DeltaFosB: আসক্তি জন্য একটি স্থায়ী আণবিক সুইচ (2001)

মন্তব্যসমূহ: পরবর্তী গবেষণাগুলি প্রকাশিত হবে যে ডেল্টা ফসবি ড্রাগ এবং আচরণগত আসক্তি উভয়ের জন্যই সাধারণ অণু সুইচ। এটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর যার অর্থ এটি জিনগুলি কীভাবে চালু বা বন্ধ করে তা প্রভাবিত করে। অন্য কোথাও যেমন বলা হয়েছে, আসক্তিযুক্ত ওষুধগুলি কেবলমাত্র স্বাভাবিক প্রক্রিয়াগুলি হাইজ্যাক করে। এজন্য আচরণের নেশাগুলি থাকতে পারে না এমন পরামর্শ দেওয়া নির্বোধ।

সম্পূর্ণ অধ্যয়ন

প্রসিকি Natl Acad বিজ্ঞান মার্কিন এ 2001 সেপ্টেম্বর 25; 98 (20): 11042-11046।

ডোই: 10.1073 / pnas.191352698।

এরিক জে। নেসলেলার *, মিশেল ব্যারোট এবং ডেভিড ড

মানসিক বিভাগ এবং বেসিক নিউরোসিস সেন্টার, টেক্সাস ইউনিভার্সিটি সাউথ ওয়েস্টার্ন মেডিক্যাল সেন্টার, 5323 হ্যারি হাইনস Boulevard, ডালাস, TX 75390-9070

বিমূর্ত

মাদকাসক্তি চিহ্নিতকারী আচরণগত অস্বাভাবিকতাগুলির দীর্ঘকালীনতা প্রস্তাব করেছে যে নিউরাল জিন এক্সপ্রেশন নিয়ন্ত্রন প্রক্রিয়ার সাথে জড়িত হতে পারে যার দ্বারা অপব্যবহারের ওষুধ আসক্তির কারণ হয়ে দাঁড়িয়েছে। আমিক্ষুদ্র প্রমাণ প্রমাণ করে যে ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর Δফোস বি একটি পদ্ধতির প্রতিনিধিত্ব করে যার মাধ্যমে অপব্যবহারের মাদক মস্তিষ্কে অপেক্ষাকৃত স্থিতিশীল পরিবর্তন ঘটায় যা আসক্তি ফিনোটাইপে অবদান রাখে। ΔFosB, ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরের ফোস পরিবারের সদস্য, অপব্যবহারের বিভিন্ন ধরণের পুনরাবৃত্তি করার পর নিউক্লিয়াস অ্যাকুমুমেন্স এবং ডোসারাল স্ট্রিটাম (আসক্তির জন্য গুরুত্বপূর্ণ মস্তিষ্কের অঞ্চল) এর নিউরনগুলির একটি উপসাগরের মধ্যে জমা হয়। ΔFOSB এর অনুরূপ সংশ্লেষ বাধ্যতামূলক চলমান হওয়ার পরে ঘটে, যা প্রস্তাব করে যে Δফোসবি অনেক ধরণের বাধ্যতামূলক আচরণের প্রতিক্রিয়াতে জমা হতে পারে। উল্লেখযোগ্যভাবে, Δফসবি তার অসাধারণ স্থায়িত্বের কারণে অপেক্ষাকৃত দীর্ঘ সময়ের জন্য নিউরনগুলিতে থাকে। অতএব, Δফসবি একটি আণবিক প্রক্রিয়া প্রতিনিধিত্ব করে যা শুরু করতে পারে এবং তারপরে জিন এক্সপ্রেশনতে পরিবর্তনগুলি বজায় রাখতে পারে যা ড্রাগ এক্সপোজার বন্ধ হওয়ার পরে দীর্ঘকাল ধরে চলতে থাকে। Oফসবি বা প্রোটিনের প্রভাবশালী নেতিবাচক নিষ্ক্রিয়কারী যে অস্থির ট্রান্সজেনিক মাউসের স্টাডিজ প্রত্যক্ষ প্রমাণ দেয় যে Δফোসবি অপব্যবহারের ওষুধের আচরণগত প্রভাবগুলির সংবেদনশীলতা বৃদ্ধি করে এবং সম্ভবত, ওষুধ চাষের আচরণ বৃদ্ধি করে। এই কাজটি দৃঢ়ভাবে সমর্থন করে যে Δফোস বি একটি ধারাবাহিক "আণবিক সুইচ" হিসাবে কাজ করে যা ধীরে ধীরে তীব্র মাদক প্রতিক্রিয়াগুলি অপেক্ষাকৃত স্থিতিশীল অভিযোজনগুলিতে রূপান্তরিত করে যা দীর্ঘমেয়াদী স্নায়ু এবং আচরণগত প্লাস্টিকত্বকে অবদান রাখে যা আসক্তিকে অন্তর্নিহিত করে।

আসক্তি গবেষণাটি এমন জটিল পদ্ধতিগুলি বোঝার উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে যা অপব্যবহারের ওষুধগুলি মস্তিষ্ককে বৈষম্যকে চিহ্নিত করে এমন আচরণগত অস্বাভাবিকতাগুলি পরিবর্তন করে। মাঠের মধ্যে গুরুত্বপূর্ণ চ্যালেঞ্জগুলির মধ্যে একটি হল মস্তিষ্কে অপেক্ষাকৃত স্থিতিশীল ওষুধের প্রাদুর্ভাবযুক্ত পরিবর্তনগুলি, বিশেষ করে দীর্ঘস্থায়ী আচরণগত অস্বাভাবিকতার জন্য অ্যাকাউন্টটি চিহ্নিত করা। উদাহরণস্বরূপ, বহু বছর ধরে নির্যাতনের পরও একজন মানুষের আসক্তির ঝুঁকি বাড়ানোর ঝুঁকি থাকতে পারে।

এই আচরণগত অস্বাভাবিকতাগুলির স্থিতিশীলতার কারণে জিন এক্সপ্রেশন (1-3) পরিবর্তনগুলির মধ্য দিয়ে অন্তত কিছু অংশে মধ্যস্থতাকারী হতে পারে এমন প্রস্তাবের সূচনা হয়েছে। এই দৃশ্য অনুসারে, অপব্যবহারের মাদকদ্রব্যের পুনরাবৃত্তি বারবার বারবার মস্তিষ্কে সংবেদনশীল সংক্রমণে সংক্রমণকে প্রভাবিত করে যা ড্রাগের সংবেদনশীল। এই ধরনের ঝামেলা অবশেষে নিউক্লিয়াসে ইন্টারট্র্যাকুলার মেসেঞ্জার ক্যাসকেডের মাধ্যমে সংকেত দেয়, যেখানে তারা প্রথমে শুরু করে এবং নির্দিষ্ট জিনের অভিব্যক্তিগুলিতে পরিবর্তন বজায় রাখে। একটি প্রাথমিক প্রক্রিয়া যার মাধ্যমে সংকেত ট্রান্সডাকশন পথগুলি জিন অভিব্যক্তিকে প্রভাবিত করে তা ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর, প্রোটিনগুলিকে নিয়ন্ত্রণ করে যা জিনগুলির নিয়ন্ত্রক অঞ্চলে আবদ্ধ এবং তাদের ট্রান্সক্রিপশন সংশোধন করে।

