrə baxmayaraq narkotikdən istifadənin, istifadənin və bərpa olunmasının təkrarlanan dövrü ilə məhdudlaşdırılmış davranış repertuarını nümayiş etdirirlər (Hyman, ). Narkomaniya neyron dövrlərdə uzunmüddətli uyğunlaşma ilə üst-üstə düşən adi və son olaraq kompulsif narkotik istifadə üçün ilkin, hedonik narkotik istifadə keçid bir sıra son nöqtəsidir (Robinson və Berridge, ; Kalivas və Volkow, ). Yüksək relapsın dərəcələri bağımlılığı müalicə etməkdə böyük bir problemdir. Çünki bağımlısızlıqlar fərdlərin uzun müddətlərdən (aydan ildən) sonra da relapsa xələl gətirirlər (Kalivas və O'Brien, ). Bu davamlı zəifliyin dərman təsiri və ətraf mühitə aid olan təsirlərin güclü və davamlı birləşmə xatirələri ilə qorunması düşünülür (Hyman və digərləri, ). Bağımlılığı dəstəkləyən beyin dövrü kompleksdir, amma geniş sübutlar göstərir ki, mPFC asılılıq davranışının inkişafında və davamlılığında mühüm rol oynayır (Kalivas, ). Daha spesifik olaraq, mPFC stimullaşdırıcı stimullara, kompulsif narkotik maddələrin qəbuluna, dərmanla əlaqəli xatirələrin ifadə olunmasına və narkotik vasitələrin istifadəsinə (Van den Oever və digərləri, ; Hogarth və digərləri, ; Peters və digərləri, ). Optogenetik yanaşmalar, mPFC-in asılılıq davranışının heyvan modellərində əhəmiyyətli funksiyasını təsdiqlədi və mPFC alt bölgələrinin müvəqqəti qatqı və proqnozların NAc-ə kompulsiv dərman alaraq və narkotik axtarma davranışlarına maraqlı yeni anlayışlar vermişdir.

Neyroimaging tədqiqatlardan sübutlar mPFC-in hipofoniyası insan narkomanlarının məhdudlaşdırılmasına nəzarətin itirilməsinə gətirib çıxardığını göstərir (Goldstein və Volkow, ). Bu hipotez yaxınlarda kokain mükafatının zəhərli stimulun (ayaq-şok) təslim edilməsi ilə əlaqələndirilməsinə baxmayaraq, kokain özünü idarə etməyə davam edən sıçanlarda optogenetika tətbiq olundu. Chen et al. () uzun müddətli kokain özünü idarə etməsi PLC neyron həyəcanını azaltdığını, nəfisya davamlı sıçanlarda ən güclü təsir göstərdiyini göstərdi. PLC piramidal funksiyasını optogenetik stimullaşdırmaqla bərpa etmək, kokain alımını tükənməz davamlı sıçanlarda azaltmışdır (Şəkil (Şəkil2A) .2A). Əksinə, PLC neyronları optogenetik susdurularkən, kokain özünü idarə edən qeyri-davamlı sıçanlar bir ayaq-şokla eşleşmişdir. Bu tədqiqat göstərir ki, kokain istifadəsi yanlış nəticələrlə qoşulduqda PLC piramidal hüceyrələrin hipoaktivliyi kompulsif kokain qəbuluna qarşı inhibitor nəzarəti itkisinə səbəb olur.

Şəkil 2  

MPFC-nin addictive davranışına cəlb edilməsi üçün optogenetik sübutlar. Sarı flash: fotoqrafiya; mavi flaş: fotoaktivasiya. ↑ = genişlənmiş narkotik qəbul / axtarma; ↓ = azaldılmış dərman alma / axtarma. Optogenetik manipulyasiyalar göstərir ...

Klimalı narkotik axtarışında heyvan modellərində farmakoloji müdaxilələr, dmPFC və vmPFC'nin bu xüsusi davranışın ifadəsinə fərqli olaraq təsir göstərdiyini göstərir (Peters və digərləri, ; Van den Oever və digərləri, ). DmPFC fəaliyyətinin dərman üçün cavab tədbirlərinin aparılacağı düşünülsə də, vmPFC əvvəllər tətbiq edilən dərman növünə və dərman vasitələrindən istifadəyə başlamazdan əvvəl söndürmə sessiyalarının tətbiqinə əsasən narkotiklərin cavab axtarışlarını təbliğ edir və ya inhibe edirt (McLaughlin və See, ; Peters və digərləri, ; Rogers və digərləri, ; Koya və digərləri, ; Willcocks və McNally, ; Lubbers və digərləri, ). Əslində, bir sıra sübutlar ILC-nin ortadan qaldırma yaddaşının konsolidasiyası və ifadə edilməsinə vasitəçilik etdiyini göstərir (Peters və digərləri, ; LaLumiere və digərləri, ) və buna görə də, məhv olmağından sonra bu bölgənin inhibə edilməsi, cavab istəyən orijinal kokainin ifadə edilməsinə səbəb olur. VmPFC'nin optogenetik manipulyasiyası vmPFC piramidal hüceyrələrin kondisyonlu kokain axtarışını və soyuqqanlılığının aradan qaldırılmasına həqiqətən qatqı təmin etdiyini göstərərək bu məlumatları genişləndirdi (Van den Oever və digərləri, ; Şəkil Şəkil2B) .2B). VrmPFC piramidal hüceyrələrinin Kanrodopsin-2 vasitəçiliyi ilə aktivləşdirilməsi kokain şərti yer seçimi (CPP) yaddaşını 3 həftə sonra tətbiq olunduqda, lakin 1 günündən sonra yoxa çıxdıqda asanlaşdırdı. Bu müşahidəyə əsasən, bu neyronların NpHR vasitəsi ilə inhibisyonu CPP yaddaşının 3 həftəsinin kondisionerdən çıxarılmasını maneə törədirdi. Şaşırtıcı bir şekilde, fotoğraf çekimi, 1 gündüz kokain yaddaşını seçici olaraq azaltmıştır. Birlikdə, piramidal hüceyrələrin optogenetik manipulyasiyası, kokainlə əlaqəli xatirələrin ifadə olunmasını nəzarət edən dövrənin müvəqqəti şəkildə yenidən qurulmasına və vmPFC-in vaxtilə razılaşdırılmış kokain tənzimlənməsində tənzimlənməsində fərqli roluna işarə etdi.

Optogenetik tədqiqatlar söndürülmüş heyvanlarda kokain axtarışının bərpası üçün PLC aktivliyinin tələb olunduğunu təsdiq etdi. Farmakolojik inaktivasiya ilə müqayisədə, PLC nöronlarının fotosinibiliyi (qeyri-seçici təşviqat istifadə etməklə) kokainin axtarışını azaldıb (Stefanik və digərləri, ). Bundan əlavə, eyni qrup BLA-PLC yolunun PLC-də BLA presinaptic terminallerinin optik inhibisyonu ilə kokain axtarışının bərpası ilə bağlı olduqca vacib olduğunu nümayiş etdirdi (Stefanik və Kalivas, ). DmPFC piramidal neyronların optogenetik inhibisyonu siçovulların içərisində istəkli olan yemək yeyintilərinin stresə səbəb olmasına gətirib çıxarmışdır (Calu və digərləri, ), fərqli üsullar dmPFC dövrünü aktivləşdirmək üçün mükafatın axtarılmasını bərpa etməyə çağırır. Bundan əlavə, bu PLC fəaliyyətinin kokain bərpasını və təbii mükafat axtarışını bərpa etdiyini göstərir, eyni nöronların artması isə kompulsiv kokain qəbulunu basdırır (Chen et al. ). Rəqib funksiyası PLC operativ testlərdə kokain varlığına və ya olmamasına bağlı ola bilər. Bu, PLC piramidal hüceyrələrin fotosinibinin yüksək səviyyəli kokain qəbuletmə proqramına məruz qalan siçovulların kokain istifadəsinin gücləndirilməsi və kokain istifadəsinin zəiflədildiyini (Martín-García et al. ). GABAerqortik internöronlar hələ asılılıq modellərində manipulyasiya edilməmişdir, lakin sonradan təbii mükafat (sukroz) öyrənmə və yox olmaqda PV internöronların rolu araşdırılmışdır. PLC PV interneuronsun Kanrodopsin-2 vasitəsi ilə aktivləşdirilməsi sukroz mükafatının özünü idarə etməsinə təsir etməmişdir, lakin PL şəbəkəsinin fəaliyyətini maneə törətməklə mükafatın sürətlə tükənməsi (Sparta və digərləri, ). PLC PV fəaliyyətinin gələcək tədqiqatlar üçün də bir mövzu olaraq qalmağına baxmayaraq, narkotik maddənin axtarılması tükənməsinə təsir edir.

