Orexin1 reseptor antagonistləri kompulsiv davranış və narahatlıq şəraitində: mümkün terapevtik istifadə (2014)

Get:

mücərrəd

giriş

Hipokretin / oreksin, müvafiq olaraq 33 və 28 amin turşularını ehtiva edən və iki G-protein birləşdirilmiş reseptorları, OX1 (və ya hcrt-1) və OX2 (və ya hcrt-2) ilə əlaqəli iki və A şəklində olan hipotalamik bir nöropeptiddir ( de Lecea və s., 1998; Sakurai et al., 1998).

Hipokretin / oreksin peptidi dorsomedial-perifornik hipotalamik bölgədə (DMH / PeF) və yan hipotalamik nüvədə (LH) yerləşən neyronların kiçik bir qrupunda istehsal olunur. Müsbət sinir lifləri və terminalları mərkəzi və periferik sinir sisteminin bir neçə bölgəsində, o cümlədən vagus siniri, onurğa beyni, beyin sistemi, hipotalamus, talamus, limbik sistem və bəzi kortikal bölgələrdə tapıla bilər (Peyron et al., 1998; Heinonen və s., 2008). OX / hcrt reseptorları bənzər bir yayılmanı göstərir (Marcus et al., 2001), hipokretinlərin / oreksinlərin bir neçə uyğunlaşdırıcı və limbik sistemə nəzarət funksiyaları üçün tənzimləyici peptidlər rolunu təklif edərək (Johnson et al., 2012a,b; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Tsujino və Sakurai, 2013).

OX1 reseptorunda 425 amin turşusu var, OX2 reseptorunda isə 444% iki reseptor arasında ardıcıllıqla oxşarlığı olan 68 amin turşusu var (Sakurai et al., 1998). Hər iki reseptor Gq zülalı ilə birləşsə də, yalnız OX1 reseptoru əlavə olaraq Gs-protein ilə birləşdirilir. Reseptorların aktivləşdirilməsi, inozol-1,4,5-trifosfatın bir Gq-asılı olan fosfolipaza C (PLC) -nəmiyyəti artması ilə hüceyrədaxili kalsium səviyyəsini artırır (Lund et al. 2000) və diacylglycerol, protein kinase C-nin δ formasının aktivləşməsinə səbəb olur və nəticədə ERK fosforlaşma yolunu cəlb edir (Ekholm et al., 2007).

OX1 və OX2 reseptorları məməlilərin beynində fərqli şəkildə paylanır (Marcus et al., 2001), hipokretin / orexin terminallarının paylanmasına uyğun gəlir. Bu yaxınlarda siçovullarda farmakoloji maqnit rezonans görüntüləməsi (phMRI) istifadə edərək iki reseptorun funksional bölgüsü üçün dəlil əldə edildi. Amfetaminin aktivləşdirici təsiri seçici OX2 reseptor antaqonisti JNJ-1037049 və ya OX1 reseptor antaqonisti GSK1059865 ilə: JNJ-1037049 amfetamin təsirini ön corteks və talamus ətrafındakı bölgələrdə qoruyurdu. genişlənmiş amigdala, BNST və ventral striatumda aktivləşməni azaldı; stress və motivasiya ilə məşğul olan bütün beyin sahələri (Gozzi et al., 2011). Funksional xəritələrdəki bu fərqlər, davranış profillərindəki fərqlər ilə birlikdə ya OX1, ya da OX2 reseptorlarını hədəf seçən yeni terapevtiklərin fərqli göstəricilərini araşdırmağa əsas verir. Bununla birlikdə, OX2 reseptorunun yuxu və oyanışdakı rolu mövcud eksperimental dəlillər tərəfindən güclü dəstəklənir (Gatfield et al., 2010), OX1 reseptorunun selektiv antaqonizminin terapevtik potensialı hələ qiymətləndirilməkdədir (Gotter et al., 2012).