অতএব, আসক্তি গবেষণাের এক লক্ষ্য অপব্যবহারের মাদকদ্রব্যের দীর্ঘস্থায়ী প্রশাসন ব্যতীত মস্তিষ্কের অঞ্চলে পরিবর্তিত ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর সনাক্ত করা হয়েছে। গত কয়েক দশকে (যেমন 1-6) এই ধরনের ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর সনাক্ত করা হয়েছে। এই পর্যালোচনাটির ফোকাস particularফোসবি নামক একটি বিশেষ প্রতিলিপি ফ্যাক্টর।

অপব্যবহারের ঔষধ দ্বারা Δফোসবি সংযোজন

FosB জিন দ্বারা এনকোড করা Δফোসবি, ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলির ফোস পরিবারের সদস্য, যার মধ্যে সি-ফোস, ফোসবি, ফ্র্যাক্সটিএনএক্স এবং ফ্র্যাক্সটিএনএক্স (1) রয়েছে। এই ফোস পরিবার প্রোটিনগুলি জুন পরিবার প্রোটিন (সি-জুন, জুনবি, অথবা জুনিয়ড) সহ হেটারডোমিমাইজার করে সক্রিয় AP-2 (অ্যাক্টিভেটর প্রোটিন-এক্সএনএনএক্সএক্স) ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর গঠন করে যা এপি-এক্সএনএনএক্স সাইটগুলি (ঐচ্ছিক ক্রম: টিজিএসি / জিটিসিএ) উপস্থিত থাকে নির্দিষ্ট জিন প্রবর্তক তাদের প্রতিলিপি নিয়ন্ত্রণ।

এই Fos পরিবার প্রোটিন ক্ষতিকারক অনেক ড্রাগ (Fig। 1) (8-11) এর তীব্র প্রশাসনের পরে নির্দিষ্ট মস্তিষ্ক অঞ্চলে দ্রুত এবং স্থিরভাবে প্ররোচিত হয়। বিশিষ্ট অঞ্চলে নিউক্লিয়াস অ্যাকুম্বেনস এবং ডোরসাল স্ট্রিটাম, যা বিশেষ করে তাদের ফলপ্রসূ এবং লোকেমোটার-অ্যাক্টিভেটিং প্রভাব (12, 13) এর আচরণগত প্রতিক্রিয়াগুলির গুরুত্বপূর্ণ মধ্যস্থতাকারী। এই প্রোটিন ড্রাগ প্রশাসনের ঘন্টার মধ্যে বেসাল মাত্রা ফিরে।

চিত্র 1

অপব্যবহারের মাদকদ্রব্যের প্রতিক্রিয়ায় অন্যান্য ফোস পরিবার প্রোটিনের দ্রুত ও ক্ষণস্থায়ী সংযোজনের বিপরীতে Δফসবি এর ধীরে ধীরে সংশ্লেষ দেখানো প্রকল্প। (A) অটোরডিওোগ্রাম ক্রনিক ক্রমবর্ধমান (X ড্রাগ এক্সপোজারের পরে 1 দিন) এর বিপরীতে তীব্র উদ্দীপনা (একমাত্র ড্রাগ এক্সপোজারের পরে 2-1 ঘন্টা) দ্বারা এই বিভিন্ন প্রোটিনগুলির ডিফারেনশিয়াল আনয়নকে চিত্রিত করে। (বি) ফোস-মত প্রোটিনের বেশ কয়েকটি তরঙ্গ [সি-ফোস (52- থেকে 58-KDa isoforms), FOSB (46- থেকে 50-kDa isoforms), Δফোসবি (33-KDa isoform), এবং FRA1 বা FRA2 ( 40 কেডিএ)] নিউক্লিয়াস অ্যাকুম্বেনস এবং ডোরসাল স্ট্র্যাটাল নিউরনগুলিতে অপব্যবহারের মাদকদ্রব্যের তীব্র প্রশাসন দ্বারা প্রবর্তিত হয়। এছাড়াও indফোসবি (35-37 kDa) এর জৈবিকভাবে পরিবর্তিত আইসোফর্ম প্রবর্তিত হয়; তীব্র মাদক প্রশাসনের পরে তারাও (যদিও কম মাত্রায়) প্ররোচিত হয় তবে দীর্ঘস্থায়ী মস্তিষ্কে তাদের স্থায়িত্বের কারণে চলতে থাকে। (সি) পুনরাবৃত্তি (উদাহরণস্বরূপ, প্রতিদিন দুইবার) ড্রাগ প্রশাসনের সাথে, প্রতিটি তীব্র উদ্দীপনাটি স্থিতিশীল Δফোসবি আইসোফর্মগুলির নিম্ন স্তরে প্রবর্তন করে, যা ওভারল্যাপিং লাইনের নিম্ন সেট দ্বারা নির্দেশিত হয় যা প্রতিটি তীব্র উদ্দীপনা দ্বারা অনুপ্রাণিত ΔFOSB নির্দেশ করে। ফলে দীর্ঘস্থায়ী চিকিত্সার সময় ক্রমবর্ধমান উদ্দীপনা সহ Δফোসবি এর মোট স্তরে ক্রমবর্ধমান বৃদ্ধি, যা গ্রাফের ক্রমবর্ধমান ধাপে লাইন দ্বারা নির্দেশিত হয়।

