Beyin hypocretins və onların reseptorları: allostatic arousal vasitəçiləri (2009)

Curr Opin Pharmacol. Müəllif əlyazması; PMC 2013 Oct 7-də mövcuddur.

Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:

PMCID: PMC3791851

NIHMSID: NIHMS468294

Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Curr Opin Pharmacol

PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.

Get:

mücərrəd

Hipokretinlər (qısaldılmış "Hcrts" - "oreksinlər" adlanır), yalnız yanal hipotalamusun neyron kiçik bir əhalisi tərəfindən ifraz olunan iki nöropeptiddir. Bu peptidlər müxtəlif idrak və fizioloji funksiyalarla əlaqəli nüvələrdə beynin daxilində yerləşən iki reseptoru bağlayır. Əvvəlcə beyin Hcrt sisteminin yuxu / oyanma keçişlərinin tənzimlənməsində böyük rol oynadığı aşkar edildi. Son araşdırmalar, Hcrts'in qida qəbulu, asılılıq və stres də daxil olmaqla digər fizioloji funksiyalarda bir rol oynaya biləcəyini göstərir. Birlikdə aparılmış bu araşdırmalar, xüsusən bir orqanizmin ətraf mühitdəki gözlənilməz stresslərə və problemlərə cavab verməli olduğu zaman, oyanışın vasitəçiliyində Hcrts üçün ümumi rol oynayacağını göstərir.

giriş

Hipokretinlərin (Hcrts) kəşfindən on il keçib və son on il ərzində onların ifadəsi, quruluşu və funksiyası haqqında çox şey öyrəndik. Demək olar ki, kəşf edildikdən dərhal sonra Hcrts-in oyanıqlığı qorumaqdakı vacib rolu insanlar da daxil olmaqla bir çox növdə bildirildi [1-5]. Sonrakı illər yalnız Hcrts'ın qorunması üçün lazımlı olduğunu və oyanışa səbəb olmaq üçün kifayət olduğunu sübut etdi və indi onlar ümumiyyətlə "oyandırıcı" peptidlər hesab olunurlar [6-7]. Son zamanlar Hcrts oyanmaqdan başqa fizioloji funksiyalara və davranışlara da təsir edir. Bu araşdırmada beyin Hcrts və onların reseptorları haqqında ümumi məlumat veririk və bu müxtəlif fizioloji funksiyalarda Hcrts üçün rol oynayan son tədqiqatları araşdırırıq. Bu tədqiqatları birləşdirməyə çalışarkən Hcrts'ın iki ümumi funksiyasının oyanış və allostatik oyanışa vasitəçilik etməsini təklif edirik.

Hipokretinlər

Hcrts mərhum 1990-lərdə iki qrup tərəfindən müstəqil olaraq kəşf edildi [8,9]. Bunlar bir cüt ifraz olunan peptidlərdən, hipokretin-1 və hipokretin-2 (Hcrt1 və Hcrt2; müvafiq olaraq “orexin A” və “orexin B” kimi də tanınır) ibarətdir. Bu peptidlər eyni "gen", "preprohypocretin" (ppHcrt) tərəfindən işlənir və yalnız beynin periferik yanal hipotalamik bölgəsində ifadə olunur.8,9]. Hctrs və onların reseptorları da periferiyada ifadə olunur [10], lakin bu araşdırmada mərkəzi sinir sisteminin Hctrlarına diqqət yetiririk.

Beyin Hcrt neyronları hipotalamusdakı bir çox nüvədən, seportorteksdən, klaustrumdan, stria terminalisin yataq nüvəsindən, periaqueduktal boz, dorsal raf nüvəsindən və yan parabraçial nüvədən afferent proqnozlar alır.11]. Hcrt neyronları GABAergik, glutamatergik və xolinergik neyronlardan giriş alır [12]. Bundan əlavə vitro elektrofizyolojik tədqiqatlar bir sıra nörotransmitterlər / neyromodülatörler Hcrt neyronlarını (kortikotropini buraxan amil, qrelin, neyrotensin, vasopressin və oksitosin daxil olmaqla) həyəcanlandırır və ya Hcrt neyronlarını (serotonin, noradrenalin, dopamin, nöropeptid Y və leptin) inhibə edir.13].

Öz növbəsində Hcrt neyronları mərkəzi sinir sisteminin müxtəlif sahələrini, o cümlədən noradrenergik lok coeruleus (LC), histaminerjik tuberomammilyar nüvəni (TMN), serotoninerjik irin nüvələrini, dopaminergik ventral tegramal bölgəni (VTA), görkəmli proqnozları əhatə edir. xolinergik pedunculopontine tegramal sahə (PPT) və laterodorsal tegnal sahəsi (LDT) və galaninergik ventrolateral preoptic nüvə (VLPO) [14]. Hcrt neyronları da beyin qabığı boyunca yayılır. Hcrts həyəcanlandıran peptidlərdir və buna görə də onların efferent hədəflərini depolarizasiya edirlər [8,9].

Birlikdə aparılmış bu anatomik və elektrofizyolojik tədqiqatlar, Hcrt neyronlarının, mərkəzi sinir sistemindən və periferiyasından gələn müxtəlif homeostatik siqnalları birləşdirdiyini və digər neyromodülatörləri ifadə edən və müxtəlif fizioloji funksiyaları və davranışları tənzimləməyi bacaran çoxsaylı beyin bölgələrinə proyekt etdiyini göstərir (Şəkil 1).