BLA, VTA və HPC kimi mənbələrdən daxilolma və NAc-yə ekspeditorluğun ötürülməsini daxil etməklə, mPFC-nin dərman vasitələrinə və dərmanla əlaqəli stimullara cavab verməsini tənzimləmək üçün mühərrik dövriyyəsi üzərində nəzarəti tətbiq etmək düşünülür (Kalivas və digərləri, ). MPFC'nin dorsal bölgələri əsasən dorsolateral striatum və NAc nüvəsinə, ventral bölgələr ağırlıqlı olaraq dorsomedial striatum və NAc qabığını hədəfləyir. (Voorn və digərləri, ). Pzərərli kəşfiyyat təcrübələrində dmPFC-NAc nüvəsi və vmPFC-NAc qabığının dərman və təzyiqə səbəb olan kokain və eroin axtarışında yol verdiyi həqiqətlər (McFarland və digərləri, ; LaLumiere və Kalivas, ; Peters və digərləri, ; Bossert və digərləri, ), lakin bu üsulla dolayı yollara təsirlər istisna edilmir. NAc nüvəsindəki PLC presinaptik terminallerinin fotokimyaslanması kokainin axtarışını kokainlə astarlı bərpa etməklə (Stefanik və digərləri, PLC-dən NAc nüvəsinə monosinaptik glutamateriq proyeksiya bu davranış reaksiyasında kritik rol oynadığını təsdiqləyir. MPFC-NAc qabığının tutulmasına dair optogenetik sübutlar kokainə məruz qalan heyvanlardan alınan NAc beyin dilimlərində ILC terminallarının optik modulyasiyası ilə təmin edilmişdir (Suska və digərləri, ). Bu, NAc qabığında mPFC terminallerinin presinaptik girişinin qısa müddətli (1 gün) və uzunmüddətli (45 gün) dayandıqdan sonra güclənməsinə gətirib çıxardı; əlavə vaxt. Presynaptic artım glutamateriq sərbəstliyinin miqdarının artması və ya aktiv buraxılma sahələrinin sayından çox deyil, glutamat sərbəstliyi ehtimalı artmasına səbəb olmuşdur (Suska və digərləri, ). Maraqlıdır ki, kokain məruz qalma BLA-NAc qabığının proyeksiyasında presinsaptik ötürülməni təsir etməmişdir (Suska və digərləri, ), mPFC-dən daxil olan məlumatın kokain tətbiqindən sonra BLA girişindən üstün olmasını təklif edir. Ma və digərlərinin zərif bir işində. () göstərdi ki, kokain özünü idarəetmə mPFC-NAc yolunda səssiz sinapslara səbəb oldu. Maraqlıdır ki, ILC-NAc qabığı yolunda səssiz sinaps GluA2-ə malik olmayan AMPA-R'ləri (45 günündən etibarən müşahidə olundu) müşahidə olunduqda, PLC-NAc nüvəsindəki səssiz sinaps isə GluA2-də olan AMPA-R'ləri işə saldı. GluA3 alt birliyinə malik olmayan α-amino-5-hidroksi-4-metil-2-isoksazolepropionik asit reseptorları kalsium keçirməzdir, daha çox kanal keçirmələrinə malikdir, daha sürətli kanalın deaktivasiya kinetikası nümayiş etdirir və beləliklə tez sinaptik sinyalizmə, homeostatik sinaptik miqyaslara və qısa və uzunmüddətli plastisiyadır (əla baxış üçün İshaq et al. ). Optogenetik olaraq uyğundur uzun müddətli depressiya (1 min üçün 10 Hz) həm yollarda səssiz sinapsları təkrarladı, həm də ya inkişaf etmiş (ILC-NAc qabığı) və ya azaldılmış (PLC-NAc nüvəli) sonrakı kokain axtarışı (Ma və digərləri, ), bu davranışda dmPFC və vmPFC'nin fərqli rollarını daha da dəstəkləyirik.

NAc-dakı əsas hüceyrə nüfusu, bütün NAc nöronlarının ~ 1-2% -ni ehtiva edən bir D90-R və D95-R ekspres populyasiyasına bölünən GABAerqik orta spiny nöronlardan (MSN) ibarətdir (Lobo və digərləri, ). Hər bir NAc MSN populyasiyasında CHR2-in seçmə ifadəsi D1-R nöronlarının CPP paradiqmasında təkmilləşdirilmiş kokain mükafatlandırılmasının aktivləşdiriləcəyini, D2-R nöronların aktivliyinin isə əks təsir göstərdiyini göstərdi (Lobo et al. ). D1-R nöronlarında NAc nüvəsində mPFC terminallarının fotostimulyasiyası, xüsusən də D1-R nöronlarında ΔFosB ifadəsini göstərərkən, NAc kabuğunda ΔFosB ifadəsinin D2-R və DXNUMX-R subtiplərində (Lobo və digərləri, ). Bu, mPFC terminallerinin NAc neyronlarına yerləşdirilməsi qabığa və nüvəyə görə fərqləndiyini göstərir (Lobo və digərləri, ). Buna baxmayaraq, bu, bütün hüceyrə qeydləri tərəfindən doğrulama tələb edir. NAc D1-R MSN-lərin mPFC-nin funksional uyğunluğu Pascoli et al. (ILC-NAc qabığının aşağı tezlikli (1 Hz) fotostimulyasiyasını D1-R nöronlarında və lokomotor həssaslaşmada qeyri-şüaətli kokainə səbəb olan sinaptik potensiasiyanı geri çevirdiyini göstərmişdir. Daha yaxınlarda, eyni qrup kokain özünü idarə etməsindən bir ay sonra ILC-NAc D2-R MSN proqnozu 1-də GluA1-olmayan AMPA-R'ların mövcudluğunu aşkar etmək üçün optogenetika üsulundan istifadə etmişdir (Pascoli et al. ). 13 Hz-da bu yolun fotostimulyasiyası, lakin 1 Hz deyil, kokain özünü idarə etdikdən sonra sinaptik uyğunlaşmaları bərpa etdi və cue-səbəbli kokain axtarışını ləğv etdi. Müəlliflər bu təsir üçün 13-Hz stimullaşdırılması tələb olunduğunu iddia edirlər, çünki bu, mGluR vasitəçiliyi ilə uzun müddətli depressiyaya səbəb olur, synaptic GluA2-AMPA-Rs (Lüscher və Huber, ). Lakin, bu nəticə Ma və digərləri tərəfindən müşahidə ilə ziddiyyət təşkil edir. (); (yuxarıda müzakirə). Dəmir spesifikliyindəki fərqlər (D1-R nöronlarına proqnozların optogenetik modulyasiyası vs. bütün NAc qabığında MSN neyronlarına proqnozlar) və kokain özünü idarə etmək rejimində bu araşdırmalarda müşahidə olunan qarşılıqlı təsiri izah edə bilər.