Hipokretin / orexin sisteminin biologiyasını daha yaxşı anlamaq bir sıra əczaçılıq şirkətlərində dərman kəşf proqramlarını təşviq etdi, nəticədə müxtəlif seçmə və bir sıra patent və birləşmələr meydana gəldi. vitro xüsusiyyətləri (Faedo et al., 2012; Lebold et al., 2013). Yuxarıda göstərildiyi kimi, bəzi birləşmələr OX1 və OX2-dan asılı nörotransmissiya tədqiq etmək üçün farmakoloji vasitə kimi istifadə edilmişdir vivo ilə. İnsanlarda bir neçə birləşmə, xüsusən də ikiqat OX1-OX2 reseptor antagonisti (DORA) almorexant (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012) və suorexant (Herring et al., 2012). Yalnız suvorexant Faza 3 inkişafından uğurla keçdi və 2013-da yuxusuzluq üçün yeni müalicə olaraq ABŞ-da təqdim edildi.

OX1 reseptor antaqonisti olaraq istifadə edilən ilk farmakoloji vasitə SB-334867 (Jones et al., 2001; Smart və digərləri, 2001). Bu yaxınlarda digər birləşmələr təklif edildi: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi et al., 2011), 2,5 di-əvəzlənmiş piperidinlər (Jiang et al., 2012) və ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

Bu araşdırmada əsasən bağımlılık və binge yeməsi və narahatlıq içində kompulsif davranışda OX1 vasitəçiliyi ilə əlaqəli nörotransmissiyanın üstünlük təşkil edən rolu üçün əsasən farmakoloji vasitələrlə toplanmış dəlillərə müraciət edirik.

Narkomanlığa bənzər və məcburi yemək davranışlarında hipokretin / orexin və OX1 reseptoru

Bir neçə preklinik araşdırma hipokretin / orexin sisteminin kompulsiv və təkrarlanan davranışda, həmçinin hədəfə yönəlmiş davranışa nəzarətdə iştirak etdiyini göstərir. Son mükəmməl rəylər yanal hipotalamusdakı hipokretin / oreksin sisteminin olduğunu iddia edən yüzdən çox məqalədə toplanmış dəlilləri ümumiləşdirir (Harris et al., 2005) gəmiricilərdə kokain, amfetamin, morfin, eroin, nikotin, etanol və kannabinoidlərə məruz qalma ilə əlaqəli davranış asılılığı bənzər disregulyasiyalarda iştirak edir (Espana et al., 2011; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Flores və s., 2013), həmçinin binge yeməklə əlaqəli ləzzətli yeməklərin həddindən artıq qəbulunda (Tsujino və Sakurai, 2013).

Asılılıq yaradan dərmanların təsirində hipokretin / oreksinin iştirakını dəstəkləyən məlumatlar əvvəlcə hipokretin / orexin peptidinin boşluq mutasiyasını (KO) daşıyan siçanlarda əldə edilmiş, morfindən çəkilmənin azalmış əlamətlərini göstərmişdir (Georgescu et al.) 2003). Sonradan, pozulmuş vəziyyətdə morfinə üstünlük verildi (Narita et al., 2006) və nikotin üçün (Plaza-Zabala et al., 2012) gəmiricilərdə nümayiş olundu. Bu yaxınlarda, OX1 reseptorunun silinməsi ilə KO siçanlarında aparılan araşdırmalar, azaldılmış kokain və cannabinoid özünüidarəetmə və abstinansdan sonra dərman qəbulunun bərpa olunmasının blokadasını göstərdi (Hollander et al., 2012; Flores və s., 2013), dərman axtaranların yenidən qurulmasında vasitəçilikdə OX1 reseptorları üçün vacib bir rolu göstərir.

Gəmiricilərdə etanol, nikotin, morfin və kokainə məruz qalan kemiricilərdə üstünlük təşkil edən OX334867 reseptor antaqonisti, həssaslığı azaldır, dərman axtarır davranış və çəkilmə sindromu. Bu və digər tapıntılar son araşdırmalarda geniş təsvir edilmişdir (Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Xüsusi maraq doğuran hal, SB-334867-in narkotik qəbulu ilə əlaqəli kəskin stres və ya əvvəllər dərman qəbul etməsi ilə əlaqəli, etanol, nikotin, kokain, cannabinoidlər və morfin üçün müşahidə olunan bir fenomen olan narkotik axtarışına yenidən başlaması ilə əlaqəli kompulsif davranışın ardıcıl olaraq pozulmasıdır.