অপব্যবহার ওষুধের দীর্ঘস্থায়ী প্রশাসনের পরে খুব ভিন্ন প্রতিক্রিয়া দেখা যায় (চিত্র। 1)। Δফোসবি (আণবিক ভর 35-37 KDa) এর জৈবিকভাবে পরিবর্তিত আইসফর্মগুলি একই মস্তিষ্কের অঞ্চলে পুনরাবৃত্তি করার পরে একই মস্তিষ্কের অঞ্চলে জমা হয়, তবে অন্যান্য সমস্ত ফোস পরিবার সদস্যরা সহনশীলতা প্রদর্শন করে (অর্থাৎ, প্রাথমিক ড্রাগ এক্সপোজারের তুলনায় আনয়ন কমিয়ে দেয়)। কোসাইন, মরফিন, এমফেটামাইন, অ্যালকোহল, নিকোটিন এবং ফেনসি্লাইকডিনের জন্য Δফসবি এর এই সংশ্লেষণ দেখা গেছে।ই (11, 14-18)। এই ধারণাটি এই মস্তিষ্কের অঞ্চলে অবস্থিত (15, 17) মাঝারি স্পিনি নিউরনগুলির ডিনোরাফিন / পদার্থ P- ধারণকারী উপসেটের জন্য নির্বাচনী, তবে এই সংযোজনটি নিশ্চিতভাবে নিশ্চিত করার জন্য আরও কাজ দরকার। NUMFOSB এর 35- থেকে 37-kDa isoforms প্রধানত এই জিন অঞ্চলে (1, 19) মধ্যে একটি সক্রিয় এবং দীর্ঘস্থায়ী এপি-এক্সটিএক্সএক্স জটিল গঠনের জন্য জুনডির সাথে ডাইমেরাইজ করে। এই Δফোসবি আইসফর্ম দীর্ঘস্থায়ী দীর্ঘ অর্ধেক জীবন (20) এর কারণে দীর্ঘস্থায়ী মাদকের এক্সপোজারের সাথে জমায়েত হয় এবং সেই কারণে মাদক প্রশাসনের অবসানের পরে অন্তত কয়েক সপ্তাহ ধরে নিউরনগুলিতে থাকে। এটা মনে রাখা আকর্ষণীয় যে এই Δফোস বি আইসফর্মগুলি একটি অবিলম্বে প্রাথমিক জিনের (FOSB) অত্যন্ত স্থিতিশীল পণ্য। Δফোসবি আইসোফর্মগুলির স্থিতিশীলতা একটি উপন্যাসের আণবিক প্রক্রিয়া সরবরাহ করে যা দ্বারা জিনের অভিব্যক্তিতে মাদকদ্রব্য-প্রবর্তিত পরিবর্তনগুলি তুলনামূলকভাবে দীর্ঘস্থায়ী মাদক প্রত্যাহারের পরেও চলতে পারে।

যদিও নিউক্লিয়াস সংশ্লেষগুলি অপব্যবহারের মাদকদ্রব্যের ফলপ্রসূ প্রভাবগুলির মধ্যে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে, তবে স্বাভাবিকভাবেই খাদ্য, পানীয়, লিঙ্গ এবং সামাজিক মিথস্ক্রিয়াগুলির (12, 13) প্রাকৃতিক প্রতিক্রিয়াগুলির প্রতিক্রিয়াগুলি নিয়ন্ত্রিত করে কাজ করে বলে মনে করা হয়। ফলস্বরূপ, অন্যান্য বাধ্যতামূলক আচরণের ক্ষেত্রে এই মস্তিষ্ক অঞ্চলের সম্ভাব্য ভূমিকাতে উল্লেখযোগ্য আগ্রহ রয়েছে (যেমন, প্যাথোলজিক্যাল অতিভোজন, জুয়া, ব্যায়াম ইত্যাদি)। এই কারণে, আমরা compFOSB বাধ্যতামূলক চলমান একটি পশু মডেল নিয়ন্ত্রিত কিনা তা পরীক্ষা করে দেখি। প্রকৃতপক্ষে, স্থিতিশীল 35- NUMFOSB এর 37-kDa আইসোফর্মগুলি ইঁদুরের নিউক্লিয়াস অ্যাকুমুমেনগুলির মধ্যে নির্বাচনীভাবে প্রবর্তিত হয় যা বাধ্যতামূলক চলমান আচরণ দেখায়।

স্থিতিশীল ΔFOSB Isoforms বায়োকেমিক্যাল পরিচয়

উপরে উল্লিখিত, Δফোসবি আইসফর্মগুলি যা অপব্যবহারের মাদকদ্রব্যের দীর্ঘস্থায়ী প্রশাসনের পরে জড়িত হয় বা বাধ্যতামূলক চলমান 35-37 kDa এর আণবিক ভর প্রদর্শন করে। তারা Δফসবি এর 33-kDa isoform থেকে আলাদা করা যেতে পারে যা একক ড্রাগ এক্সপোজার (চিত্র 1) (14, 19, 22) এর পরে দ্রুত প্রবর্তিত হয়। বর্তমান প্রমাণ প্রস্তাব করে যে 33-kDa isoform প্রোটিনের স্থানীয় আকার, যা আরও স্থিতিশীল 35- 37-kDa পণ্য (19, 21) গঠন করতে পরিবর্তিত হয়। যাইহোক, জৈব যৌগের সংশোধন প্রকৃতিটি অস্থির 33-kDa isoform কে স্থিতিশীল 35- থেকে 37-kDa isoforms রূপান্তরিত করেছে, এটি অস্পষ্ট রয়ে গেছে। ধারণা করা হয়েছে যে ফসফরিলেশন দায়ী (11) হতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, Δফোসবি-এর আবর্তন DARPP-32, যা একটি স্ট্র্যাটাল-সমৃদ্ধ প্রোটিন (23, 24) অভাবযুক্ত মাউসের মধ্যে শোষিত হয়। কারণ DARPP-32 প্রোটিন ফসফাটেস-এক্সটিএনএক্স এবং প্রোটিন কিনেস এ (1, 25) এর অনুঘটকীয় ক্রিয়াকলাপ নিয়ন্ত্রণ করে, স্থিতিশীল normalফোসবি আইসোফর্মগুলির স্বাভাবিক সংশ্লেষণের জন্য এই প্রোটিনটির প্রয়োজনীয়তা এই স্থিতিশীল পণ্যগুলির উৎপাদনে ফসফরিলেশনয়ের সম্ভাব্য ভূমিকা প্রস্তাব করে।