Şəkil 1 

Hipokretin neyronlarının afferent proqnozları və hipokretin reseptorlarının ifadəsi

Hipokretin reseptorları

Hər ikisi də Hcrt peptidləri iki Hcrt reseptoru, hipokretin reseptoru 1 (Hcrtr-1 - "OxR1" adlanır) və 2 (Hcrtr-2 - "OxR2" adlanır) ilə bir-birinə bağlanır. [8,9]. Hcrt-r1, Hcrt1-ı yüksək yaxınlıq ilə bağlayır və Hcrt2-ı 100 ilə 1000 qat qat aşağı bağlantı bağlayır [9,15]. Hcrt-r2 həm Hcrt1, həm də Hcrt2 üçün yüksək bir yaxınlığa malikdir (Şəkil 2).

Şəkil 2 

Beyin hipokretinləri və onların reseptorları

Hcrt reseptorları postsinaptik terminallarda yuxarıda təsvir edilmiş hipokretin neyronlarının anterograd proqnozlarına uyğundur.Rəqəmlər 1 və Və2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1 mRNA hipotalamusun, LC-nin, beyin qabığının və bir neçə beyin nüvəsinin içərisində aşkar edilir. Bunun əksinə olaraq, Hcrt-r2 mRNA beyin sistemindəki xolinergik nüvələrdə, ventral tegramal bölgədə və TMN-də, hipotalamusda Hcrt-r1 ilə üst-üstə düşən ifadə ilə ifadə olunur. Xüsusi antagonistlərin olmaması səbəbindən qismən (Box 1), Hcrt-r1 və Hcrt-r2-ın fərqli funksiyaları haqqında az şey məlumdur. Bununla birlikdə, Hcrt-r2 siçanları deyil, Hcrt-r1 sökülən heyvanlar narkolepsi göstərir və buna görə də bu reseptorun oyanış sabitliyində rolunu dəstəkləyir.

Box 1

Hcrt sisteminin farmakoloji pozğunluğu

Yuxu və digər nevroloji pozğunluqlarda Hcrts-in mühüm rolunu nəzərə alaraq, bir çox dərman şirkəti, Hcrt sistemini hədəfə almaq üçün agentləri inkişaf etdirməyə çalışdı. vivo ilə [49]. Ədəbiyyatda ən çox istifadə olunan Hcrt antaqonisti SB-334867 [50]. Bu antaqonist sistemli şəkildə enjekte edilə bilər və əksinə Hcrtr-1 bağlamasını bloklaya bilər, baxmayaraq ki, bunun Hcrtr-2 bağlamasına da təsir edib-etmədiyi aydın deyil. SB-334867 çoxlarında istifadə edilmişdir vitro Hcrt neyronlarının, eyni zamanda 100 + -dan çox tədqiqatları vivo ilə Tədqiqatlar, qida qəbulu, yuxu, stress və asılılıq da daxil olmaqla bir çox davranışda Hcrts rolunu izah edir.

Ən yeni Hcrt reseptor antaqonisti ACT-078573 ("Almorexant") [51], şifahi olaraq qəbul edilə bilər, qan-beyin baryerini asanlıqla aşır və hər iki Hcrt reseptorunu yüksək yaxınlıq ilə bloklayır. Yəqin ki, daha önəmlisi, ilkin sınaqlarda bu birləşmə kataplexyanı (təsirli antaqonistdən həm Hcrt reseptorlarına qədər proqnozlaşdırıla biləcəyinə baxmayaraq) yuxusuzluq müalicəsi üçün həyəcan verici hala gətirmir. Beləliklə, ACT-078573, həm laboratoriya tezgahında, həm də klinikada gələcəkdə çox araşdırma mövzusu olacaqdır.

Hal hazırda istifadə edilə bilən güclü Hcrt agonistləri yoxdur vivo ilə iki Hcrt peptidinin özlərindən başqa. Heyvan tədqiqatlarında bu peptidlər çox vaxt birbaşa diskret beyin bölgələrinə mikroinekte edilir və ya beynin ventrikül sisteminə intracerebroventrikulyar şəkildə enjekte edilir. Lakin, insanlarda və heyvanlarda sistematik şəkildə vurulduqda Hcrt peptidləri nisbətən təsirsiz olur [52]. Buna görə narkolepsiya və ya cataplexy simptomları ən çox digər beyin arousal sistemlərini hədəf alan birləşmələrdən istifadə edərək müalicə olunur. Məsələn, Modafinil, FDA tərəfindən narkolepsi və digər yuxu xəstəliklərinin müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir. Bu oyandırıcı təbəqə, ehtimal ki, dopamin nəqlini maneə törədir, lakin dəqiq hərəkət mexanizmi məlum deyil [52].

Hcrt sisteminin qida qəbulu, mükafat emalı, stress, sayıqlıq və depresiyada yeni kəşf edilmiş rollarını nəzərə alaraq, Hcrt sisteminin manipulyasiyasının piylənmə, narkomaniya, xəstəlik kimi xəstəliklərin müalicəsi üçün faydalı ola biləcəyini fərz etmək fikrindədir. narahatlıq, diqqət çatışmazlığı və ya depressiya. Yuxarıda təsvir edilən yeni və təkmilləşdirilmiş Hcrt reseptor antaqonistlərinin inkişafı nəzərə alınmaqla, ən azı bu potensial müalicə variantlarından bəziləri artıq mümkündür.