Narkotik vasitələrdən istifadəyə qayıtmaqla yanaşı, mPFC-NAc yolları kompulsif nifrətə davamlı spirt istehlakına tətbiq edilmişdir. DmPFC-NAc əsas proyeksiyasının fotovolibikasiyası müxtəlif duysal modalitələrin və müxtəlif qəbuledici üsulların təcili stimulları ilə əlaqələndirilmiş spirt alımını azaltdı (Seif və digərləri, ). Alkoqolun alınması, əksinə, münaqişəyə və ya meydan oxuma ilə müşayiət olunan (Tiffany və Conklin, Tiffany və Conklin), alkoqolizmdən yayınmağa davamlı, kompulsif aspektləri düzəldən bu yolun üstünlük təşkil etdiyini düşünərək, ). Bununla belə, bu nəticələr PLC-nin fotosinhibə edilməsinə qarşı təcavüzkar kokain qəbulunu artırır (Chen et al. ), PLC-nin kompulsiv spirt və kokain qəbulunu fərqli olaraq tənzimləməsini nəzərdə tutur.

MPFC-NAc yolunun mükafat alması və narkotik özünü idarə etməsində iştirakı da optogenetik yanaşmalarla araşdırılmışdır. Stuber və al. (), mPFC-NAc qabığının proyeksiyasının (20 Hz) optik aktivləşdirməsinin operativ özünü stimullaşdırma davranışının əldə edilməsini dəstəkləmədiyi aşkar edilmişdir (aktiv cavablar, NAc-də presinaptik mPFC terminalllarına çatdırılmış işıq impulsları tetikledi). mPFC proqnozu NAc-da EPSC-lər yaratmışdır. Sonrakı bir araşdırma göstərir ki, heyvanlar stimullaşdırma tezliyi 30 Hz (Britt və digərləri üçün artdıqda) mPFC-NAc qabığının yolunun optik özünü stimullaşdırdığını göstərdi. ). Beləliklə, mPFC-dən NAc-yə glutamaterjik proyeksiya yalnız MSN-nin spikingini doğurur və mPFC-nin güclü aktivasiyası ilə və ya NAc-də DA səviyyələri paralel olaraq qaldıqda davranışı möhkəmləndirə bilər. MPFC daxilində dəqiq stimullaşdırma sahəsi ILC-nin PLC-dən çox NAc qabığına daha güclü bir proyeksiyaya malik olduğunu düşündüyünü nəzərə alaraq bu təsirə nail olmaq üçün kritik əhəmiyyətə malik ola bilər (Voorn et al. ). Yuxarıda göstərilən tədqiqatlarda olduğu kimi, ChR2 ifadəsi PLC və ya ILC-lə hədəflənməmişdir, hər iki yolun potensialının NAc qabığının MSN-lərində baş verə biləcəyini və mükafat axtarma davranışını gücləndirmək üçün bir fərqin mövcud olub olmadığını müəyyən etmək hələ də qalır.

Ənənəvi müdaxilə üsulları ilə yanaşı, gəmirici asılılıq modellərində mPFC sxeminin optogenetik manipulyasiyası narkotik maddənin götürülməsini tənzimləyən tənzimlənmənin tənzimlənməsində və mPFC-in dorsal-ventral axını boyunca funksional seqragiyaya dəstək verməkdədir. Bundan əlavə, yolun spesifik modulyasiyası BLA-PLC və mPFC-NAc proqnozlarının rolunda yeni anlayışlar vermişdir. Xüsusilə, NAC nüvəsi və kabuğunun kəskin beyin dilimində PLC və ILC aksonal terminallerinin optik stimullaşdırılması müəyyən kinoaktivasiya frekansları (Pascoli et al. , ; Ma və digərləri, ). Bu, narkotik maddələrdən asılı olan neuroadaptasiyaların DBS ilə vasitəçiliyi ilə əlaqədardır. Bununla belə, elektriksel stimullaşdırma nöronal aktivliyi qeyri-seçici şəkildə təsir kimi, DBS-ə translational effektivlik ehtiyatla yaxınlaşmağa davam edir və daha çox tədqiqat tələb edir.

irad yekun

Neuroscience tədqiqatına nisbətən optogenetik texnologiyanın tətbiqi beyində müxtəlif növ dövriyyələrin funksiyasını dərinləşdirdi və artıq sağlamlıq və xəstəlik şəraitində mPFC sxemini anlayışımıza əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərmişdir. Optogenetik manipulyasiya sərbəst hərəkət edən heyvanlarda müxtəlif bilişsel və nöropatoloji davranışlara səbəb olan sistem səviyyəsində tədqiqatlara imkan verir və vivo ilə və ex vivo ənənəvi müdaxilə üsulları ilə mümkün olmayan elektrofizyolojik qeydlər. Lakin, onilliklər ərzində, lezyon, farmakoloji və elektrofizyoloji metodlarını əhatə edən geniş tədqiqat orqanı mPFC-nin müxtəlif bilişsel proseslərə cəlb olunması barədə mühüm məlumat vermişdir. Bu ənənəvi müdaxilə metodları və optogenetik modulyasiyalarla əldə edilmiş məlumatların inteqrasiyası mPFC dövriyyəsini anlamaq və mPFC funksiyasının hesablama modelləri yaratmaq üçün qiymətsizdir.

Optogenetika texnologiyası ilə təsirli olan nöronal dövrlərin parçalanmasında böyük bir irəliləyiş beyin bölgələri daxilində və arasında nöron proqnozlarının birbaşa manipulyasiyasıdır. MPFC dövriyyəsi ilə əlaqədar olaraq, bu, intra-mPFC keçidinin daha yaxşı başa düşülməsinə, afferent və efferent mPFC proqnozlarının bilişsel proseslərdə və ruhi xəstəliklərdə roluna və hətta uzun müddətli yeni GABAergik hüceyrə əhalisinin aşkarlanmasına gətirib çıxardı NAc üçün proqnozlar (Lee və digərləri, ). Üstəlik, optogenetik və əla uyğunluğu sayəsində ex vivo beyin dilim fiziologiyası, PLC-dəki diferensial kokain səbəbli neyroadaptasiya və NAC-ə ILC proqnozları aydınlaşdırıldı (Ma və digərləri, ) optogenetics istifadə edərək mPFC subregion xüsusi mexanizmlərin diseksiyonu fizibiliyi nümayiş etdirir.

Böyük irəliləmələrə baxmayaraq, bir sıra amillər az diqqət ayırdı və bəzi hallarda gələcək təcrübələrə düzgün cavab verilməsi üçün texniki təkmilləşdirmələr tələb olunurdu. MPFC-də GABAergic interneuron populyasiyasına gəldikdə, opsin ifadəsi, əsasən, PV interneuronlara yönəldilmişdir və bir çox başqa GABAerqik hüceyrə növlərinin (məsələn, SOM +, calretinin + hüceyrələri və s. Transgenik siçan və siçovul kre-sürücüsü xətti getdikcə daha da artmaqda, bu, digər mPFC subpopulyasiyalarının bilişsel performans və psixiatrik xəstəliklərdə rolunu araşdırmaq üçün yeni imkanlar açır. Əvvəlki optogenetik tədqiqatlar GABAerqik və piramidal hüceyrə əhali içərisində olan subpopulyasiyaların varlığına işarə edirdi ki, müəyyən davranış halları zamanı yalnız fərqli fəaliyyətinə əsaslanaraq fərqlənə bilər (Little və Carter, ; Məhkəmə və digərləri, ). Məsələn, PV interneurons iş yaddaşının göstəricisi ilə əlaqələndirilmişdir (Rossi və digərləri, ), qorxu reaksiyalarının ifadəsi (Courtin və digərləri, ), müvafiq E / I balansının saxlanılması (Yizhar et al., ; Kvitsiani və digərləri, ) və gamma salınımlarının sinxronizasiyası (Sohal və digərləri, ; Sohal, ). Müəyyən bir davranış vəzifəsi zamanı artan fəaliyyəti göstərən nöronların optogenetik etiketlənməsi bu xüsusi nöronal ansamblların davranış göstəricilərinin ifadə edilməsində neytral iştirakı pozmaq üçün vacib bir addım olacaqdır (Cruz və digərləri, ). Dərhal erkən genin təşəbbüskarı tərəfindən idarə olunan Opsin ifadəsi c-fosqorunma zamanı aktiv olan hipokampal nöronlarda, neyronal fəaliyyətin geniş istifadə olunan bir göstəricisi bu əlçatan bir məqsəd olduğunu göstərir (Liu və ark. ). Optogenetik məlumatların interpretasiyası tez-tez mPFC subregions üçün opsins qeyri-spesifik hedefleme ilə mane olur. MPFC'nin dorsal və ventral bölgələrində fərqli və bəzən qarşı qarşıya çıxan funksiyaların (Heidbreder və Groenewegen, ; Van den Oever və digərləri, ), opsin vektorlarının bu müəyyən alt bölgələrə stereotaktik çatdırılması çox yüksəkdir. Bundan əlavə, mPFC içərisində xüsusi təbəqələrə opsinslərin hədəf alınmasına imkan verən texniki avanslar mPFC nöronlarının kompleks qat və subregion müəyyən nöronal keçidləri nəzərə alınmaqla böyük dəyər verə bilər (Groenewegen və digərləri, ; Voorn et al., ; Hoover və Vertes, ).