Bu yaxınlarda, çox seçici OX1 reseptor antaqonisti GSK1059865 (5-bromo-N - [(2S, 5S) -1- (3-flüor-2-metoksibbenzoyl) -5-metilpiperidin-2-metilpiperidin-2-metilpiperidin-XNUMX-metilpiperidin-Xinum-Xınum ) GSK kolleksiyası daxilində xarakterizə edildi (Alvaro et al., 2009). 1059865 mq / kq ip dozasında GSK25 (siçovul beynində OX1 reseptorlarını tam tutacağı təxmin edilir) zəif hipnotik effekti göstərərək siçovulların fizioloji yuxusunu cüzi olaraq dəyişdirdi (Gozzi et al., 2011; Piccoli et al., 2012) və OX2 reseptorların blokadası (Mieda et al., 2011). Əksinə, 10 və 30 mq / kq ip dozalarında GSK1059865, şərtli bir yerə üstünlük vermə paradiqmasında kokain təsirini əhəmiyyətli dərəcədə antagonizə etdi (Gozzi et al., 2011). Bu nəticələr, dərman axtaran, lakin yuxu gətirməyən reseptorun qarşısını almaqda seçici OX1 reseptor antaqonizminin təklif olunan roluna uyğundur.

Bu yaxınlarda OX1 reseptorları məcburi yemək yeyilməsinin binge epizodlarında vasitəçilik etdilər (Avena və Bocarsly, 2012), həmçinin "qida asılılığı" olaraq təyin olunan, obez insanlar arasında getdikcə daha çox görülən bir məcburi davranışdır (Volkow və Wise, 2005; Pedram et al., 2013). Əvvəlcə göstərilmişdir ki, oreksin-A-nin kəskin mərkəzi administrasiyası xüsusi hipotalamik sxemlərdə hərəkət etməklə qidalanma davranışını stimullaşdırır (Friederich et al., 2013), hipokretin / oreksinlə əlaqəli qida qəbulu bir neçə digər amillərin, o cümlədən yeməyin ləzzətliliyi, enerji balansı, oyanış səviyyəsi və emosional vəziyyətdən təsirləndiyi görünür (Yamanaka et al., 2003; Zheng et al., 2007; Choi və digərləri, 2010; Tsujino və Sakurai, 2013). Bu, hipokretin / orexin sisteminin qida qəbulunun tək artmasından daha mürəkkəb davranış nümunələrini aktivləşdirə biləcəyini göstərir (Mahler et al., 2012). Həqiqətən, son tədqiqatlar hipokretin / oreksin disregulyasiyasının ləzzətli yeməyin məcburi qəbul edilməsində iştirakını göstərir (Smith and Robbins, 2013).

Bir neçə həftə ərzində qida məhdudlaşdırılması dövrləri ilə çoxlu miqdarda ləzzətli yemək əldə edildikdə binge epizodları yarada bilən xüsusi bir xroniki stresli bir vəziyyətlə, gəmiricilərdə məcburi yemək yeyilə bilər. Model siçovullarda dərman maddəsi ilə təsdiqlənmiş, topiramatın kompulsif qida qəbuluna inhibe təsirini göstərmişdir (Cifani et al., 2009) binge yeyən insanlarda müşahidə olunanlara bənzər (McElroy et al., 2003). Biyər yeməyin bu təcrübi prosedurunda hipokretin / orexin yolunun iştirakı ilə bağlı məlumatlar mövcud olmasa da, GSK1059865 təsirini OX1 reseptorlarının uyğunluğunu qiymətləndirmək üçün bir vasitə olaraq öyrəndik (Piccoli et al.) 2012). Maraqlıdır ki, 1059865 və 10 mq / kq dozalarda GSK30, nəzarət heyvanlarında yüksək dərəcədə ləzzətli qida qəbulunu maneə törədə bilmədi (tsiklik qida məhdudiyyətinə məruz qalmamış), OX1 reseptor blokadasının təbii mükafata təsiri az olduğunu təsdiqlədi. fizioloji şəraitdə. Əksinə, GSK1059865, xroniki stres / qida məhdudiyyətinə məruz qalan siçovullarda kompulsif yemək davranışını güclü şəkildə maneə törədir (Piccoli et al., 2012). Maraqlıdır ki, müntəzəm qida qəbulu da OX1 antaqonisti SB-334867 tərəfindən piylənməyə meylli, lakin nəzarət siçovullarında olmayan siçovullarda inhibə edilmişdir (White et al., 2005). Bu tapıntılar bağımlılık dərmanları ilə müşahidə olunan sıxıntı ilə əlaqədar yaranan həddindən artıq sürücünün zədələnməsində OX1 reseptoru vasitəçiliyi ilə ötürülmənin rolunu təsdiqlədi.