Arosal sabitliyində hipokretinlərin həlledici rolu

Geniş sübutlar Hcrts'in digər mükəmməl rəylərdə daha yaxşı təsvir olunduğu kimi oyanıqlığı təşviq etdiyini və qoruduğunu göstərir. [6-7,13]. Əsas sübutlar Hcrt sisteminin dəyərsizləşməsinin siçanlar, itlər və insanlarda yuxu pozğunluğunun narkolepsiyaya səbəb olmasına dair ilkin tapıntıdan irəli gəlir.1-5]. İnsan narkoleptiklərinin çoxunun beyin-onurğa boşluğunda Hcrt səviyyəsinin aşağı düşdüyünü və postmortem analizində insan narkoleptik beyinlərində Hcrt neyronlarının azaldığını göstərir.4,5]. Maraqlıdır ki, Hcrt sistemi ümumi anesteziyadan normal bir şəkildə ortaya çıxması üçün də lazımdır.16]. Hcrt1 və / və ya Hcrt2-a intracerebroventrikulyar (icv) enjeksiyon oyaq vaxtı artırır və müxtəlif onurğalı növlərdə yavaş dalğalı və REM yuxusuna sərf olunan vaxtı azaldır [17-18]. Bundan əlavə, Hcrt neyronlarının yüngül aktivləşdirilmiş bir kation kanalından istifadə edərək kanalrhodopsin-2, həm yavaş dalğa, həm də REM yuxusu zamanı yuxudan oyanma vəziyyətinə keçmə ehtimalını artırır.19]. Beləliklə, Hcrts-in qorunması üçün zəruri olduğuna və oyanışa səbəb olmaq üçün kifayət qədər sübutlar var.

Hipokretin sisteminin digər potensial funksiyaları

Hcrts oyaqlığı qorumaqdan başqa bir çox fizioloji funksiyalara aiddir. Məsələn, Hcrts-in alternativ adı, "orexinlər", Hcrts-in infuz infuziyası gəmiricilərdə qida qəbulunu artırdığına görə təyin edilmişdir.9]. Artıq bu nəticələr Hcrts-in oyandırıcı təsirinin dolayı təsiri hesab olunur, lakin bu hələ də aktiv araşdırma sahəsidir. Arktur nüvəsinə Hcrts-in mikroinjeksiyası oreksigenik GABAergik neyronları stimullaşdırır və anoreksigen POMC ifadə edən neyronları inhibə edir. Hcrts də qurulmuş bir doyma mərkəzi olan ventromedial hipotalamusda neyronları maneə törədir.20]. Beləliklə, Hcrts hipotalamusun əhəmiyyətli enerji-homeostatik bölgələrində leptinin doyma hormonu ilə qarşılıqlı bir şəkildə hərəkət edir.

Bu yaxınlarda, Hcrts üçün maraqlı bir rol, mükafat axtaran və asılılıq yaratmışdır. Hcrt neyronlarının aktivləşdirilməsi dərman və qida mükafatı ilə əlaqələndirilir. Hcrt neyronlarının stimullaşdırılması və ya Hcrt1 mikroinjeksiyonunun VTA ya da ventricles'də əvvəllər söndürülmüş dərman axtaran davranışları bərpa edilir və bu təsirlər Hcrtr-1 antaqonisti tərəfindən bloklanır [21,22]. Bu seminal tədqiqatlar Hcrts-in mükafat emalını modulyasiya etdiyini dəfələrlə təsdiqləyən sürətlə böyüyən tədqiqat orqanına səbəb oldu.23].

Oyanış / oyanıqlığı artıran stullar da tez-tez stres və narahatlığı artırır. Buna görə Hcrts'in oyanışı təşviq etmək qabiliyyəti, bu peptidlərin stresin davranış və fizioloji əlamətlərinin artırılmasında rol oynaya biləcəyini göstərir. Bu fərziyyəni dəstəkləmək üçün Hcrt1-nin icv enjeksiyonu bir çox streslə əlaqəli davranışları artırır [17,24]. Artan Hcrt aktivliyi, arterial qan təzyiqinin yüksəlməsi, ürək dərəcəsi, oksigen istehlakı və bədən istiliyi kimi müxtəlif streslə əlaqəli avtonom proseslərlə əlaqələndirilir.25-27]. Bundan əlavə, Hcrt lifləri, paraventriküler nüvədəki (PVN) kortikotropini buraxan faktoru (CRF) neyronlara yönəldir.28-29], hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) ox orqanizminin stresə qarşı reaksiyasını aktivləşdirən neyronlar. Hcrt1 hamam tətbiqi bu CRF hüceyrələrində depolarizasiya və artan sünbül tezliyini azaldır [28]. Bu dəlil, Hcrts'ın HPA oxunu və digər streslə əlaqəli digər prosesləri aktivləşdirmək üçün mərkəzi CRF sistemləri ilə qarşılıqlı əlaqədə ola biləcəyini göstərir.

Qida qəbulu, asılılıq və stresdən əlavə, Hcrts də gəmiricilərin diqqət modellərində tətbiq edilmişdir [30] və kişi cinsi davranışı [31]. Hcrts də Parkinson Xəstəliyinin simptomlarında rol oynayacağı ehtimal edilir.32], şizofreniya [33-34] və depressiya [35-36]. Yekun olaraq Hcrt sisteminin tədqiqatları Hcrts'in yuxu və oyaqlıqda iştirakının ilkin kəşfindən çox irəliləmişdir. Bu tədqiqatlar sual verir: Hcrts oyaqlıqdan, qida qəbulundan, asılılıqdan, stressdən, sayıqlıqdan və hətta cinsi davranışdan tutmuş bu qədər müxtəlif davranış arsenalında necə rol oynaya bilər? Aşağıda, bu suala ilkin cavabı təqdim edirik.