Hal-hazırda, bir çox FDA razılaşdırılmış əczaçılıq agentləri beyində G-protein coupled reseptorlarını hədəfləyirlər (Lee və digərləri, ). Beləliklə, bu reseptorların xüsusi davranış vəziyyətlərinə olan müvəqqəti rolunu yaxşılaşdırmaq psixiatrik xəstəliklərin yeni, daha çox seçici farmakoterapiya ilə müalicə olunmasına kömək edəcəkdir. G-protein birləşdirilmiş reseptorun (optoXR) hüceyrə domeninə birləşdirilmiş bir opsinin bir kimerasından ibarət olan opsinlərin dizaynı G-proteinli birləşdirilmiş sinyalizasiya kaskalarının yüksək spatiotemporal qətnamə ilə səbəb olmağının soruşulmasına imkan verir (Airan və digərləri, ). İndiyə qədər optoXR'lar mPFC sxem funksiyasına xüsusi sinyalizasiya kasetlərinin töhfəsini öyrənmək üçün istifadə edilməmişdir, lakin psixiatrik xəstəliklərdə müşahidə edilən dəyişilmiş G-protein siqnalının rolunu izah etmək üçün çox faydalı olardı (Eşitmə və s. ; Luján et al., ). Bundan əlavə, kimya texnologiyası sahəsində yeni inkişaflar (məsələn, DREADD: Designer Drugs tərəfindən müstəqil şəkildə işləyən Dizayn Reseptorları) mPFC dövründən ayrılmasına və dərman hədəflərinin müəyyənləşdirilməsinə kömək edəcəkdir (Sternson və Roth, ).

Nöroloji xəstəliklərin müalicəsi üçün insanlarda optogenetikanın istifadəsi geniş müzakirə edilmişdir (Peled, ; Kumar və digərləri, ; Touriño et al., ), amma optogenetika texnologiyasının klinik tətbiqi bizim biliklərimizə uyğun deyildir. Kemirgenlərin kənarında olan növlərə optogenetik üsulların genişləndirilməsi təkcə qeyri-insan primatı olan rhesus macaque (Han və digərləri), stabil, təhlükəsiz və effektiv şəkildə tətbiq edilmişdir ; Diester və digərləri, ; Han və digərləri, ; Cavanaugh et al., ; Gerits və digərləri, ; Jazayeri və digərləri, ). İnsan beyinində opsinləri təhlükəsiz ifadə etmək və fotostimulyasiya etmək üçün daha çox tədqiqatlar və klinik tədqiqatlar tələb olunacaq. Beləliklə, klinik müalicə üçün yüksək vədlərə baxmayaraq, hazırda optogenetika əsasən xəstəliyə bağlı simptomların hayvan modellərində funksional şəkildə dissertasiya etmək və farmasötik və DBS müalicəsi üçün hədəfləri tapmaq və təkmilləşdirmək üçün güclü bir vasitə kimi qəbul edilməlidir.

Maraqlılıq mübahisəsi

Müəlliflər bildirirlər ki, tədqiqat potensial münaqişələr kimi başa düşülə bilən hər hansı bir kommersiya və ya maliyyə əlaqəsi olmadıqda həyata keçirilir.

Minnətdarlıq

Mariana R. Matos AB MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508) tərəfindən maliyyələşdirilir. Avqust B. Smit, Sabine Spijker qismən NeuroBasic Pharmaphenomics konsorsiumuna verilmiş bir qrant ilə maliyyələşdirilir. Danai Riga qismən bir NCA sübut-of-konsepsiya fondu (Sabine Spijker) tərəfindən maliyyələşdirilir. Michel C. Van den Oever bir ZonMw VENI hədiyyə (916.12.034) və Hersenstichting Nederland hədiyyə (KS 2012 (1) -162) tərəfindən maliyyələşdirilir.

Əlavə material

Bu maddənin Əlavə Materialı aşağıdakı ünvana daxil edilə bilər: http://www.frontiersin.org/journal/10.3389/fnsys.2014.00230/abstract