অপব্যবহার ওষুধের আচরণগত প্লাস্টিকের মধ্যে ΔFOSB ভূমিকা

মাদকাসক্তিতে Δফোসবি ভূমিকাতে অন্তর্দৃষ্টিটি ট্রান্সজেনিক মাউসের গবেষণা থেকে এসেছে যা Δফোসবি নিউক্লিয়াস অ্যাকুম্বেনস এবং প্রাপ্তবয়স্ক প্রাণীগুলির (27, 28) অন্যান্য স্ট্র্যাটাল অঞ্চলে নির্বাচনীভাবে প্রবর্তিত হতে পারে। গুরুত্বপূর্ণভাবে, এই মাউস ওভারেক্সপ্রেস Δফসবি ডাইনারফিন / পদার্থ পি-ধারণকারী মাঝারি স্পিনি নিউরনগুলির মধ্যে নির্বাচনীভাবে, যেখানে ওষুধটি প্রোটিন প্রজনন করার জন্য বিশ্বাস করা হয়। ΔFOSB-overexpressing মাউসের আচরণগত ফেনোটাইপ, যা দীর্ঘস্থায়ী ড্রাগ এক্সপোজারের পরে প্রাণীগুলির মতো অনেক উপায়ে, টেবিল 1 এ সংক্ষেপিত হয়। তীব্র এবং দীর্ঘস্থায়ী প্রশাসন (28) পরে মাউস কোকেইনকে লোকেমোটরের প্রতিক্রিয়া দেখায়। তারা কোকেন এবং মরফিনের ফলপ্রসূ প্রভাবগুলিতে স্থান-কন্ডিশনার অ্যাসেসে (11, 28) উন্নততর সংবেদনশীলতা প্রদর্শন করে এবং itterফোসবি ওভারসপ্রেস না করে এমন লাইটারেটের চেয়ে কোকেইনের নিম্ন মাত্রা স্ব-প্রশাসিত করবে। ‡ বিপরীতে, এই প্রাণীগুলি স্বাভাবিক শর্তাধীন লোকেমোটার দেখায় কোরিনের সংবেদনশীলতা এবং মরিস ওয়াটার মাজারে স্বাভাবিক স্থানিক শিক্ষার (28)। টিএই তথ্যটি নির্দেশ করে যে Δফসবি কোকেন এবং সম্ভবত অপব্যবহারের অন্যান্য ড্রাগগুলির সাথে একটি প্রাণীর সংবেদনশীলতা বৃদ্ধি করে এবং ওষুধগুলিতে অপেক্ষাকৃত দীর্ঘায়িত সংবেদনশীলতার জন্য একটি প্রক্রিয়াটির প্রতিনিধিত্ব করতে পারে.

ছক 1

নিউক্লিয়াস accumbens-dorsal মধ্যে ΔFOSB দ্বারা mediated আচরণগত plasticitystriatum

দ্রুত এবং পুনরাবৃত্তি কোকেইন প্রশাসনের প্রতিক্রিয়া প্রতিক্রিয়া locomotor সক্রিয়করণ।

স্থান-কন্ডিশনার assays মধ্যে কোকেইন এবং মরফিন থেকে ফলপ্রসূ প্রতিক্রিয়া বৃদ্ধি।

কোকেইন কম মাত্রায় স্ব-প্রশাসন বৃদ্ধি।

প্রগতিশীল অনুপাত assays মধ্যে কোকেইন জন্য বর্ধিত প্রেরণা।

এলকোহল বৃদ্ধি anxiolytic প্রতিক্রিয়া।

বৃদ্ধি বাধ্যতামূলক চলমান আচরণ।

রেফারেন্স তথ্য উপর ভিত্তি করে। 28 এবং 29.^{† ‡ §¶}

নিউক্লিয়াস accumbens-dorsal স্ট্রিটাম মধ্যে Δ FosB দ্বারা mediated আচরণগত plasticity মধ্যস্থতা

Iউপরন্তু, প্রাথমিক প্রমাণ রয়েছে যে ΔFOSB এর প্রভাবগুলি মাদক সংবেদনশীলতার নিয়ন্ত্রনের বাইরেও প্রসারিত হতে পারে যা আসক্তি প্রক্রিয়া সম্পর্কিত আরও জটিল আচরণের জন্য প্রতি সেকেন্ডে সংবেদনশীল। মাউস প্রকাশ করছে ΔFOSB প্রগতিশীল অনুপাত স্ব-প্রশাসন assays মধ্যে স্ব-প্রশাসক কোকেইন কঠিন কাজ, sugফসবি যে জীবাণুগুলিকে কোকেইন এর উদ্দীপনামূলক প্রেরণার বৈশিষ্ট্যগুলিতে প্রাণীদের সংবেদনশীল করে তুলতে পারে এবং এর ফলে মাদক গ্রহণের পরে পুনরুদ্ধারের প্রবণতা হতে পারে।এল। ‡ Δফোস বি-এক্সপ্রেসিং ইঁদুর অ্যালকোহলের বর্ধিত উদ্বেগজনক প্রভাবগুলিও দেখায়, § মানবজাতির অতিরিক্ত অ্যালকোহল গ্রহণের সাথে সম্পর্কিত একটি ফেনোটাইপ। একসঙ্গে, এই প্রাথমিক ফলাফলগুলি বলে যে Δফোসবি, অপব্যবহারের ওষুধগুলির সংবেদনশীলতা বাড়ানোর পাশাপাশি, আচরণের গুণগত পরিবর্তনগুলি উদ্ভাবন করে যা ড্রাগ-খোঁজার আচরণকে উন্নীত করে। এভাবে, Δফসবি একটি স্থায়ী "আণবিক সুইচ" হিসাবে কাজ করতে পারে যা আসক্ত রাষ্ট্রের গুরুত্বপূর্ণ দিকগুলিকে শুরু এবং তারপরে বজায় রাখতে সহায়তা করে। বর্তমান তদন্তের অধীনে একটি গুরুত্বপূর্ণ প্রশ্ন হল drugফোসবি স্তরের স্বাভাবিকীকরণের (এমনকি নীচে দেখুন) পরেও, বর্ধিত প্রত্যাহারের সময়ের পরেও ড্রাগ এক্সপোজারের সময় FOSB সংশ্লেষে মাদক খোঁজার আচরণকে প্রচার করে।

প্রাপ্তবয়স্ক ইঁদুরের যে ΔFosB overexpress বেছে বেছে নিউক্লিয়াস মধ্যে accumbens এবং পৃষ্ঠীয় striatum এছাড়াও নিয়ন্ত্রণ littermates সঙ্গে তুলনা বৃহত্তর অমোঘ চলমান প্রদর্শন। † এই পর্যবেক্ষণের আকর্ষণীয় সম্ভাবনা বাড়াতে যে এই নিউরোন মধ্যে ΔFosB আহরণ গঠন এবং অভ্যাস স্মৃতি এবং অমোঘ পরিচর্যা করার জন্য একটি সাধারণ ভূমিকা তোলে আচরণ, সম্ভবত স্নায়ু সার্কিট এর কার্যকারিতা পুনর্বহাল দ্বারা, যা সেই নিউরন ফাংশন।

Δফসবি কোকেইন দীর্ঘস্থায়ী এক্সপোজার পরে নিউক্লিয়াস accumbens এবং ডোরসাল স্ট্রিটাম বাইরে কিছু মস্তিষ্ক অঞ্চলে জমা। এই মধ্যে বিশিষ্ট অঞ্চল amygdala এবং মধ্যবর্তী prefrontal কর্টেক্স হয় (15)। বর্তমান গবেষণার একটি প্রধান লক্ষ্য এই অঞ্চলে Δফোসবি আড্ডয়ন অবদান ফেনোটাইপের অবদানকে বোঝা।