Hipokretinlər: arousal və allostazların tənzimləyiciləri

Hipokretin sisteminin oyanışın təşviq edilməsindəki rolu tez-tez "oyanışda" rol kimi təsvir olunur. Ümumiləşdirilmiş oyanış motor fəaliyyətinin artması və hissiyyat və emosional cəlbedici stimullara qarşı yüksək reaksiya ilə qeyd olunur.37-40]. Daha az tez-tez vurğulanır ki, oyanış sistemləri oyaqlıq, narahatlıq və bir çox psixi pozğunluq əlamətləri kimi yuxu / oyanma dövrlərini tənzimləməkdən daha çox şeyə qarışır [41]. Vacibdir ki, medulla və ponların retikulyar formalaşması, orta beyin və paraventrikulyar, dorsomedial və yan hipotalamik nüvələr də daxil olmaqla ümumiləşdirilmiş arousalda iştirak edən beyin strukturları.42], Hcrt neyronlarından proqnozlar alın. Təklif edirik ki, Hcrts bu oyatma şəbəkəsini modulyasiya edə bilirsə, ehtimal ki, bu şəbəkə tərəfindən qurulmuş davranışları modulyasiya edə bilərlər. Yuxu sahəsindən kənarda öyrənilən bu cür davranışlarda bilinən oyanış rolunu qiymətləndirərək, tədqiqatçılar yuxu olmayan davranışlarda Hcrts'in funksiyası haqqında getdikcə daha yeni bir fikir irəli sürə bilərlər. Məsələn, son zamanlarda Hcrts'nin depresiyanın köhnə modellərində davranışları tənzimlədiyi bildirilir [35-36] psixiatrik tədqiqat illərində depressiya olan insanlarda oyanma emalının pozulduğunu göstərən başa düşülən və hətta gözləniləndir43].

Uyğunluq, aclıq, narahatlıq və ya cinsi əlaqə kimi əsas homeostatik təzyiqləri tənzimləmək üçün lazım olduqda Hctrs ən böyük təsir göstərir. Buna görə də Hcrts-in allostaz üçün vacib olduğunu təklif edirik. Homeostazdan fərqli olaraq, allostazis normal həddən kənar səviyyədə sabitliyi qoruyur və qəbul edilən və gözlənilən ekoloji tələblərə uyğun daxili mühitin dəyişməsi ilə əldə edilir.44,45]. Məsələn, kalori məhdudluğunun stres və depresiyaya təsirini sınaqdan keçirən bir araşdırmaya baxaq.46]. Stress və depressiyanı əlaqələndirən iş göstərir ki, preprohypocretin knockout siçanları və Hcrt neyron bağışlanmış siçanları kəskin və xroniki stresslərə qarşı stress reaksiyalarını azaldır.47]. Bununla birlikdə, məcburi üzmə testi nəticəsində yaranan kəskin stresə və xroniki sosial məğlubiyyətə səbəb olan xroniki stressə qarşı bəzi stres reaksiyaları qorunur. Bu stress depressiya əlamətlərinə səbəb olur [46]. Təəccüblü olaraq, allostatik təzyiq altında Hcrts, stresdən qaynaqlanan depresif simptomları inhibə edə bilər, beyin arousalına “homeostatik” nəzarəti bərpa edir. Kalori məhdudlaşdırılan siçanlar məcburi bir üzmə testində daha yaxşı çıxış edirlər (hərəkətsizliyə və daha az ümumi hərəkətsizliyə daha uzun gecikmələrə malikdirlər) və sosial qarşılıqlı kəsir nümayiş etdirmirlər. ad libitum-fed siçanlar. Hcrt null siçanlar bu kalorili məhdudlaşdıran faydalardan birini də göstərmir. Bundan əlavə, kalorili məhdudlaşdırma nəticəsində meydana gələn c-Fos müsbət Hcrt neyronlarının sayı sosial qarşılıqlı testdə yaxşılaşdırılır.46]. Bu, Hcrt neyronlarının, bir heyvanın xroniki stress səbəb olduğu zərərli depresif simptomları aradan qaldırmasına imkan verən kalorili məhdudiyyətə qarşı allostatik bir ümumiləşdirilmiş stres reaksiyasını təklif edir. Eynilə, Hcrts normal şəraitdə qida qəbulunu mütləq stimullaşdırmasa da, kalori məhdudlaşdırıldığı hallarda, Hcrts qida qəbuledici davranışlarında adaptiv artım üçün zəruridir.48]. Bu araşdırma daha sonra Hcrt neyronlarının, davranışdakı allostatik dəyişikliklərin vasitə olduğunu, bu vəziyyətdə heyvanların oyanacağını və mövcud olduğu məhdud vaxtlarda qida almağa həvəs göstərmələrini təmin edir. Müxtəlif ekoloji problemlərdə Hcrts-in funksiyalarını başa düşmək üçün daha çox tədqiqat tələb olunsa da, bu nümunələr Hctrs-in homeostazda və allostazdakı rolunu qiymətləndirdiyimiz zaman Hcrts-in fizioloji funksiyalarının necə tam açılacağını göstərir.

Nəticələr

Onların kəşfindən bəri on il ərzində beyin Hcrt sistemi haqqında çox şey öyrəndik. Həqiqətən, oyanışın təbliğində Hcrts-in rolu mübahisəsizdir. Bu baxış digər davranışlarda da Hcrts üçün ümumi rol haqqında düşünmək üçün bir çərçivə təklif edir. Hcrts-in dəqiq funksiyalarını aydınlaşdırmaq üçün daha çox tədqiqat tələb olunsa da, bəlkə Hcrt sisteminin rolu yalnız orqanizmdəki homeostaz və allostaz kontekstində tam qiymətləndiriləcəkdir. Mürəkkəb yeni görüntüləmə və optogenetik texnologiyalarla növbəti on il, şübhəsiz ki, bu ecazkar beyin oyatma sistemini dərk etməyimizdə davam edən irəliləyişlərə sahib olacaqdır.