Maraqlısı budur ki, binge yeməyi də DORA SB-649868 tərəfindən maneə törədildi, lakin seçici OX2 reseptor antaqonisti JNJ-10397049 deyil, SB-649868 təsirinin, ehtimal ki, onun fəaliyyət mexanizminin OX1 komponenti ilə əlaqəli olduğunu irəli sürdü (Piccoli et al.) , 2012). Maraqlıdır ki, yalnız kəskin stresə məruz qalan heyvanlarda almorexant təsirinin olmaması, qida məhdudlaşdırmasının alternativ dövrləri prosedurunun hipokretin / orexin sisteminin yüksək ləzzətli yeməklərin məcburi yeyilməsini təşviq etmək üçün vacib olduğunu irəli sürdü (Funabashi et al., 2009; Pankevich et al., 2010). Bu müşahidədən irəli gəlir ki, bu paradiqmada DORA və OX1 antaqonistləri əsasən stress əleyhinə effekt sayəsində işləmirlər. Enerji balansının qorunmasında hipokretin / orexinin mürəkkəb rolunu və hipokretin / orexin neyronlarının dövran edən qlükoza səviyyəsinin dəyişməsinə və endokrin siqnallara birbaşa reaksiya verməyə həssaslığını nəzərə alsaq bu təəccüblü deyil. (Tsujino və Sakurai, 2013).

Ümumiyyətlə, GSK1059865 ilə əldə edilən nəticələr, seçici OX1 reseptor antaqonizminin hedonic yeməklə əlaqəli mükafat yollarına birbaşa təsir göstərməməsini, əksinə, qeyri-adi yeməyin inkişafı və davamlılığını hesablayan qida qəbulunun kompulsif aspektində rolunu dəstəklədiyini təsdiqləyir. binge yeyənlərdə və bəlkə də bulimik xəstələrdə davranışlar. Bundan əlavə, bu məlumatlar indiyə qədər əsasən SB-1 (Haynes et al.,) Əsasında qurulmuş putative OX334867 reseptor antagonizmi profilini yenidən qiymətləndirməyin zəruriliyini vurğulayır. 2000), yüksək dozada və sabitlikdə seçiciliyinin müzakirə olunduğu bir birləşmə (Hollander et al., 2012; McElhinny et al., 2012).

Bu günə qədər məhdud sayda insan biomarker tədqiqatında asılılığı xarakterizə edən davranış disregulyasiyasında hipokretin / oreksin sistemi üçün rol oynayır və onlardan heç biri farmakoloji agentlərdən istifadə etmir. Alkoqol qəbulu zamanı alkoqollarda qanda hipokretin / oreksin səviyyəsinin dəyişməsi, izafi ballarla müsbət birləşdiyini göstərdi (von der Goltz et al., 2011), mənfi birləşmə, abstinent siqaret çəkənlərdə (von der Goltze et al.) 2010). Hipokretin / orexin səviyyəsinin artan ifadəsi siqaret çəkənlərin və sirr içənlərin periferik qanında da tapıldı (Rotter et al., 2012). Bu tapıntının təfsiri hələ də bəlli olmasa da, narkolepsiyadan təsirlənən subyektlər, daha çox məlumat əldə etmək ümidi ilə bağımlılığa görə məsuliyyət götürdükləri öyrənildi. Buna görə, narkolepsiya ümumiyyətlə hipokretin / orexin genindəki mutasiyalarla əlaqələndirilir (Peyron et al., 1998), hipokretin / orexin KO siçanlarında əldə edilənə bənzər peptidin tərkibli çatışmazlığı ilə nəticələnir. Mükafat emalında və risk alma davranışlarında incə fərqlər narkoleptik mövzularda bildirildi, lakin bu xəstələrdə tütün siqaretinin yayılması normal əhalinin nisbətindən fərqli deyildi (Bayard və Dauvilliers, 2013). Nəticələri hipokretin / orexin KO siçanlarında asılılıq dərmanlarının azaldılmış təsirlərinin sübutları ilə ziddiyyətdə görmək mümkündür (bax Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Maraqlıdır ki, narkoleptik subyektlər siqaret çəkmə və nikotin yamalarının yuxusuzluğu azaltmaq və oyanışı artırmaq üçün özünü dərman kimi istifadə etdiklərini elan etdilər (Ebben və Krieger, 2012). Ümumilikdə tapıntılar, insandakı asılılıq davranışları və disfunksional hipokretin / orexin sistemi arasındakı əlaqədə mürəkkəbliyi göstərir, əlavə, daha diqqət mərkəzli tərcümə işlərinə ehtiyacı dəstəkləyir.