ফোসবি নকআউট ইঁদুরের আগের কাজ থেকে জানা গেছে যে এই প্রাণীগুলি কোকেনের লোকোমোটর প্রভাবগুলির প্রতি সংবেদনশীলতা অর্জন করতে ব্যর্থ হয়, যা উপরে বর্ণিত osফসবি-ওভাররেস্প্রেসিং মাউসের অনুসন্ধানের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ (22)। তবে, ফোসবি মিউট্যান্টরা কোকেনের তীব্র প্রভাবগুলির প্রতি বর্ধিত সংবেদনশীলতা দেখিয়েছিল, যা এই অন্যান্য অনুসন্ধানের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ নয়। ফোসবি মিউট্যান্টগুলির সাথে অনুসন্ধানের ব্যাখ্যা, যদিও, এই কারণে জটিল যে এই প্রাণীগুলিতে কেবল Δফসবি নয়, পুরো দৈর্ঘ্যের ফোসবিও রয়েছে। তদুপরি, মিউট্যান্টগুলির মস্তিষ্ক জুড়ে এবং বিকাশের প্রাথমিক পর্যায়ে উভয়ই প্রোটিনের ঘাটতি থাকে। প্রকৃতপক্ষে, আরও সাম্প্রতিক কাজ osফসবি ওভাররিপ্রেসিং ইঁদুরের সিদ্ধান্তগুলি সমর্থন করে: সি-জুনের একটি কাটা কাটা মিউট্যান্টের অদম্য ওভার এক্সপ্রেশন, যা নিউক্লিয়াস অ্যাকাম্বেন্স এবং ডোরসাল স্ট্রিয়েটমে নির্বাচিতভাবে কোকেনের ফলপ্রসূ প্রভাবগুলির প্রতি সংবেদনশীলতা হ্রাস করে .¶ এই গবেষণাগুলি সাবধানতার উপর জোর দেয় যা অবশ্যই ইঁদুর থেকে গঠনমূলক মিউটেশনগুলির সাথে ফলাফল ব্যাখ্যা করতে ব্যবহার করা উচিত এবং প্রাপ্তবয়স্ক মস্তিষ্কে প্লাস্টিকের অধ্যয়নের ক্ষেত্রে ইন্ডুসিভ এবং সেল টাইপ-নির্দিষ্ট মিউটেশনের সাথে ইঁদুরের গুরুত্ব চিত্রিত করে।

ΔFOSB জন্য টার্গেট জিন

Δফসবি একটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর কারণ সম্ভবত প্রোটিন অন্যান্য জিনের অভিব্যক্তিতে পরিবর্তনের মাধ্যমে আচরণগত প্লাস্টিকের কারণ করে। FosB FOSB জিনের বিকল্প বিভাজন দ্বারা উত্পন্ন এবং পূর্ণ-দৈর্ঘ্য FOSB উপস্থিত সি-টার্মিনাল ট্র্যাকঅ্যাক্টিভেশন ডোমেনের একটি অংশ অভাবযুক্ত। ফলস্বরূপ, এটি মূলত প্রস্তাবিত হয়েছিল যে Δফোস বি একটি ট্রান্সক্রিপশনাল দমনকারী (29) হিসাবে কাজ করে। যাইহোক, সেল সংস্কৃতির কাজ পরিষ্কারভাবে দেখানো হয়েছে যে ΔFosB হয় প্ররোচিত বা দমন করতে পারেন AP-1- মধ্যস্থ ট্রান্সক্রিপশন নির্দিষ্ট AP-1 সাইট ব্যবহার করে (21, 29-31) ব্যবহৃত। ফুল-লম্বা FosB নির্দিষ্ট প্রোমোটার টুকরাগুলির উপর Δফসবি হিসাবে একই প্রভাবগুলি প্রয়োগ করে, তবে অন্যদের উপর বিভিন্ন প্রভাব ফেলে। Δফোসবি এবং ফোসবি এর এই বিভিন্ন ক্রিয়াকলাপগুলির অন্তর্গত পদ্ধতিগুলি বোঝার জন্য আরও কাজ প্রয়োজন।

আমাদের গ্রুপ .ফসিবির জন্য লক্ষ্য জিন সনাক্ত করতে দুটি পন্থা ব্যবহার করেছে। একটি হ'ল প্রার্থী জিন পদ্ধতির। আমরা প্রাথমিকভাবে নিউক্লিয়াস অ্যাকাম্বেন্সে গ্লুটামেটেরজিক সংক্রমণের গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা প্রদত্ত লক্ষণীয় লক্ষ্য হিসাবে বিবেচনা করে α-অ্যামিনো -3-হাইড্রোক্সি 5-মিথাইল-4-আইসোক্সোজোলপ্রোপোনিক অ্যাসিড (এএমপিএ) গ্লুটামেট রিসেপ্টরগুলি। আজকের কাজটি ইঙ্গিত দিয়েছে যে একটি নির্দিষ্ট এএমপিএ গ্লুটামেট রিসেপ্টর সাবুনিট, গ্লুআর 2, osফসবি (চিত্র 2) এর জন্য এক উদ্দীপনা লক্ষ্য হতে পারে। গ্লুআর 2 এক্সপ্রেশন, তবে অন্যান্য এএমপিএ রিসেপ্টর সাবুনিটের অভিব্যক্তি নয়, নিউক্লিয়াস অ্যাকাম্বেন্সে বৃদ্ধি পেয়েছে (তবে ডোরসাল স্ট্রাইটাম নয়) Δফসবি (২৮) এর অত্যধিক এক্সপ্রেসনের উপর এবং একটি প্রভাবশালী নেতিবাচক মিউট্যান্টের অভিব্যক্তি প্রোটিনকে প্ররোচিত করার জন্য কোকেনের ক্ষমতাকে তীব্র করে তোলে। এছাড়াও, GluR28 জিনের প্রবর্তক একটি sensকমত্য এপি -2 সাইট রয়েছে যা Δফসবি (২৮) কে আবদ্ধ করে। নিউক্লিয়াসে GluR1 এর ওভার এক্সপ্রেশন, ভাইরাল-মধ্যস্থতা জিন স্থানান্তর ব্যবহার করে, কোকেনের ফলপ্রসূ প্রভাবগুলির জন্য একটি প্রাণীর সংবেদনশীলতা বৃদ্ধি করে, যার ফলে Δফসবি-প্রকাশকারী ইঁদুরগুলিতে দেখা ফেনোটাইপের অংশ নকল করে (২৮)। GluR28 আবেশন ক্রনিক কোকেন প্রশাসনের পরে নিউক্লিয়াস অ্যাকিউমেনস নিউরনগুলির হ্রাসযুক্ত ইলেক্ট্রোফিজিওলজিকাল সংবেদনশীলতার জন্য দায়ী হতে পারে (2), কারণ GluR28 সমেত AMPA রিসেপ্টরগুলি সামগ্রিক পরিবাহিতা হ্রাস করে এবং Ca2 + ব্যাপ্তিযোগ্যতা হ্রাস করে। উত্তেজনাপূর্ণ ইনপুটগুলিতে এই নিউরনের প্রতিক্রিয়া হ্রাস করার পরে অপব্যবহারের ড্রাগটিতে প্রতিক্রিয়া বাড়ানো যেতে পারে। তবে নিউক্লিয়াসের সম্মোহিত পদ্ধতিতে ডোপামিনার্জিক এবং গ্লুটামেটেরজিক সংকেতগুলি যেভাবে আসক্তির আচরণকে নিয়ন্ত্রণ করে তা অজানা থেকে যায়; এর জন্য একটি নিউরাল সার্কিট স্তর বোঝার প্রয়োজন হবে, যা এখনও উপলভ্য নয়।