â € < 

Box 2

Hipokretin sistemi ilə bağlı həll olunmamış suallar

  • Hcrt nüvələri daxilində funksional bölmələr varmı? Hcrt neyronlarının ən azı iki diskret funksional populyasiyasının olması təklif edilmişdir: qida qəbulu və asılılıq rolunu oynayan yanal əhali və oyanma və stressdə rol oynayan daha çox medial əhali [53]. Bu fərziyyəni sınamaq üçün gələcək tədqiqatlar lazımdır.
  • İki Hcrt reseptoru fərqli fizioloji funksiyaları və davranışları fərqli şəkildə tənzimləyirmi? Hər ikisi bir davranışı tənzimləmək üçün zəruridir və ya tək reseptor kifayətdir?
  • Hcrt neyronları beyindəki bir çox saytlara və ya neyronların yalnız bir neçə əsas populyasiyasına proqnoz verməklə oyanışı təşviq edirmi? Yuxu flip / flop modeli kimi bir neçə yuxu / oyanma dövriyyəsinin modelləri Hcrt'nin LC, TMN və dorsal raf nüvələri kimi digər oyanma mərkəzlərinə proqnoz verərək oyaq bir vəziyyət inkişaf etdirdiyini təklif edir.7]. Bununla birlikdə, bu nüvələrin lezyonları güclü bir fenotipə səbəb olmur və bütün bu nüvələr eyni heyvanda boşaldılsa da normal oyanış saxlanılır [54]. Beləliklə, Hcrt nörotransmissiyasının hərəkətinə vasitəçilik etmək üçün lazım olan postsinaptik saytlar hələ də bəlli deyil.
  • Hcrt vasitəçiliyi oyandırmaq üçün hansı allostatik təzyiqlər zəruridir və ya kifayətdir? Ətraf mühitdəki təzyiqlər Hcrt sisteminin aktivləşməsinə necə çevrilir?

Minnətdarlıq

MEC və JSB Milli Elm Fondunun Lisansüstü Araşdırma Təqaüdü Mükafatları tərəfindən dəstəklənir. MEC, Milli Sağlamlıq İnstitutlarından bir Milli Araşdırma Xidməti Mükafatı ilə də dəstəklənir. LdL, Narkotiklərlə Mübarizə üzrə Milli İnstitutun qrantları, DARPA və NARSAD tərəfindən dəstəklənir.