References

  • Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Hücre içi siqnalların in vivo nəzarətində müvəqqəti olaraq həssasdır. Təbiət 458, 1025-1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Albert PR (2014). Həyatınızı işıqlandırın: depresyon üçün optogenetik? J. Psychiatry Neurosci. 39, 3-5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Anksiyete və depressiya fenotiplərində serotonin-prefrontal kortikal dövriyyə: pre-və post-synaptic 5-HT1A reseptor ifadəsinin əsas rolu. Cəbhə. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Alitto HJ, Usrey WM (2003). Corticothalamic geribildirim və sensor emal. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440-445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Anksiyete ilə əlaqəli davranışlar və sosial çatışmazlıqlar arasındakı əlaqəyə dair optogenetik anlayışlar. Cəbhə. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Medial prefrontal korteks stressor idarəolunmasının davranış və dorsal raphe nüvəsini necə təsir etdiyini müəyyənləşdirir. Nat. Neurosci. 8, 365-371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Amerika Psixiatriya Assosiasiyası (2013). Psixi Bozuklukların Tanı ve İstatistiksel El Kitabına. Arlington, VA: Amerika Psixiatrik Nəşriyyat.
  • Arnsten AF (2009). Prefrontal korteks strukturunu və funksiyasını pozan stres siqnal yolları. Nat. Rev. Neurosci. 10, 410-422. 10.1038 / nrn2648 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Fikirlərin neyromodulasiyası: prefrontal kortikal şəbəkə sinapslarında fleksivalar və zəifliklər. Neuron 76, 223-239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A. və et. . (2008). Petilla terminoloji: serebral korteksin GABAergik internöronlarının xüsusiyyətlərinin nomenklaturası. Nat. Rev. Neurosci. 9, 557-568. 10.1038 / nrn2402 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Baddeley A. (1992). Çalışan yaddaş. Elm 255, 556-559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Beasley CL, Reynolds GP (1997). Şizofreniya prefrontal korteksində Parvalbumin-immunoreaktiv nöronlar azalır. Şizofr. Res. 24, 349-355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Dopamin reseptorlarının fiziologiyası, sinyalizasiyası və farmakologiyası. Pharmacol. Rev. 63, 182-217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Depressiya simptomları və emosional tapşırıqların idrak nəzarəti: funksional maqnit rezonans görüntüləmə işi. Nörobilim 167, 97-103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Qor və depressiya kimi davranışların dövrlərini öyrənmək üçün optogenetiklər: kritik bir analiz. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144-157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Berridge CW (2008). Uyğunlaşmanın Noradrenerjik modulyasiyası. Brain Res. Rev. 58, 1-17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M. və digərləri. . (2012). Ventrikal medial prefrontal korteksdən nüvəyə axumbens kabuğundan proqnozların rolu rolu axtarışındakı kontekstə səbəb olan eroin axtarışını reallaşdırır. J. Neurosci. 32, 4982-4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Millisaniyalı zamanölçən, genetik olaraq neyron fəaliyyət optik nəzarət hədəf. Nat. Neurosci. 8, 1263-1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J. və digərləri. . (2014). Şizofreniyada dopaminin nörobiyoloji və təkamül baxımından rolu: köhnə moda, lakin hələ də moda. Cəbhə. Psixiatriya 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Çox glutamateriqik girişlərin sinaptik və davranış profili, nüvəli akumbenslərə. Neuron 76, 790-803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., və digərləri. . (2013). Dorsal mediyal prefrontal korteksin optogenetik inhibisyonu, qadın sıçanlarda istəkli olan yeməli yeməklərin stresə səbəb olmasına səbəb olur. J. Neurosci. 33, 214-226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cardin JA, Carlein M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Sürətli spiking hüceyrələrinin sürülməsi gamma ritminə səbəb olur və sensor reaksiyaları nəzarət edir. Təbiət 459, 663-667. 10.1038 / nature08002 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). Gamma ritm induksiyası və davranışı üçün parvalbumin interneuronsda NMDA reseptorları üçün kritik rol. Mol. Psixiatriya 17, 537-548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S. və digərləri. . (2010). Locus coeruleus nöronların optogenetik modulyasiya ilə uyğunlaşma. Nat. Neurosci. 13, 1526-1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Optogenetik inaktivasiya maymun vizuomotor davranışını dəyişdirir. Neuron 76, 901-907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Sosial məğlubiyyətdən sonra dorsal raphe iki istiqamətdə bias sosial-amortizasiya seçimlərinə azalan prefrontokortik girişlərin optogenetik modulyasiyası. Cəbhə. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromedial prefrontal korteks depresif davranışları tənzimləyir və sıçanda sürətlə göz hərəkətini yatırır. Nörofaroqxnologiya 86C, 125-132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW və digərləri. . (2013). Midbrain dopamin nöronlarının nəzarəti ilə depressiya ilə əlaqəli davranışların sürətli tənzimlənməsi. Təbiət 493, 532-536. 10.1038 / nature11713 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW və digərləri. . (2013). Kokain səbəbli prefrontal korteks hipoaktivitesini qurtarmaq, kompulsif kokain axtarışını maneə törədir. Təbiət 496, 359-362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). MPFC-amygdala sxemlərində qorxu söndürməsinin sinaptik kodlaması. Neuron 80, 1491-1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cho KK, Sohal VS (2014). Şizofreniya və əlaqəli xəstəliklərə aid olan nöral yolların araşdırılması üçün optogenetik yanaşmalar. Hum. Mol. Genet. 23, R64-R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Nikotinik reseptorların iki növü neokortikal təbəqə I interneuronsun birləşməsinə vasitəçilik edir. J. Neurophysiol. 88, 1318-1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Vizual diqqət və iş yaddaşının xolinergik modulyasiyası: bazal forebrin 192-IgG-saporin lezyonlarının və scopolaminin intraprefrontal infuziyalarının dissociable effektləri. Məlumat əldə edin. Mem. 11, 78-86. 10.1101 / lm.70904 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Clark L., Chamberlain SR, Sahakyan BJ (2009). Depresyonda nörokognitif mexanizmlər: müalicə üçün təsirlər. Annu. Rev. Neurosci. 32, 57-74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Qorxu davranışında medial prefrontal korteks nöron sxemləri. Nörobilim 240, 219-242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Prefrontal parvalbumin interneurons qorxu ifadəsini idarə etmək üçün nöronal fəaliyyəti formalaşdırır. Təbiət 505, 92-96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Coutureau E., Killcross S. (2003). Infralimbik prefrontal korteksin inaktivasiyası, aşırı hazırlanmış sıçanlara məqsədli reaksiya verir. Behav. Brain Res. 146, 167-174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., və s. . (2010). Medial prefrontal korteksin optogenetik stimullaşdırılması antidepressant təsiri. J. Neurosci. 30, 16082-16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M. və digərləri. . (2012). Prefrontal korteksdə qat 1 sxemlərinin talamik nəzarət. J. Neurosci. 32, 17813-17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depressiya və sosial şəxsiyyət: inteqrativ baxış. Pers. Soc. Psychol. Rev. [Epub qabaqda çap olunur]. 18, 215-238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Şaham Y., et al. . (2013). Narkomaniya və qorxu içərisində neyron ansambllarının rolunu araşdırmaq üçün yeni texnologiyalar. Nat. Rev. Neurosci. 14, 743-754. 10.1038 / nrn3597 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Xroniki sosial stress, yetişkin mediyal prefrontal korteksdə hüceyrələrin yayılmasına mane olur: hemisferik asimmetriya və fluoksetin müalicəsi ilə bərpa. Nöropsikofarmakoloji 32, 1490-1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • DeFelipe J., Lopez-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Kortikal GABAerjik internöronların təsnifatı və nomenklaturasına dair yeni anlayışlar. Nat. Rev. Neurosci. 14, 202-216. 10.1038 / nrn3444 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Deisseroth K. (2010). Beyni işıq ilə nəzarət. Sci. Am. 303, 48-55. 10.1038 / scienceamerican1110-48 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Dembrow N., Johnston D. (2014). Prefrontal korteksdə sirkulyar xüsusi neyromodulyasiya. Cəbhə. Nöron Circuits 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F. və digərləri. . (2011). Böyük depressiyaya məruz qalmış xəstələrdə sinə rast gəlinən sosial yanaşma və çəkilmə əlaqələri. Soc. Neurosci. 6, 482-501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Kronik stres, cəbhə xəttinin yenidən qurulmasına səbəb olur və qərarların qəbuluna təsir göstərir. Elm 325, 621-625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., və digərləri. . (2011). Primatlar üçün hazırlanmış bir optogenetik vasitədir. Nat. Neurosci. 14, 387-397. 10.1038 / nn.2749 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Depresyonun bilişsel modelinin neyron mexanizmləri. Nat. Rev. Neurosci. 12, 467-477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Douglas RJ, Martin KA (2004). Neokorteksin nöron sxemləri. Annu. Rev. Neurosci. 