চিত্র 2

এএমপিএ গ্লুটামেট রিসেপ্টর সাবুনিট, গ্লুআর 2, Δফসবির জন্য একটি লক্ষ্যমূলক লক্ষ্য। দেখানো হল যে কিভাবে GluR2 এর ফোসবি-মধ্যস্থতা অন্তর্ভুক্তি নিউক্লিয়াসের অ্যাকমুবেন্স নিউরনের শারীরবৃত্তীয় প্রতিক্রিয়া পরিবর্তন করতে পারে এবং অপব্যবহারের ওষুধের সংবেদনশীল প্রতিক্রিয়া দেখা দিতে পারে। এই স্কিম অনুসারে, অপব্যবহারের ওষুধগুলি নিউক্লিয়াস অ্যাকব্যামেন্স নিউরনগুলির প্রতিরোধের মাধ্যমে তাদের তীব্র শক্তিশালী প্রভাব তৈরি করে। বারবার এক্সপোজারের সাথে, ওষুধগুলি ΔFosB প্রেরণা দেয়, যা GluR2 সহ অসংখ্য লক্ষ্য জিনকে নিয়ন্ত্রণ করে। এটি নিউক্লিয়াস অ্যাকুম্বেন্স নিউরনগুলিতে এএমপিএ রিসেপ্টরগুলির (এএমপিএ-আর) অনুপাত বাড়িয়ে তোলে যা গ্লুআর 2 সাবুনিট ধারণ করে, যা সামগ্রিক এএমপিএ কারেন্ট হ্রাস এবং সিএ 2 + কারেন্টকে হ্রাস করে। এই হ্রাস উত্তেজকতা ওষুধের তীব্র বাধা প্রভাবের জন্য নিউরনগুলিকে আরও সংবেদনশীল এবং এর ফলে ওষুধের শক্তিশালীকরণ প্রভাবগুলিতে আরও সংবেদনশীল হতে পারে.

ΔFOSB এর জন্য আরেকটি নিরপেক্ষ টার্গেট জিন এনকোডিং ডিনোফফিন. আগে বলেছে, ডিনরফিন নিউক্লিয়াস অ্যাকুম্বেনস মিডিয়াম স্পিনি নিউরনগুলির উপসেটে প্রকাশ করা হয়েছে যা Δফোসবি. তার মুক্তির ডোপামিনারজিক নিউরোন যে মাঝারি কষ্টকর নিউরোন স্নায়ুসংস্থান বাধা সেল সংস্থা এবং Ventral tegmental এলাকায় dendrites উপর accumbens নিউক্লিয়াসে ডোপামিনারজিক নার্ভ টার্মিনাল উপস্থিত এবং κ আফিম জাতীয় রিসেপ্টর মাধ্যমে: Dynorphin একটি অন্ত: কোষীয় ফিডব্যাক লুপের কাজ মনে হচ্ছে (Fig। 3) (33-35)। এই ধারণাটি κ রিসেপ্টর অ্যাগনিস্টের ক্ষমতার সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, প্রশাসনের উপর এই দুটি মস্তিষ্ক অঞ্চলের মধ্যে, ড্রাগ রেভার্স হ্রাস করাডি (35)।

Rউত্সাহিত কাজটি নির্দেশ করেছে যে Δফসবি ডিনোফফিনের অভিব্যক্তি হ্রাস করে, ‖ যা ফসব ইনডাকশন দ্বারা প্রাপ্ত পুরস্কার প্রক্রিয়াগুলির বর্ধিতকরণে অবদান রাখতে পারে। আগ্রহজনকভাবে, অন্য ড্রাগ-নিয়ন্ত্রিত ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর, সিআরবি (সিএএমপি প্রতিক্রিয়া উপাদান বাঁধাই প্রোটিন) (2, 3), বিপরীত প্রভাবটি বহন করে: এটি নিউক্লিয়াস অ্যাকুমুমেনগুলিতে ডিনোফফিন এক্সপ্রেশনকে উত্সাহিত করে এবং কোকেইন এবং মরফিনের ফলপ্রসূ বৈশিষ্ট্যগুলিকে হ্রাস করে (4)। **

Because ড্রাগ ইনডিউসড CREB সক্রিয়তার ঔষধ প্রশাসন, CREB এবং ΔFosB দ্বারা dynorphin ধরনের পারস্পরিক প্রবিধান পর দ্রুত dissipates পারস্পরিক আচরণগত পরিবর্তন প্রত্যাহারের তাড়াতাড়ি এবং প্রয়াত পর্যায়ক্রমে সময় ঘটে, নেতিবাচক মানসিক উপসর্গের সঙ্গে হ্রাস ড্রাগ সংবেদনশীলতা গোড়ার দিকে পর্যায়ক্রমে সময় predominating ব্যাখ্যা হতে পারে প্রত্যাহার, এবং পরে সময় পয়েন্ট প্রজনন ওষুধের ফলপ্রসূ এবং উদ্দীপনামূলক প্রেরণামূলক প্রভাব সংবেদনশীলতা।