References

* 1. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E. Yuxu pozğunluğu kanin narkolepsi hipokretin (orexin) reseptoru 2 genindəki bir mutasiyadan qaynaqlanır. . Hüceyrə. 1999; 98: 365 –376. [PubMed]
* 2. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, et al. Orexin sökülən siçanlarda olan narkolepsiya: yuxu tənzimlənməsinin molekulyar genetikası. Hüceyrə. 1999; 98: 437 –451. Bu tədqiqatlar Hcrt sisteminin drenajının narkolepsiyaya səbəb olması üçün kifayət olduğunu göstərir. Bu seminal nəşrlər, narkolepsi və yuxu pozğunluqlarının səbəbi haqqında anlayışımızı çox artırdı və oyanışın və oyanışın qorunmasında Hcrts üçün çox vacib bir rol oynadı. [PubMed]
3. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Sugiyama F, Yagami K, Goto K, Yanagisawa M və s. Siçanlardakı orexin neyronlarının genetik ablasiyası narkolepsiya, hipofagiya və piylənmə ilə nəticələnir. Neyron. 2001; 30: 345 –354. [PubMed]
4. Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GJ, Mignot E. Hypocretin (orexin) insan narkolepsi çatışmazlığı. Lancet. 2000; 355: 39 –40. [PubMed]
5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. İnsan narkolepsiyasında hipokretin neyronlarının azalması. Neyron. 2000; 27: 469 –474. [PubMed]
* 6. Sakurai T. Orexinin (hipokretin) sinir dövranı: yuxu və oyaqlığı qorumaq. Təbiət xəyalları nevrologiya. 2007; 8: 171 –181. Hcrt sistemində əla bir araşdırma və yuxu / oyanma keçişlərinin vasitəçiliyində Hcrts-in vacib rolu. [PubMed]
* 7. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Yuxu və sirkadiyalı ritmlərin hipotalamik tənzimlənməsi. Təbiət. 2005; 437: 1257 –1263. Beyin sistemi və hipotalamik nüvələr tərəfindən yuxu və sirkadiyalı ritmlərin subkortikal tənzimlənməsinə dair əla bir araşdırma. Bir model təklif olunur, yuxu tənzimlənməsinin "flip / flop" modeli, Hcrt neyronları oyaqlığın qorunmasında əsas rol oynayır. [PubMed]
** 8. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao XB, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg ELF, Gautvik VT, Bartlett FS, II və s. Hipokretinlər: Neyroeksitator fəaliyyəti olan hipotalamusa məxsus peptidlər. Milli Elmlər Akademiyasının əsərləri. 1998; 95: 322 –327. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
** 9. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Orexinlər və Orexin reseptorları: qidalanma davranışını tənzimləyən hipotalamik neyropeptidlər və G zülalı birləşən reseptorlar bir ailəsidir. Hüceyrə. 1998; 92: 573 –585. Bu iki tədqiqat ilk olaraq Hcrt sistemini kəşf edərək, peptidləri, yan hipotalamusdakı ifadələrini, reseptorlarını və neyroexsitativ fəaliyyətlərini müəyyənləşdirdi. [PubMed]
10. Heinonen MV, Purhonen AK, Mäkelä KA, Herzig KH. Periferik toxumalarda oreksinlərin funksiyaları. Acta Physiologica. 2008; 192: 471 –485. [PubMed]
11. Yoshida K, McCormack S, Espana RA, Crocker A, Scammell TE. Siçovul beyninin orexin neyronlarına afferents. Müqayisəli nevrologiya jurnalı. 2006; 494: 845 –861. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
12. Henny P, Jones BE. GABAergik, glutamatergik və ya xolinergik bazal beyin terminalları ilə orexin / hipokretin neyronlarının qorunması presinaptik vezikulyar nəql edən və postsinaptik şəfalı zülallar üçün immunostaining ilə sübut edilmişdir. Müqayisəli nevrologiya jurnalı. 2006; 499: 645 –661. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
13. Ohno K, Sakurait T. Orexin nöron dövranı: Yuxu və oyanışın tənzimlənməsində rol. Neurodendokrinologiyada sərhədlər. 2008; 29: 70 –87. [PubMed]
* 14. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Hipokretin (Orexin) Layihəsini Çox Neyron Sistemə Aparan Neyronlar. Neuroscience jurnalı. 1998; 18: 9996 –10015. Bu iş Hcrt ifadə edən neyronların efferent proqnozlarını xəritələşdirmək üçün immunohistokimyadan istifadə etdi. Müxtəlif nüvələrə yayılmış proqnozlara əsaslanaraq müəlliflər Hcrts-in bir çox fizioloji funksiyalarda, xüsusən yuxu / oyanma dövründəki bir rolda iştirak etməsini ehtimal edirlər. [PubMed]
15. Lang M, Bufe B, De Pol S, Reiser O, Meyerhof W, Beck-Sickinger AG. Reseptorlarının aktivləşdirilməsi üçün oreksinlərin struktur xüsusiyyətləri. Peptid Elmi jurnalı. 2006; 12: 258 –266. [PubMed]
* 16. Kelz MB, Sun Y, Chen J, Cheng Meng Q, Moore JT, Veasey SC, Dixon S, Thornton M, Funato H, Yanagisawa M. Ümumi anesteziyadan yaranan oreksinlər üçün vacib bir rol. Milli Elmlər Akademiyasının əsərləri. 2008; 105: 1309 –1314. Bu araşdırma, Hcrts'ın ümumi anesteziya izofluorane və sevofluorane tətbiq edildikdən sonra huşsuzluqdan normal meydana çıxması üçün lazım olduğunu göstərir. Bu, anesteziyanın ortaya çıxması yuxu / oyanma dövriyyəsindən asılı olduğunu və Hcrt sisteminin əsas oyunçu olduğunu göstərir. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
17. Espana RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Hipokretinin (orexin) yuxudan təşviqedici və yuxunu yatırdıran hərəkətləri: fəaliyyət göstərən bazal beyin yerləri. Nevrologiya. 2001; 106: 699 –715. [PubMed]
18. Piper DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Orexin-A olan beyin nöropeptidi siçovulların yuxu-oyanma dövrünü modulyasiya edir. Avropa nevrologiya jurnalı. 2000; 12: 726 –730. [PubMed]