Hipokretin / orexin və OX1 reseptoru narahatlıq içində

Fiziologiya dərslikləri, hipotalamusun posterior və periforical bölgələrini yaxınlaşan bir təhlükəyə cavab olaraq "döyüş və ya uçuş" reaksiyalarını idarə edən limbik dövrə hissəsi kimi təsvir edir (Hess və Akert, 1955). Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, hipokretin / oireksin istehsal edən neyronlar perifornik bölgədə yerləşirlər (Peyron et al., 1998) və qorxu, stress və narahatlıq dövranında iştirak edən limbik beyin quruluşlarının əksəriyyətinə layihə (Shin and Liberzon, 2009), hipokretin / orexinin yalnız oyanma və oyanma deyil, qorxu, narahatlıq və stresə qarşı mübarizədə də mümkün rolunu təklif edərək (Johnson et al., 2012a; Sears et al., 2013).

Bu fərziyyə illər ərzində araşdırılmış və son məqalələrdə və rəylərdə ümumiləşdirilmişdir (Bisetti et al., 2006; Mathew et al., 2008; Johnson və digərləri, 2010, 2012a). Bu töhfələrdə maraqlı oxucular, hipokretin / orexin neyronlarının stresli və çaxnaşmaya səbəb olan stimullara avtonom, tənəffüs, ürək-damar və davranış reaksiyalarının qurulmasında rolunu dəstəkləyən dəlillər tapa bilərlər.

İşləyən fərziyyə, stresli stimulların (və ya yüksək endogen səviyyəli anksiyojen vasitəçilərin) hipokretin / orexin neyronları üzərində fəallığı artıracağını və bu da öz növbəsində emosiya və stres reaksiyasını tənzimləyən beyin limbik bölgələrində yerləşən terminal sahələrində daha çox hipokretin / orexin buraxacağını göstərir . Sonra hipokretin / orexin qorxu, stress və narahatlıq dövrünün aktivləşdirmə səviyyəsini təşviş və çaxnaşma vəziyyətlərinə xas olan vegetativ, endokrin və davranış hadisələrini əhatə edən daha yüksək səviyyəli bir arousal səviyyəsinə keçirir. Hipokretin / orexinin həddindən artıq sərbəst buraxılmasının yüksək arousal və narahatlıq vəziyyətinin təmin edilməsində kritik amil, həssas şəxslərdə panik epizodlarına çevrilmək kimi bir narahatlıq üçün potensial kritik patofizyolojik rolu təklif edilə bilər.

İnsanlarda verilən məlumatlar, mikdializ zondları ilə implantasiya edilmiş müalicəyə davamlı müvəqqəti lob epilepsiyasından əziyyət çəkən subyektlərin amiqdala hissəsində emosional stimul tərəfindən idarə olunan hüceyrədənkənar hipokretin / orexinin artımının artdığını göstərdi (Blouin et al.) 2013). Bu araşdırmada hipokretin / orexinin səviyyəsi oyanma zamanı artdı və yuxu zamanı azaldı, lakin ən yüksək zirvələr həm müsbət, həm də mənfi valentin kəskin emosional aktivləşmələri zamanı müşahidə edildi. Amigdala, patoloji narahatlıq ilə əlaqəli şəfalılıq və mənfi emosiya üçün əsas bir quruluş hesab olunur. Gəmiricilərdə hipokretin / orexinin amigdalaya mikroinjeksiyası narahatlığa bənzər davranışı artırır (Avolio et al., 2011). Maraqlıdır ki, anormal yüksək səviyyədə hipokretin / orexin panik narahatlıq pozğunluğu olan xəstələrin serebro-onurğa mayesində (CSF) aşkar edilmiş və mümkün hiperaktivlik vəziyyətini irəli sürmüşdür (Johnson et al., 2010). Digər bir araşdırmada, hipokretin / orexinin səviyyəsinin artması, xroniki obstruktiv ağciyər pozğunluğu (COPD) olan subyektlərin periferik qanında, hiperkapniya, asidoz ilə əlaqəli bir vəziyyət və 10 qat artan çaxnaşma riski artmışdır (Zhu et al., 2011).