27, 419-451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Dopamin antagonistlərinin iki intervalın vaxtına təsirləri. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9-15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Medial prefrontal və neostriatal lezyonlar siçovulların operativ gecikməli alternativ vəzifəsində performansını pozur. Behav. Brain Res. 106, 13-28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Durstewitz D., Seamans JK (2008). Prefrontal korteks dopaminin catechol-o-metiltransferaza genotipləri və şizofreniya ilə əlaqəli ikili dövlət nəzəriyyəsi. Biol. Psixiatriya 64, 739-749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Medial prefrontal korteksin yaddaşda və qərar qəbul edilməsində rolu. Neuron 76, 1057-1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD və digərləri. . (2008). Əhəmiyyətli depressiyada təsirli və idrak-nəzarət beyin dövriyyəsindəki dəyişikliklərin emosional müdaxiləsi. Biol. Psixiatriya 63, 377-384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J. və digərləri. . (2014). Midbrain dopamin nöronlarında depressiya mexanizmlərinin gücləndirilməsi homeostatik dayanıqlığı təmin edir. Elm 344, 313-319. 10.1126 / science.1249240 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Sıçanda prefrontal korteks: subkortikal avtonom, motor və limbik mərkəzlərə proqnozlar. J. Comp. Neurol. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Sinaptik aktivlik prefrontal korteksdə xüsusi V təbəqəsi V piramidal nöronların dopamin D2 reseptor modulyasiyasını aradan qaldırır. J. Neurosci. 32, 4959-4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Primatlarda optogenetik olaraq təsirli davranış və funksional şəbəkə dəyişiklikləri. Curr. Biol. 22, 1722-1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Trace və kontekstual qorxu kondisyonu medial prefrontal korteksdə sinir fəaliyyəti və NMDA reseptorlarına bağlı ötürülmə tələb edir. Məlumat əldə edin. Mem. 17, 289-296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Gilmartin MR, McEroh MD (2005). Siçovulların medial prefrontal korteksində vahid nöronlar iz qorxusu zamanı tonik və fasik kodlaşdırırlar. Behav. Neurosci. 119, 1496-1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Prefrontal fəaliyyət, yaddaşda olmayan hadisələrin əlaqələrinə bağlıdır. J. Neurosci. 33, 10910-10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Bağırsaqda prefrontal korteks funksiyasının disfunksiyası: neyroimaging nəticələri və klinik təsiri. Nat. Rev. Neurosci. 12, 652-669. 10.1038 / nrn3119 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Gotlib IH, Joormann J., Kiçik KL, Hallmayer J. (2008). HPA eksen reaktivliyi: 5-HTTLPR, stress və depressiya arasında birliklərin təməli olan bir mexanizm. Biol. Psixiatriya 63, 847-851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, və s. . (2007). In vitro və in vivo sürətli optik neyron nəzarət üçün hədəf və oxu strategiyaları. J. Neurosci. 27, 14231-14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Prefrontal korteksin limbik strukturlarla və bazal qanqlalı anatomik əlaqələri. J. Psychopharmacol. 11, 99-106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Günaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Sosial davranışın əsasını təşkil edən təbii sinir proqnozu dinamikası. Cell 157, 1535-1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Müxtəlif stimullaşdırıcı parametrlərin siçovullarda medial prefrontal korteks dərin beyin stimullaşdırılması antidepresan cavab kimi təsiri. J. Psychiatr. Res. 44, 683-687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Hamani C., Diwan M., Makedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F. və digərləri. . (2010b). Sıçanlarda medial prefrontal korteks dərin beyin stimullaşdırılması antidepresan kimi təsiri. Biol. Psixiatriya 67, 117-124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Hamani C., Machado DC, Hipolit DC, Dubiela FP, Suchecki D., Makedo CE, et al. . (2012). Dərin beyin stimullaşdırılması xronik bir depressiya modelində anhedonik davranışı bərpa edir: serotonin və beyindən nörotrofik faktorun rolu. Biol. Psixiatriya 71, 30-35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Xan X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). Yüksək işıqlı həssaslıqlı optik neyron susturucu: qeyri-insan primat korteksinin optogenetik nəzarəti və inkişafı. Cəbhə. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Xan X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P. və digərləri. . (2009). Non-humanist primate beyində neylon dinamikasının millisecond-zamanlı optik nəzarət. Neuron 62, 191-198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Eşitmə MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Mezokortikolimbik sistemdə metabotropik inhibitor siqnalda kokainə uyğundur. Rev. Neurosci. 23, 325-351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Sıçanda medial prefrontal korteks: funksional və anatomik xüsusiyyətlərə əsaslanan dorso-ventral fərqliliyinə dair sübut. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Dərman vasitəsi istifadəsindən asılılığa keçidini təmin edən birləşən təlim mexanizmləri. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12-24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Hoover WB, Vertes RP (2007). Sıçanda medial prefrontal korteksə afferent proqnozların anatomik analizi. Brain Struct. Funkt. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Varkolyar amigdalada neyronlara optogenetik olaraq aktivləşdirilmiş mPFC və hipokampal girdilərin ex vivo diseksiyası: qorxu və emosional yaddaş üçün təsirlər. Cəbhə. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Dendritik spin heterojenliyi amigdala içərisində affenentə xüsusi Hebbian plastisiyasını təyin edir. Neuron 45, 119-131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Hyman SE (2005). Addiction: öyrənmə və yaddaş xəstəliyi. Am. J. Psixiatriya 162, 1414-1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Bağımlılığın sinir mexanizmləri: mükafatla əlaqəli öyrənmə və yaddaşın rolu. Annu. Rev. Neurosci. 29, 565-598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). AMPA reseptor funksiyasında və sinaptik plastisitədə GluR2 alt birliyinin rolu. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Saccadic göz hərəkətləri primad V1'un optogenetik aktivasiyası ilə uyğundur. Nat. Neurosci. 15, 1368-1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Ji G., Neugebauer V. (2012). İn vivo qeydlər və optogenetics istifadə medial prefrontal kortikal fəaliyyəti modulyasiya. Mol. Brain 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • John ER (2002). Şüurun neyrofizikası. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1-28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kalivas PW (2009). Bağımlılığın glutamat homeostaz hipotezi. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Narkomanlığa məruz qalan nöroplastisiyanın patologiyası kimi. Nöropsikofarmakoloji 33, 166-180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). Bağımlılığın neyro əsasları: motivasiya və seçim patolojisi. Am. J. Psixiatriya 162, 1403-1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Bağımlılıkta maneəsiz motivasiya: prefrontal-akumbens glutamat ötürülməsində bir patoloji. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Killcross S., Coutureau E. (2003). Sıçanların medial prefrontal korteksində hərəkət və vərdişlərin əlaqələndirilməsi. Cereb. Cortex 13, 400-408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Kemirgen prefrontal korteksdə interval vaxtının neyron əlaqəsi. J. Neurosci. 33, 13834-13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Klein J., Qış C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Medial prefrontal korteks və subtalamik nüvənin ləkəsi siçovullarda depressiya kimi davranışı seçici şəkildə təsir edir. Behav. Brain Res. 213, 73-81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Koenigs M., Grafman J. (2009). Depressiyanın funksional neyroanatomiyası: ventromedial və dorsolateral prefrontal korteks üçün fərqli rollar. Behav. Brain Res. 201, 239-243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Ümid BT, Şaham Y. (2009). Kokainin özlemini kuluçkada ventral medial prefrontal korteksin rolu. Neuropharmacology 56 (1 əlavə), 177-185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kumar S., Qara SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J. və digərləri. . (2013). Affektiv şəbəkələrin kortikal nəzarəti. J. Neurosci. 33, 1116-1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Prefrontal korteksdə iki interneuron növündən fərqli davranış və şəbəkə əlaqələri. Təbiət 498, 363-366. 10.1038 / nature12176 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Nüvə acumbens nüvəsində glutamatın sərbəst buraxılması eroinin axtarılması üçün vacibdir. J. Neurosci. 28, 3170-3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Infralimbik korteks kokain özünü idarə etdikdən sonra tükənmənin konsolidasiyasını tənzimləyir. Məlumat əldə edin. Mem. 17, 168-175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Mood pozuqluqlarını anlamaqda irəliləyiş: neyron sxemlərin optogenetik diseksiyası. Genlər Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Torpaq BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Medial prefrontal D1 dopamin nöronları qida qəbulunu nəzarət edir. Nat. Neurosci. 17, 248-253. 