** 19. Adamantidis AR, Zhang F, Aravanis AM, Deisseroth K, de Lecea L. Hipokretin neyronlarının optogenetik nəzarəti ilə sınaqdan keçirilmiş oyanmanın sinir substratları. Təbiət. 2007; 450: 420 –424. Hcrt sisteminə optogenetik texnologiya tətbiq olunur, bu Hcrt neyronlarının stimullaşdırılmasının yavaş dalğalı yuxu və ya REM yuxusu zamanı oyanma hadisəsi ehtimalını artırmaq üçün kifayət olduğunu göstərir. Bu effekt Hcrt KO siçanlarında və Hcrtr-1 antaqonistinin iştirakı ilə Hcrt peptidlərinin və digər nörotransmitterlərin Hcrt neyronlarının oyandırıcı təsiri üçün zəruri olduğunu nümayiş etdirir. [PubMed]
20. Muroya S, Funahashi H, Yamanaka A, Kohno D, Uramura K, Nambu T, Shibahara M, Kuramochi M, Takigawa M, Yanagisawa M, et al. Orexinlər (hipokretinlər), nöropeptid Y, POMC və qlükoza cavab verən neyronlarla Ca-nı tənzimləmək üçün birbaşa qarşılıqlı təsir göstərir2+ qarşılıqlı bir şəkildə leptinə bir siqnal: mediobasal hipotalamusda oreksigenik neyron yolları. Avropa nevrologiya jurnalı. 2004; 19: 1524 –1534. [PubMed]
** 21. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Mükafat axtaran yan hipotalamik oreksin neyronları üçün bir rol. Təbiət. 2005; 437: 556 –559. [PubMed]
** 22. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Kokain axtaran davranışların stresdən qaynaqlanan bərpası üçün hipokretin rolu. Milli Elmlər Akademiyasının əsərləri. 2005; 102: 19168 –19173. Bu tədqiqatlar ilk növbədə Hcrt sistemi üçün mükafat axtaran davranışda, cari asılılıq araşdırmalarının aktiv bir sahəsindəki əhəmiyyətli bir rol nümayiş etdirdi. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
* 23. Aston-Jones G, Smith RJ, Moorman DE, Richardson KA. Yanal hipotalamik oreksin neyronlarının mükafat emalında və asılılıqda rolu. Neyrofarmakologiya. Mətbuatda 2008 məqaləsi (onlayn mövcuddur) Hcrts-in mükafat axtaran davranışdakı rolu ilə bağlı son araşdırmaya mükəmməl bir baxış. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
* 24. Winsky-Sommerer R, Boutrel B, de Lecea L. Stress və oyanış: kortikotropini sərbəst buraxan amil / hipokretin dövranı. Molekulyar neyrobiologiya. 2005; 32: 285 –294. Tədqiqatların araşdırılması Hcrts-in ətraf mühit streslərinə cavab verməsi ilə əlaqəli artan oyanışın tənzimlənməsində mühüm rol oynadığını sübut edir. [PubMed]
25. Chen CT, Hwang LL, Chang JK, Dun NJ. İntrakisternal olaraq və anestezi olunmuş siçovulların rostral ventrolateral medullaya enjekte edilmiş oreksinlərin pressor təsirləri. Amerika Fiziologiya Jurnalı - Tənzimləyici, İnteqrativ və Müqayisəli Fiziologiya. 2000; 278: R692-697. [PubMed]
26. Samson WK, Gosnell B, Chang JK, Resch ZT, Murphy TC. Beyindəki hipokretinlərin ürək-damar tənzimləyici hərəkətləri. Beyin Tədqiqatları. 1999; 831: 248 –253. [PubMed]
27. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Şüurlu siçovullarda orexinlərin simpatetik və ürək-damar hərəkətləri. Amerika Fiziologiya Jurnalı. 1999; 277: R1780 –1785. [PubMed]
* 28. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Kortikotropin sərbəst buraxan amil sistemi və hipokretinlər (Oreksinlər) arasında qarşılıqlı təsir . Neuroscience jurnalı. 2004; 24: 11439 –11448. Bu araşdırma, Hcrt neyronlarının CRF tərkibli neyronlardan həyəcan verici giriş aldığını və bu dövrə stres reaksiyası ilə əlaqəli arousal artımını vasitə edə biləcəyinə dair anatomik və elektrofizyolojik bir dəlil təqdim edir. [PubMed]
29. Samson W, Taylor M, Ferguson A. Hipokretinlər / oreksinlər və hipotalamo-hipofiz-adrenal ox. In: de Lecea L, Sutcliffe J, redaktorlar. Hipokretinlər: Fizioloji funksiyaların inteqratorları. Springer; 2005. s. 369 - 382.
30. Lambe EK, Olausson P, Horst NK, Taylor JR, Agajanian GK. Hipokretin və nikotin Prefrontal korteksdə eyni Thalamocortical Synapses-i həyəcanlandırır: Siçovulda yaxşılaşdırılmış diqqət ilə əlaqələndirmək. Neuroscience jurnalı. 2005; 25: 5225 –5229. [PubMed]
* 31. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Kişi cinsi davranışında hipokretin (Orexin) rolu. Neuroscience jurnalı. 2007; 27: 2837 –2845. Bu maraqlı araşdırma Hcrts'in kişi cinsi davranışı ilə əlaqəli oyanma normal artması üçün lazım olduğunu göstərir. Bundan əlavə, elektrofizyolojik dəlillər Hcrts-in mesolimbik dopaminergik sistemini aktivləşdirdiyini və bu dövrənin cinsiyyət kimi təbii qazanc üçün oyanışı asanlaşdıracağını göstərir. [PubMed]
32. Fronczek R, Overeem S, Lee SYY, Hegeman IM, van Pelt J, van Duinen SG, Lammers GJ, Swaab DF. Parkinson xəstəliyində hipokretin (orexin) itkisi. Beyin. 2007; 130: 1577 –1585. [PubMed]
* 33. Salomon RM. Psixiatrik pozğunluqlarda hipokretin tədbirləri. In: Nishino S, Sakurai T, redaktorlar. Orexin / Hipokretin sistemi. Humana Press; 2005. s. 317 - 327. Bu fəsildə Hcrt sisteminin şizofreniya, depressiya və maddə asılılığına diqqət yetirərək psixiatrik xəstəliyin bəzi əlamətlərini asanlaşdıra biləcəyini göstərən dəlillər təsvir edilmişdir. Psixiatrik disfunksiyadan cavabdeh olan digər beyin sistemlərini müəyyənləşdirmək üçün Hcrt sistemindən istifadə metodlarını da təklif edir.
34. Deutch AY, Bubser M. Orexinlər / Hipokretinlər və Şizofreniya. Şizofreniya bülleteni. 2007; 33: 1277 –1283. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
35. Brundin L, Björkqvist M, Å Petersén, Träskman-Bendz L. Əsas depresif bozukluğu olan intihar edən xəstələrin beyin sümüyündə orexin səviyyəsinin azalması. Avropa Neyropsikofarmakologiyası. 2007; 17: 573 –579. [PubMed]
36. Feng P, Vurbic D, Wu Z, Hu Y, Strohl K. Klomipraminin neonatal administrasiyasına səbəb olan depressiyanın siçovul modelində beyin orexin səviyyəsindəki dəyişikliklər. Psixofarmakologiya jurnalı. 2008; 22: 784 –791. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