চিত্র 3

Dynorphin ΔFosB জন্য একটি পুঁজিবাজার লক্ষ্য। দেখানো হয় একটি ভেন্ট্রাল টিগমেন্টাল এরিয়া (ভিটিএ) ডোপামাইন (ডিএ) নিউরন নিউক্লিয়াস অ্যাকুমুমেন্স (এনএসি) গাবারজিক অভিক্ষেপ নিউরন যা ডিনোরাফিন (DYN) প্রকাশ করে। ডিনরফিন এই সার্কিটে একটি প্রতিক্রিয়া পদ্ধতির কাজ করে: ড্যানরফিন, এনএসি নিউরনের টার্মিনাল থেকে মুক্তি পায়, নার্ভ টার্মিনালগুলির উপর অবস্থিত κ ওপিওড রিসেপ্টর এবং ডিএ নিউরনের কোষ সংস্থাগুলিকে তাদের কার্যকারিতা রোধে কাজ করে। ΔFosB, ডিনোফফিন এক্সপ্রেশন নিষ্ক্রিয় করে, এই প্রতিক্রিয়া লুপ ডাউন-রেগুলেটেড এবং অপব্যবহার ওষুধের ফলপ্রসূ বৈশিষ্ট্য উন্নত করতে পারে। দেখানো হয় না এই সিস্টেমে CREB এর পারস্পরিক প্রভাব: CREB ডিনোফফিন এক্সপ্রেশন বাড়ায় এবং এর ফলে অপব্যবহারের মাদকদ্রব্যগুলির পুরষ্কারজনক বৈশিষ্ট্যগুলি হ্রাস করে। (4)। গাব, γ-aminobutyric অ্যাসিড; ডিআর, ডোপামাইন রিসেপ্টর; অথবা, অলিওড রিসেপ্টর।

Osফসবি-র জন্য টার্গেট জিনগুলি সনাক্ত করতে ব্যবহৃত দ্বিতীয় পদ্ধতির মধ্যে ডিএনএ মাইক্রোয়ারে বিশ্লেষণ জড়িত। নিউক্লিয়াস অ্যাকম্যাবনেস (৩re) এর অসংখ্য জিনের অভিব্যক্তি বৃদ্ধি বা হ্রাস Δফসবি-এর ইনডুসিভ ওভার এক্সপ্রেসশন। যদিও এই প্রতিটি জিনকে ΔFosB এর ফিজিওলজিক টার্গেট হিসাবে বৈধকরণ এবং আসক্তি ফিনোটাইপগুলিতে তাদের অবদান বোঝার জন্য এখন যথেষ্ট কাজ করা প্রয়োজন, তবে একটি গুরুত্বপূর্ণ লক্ষ্য সিডকে 36 (সাইক্লিন-নির্ভর কাইনাস -5) বলে মনে হয়। সুতরাং, প্রাথমিকভাবে মাইক্রোয়ারের ব্যবহারের মাধ্যমে সিডকে 5 কে osফসবি-নিয়ন্ত্রিত হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছিল এবং পরে ক্রমিক কোকেন প্রশাসনের পরে নিউক্লিয়াস অ্যাকাম্বেন্স এবং ডোরসাল স্ট্রিটামে প্রেরণা দেখানো হয়েছিল (5)। Osফসবি জিনের প্রবর্তক (৩)) এর মধ্যে উপস্থিত একটি এপি -১ সাইটের মাধ্যমে সিডিকে 37 জিনকে সক্রিয় করে। একসাথে, এই ডেটাগুলি এমন একটি স্কিম সমর্থন করে যেখানে কোকেন Δফসবির মাধ্যমে এই মস্তিষ্কের অঞ্চলে সিডিকে 5 প্রকাশকে প্ররোচিত করে। সিডিকে 1-এর আনয়ন কমপক্ষে DARPP-36 (5) এর ফসফরিলেশনের মাধ্যমে অংশে ডোপামিনার্জিক সিগন্যালকে পরিবর্তিত করে, যা সিডিকে 5 (32) দ্বারা তার ফসফরিলেশনে প্রোটিন ফিনফেটেস -১ এর বাধা থেকে প্রোটিন কাইনাস এ-র প্রতিরোধক হিসাবে রূপান্তরিত হয়।

অপব্যবহারের ড্রাগগুলিতে "স্থায়ী" প্লাস্টিকের মধ্যস্থতায় Δফোসবি ভূমিকা

যদিও Δফসবি সিগন্যাল তুলনামূলকভাবে দীর্ঘস্থায়ী তবে এটি স্থায়ী নয়। Δফসবি ধীরে ধীরে হ্রাস পায় এবং মস্তিষ্কে প্রত্যাহারের 1-2 মাস পরে মস্তিষ্কের মধ্যে সনাক্ত করা যায় না, যদিও কিছু আচরণগত অস্বাভাবিকতা অনেক বেশি সময় ধরে চলতে থাকে। অতএব, Δ FOSB প্রতি সে এই semipermanent আচরণগত অস্বাভাবিক মধ্যস্থতা করতে সক্ষম হবে না। আসক্তির সাথে যুক্ত অত্যন্ত স্থিতিশীল আচরণগত পরিবর্তনগুলি যে আণবিক অভিযোজনগুলি সনাক্ত করে তা খুঁজে পেতে অসুবিধাটি শেখার এবং মেমরি ক্ষেত্রে মুখোমুখি হওয়া চ্যালেঞ্জগুলির সমান। যদিও শেখার ও মেমরির মার্জিত সেলুলার এবং আণবিক মডেল রয়েছে তবে এটি অত্যন্ত সামঞ্জস্যপূর্ণ স্মৃতি স্মৃতিগুলির জন্য যথেষ্ট পরিমাণে দীর্ঘমেয়াদী যে আণবিক এবং সেলুলার অভিযোজন সনাক্ত করতে সক্ষম হবে না। প্রকৃতপক্ষে, osফসবি হ'ল দীর্ঘস্থায়ীভাবে অভিযোজিত যা প্রাপ্ত বয়স্ক মস্তিষ্কে দেখা যায়, এটি কেবল অপব্যবহারের ওষুধের প্রতিক্রিয়া হিসাবেই নয়, পাশাপাশি অন্য যে কোনও হস্তক্ষেপের ক্ষেত্রেও (যা ক্ষত জড়িত না) to এই বৈসাদৃশ্যটির জন্য দায়বদ্ধ হওয়ার জন্য দুটি আসক্তি আসক্তি এবং শেখার এবং স্মৃতিক্ষেত্র উভয় ক্ষেত্রেই বিকশিত হয়েছে।