10.1038 / nn.3625 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • LeDoux JE (2000). Beyində duyğu sxemləri. Annu. Rev. Neurosci. 23, 155-184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Prefrontal korteksdə piramidal neyronlar alt tipə xüsusi uyarma və inhibə formasını alır. Neuron 81, 61-68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: narkotik aşkarlanması və inkişafı üçün yeni vasitələr. Drug Discov. Bu gün 19, 469-473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Prefrontal korteksdə GABAerqik nöronların bir sinifi nüvəli akumbenslərə uzun məsafəli proqnozlar göndərir və kəskin qaçınma davranışını yaradır. J. Neurosci. 34, 11519-11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Kortikal inhibitor neyronlar və şizofreniya. Nat. Rev. Neurosci. 6, 312-324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lisman J. (2012). Uyarılma, inhibe etmə, yerli salınımlar və ya geniş miqyaslı döngüler: şizofreniyanın əlamətlərinə nə səbəb olur? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537-544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Little JP, Carter AG (2012). Medial prefrontal korteksdə qat 2 piramidal nöronların Subcellular sinaptik keçid. J. Neurosci. 32, 12808-12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Little JP, Carter AG (2013). Medial prefrontal korteks və bazolateral amigdala arasında güclü qarşılıqlı əlaqə yaradan sinaptik mexanizmlər. J. Neurosci. 33, 15333-15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Bir hipokampal engramın optogenetik stimullaşdırılması qorxudan yaddaş çağırışını aktivləşdirir. Təbiət 484, 381-385. 10.1038 / nature11028 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D. və digərləri. . (2010). BDNF siqnalının hüceyrə tipli xüsusi itkisi kokain mükafatının optogenetik nəzarətini təqlid edir. Elm 330, 385-390. 10.1126 / science.1188472 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). Uşaq və yetkin siçan beyinlərində striatal proyeksiya nöron subtiplərinin FACS-array profilləri. Nat. Neurosci. 9, 443-452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Depoziyonun öyrənilməsində optogenetikanın potensial faydası. Biol. Psixiatriya 71, 1068-1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA və digərləri. . (2013). Kronik farmakoloji, emosional və optogenetik stimullara cavab olaraq striatal orta spiny nöron alt tiplərində ΔFosB induksiyası. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontal gamma-aminobütirik turşusu növü bir reseptorun yerləşdirilməsi nikotin axtarışına nişanla bağlı nüksə nəzarət edir. Biol. Psixiatriya 76, 750-758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lujan R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Girk kanallarının terapevtik potensialına dair yeni anlayışlar. Trends Neurosci. 37, 20-29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lüsser C., Huber KM (2010). Qrup 1 mGluR-asılı sinaptik uzunmüddətli depressiya: dövrə və xəstəlik üçün mexanizmlər və nəticələr. Neuron 65, 445-459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R. və digərləri. . (2014). Prefrontal korteksin səssiz sinaps əsaslı yenidən qurulması ilə accumbens proqnozlarına kokain istəklərinin inkübasyonunun ikitərəfli modulyasiyası. Neuron 83, 1453-1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Depresyon ve antidepresan etkilere bağlı olaraq stres, serotonin ve hipokampal nörogenez. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173-192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Kontekstli beyin: qorxu, soyuqlaşma və psixopatoloji üçün qorxuya gətirib çıxaran nəticələr. Nat. Rev. Neurosci. 14, 417-428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A. və digərləri. . (2014). Kokainin özünü idarə etməsinin tezliyi siçovulda olan dərmanı təsirləndirir: prelimbic korteksin rolu üçün optogenetik sübut. Nöropsikofarmakoloji 39, 2317-2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). Mikrobial opsinlərin birbaşa müqayisəli analizindən əldə edilən optogenetik vasitələrin tətbiqi prinsipləri. Nat. 9, 159-172 üsulları. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C. və digərləri. . (2005). Müalicəyə davamlı depressiya üçün dərin beyin stimullaşdırılması. Neuron 45, 651-660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Nüvə akumbensinin əsas hissəsinə prefrontal glutamat salınması, narkotik maddə axtarış davranışının kokainə səbəb olduğu vəziyyətə gətirilməsinə vasitəçilik edir. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McLaughlin J., bax RE (2003). Dorsomedial prefrontal korteks və bazolateral amigdala seksual inaktivasiyası siçovulların söndürülmüş kokain axtarış davranışlarının kondensasiya edilmiş ehtiyatlı bərpasını azaldır. Psixofarmakologiya (Berl) 168, 57-65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Meyer-Lindenberg A. (2010). Şizofreniyanın neyroimaging vasitəsilə xəritələrdən mexanizmlərə qədər. Təbiət 468, 194-202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Milad MR, Quirk GJ (2002). Qorxu tükənməsi üçün medial prefrontal korteks siqnal yaddaşında neyronlar. Təbiət 420, 70-74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Milad MR, Quirk GJ (2012). Translativ nörobilim üçün bir model olaraq yox olmağından qorxun: on il ilerleme. Annu. Rev. Psychol. 63, 129-151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Miller EK, Cohen JD (2001). Prefrontal korteks funksiyasının inteqrativ nəzəriyyəsi. Annu. Rev. Neurosci. 24, 167-202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Morgan MA, LeDoux JE (1995). Dorsal və ventral medial prefrontal korteksin siçovulların kondisiyalı qorxusunun əldə edilməsi və aradan qaldırılmasına fərqli töhfəsi. Behav. Neurosci. 109, 681-688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Depressiyada kognitif disfunksiya: nöroxirusiya və yeni terapevtik strategiyalar. Neurobiol. Məlumat əldə edin. Mem. 96, 553-563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Narayanan NS, Torpaq BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Temporal nəzarət üçün prefrontal D1 dopamin siqnalizasiyası tələb olunur. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 109, 20726-20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Nestler EJ, Hyman SE (2010). Nöropsikiyatrik xəstəliklərin heyvan modelləri. Nat. Neurosci. 13, 1161-1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Yenidoğanın kokain-uyarılmış plastiklik nəzarət komponentlərinin kontrast formaları. Təbiət 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Kokain-uyarılmış sinaptik potensiasiyanın ters çevrilməsi uyuşturucuya bağlı adaptiv davranışı sıfırlar. Təbiət 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Peled A. (2011). Şizofreniyada optogenetik nöronal nəzarət. Med. 76, 914-921 hipotezləri. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Prefrontal korteksdə qorxu və asılılıq üçün söndürmə sxemləri üst-üstə düşür. Məlumat əldə edin. Mem. 16, 279-288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbik prefrontal korteks sönən sıçanlarda kokain axtarışını maneə törətməkdən məsuldur. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Eroin xatirələrinə qarşı kokainin hədəflənməsi: ventromedial prefrontal korteks içərisində fərqli rollar. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689-695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Uzunmüddətli xırdalanma proqnozlarının Kanrodopsin-2 dəstəkli xaritalaşdırılması. Nat. Neurosci. 10, 663-668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., və s. . (1999). Dopamin D2, lakin D3 və ya D4 deyil, reseptor alt növü siçanlarda amfetaminin yaratdığı prepulse inhibəsinin pozulması üçün vacibdir. J. Neurosci. 19, 4627-4633. [PubMed]
  • Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenoseptor stimullaşdırılması yaşlanma heyvanlarında cAMP siqnalının qadağan edilməsi yolu ilə davranışın prefrontal kortikal tənzimlənməsini yaxşılaşdırır. Məlumat əldə edin. Mem. 13, 770-776. 10.1101 / lm.298006 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Robbins TW, Roberts AC (2007). Monoamin və asetilkolin tərəfindən fronto-icra funksiyasının diferensial tənzimlənməsi. Cereb. Cortex 17 (Əlavə 1), i151-i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). Dərman intizamının neyro əsasları: asılılığın stimullaşdırıcı sensitizasiya nəzəriyyəsi. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Rogers JL, Ghee S., RE (2008) baxın. Yenidoğanın bir heyvan modelində eroin axtarış davranışının bərpasına əsaslanan neyron circuit. Nörobilim 151, 579-588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mişkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Eşitməli afferentlərin ikiqat axınları primate prefrontal korteksdə birdən çox domain hədəfləyir. Nat. Neurosci. 2, 1131-1136. 10.1038 / 16056 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Şizofreniyanın neyrobiologiyası. Neuron 52, 139-153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Mekanik iş yaddaşında siçovul prefrontal korteksində Noradrenalin və dopamin yüksəlişi. J. Neurosci. 25, 2322-2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Siçanlarda gecikdirilmiş dəyişmənin baş verdiyi prefrontal kortikal mexanizmlər. J. Neurophysiol. 108, 1211-1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Bir terapiya-refrakter xəstədə lateral habenula dərin beyin stimullaşdırılması altında böyük depressiya Remisyon. Biol. Psixiatriya 67, e9-e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Seamans JK, Yang CR (2004). Prefrontal korteksdə dopamin modulyasiyasının əsas xüsusiyyətləri və mexanizmləri. Prog. Neurobiol. 