* 37. Pfaff D, Ribeiro A, Matthews J, Kow LM. Ümumiləşdirilmiş Mərkəzi Sinir Sisteminin Arousal anlayışları və mexanizmləri. New York Elmlər Akademiyasının illikləri. 2008; 1129: 11 –25. Bu nəzəri sənəd CNS-də ümumiləşdirilmiş bir arousal sisteminin mövcudluğuna dair bir dəlil təqdim edir və sonra bu sistemin necə izləniləcəyi barədə əməliyyat tərifi təklif edir. Xüsusi arousaldan fərqləndirərək ümumi arousalın altındakı neyroanatomik, neyrofizioloji və genomik mexanizmləri təsvir edir. Ayrıca, xüsusi bir oyanış sistemlərinin qarşıdurma edə biləcəyi, məsələn, aclıq bir heyvanın sirkadial yuxu dövrü ərzində oyanmasına səbəb olacağı ilə bağlı maraqlı fikri ortaya çıxardır. [PubMed]
38. Garey J, Goodwillie A, Frohlich J, Morgan M, Gustafsson JA, Smithies O, Korach KS, Ogawa S, Pfaff DW. Beyin və davranışın ümumiləşdirilmiş oyanmasına genetik töhfələr. Amerika Birləşmiş Ştatları Milli Elmlər Akademiyasının materialları. 2003; 100: 11019 –11022. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
39. Levenson RW. Duygular arasında avtonom sinir sistemlərindəki fərqlər. Psixoloji Elm. 1992; 3: 23 –27.
40. Levenson RW. Qan, tər və qorxu. New York Elmlər Akademiyasının illikləri. 2003; 1000: 348 –366. [PubMed]
41. Bryant RA, Harvey AG, Guthrie RM, Kalıplar ML. Psixofizioloji arızanın, kəskin stres pozğunluğunun və posttravmatik stres pozğunluğunun perspektivli tədqiqi. Anormal Psixologiya jurnalı. 2000; 109: 341 –344. [PubMed]
42. Kerman I. Beyin somatomotor-simpatik dövrələrin təşkili. Eksperimental beyin tədqiqatı. 2008; 187: 1 –16. [PubMed]
43. Moratti S, Rubio G, Campo P, Keil A, Ortiz T. Depressiyada Həssas Aroüs zamanı sağ Temporoparietal korteksin hipofonksiyası. Ümumi psixiatriyanın arxiv sənədləri. 2008; 65: 532 –541. [PubMed]
* 44. McEwen B, Wingfield JC. Biologiyada və biotibbiyədə allostaz anlayışı. Hormonlar və davranış. 2003; 43: 2 –15. Allostaz anlayışına və bədənin allostatik təzyiqə cavab verməyə imkan verən fizioloji mexanizmlərə dəhşətli bir giriş. [PubMed]
* 45. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Bir asılılıq tarixindən sonra həddindən artıq etanol içmək: allostazın heyvan modeli. Neyropsikofarmakologiya. 2000; 22: 581 –594. Bu araşdırma allostatik mexanizmlərin təsadüfən Hcrt sisteminin işə salınması ilə baş verən davranışı izah edə biləcəyi fərziyyəsini təsdiqləyir. [PubMed]
* 46. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Orexin Siqnal Antidepresan kimi Kaloriya Məhdudiyyətinin Təsiri Vasitələri. Neuroscience jurnalı. 2008; 28: 3071 –3075. Bu yaxınlarda aparılan tədqiqat Hcrt sisteminin bəzi funksiyalarının yalnız allostatik təzyiq olduqda necə aşkar oluna biləcəyini gözəl şəkildə göstərir. Tədqiq olunan nümunədə aclıq Hcrt sistemini aktivləşdirir və bu da öz növbəsində xroniki stressin depresif təsirinə qarşı çıxır. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
47. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, Komuro I, Fukuda Y, Kuwaki T. Zəifləmiş müdafiə reaksiyası və orexin nakavt siçanlarında aşağı bazal qan təzyiqi. Amerika Fiziologiya Jurnalı - Tənzimləyici, İnteqrativ və Müqayisəli Fiziologiya. 2003; 285: R581-593. [PubMed]
* 48. Akiyama M, Yuasa T, Hayasaka N, Horikawa K, Sakurai T, Shibata S. Genetik cəhətdən orexin (hipokretin) neyron köklü siçanlarda qida qarşısıalma fəaliyyətini azaldır. Avropa nevrologiya jurnalı. 2004; 20: 3054 –3062. Bu araşdırma Hcrt sisteminin bəzi funksiyalarının yalnız allostatik təzyiq tətbiq edildikdə yenidən aclıq şəklində müşahidə olunmasının başqa bir nümunəsini təqdim edir. [PubMed]
* 49. Roecker A, Coleman P. Orexin reseptor antaqonistləri: dərman kimyəvi və terapevtik potensial. Dərman kimyasında aktual mövzular. 2008; 8: 977 –987. Bu araşdırma, əczaçılıq sənayesində yuxu və digər psixiatrik xəstəliklərdə mümkün müalicə üçün Hcrt sistemini hədəf alan dərman sənayesindəki irəliləyişləri vurğulayır. [PubMed]
50. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, Porter RA, Jerman JC. SB-334867-A: ilk seçici orexin-1 reseptor antaqonistidir. İngilis Farmakologiya jurnalı. 2001; 132: 1179 –1182. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
* 51. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, Mueller C, Nayler O, van Gerven J, de Haas SL və s. Siçovullarda, itlərdə və insanlarda orexin sistemini hədəf alaraq yuxunun təşviqi. Təbiət Təbabəti. 2007; 13: 150 –155. Bu araşdırmada, həm Hcrt reseptorlarını hədəf alan, şifahi olaraq idarə edilə bilən, qan-beyin maneəsini asanlıqla keçə bilən və Hcrt funksiyasını inivo olaraq bloklayan Hcrt reseptor antaqonisti təsvir edilmişdir. [PubMed]
* 52. Zeitzer JM, Nishino S, Mignot E. Hipokretinlərin (oreksinlərin) neyrobiologiyası, narkolepsiya və əlaqədar terapevtik müdaxilələr. Farmakoloji elmlərdəki meyllər. 2006; 27: 368 –374. Bu araşdırmada ya Hcrt neyronlarını, ya da Hcrt səviyyəsini stimullaşdırmağa çalışaraq və ya digər beyin arousal sistemlərini hədəfə alaraq Hcrt sisteminin disregulyasiyası olan xəstələrdə oyandırıcı stimullaşdırma metodları vurğulanır. [PubMed]
53. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal və mükafat: orexin funksiyasındakı bir dixotomiya. Nöroskopiyada meyllər. 2006; 29: 571 –577. [PubMed]
54. Blanco-Centurion C, Gerashchenko D, Shiromani PJ. Üç səs-küy populyasiyasının Saporin təsirli lezyonlarının gündəlik yuxu və oyanma səviyyələrinə təsiri. Neuroscience jurnalı. 2007; 27: 14041 –14048. Hcrt neyronlarından ağır afferent proqnozları alan üç nöronun yuxu / oyanma dövrlərindəki ehtiyaclarını təyin etmək üçün eyni heyvanda lezyon olunur. Gündəlik yuxu və oyanma səviyyəsi nisbətən normaldır, bu Hcrt'ın oyanma təsirinin beyində əlavə və ya tamamilə fərqli nüvələrdən qaynaqlandığını göstərir. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]