এক সম্ভাবনা হল জিন এক্সপ্রেশনতে আরও পরিবর্তনশীল পরিবর্তন, যেমন Δফসবি বা অন্যান্য ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলির মাধ্যমে মধ্যস্থতাকারী (যেমন, ক্রেইবি) নিউরোনাল মর্ফোলজি এবং সিনাপটিক কাঠামোর মধ্যে আরও দীর্ঘস্থায়ী পরিবর্তন মধ্যস্থতা করতে পারে। উদাহরণ স্বরূপ, ডেনড্রাইটিক মেরুদণ্ডের ঘনত্ব বৃদ্ধি (বিশেষত দুই-মস্তক কাঁধে বৃদ্ধি) সহ Glutamatergic synapses এর কার্যকারিতা বৃদ্ধি দীর্ঘমেয়াদী ক্ষমতা (38-40) সময় হিপোকোক্যাম্প পিরামিড নিউরনগুলিতে, এবং নিউক্লিয়াস অ্যাকুমুমেন্স (41) এর মাঝারি স্পিনি নিউরনগুলির স্তরে কোকেইন সংক্রামিত উন্নত আচরণ সংবেদনশীলতা সমান্তরাল। এটি এমন পরিচিত নয় যে আচরণের মধ্যে অত্যন্ত স্থিতিশীল পরিবর্তনগুলির জন্য এই ধরনের কাঠামোগত পরিবর্তনগুলি যথেষ্ট দীর্ঘস্থায়ী কিনা, যদিও পরবর্তীতে কমপক্ষে 1 মাস ড্রাগ প্রত্যাহারের জন্য স্থায়ী হয়। সাম্প্রতিক প্রমাণ সম্ভাবনা যে ΔFosB এবং Cdk5 তার আনয়ন, এভাবে নিউক্লিয়াস মধ্যে একটি Cdk4 নিষেধাত্মক আধান accumbens বাধা দেয় উত্থাপন নিউক্লিয়াস accumbens (ডুমুর। 5) এ Synaptic কাঠামো ড্রাগ ইনডিউসড পরিবর্তনের এক মধ্যস্থ হয়। ‡‡ এই অঞ্চলে ডেনড্রাইটিক মেরুদন্ড ঘনত্ব বাড়ানোর জন্য কোকেইন এক্সপোজার পুনরাবৃত্তি করার ক্ষমতা। এটি দৃঢ়তার সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ যে Cdk5, যা মস্তিষ্কের সমৃদ্ধ হয়, স্নায়ু গঠন এবং বৃদ্ধি নিয়ন্ত্রণ করে (রেফারেন্সগুলি 36 এবং 37 দেখুন)। এটা সম্ভব, যদিও কোনও প্রমাণ না দিয়ে, নিউরোনাল মর্ফোলজি এ ধরণের পরিবর্তনগুলি Δফসবি সিগন্যালটিকেও ছাড়িয়ে যেতে পারে।

চিত্র 4

অপব্যবহারের ওষুধ দ্বারা ডেন্ড্রিটিক কাঠামোর নিয়ন্ত্রণ। নিউক্লিয়াস অ্যাকম্যাবনেস এবং প্রিফ্রন্টাল কর্টেক্সে (৪১) কোকেনের সাথে দেখা গেছে, যেমন ড্রাগের অপব্যবহারের দীর্ঘস্থায়ী এক্সপোজার পরে নিউরনের ডেন্ড্রিটিক গাছের প্রসারিত দেখানো হয়। প্রশস্তকরণের ক্ষেত্রগুলি ডেন্ড্রিটিক স্পাইনগুলির বৃদ্ধি দেখায়, যা সক্রিয় স্নায়ু টার্মিনালগুলির সাথে একযোগে ঘটতে বাধ্য হয়। ডেনড্র্যাটিক মেরুদণ্ডের ঘনত্বের এই বৃদ্ধিটি ফসফের মাধ্যমে এবং সিডিকে 41 এর ফলস্বরূপ অন্তর্ভুক্তি হতে পারে (পাঠ্যটি দেখুন)। ডেনড্রাইটিক স্ট্রাকচারের এ জাতীয় পরিবর্তনগুলি, যা কিছু শিক্ষণ মডেলগুলিতে লক্ষ্য করা যায় (যেমন, দীর্ঘমেয়াদী সম্ভাবনা), অপব্যবহার বা পরিবেশগত ইঙ্গিতগুলির জন্য দীর্ঘস্থায়ী সংবেদনশীল প্রতিক্রিয়াগুলির মধ্যস্থতা করতে পারে। [রেফারেন্সের অনুমতি নিয়ে পুনরুত্পাদন করা। 5 (কপিরাইট 3, ম্যাকমিলিয়ান ম্যাগাজিন লিমিটেড)]।

আরেকটি সম্ভাবনা হল যে একটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরের ক্ষণিক সংযোজন (যেমন, ΔFOSB, CREB) ক্রোমতির পরিবর্তনের মাধ্যমে জিন অভিব্যক্তিতে আরও স্থায়ী পরিবর্তন ঘটেএন। এই এবং অন্যান্য অনেক ট্রান্সক্রিপশন উপাদান জিনের (42) কাছাকাছি হিস্টোনগুলির যথাক্রমে যথাক্রমে অ্যাসিটিলেশন বা ডেটাটিলেশন প্রচার করে একটি টার্গেট জিনের প্রতিলিপি সক্রিয় বা দমন করার কথা বলে। যদিও এই ধরনের অ্যাসিট্লেশন এবং হ্যস্টোনগুলির ডেসিটিটিশন দৃশ্যত খুব দ্রুত ঘটতে পারে তবে এটি সম্ভব যে Δফোস বা সিআরবি হিজ্টন অ্যাসিট্লেশনকে নিয়ন্ত্রণ করে এমন এনজাইম্যাটিক যন্ত্রপাতিগুলিতে দীর্ঘ-দীর্ঘস্থায়ী অভিযোজন তৈরি করতে পারে। Δ FOSB বা CREB ক্রোমাটিনের অন্যান্য পরিবর্তনের নিয়ন্ত্রন করে (যেমন, ডিএনএ বা হিস্টোন মিথাইলেশন) নিয়ন্ত্রনের সময় ঘটে যাওয়া জিন ট্রান্সক্রিপশানের স্থায়ী পরিবর্তনগুলিতে জড়িত থাকার কারণে জিন অভিব্যক্তিগুলিতে দীর্ঘস্থায়ী পরিবর্তনগুলি প্রচার করতে পারে (রেফারেন্সগুলি 42 এবং 43 দেখুন) । যদিও এই সম্ভাবনার ধারণাগুলি সত্ত্বেও, তারা এমন একটি প্রক্রিয়া সরবরাহ করতে পারে যা অপব্যবহারের মাদক (বা অন্য কোনও সমস্যায়) এর ক্ষণস্থায়ী অভিযোজনগুলি জীবনযাপনের আচরণগত পরিণতিগুলির দিকে পরিচালিত করে।

তথ্যসূত্র

↵
1. Nestler EJ,
2. আশা করি বিটি,
3. Widnell কেএল

(1993) নিউরন 11: 995-1006।