74, 1-58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Seeman P., Kapur S. (2000). Şizofreniya: daha çox dopamin, daha çox D2 reseptorları. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 97, 7673-7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadqar J., Chen BT, və s. . (2013). Accumbens hiperpolarizasiyası-aktiv NMDAR-ların kortik aktivasiyası, yayılmaya davamlı spirt alımına vasitəçilik edir. Nat. Neurosci. 16, 1094-1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Sıçanda medial prefrontal korteksin efferent proqnozlarının topoqrafik təşkili: Phaseolus vulgaris leucoagglutinin ilə anterograde trakt-izləmə tədqiqatı. J. Comp. Neurol. 290, 213-242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Sheline YI, Qiymət JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Depressiya pozuqluğunda dinlenme-dövlət funksional MR-lər ağlar arasında dorsal neksondakı əlaqələri artırdı. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 107, 11020-11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Shenhav A., Botvinick MM (2013). Motivasiya edilən hərəkət: prefrontal-nöromodulyar dövrlərdə yeni işıq. Curr. Biol. 23, R161-R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Prelimbic və infralimbic kortekslərin, ventral hipokampusun və basolateral amigdalanın kondisiyalı qorxunun ifşa edilməsi və aradan qaldırılmasında əvəzsiz rolları. Nöropsikofarmakoloji 36, 529-538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Infralimbik korteksin müvəqqəti inaktivasiyası siçovulda antidepressant kimi təsirlər yaradır. J. Psychopharmacol. 25, 1295-1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Smith KS, Graybiel AM (2013). Kortikal və striatal dinamikaları əks etdirən adi davranışların ikili operator görünüşü. Neuron 79, 361-374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Mediial prefrontal korteksin optogenetik pozuqluqları ilə adət-ənənəvi davranışın onlayn nəzarətinə çevrilir. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 109, 18932-18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Sohal VS (2012). Optogenetik tədqiqatlar nəticəsində ortaya çıxan kortikal salınımlara dair şərhlər. Biol. Psixiatriya 71, 1039-1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbumin nöronları və gamma ritmləri kortikal dövrə performansını artırır. Təbiət 459, 698-702. 10.1038 / nature07991 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Depressiyanın psixoloji biologiyası və stresə qarşı dayanıqlıq: qarşısının alınması və müalicəsi üçün təsirlər. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 255-291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, və s. . (2014). Prefrontal kortikal parvalbumin interneuronların aktivləşdirilməsi mükafat axtarış davranışının yox olmasına imkan yaradır. J. Neurosci. 34, 3699-3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Neyron dövrlərin uzunmüddətli optogenetik manipulyasiyası üçün implantasiya olunan optik liflərin tikintisi. Nat. Protoc. 7, 12-23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Kokainin istifadəsinə bağlı olaraq təyin olunan bazolyar amigdala proqnozlarının optogenetik diseksiyası. Cəbhə. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Siçovullarda kokain axtarışının optogenetik inhibisyonu. Addict. Biol. 18, 50-53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Optogenetika ilə psixiatrik pozğunluqlarla əlaqəli illuminasiya dövrü. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9-16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Sternson SM, Roth BL (2014). Beyin funksiyalarını sorgulamak üçün kimyəvi maddələr. Annu. Rev. Neurosci. 37, 387-407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Amigdalıdan nüvəli akumbensə qədər həyəcanlı ötürülmə mükafat axtarmağa kömək edir. Təbiət 475, 377-380. 10.1038 / nature10194 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Prefrontal korteksin kokain tərəfindən nüvəli accumbens yoluna selektiv presinaptik genişləndirilməsi. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 110, 713-718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Tiffany ST, Conklin CA (2000). Spirt istehlakı və kompulsif spirt istifadəsinin bilişsel emal modeli. Addiction 95 (Əlavə 2), S145-S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Psixiatrik xəstəliklərdə optogenetik. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430-435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Alınan stress, medial prefrontal korteksdə dəyişdirilmiş mükafat və zərər geribildirimini nəzərdə tutur. Cəbhə. Hum. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Treadway MT, Zald DH (2011). Depressiyada anhedoni yenidən nəzərdən keçirmək: translational neuroscience dərsləri. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537-555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Tye KM, Deisseroth K. (2012). Heyvan modellərində beyin xəstəliyinə səbəb olan neyron sxemlərin optogenetik tədqiqi. Nat. Rev. Neurosci. 13, 251-266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Tzschentke TM (2001). Mezokortikal dopamin sisteminin farmakologiya və davranış farmakologiyası. Prog. Neurobiol. 63, 241-320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Beyin bozukluklarında sinir senkronizasyonu: bilişsel işlev bozuklukları ve patofizyolojisi. Neuron 52, 155-168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Şizofreniyada anormal nöral salınımlar və sinxronizasiya. Nat. Rev. Neurosci. 11, 100-113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Kortikal şəbəkələrdə salınımların və sinxronların rolu və onların şizofreniyanın patofizyolojisi üçün potensial əhəmiyyəti. Şizofr. Bull. 34, 927-943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Sıçanlarda prefrontal korteks varmı? Behav. Brain Res. 146, 3-17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Ventromedial prefrontal korteks piramidal hüceyrələr kokainlə əlaqəli yaddaşın geri çağırılmasında və yox olmasına zamin dinamik rol oynayırlar. J. Neurosci. 33, 18225-18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Narkomaniya və relapsın prefrontal korteks plastisitmə mexanizmləri. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276-284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Kortikal dərin beyin stimulyasiyasının antidepresan təsirləri serotonin sistemlərinin pro-nöroplastik uyğunlaşmaları ilə üst-üstə düşür. Biol. Psixiatriya 76, 203-212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Vertes RP (2004). Sıçanda infralimbik və prelimbic korteksin diferensial proqnozları. Synapse 51, 32-58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Vertes RP (2006). Sıçanda medial prefrontal korteks, hipokampus və midline talamus arasında duygusal və bilişsel emal arasında qarşılıqlı əlaqə. Nörobilim 142, 1-20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM və et al. . (2014). Depressiya və kolesistokimin vasitəçiliyi ilə bağlı narahatlıqla əlaqəli davranışlar üçün prefrontal kortikal dövriyyə: ΔFosB rolu. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Volman I., Roelofs K., Koç S., Verhagen L., Toni I. (2011). Anterior prefrontal korteks inhibisyonu sosial duygusal hərəkətlərə nəzarətin pozulmasına səbəb olur. Curr. Biol. 21, 1766-1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Striatumun dorsal-ventral bölməsində bir spin qoyulması. Trends Neurosci. 27, 468-474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Wang X., Carlén M. (2012). Kortik məlumatın işlənməsinin optogenetik diseksiyası - işıq şizofreniya üzərində işıqlandırır. Brain Res. 1476, 31-37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim Sy, et al. . (2012). Davranış probleminə cavab verən prefrontal korteks-brainstem neyron proqnozu. Təbiət 492, 428-432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Willcocks AL, McNally GP (2013). Sıçanlarda alkoqol axtarışının yox edilməsi və bərpasında medial prefrontal korteksin rolu. Avro. J. Neurosci. 37, 259-268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Willner P., Şel-Kruger J., Belzung C. (2013). Depressiya və antidepressant fəaliyyətinin nörobiyoloji. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331-2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Dünya Sağlamlıq Təşkilatı (2012). Depressiya Fact Sheet No. 290. Onlayn mövcuddur: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Avqust 21, 2014-də əldə edilmişdir.
  • Yizhar O. (2012). Sosial davranış funksiyasına daxil olan optogenetik anlayışlar. Biol. Psixiatriya 71, 1075-1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Neyron sistemlərində optogenetik. Neuron 71, 9-34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Məlumatın işlənməsində və sosial disfunksiyada neokortikal stimullaşdırma / inhibe balansı. Təbiət 477, 171-178. 10.1038 / nature10360 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinefrin sinergetik alfa1 və alfa2 adrenoseptorları vasitəsilə prefrontal korteksdə davamlı fəaliyyət göstərir. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Neyron sxemlərin optogenetik sorgulaması: memeli beyin strukturlarının tədqiqi texnologiyası. Nat. Protoc. 5, 439-456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]