Ang DeltaFosB sa The Nucleus Accumbens usa ka Kritikal aron sa pagpalig-on sa mga epekto sa Sexual Ganti. (2010)

Mga KOMENTARYO: Ang Delta FosB usa ka marker alang sa tanan nga pagkaadik, parehas sa pamatasan ug kemikal. Ingon nga nagdugang kini nga molekula sa reward circuit mao usab ang naggiya nga mga kinaiya. Usa kini sa mga molekula nga naapil sa pagbag-o sa neuroplastic. Gipakita sa kini nga eksperimento nga nagdugang kini uban ang kasinatian sa sekswal, parehas sa kung giunsa kini sa mga pagkaadik sa droga. Sa eksperimento gigamit nila ang genetic engineering aron madugangan ang mga lebel niini lapas sa "normal". Niresulta kini sa pagpauswag sa pagpadali sa kalihokan nga sekswal. Sa among hunahuna nahimo kini sa pagkaadik sa pornograpiya.

BUOT nga PAGTUON

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Mga gene Brain Behav. 2010 Oct; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

Department of Anatomy and Cell Biology, Schulich School of Medicine ug Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario, Canada.

abstract

Ang seksuwal nga kinaiya sa laki nga mga ilaga maoy magantihon ug mapalig-on. Bisan pa, ang gamay nga nahibal-an mahitungod sa piho nga mga mekanismo sa cellular ug molekula nga nagpatunga sa paghatag sa sekswal nga ganti o sa pagpauswag sa mga epekto sa ganti sa sunod nga pagpahayag sa sekswal nga kinaiya. Kini nga pagtuon nagsulay sa pangagpas nga ang ΔFosB, ang gipahayag nga pinutol nga porma sa FosB, adunay mahinungdanon nga papel sa pagpalig-on sa sekswal nga pamatasan ug pagpadasig sa kasinatian sa sekswal nga kadasig ug pasundayag.

Ang kasinatian sa sekswal nga gipakita nga hinungdan sa akng akumulasyon sa FosB sa ubay-ubay nga limbic brain regions lakip na ang nucleus accumbens (NAc), medial prefrontal cortex, ventral tegmental area ug caudate putamen apan dili ang medial preoptic nucleus.

Sunod, ang induksiyon sa c-Fos, usa ka ubos nga tumoy (target) sa ΔFosB, gisukod sa mga kasinatian sa sekswal ug sa mga mananap nga dili maalamon. Ang gidaghanon sa mga c-Fos-immunoreactive nga mga selula nga gipaagi sa kaminyuon sa kamahinungdanon mikunhod sa mga kasinatian sa sekswal nga mga hayop kon ikumpara sa sekswal nga pagkontrol.

Sa katapusan, ang mga lebel sa ΔFosB ug ang iyang kalihokan sa NAc gigamit gamit ang viral-mediated gene transfer aron tun-an ang potensyal nga papel niini sa paghusay sa kasinatian sa sekswal ug pagpadasig sa kasinatian sa sekswal nga pasundayag. Ang mga mananap nga adunay overexpression ΔFosB nagpakita sa gipaayo nga pasilidad sa sekswal nga kasinatian nga adunay kalabutan sa sekswal nga kasinatian kalabot sa kontrol. Sa kasukwahi, ang ekspresyon sa ΔJunD, usa ka dominanteng negatibo nga bili nga partner sa ΔFosB, nagpakunhod sa kasinatian sa sekswal nga kasayuran nga gipaagi sa pasundayag sa sekswal nga pasundayag ug gipaundang ang pagpadayon nga pagpadayon sa pagpadali kumpara sa green fluorescence protein ug ΔFosB overexpressing nga mga grupo.

Gipaluyohan niining mga kaplag ang mahinungdanong papel sa pagpahayag sa ΔFosB sa NAc alang sa pagpalig-on sa mga epekto sa seksuwal nga pamatasan ug pagpaabtik sa kasinatian sa sekswal nga kasinatian sa seksuwal nga pasundayag.