Əldə edilən nəticələr, hipokretin / orexinin anksiogen xüsusiyyətlərinin ilk növbədə OX1 reseptorlarının iştirakı ilə vasitəçilik edildiyini göstərir. Gəmiricilərdə stressə qarşı otonomik və davranış reaksiyaları SB-1 (Johnson et al., O334867) reseptor antaqonistləri ilə əvvəlcədən müalicə ilə alındı. 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) və ACT-335827 (Steiner et al., 2013) və ya almoreksant kimi bir DORA ilə (Steiner et al., 2012). Anksiyete kimi reaksiyaların əhəmiyyətli dərəcədə azalması qorxu kondisioneri də daxil olmaqla paradiqmalarda müşahidə edildi (Sears et al., 2013; Steiner və s., 2013), panikogen laktat infuziyası (Johnson et al., 2010), hiperkapniya (Li et al., 2010; Johnson və digərləri, 2012b), FG-7142 rəhbərliyi (Johnson et al., 2012a), yüksək dozada nikotin (Plaza-Zabala et al., 2010) və yohimbine (Richards et al., 2008). OX1 və OX2 KO siçanlarını istifadə edən son dəlillər, qorxu vəziyyətini öyrənmə və təhdid yaddaşının formalaşmasında vasitəçilikdə lokus coeruleusda yerləşən OX1 reseptorlarının mühüm rolunu göstərdi (Sears et al., 2013; Soya et al., 2013).

Hipokretin / oreksin tərkibli neyronların anksiyojen peptid kortikotropini buraxan amil (CRF) istehsal edən digər neyronlardan giriş aldığını və hipokretin / orexin neyronlarının CRF-lə zəngin beyin bölgələrinə tətbiq olunduğu sübutları, bu iki peptidergik sistemin nəzarətdə funksional şəkildə birləşmələrinin mümkünlüyünü irəli sürdü. stresə cavab (Ida et al., 2000; Pañeda et al., 2005). Ancaq bu fərziyyə düzgündürsə, CRF-1 antaqonistlərinin (Zorrilla və Koob, 2004) və OX1 antaqonistləri oxşar profillər göstərərək üst-üstə düşürdülər. Maraqlıdır ki, siçovullarda phMRI-dən istifadə edilən son bir araşdırma, CRF-1 və OX1-in stres reaksiyalarına cəlb olunmasının funksional olaraq ayrıla biləcəyini göstərir. Bu təcrübədə bir phMRI aktivləşdirmə beyin xəritəsi anksiyojen effekt verəcəyi bilinən dozalarda yohimbine olan siçovullarda yayılmışdır. Seçilən CRF-154,526 antaqonisti olan CP-1 ilə əvvəlcədən müalicə (Seymur et al., 2003) və ya seçici OX1 reseptor antaqonisti GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) edildi. Yohimbine aktivləşdirmə beyin xəritəsi, motorda, cinguly, retrosplenial, dorsal prefrontal korteksdə, kaudat-putamenin dorsal hissələrində və amigdala içərisində CP-154,526 tərəfindən təsirləndi. Fərqli olaraq, GSK1059865, nüvələrin böyüdülməsi, septum, dorsal talamus, amigdala, ventral hipokampus, orbitof Frontal, ön, ön, cinguly retrosplenial və piriform korteksdəki yohimbin aktivləşdirmə xəritəsini pisləşdirdi (Gozzi et al.) 2013). Ümumiyyətlə, OX1 reseptor antaqonisti dopaminergik mesolimbik sistemin bölgələrini aktivləşdirən CRF1 antaqonistindən daha çox qorxu, stress və narahatlıq dövrəsinə daha geniş təsir göstərmişdir. Sonuncu müşahidəyə uyğun olaraq, stresə səbəb olan kokaində OX1 və CRF-1 antaqonistlərinin siçovul mezolimbik dopamin sisteminə təsiri arasında bir dağılma tapıldı (Wang et al., 2009) və nikotin axtaran (Plaza-Zabala et al., 2012).

Maraqlıdır ki, bəzi tədqiqatlarda həm OX1 antaqonistləri, həm də DORA-lar xüsusi davranış testlərində (məsələn, qaldırılmış artan labirentdə) anksiyolitik təsir göstərməmişdir (Steiner et al., 2012; Rodgers et al., 2013). Bu məlumatlar hipokretin / orexin reseptor antaqonistlərinin gəmiricilərdəki bazal narahatlıq səviyyələrini dəyişdirməməsi, lakin narahatlıq səviyyələrinin asidoz / hiperkapniya kimi güclü stimullarla keçici olduqda, anksiyolitik xüsusiyyətlərə malik olması fərziyyəsinə uyğundur.

Məhdudiyyətlər və nəticə

Anksiyete Bozukluğu, Narkomaniya və Binge Yemək kimi şərtlərdə OX1 reseptorlarını mümkün hədəf kimi nəzərdən keçirmək üçün əsaslandırma nəzərdən keçirildi. Fəaliyyət mexanizmi haqqında mövcud biliklərə əsaslanaraq, OX1 reseptor antaqonistlərinin DORA-lara nisbətən daha az inkişaf riski olmalıdır. Scammell və Winrow'un vurğuladığı kimi (2011) və Boutrel et al. (2013) DORA-lar üçün hər iki hipokretin / orexin reseptorlarının xroniki eyni vaxtda blokadası potensial ola bilər: (1) katalepsi də daxil olmaqla narkoleptikaya bənzər simptomları doğurur; (2) hədəfə yönəlmiş qərar qəbulunu dəyərsizləşdirir; (3) mükafatlandırma fəaliyyətləri ilə əlaqəli zövqü azaldır; (4) kəskin fövqəladə və ya stres vəziyyətində sakitləşmə, yuxu və dəyərsizləşmə hallarına səbəb olur; (5) artan bədən çəkisi ilə bazal metabolizmaya təsir göstərir. Bununla birlikdə, bu günə qədər insanlarda DORAs suorexantı, SB-649868 və almorexant ilə təcrübəsi çox həvəslidir, yuxarıda göstərilən mənfi hadisələrin minimal baş verdiyini və xüsusən də narkoleptik eoizodların induksiyasını və ya sınaq müddətində qərar vermə fəaliyyətinin dəyərsizləşməsini göstərir. hazırda təklif olunan doza aralığı. Bununla birlikdə son nəticəyə gəlmək üçün daha böyük populyasiyalar və daha yüksək dozalar haqqında daha çox məlumat tələb olunur.

Maraqlıdır ki, seçici OX1 antaqonistləri ilə aparılan müalicələrin DORA-larla eyni riskləri bölüşməsi gözlənilmir, çünki yalnız OX2 reseptoru ilk növbədə bu reseptorun pozulmuş genetik mutasiyasını aparan itlər üçün nümayiş olunan narkolepsi ilə əlaqələndirilir (Wu et al, 2011). Bir OX1 antaqonistinin əlavə potensial faydaları bunlardır: (1) Onu benzodiazepinlərdən, serotonin tutma inhibitorlarından və CRF-1 antaqonistlərindən fərqləndirən preklinik anksiyolitik profil; (2) Çaxnaşma hücumları və ya asılılıq dərmanlarından imtina kimi müvafiq fiziki simptomları olan kəskin və ağır narahatlıq epizodları ilə əlaqəli hiper-arousal vəziyyətləri azaltma qabiliyyəti; (3) Həssaslaşma, stresdən azad olmaq və ya narkotik istəməsi ilə əlaqəli məcburi və təkrarlanan davranışların azalması; (4) Təbii mükafat istəklərinə təsirin olmaması və (5) yuxu təsir edən təsirlərin olmaması.

Bu mülahizələr, yalnız son zamanlarda yeni nəsil seçici birləşmələrlə aparılan məhdud klinikaya dair tədqiqatlara əsaslanır. Xroniki dozaj tədqiqatları əskikdir və buna görə uzun müddətli risklər və faydalar haqqında məlumat hələ mövcud deyil. Bundan əlavə, indiyə qədər insanlarda heç bir seçici OX1 reseptor antaqonisti sınanmamış və tərcümə maneəsi hələ də bəlli deyil. Bununla birlikdə, narahatlıq və kompulsiv davranışların modulyasiyasında perspektivli terapevtik potensial əsas tədqiqatları stimullaşdırır və dərman şirkətlərinin aktiv investisiyalarını stimullaşdırır.

References