PASIUNA

Ang kinaiya sa kinaiya mapuslanon kaayo ug mapalig-on alang sa lalaking mga rodent (Coolen et al. 2004; Pfaus ug uban pa. 2001). Dugang pa, ang kasinatian sa sekso mag-usab sa sunod nga sekswal nga kinaiya ug ganti (Tenk ug uban pa. 2009). Uban sa gibalikbalik nga kasinatian nga kasinatian, ang pamatasan sa sekso gipahigayon o "gipalig-on", gipakita pinaagi sa pagkunhod sa mga pagkulang sa pagsugod sa pag-asawahay ug pagpasayon ​​sa seksuwal nga pasundayag (Balfour ug uban pa. 2004; Pfaus ug uban pa. 2001). Bisan pa, dili maayo nga nasabtan ang nagkalainlain nga cellular ug molekular nga mekanismo sa sekswal nga ganti ug pagpalig-on. Ang kinaiya sa kinaiya ug mga kondisyon sa kondisyon nga nagtagna sa pagsugyot nga gipakita aron sa pagpa-uswag sa pagpahayag sa gilayon-nga sayo nga gene c-fos sa sistema nga mesolimbiko sa mga lalaking ilaga (Balfour ug uban pa. 2004; Pfaus ug uban pa. 2001). Dugang pa, kini bag-o lang gipakita nga ang sekswal nga kasinatian nag-aghat sa dugay nga neuroplasticidad sa laki nga sistema sa mesolimbiko nga ilaga (Frohmader ug uban pa. 2009; Mga pitcher ug uban pa. 2010). Dugang pa, sa mga ilaga sa lalaki, ang sekswal nga kasinatian gipakita aron madani ang ΔFosB, a Fos nga sakop sa pamilya, sa nucleus accumbens (NAc) (Wallace ug uban pa. 2008). ΔFosB, usa ka pinutol nga variation sa FosB, usa ka talagsaon nga sakop sa pamilyang Fos tungod sa mas dako nga kalig-on niini (Carle ug uban pa. 2007; Ulery-Reynolds ug uban pa. 2008; Ulery ug uban pa. 2006) ug dunay papel sa pagpauswag nga kadasig ug ganti alang sa mga droga sa pag-abuso ug ang long-term nga neural plasticity nga naghusay sa pagkaadik (Nestler ug uban pa. 2001). Ang FosB naglangkob sa usa ka heteromeric transcription factor complex (activator protein-1 (AP-1)) uban sa mga Jun nga protina, mas maayo nga JunD (Chen ug uban pa. 1995; Hiroi ug uban pa. 1998). Pinaagi sa inducible over-expression nga ΔFosB, labi nga gidid-an sa striatum gamit ang bi-transgenic nga mga ilaga, ang usa ka matang sa phenotype nga nahisgutan sa pagkaadik sa drugas ang nahimo bisan pa sa pagkawala sa naunang pagkaladlad sa droga (McClung ug uban pa. 2004). Kini nga kinaiya sa phenotype naglakip sa usa ka sensitibo nga locomotor nga tubag sa cocaine (Kelz ug uban pa. 1999), dugang nga gusto sa cocaine (Kelz ug uban pa. 1999) ug morphine (Zachariou ug uban pa. 2006), ug nagdugang sa pagdumala sa kaugalingon nga cocaine (Colby ug uban pa. 2003).

Susama sa ganti sa droga, ang ΔFosB gisaligan sa natural nga magantihon nga mga pamatasan ug gipataliwala ang pagpahayag sa maong mga kinaiya. Ang sobrang pagpahayag sa ΔFosB sa NAc nga gamiton ang mga modelo nga rodent nagdugang sa boluntaryong ligid nga nagdagan (Werme ug uban pa. 2002), instrumental nga pagtubag sa pagkaon (Olausson ug uban pa. 2006), paggamit sa sucrose (Wallace ug uban pa. 2008), ug gipadali ang lalaki (Wallace ug uban pa. 2008) ug babaye (Bradley ug uban pa. 2005) seksuwal nga kinaiya. Busa, ΔFosB mahimo nga nalambigit sa paghusay sa mga epekto sa natural nga magantihon nga mga kasinatian. Tsiya sa kasamtangan nga pagtuon nagpalapad sa mga nangaging pagtuon pinaagi sa pag-usisa sa papel sa ΔFosB sa NAc sa dugay nga resulta sa sekswal nga kasinatian sa sunod nga kinaiya sa pagsinina ug pagpa-aktibo sa neural sa mesolimbic nga sistema.

  • Una, natukod kung diin ang mga utok nga rehiyon nalambigit sa reward circuitry ug sekswal nga kinaiya nga nagpahayag sa kasinatian sa sekso-nga gipahinabo ΔFosB.
  • Sunod, ang epekto sa kasinatian sa sekso-nga gipahinabo nga ΔFosB sa pagpahulaghulag nga gihulagway nga c-Fos, usa ka ubos nga tumong nga gisupak sa ΔFosB (Renthal ug uban pa. 2008), giimbestigahan.
  • Sa katapusan, ang epekto sa pag-ehersisyo sa ΔFosB nga kalihokan sa NAc (gene over-expression ug ekspresyon sa dominanteng negatibo nga bili nga partner) sa sekswal nga pamatasan ug pagpadasig sa kasinatian sa sekswal nga kadasig ug pasundayag nahibal-an gamit ang viral delivery technology nga teknolohiya.
Adto sa:

Mga pamaagi

Animals

Ang hamtong nga lalaki nga Sprague Dawley nga mga ilaga (200-225 gramo) nakuha gikan sa Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada). Ang mga hayop gibutang sa Plexiglas cages nga adunay tunnel tube sa parehas nga mga pares sa sekso sa mga eksperimento. Ang kwarto sa kolonya mao ang temperatura nga gikontrolar ug gihuptan sa 12 / 12 hr light dark cycle nga adunay pagkaon ug tubig nga anaa ad libitum gawas sa panahon sa pagsulay sa kinaiya. Ang Stimulus females (210-220 gramos) alang sa mga sesyon sa pagsabak nakadawat sa subcutaneous implant nga adunay 5% estradiol benzoate ug 95% cholesterol nga nagsunod sa bilateral ovariectomy ubos sa deep anesthesia (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine). Ang seksuwal nga pagdawat giaghat pinaagi sa administrasyon sa 500μg progesterone sa 0.1 mL sesame oil nga gibana-bana nga 4 ka oras sa wala pa ang pagsulay. Ang tanan nga mga pamaagi gi-aprobahan sa Animal Care and Use Committees sa University of Western Ontario ug nahisubay sa mga guidelines sa CCAC nga naglambigit sa vertebrate animals sa research.

Sekswal nga Paggawi

Ang mga sesyon sa pag-inom nahitabo sulod sa sayo nga ngitngit nga hugna (tali sa 2-6 nga mga oras human sa pagsugod sa mangitngit nga panahon) ubos sa pula nga kahayag. Sa wala pa mag-eksperimento, ang mga hayop random nga gibahin ngadto sa mga grupo. Atol sa pag-upod sa mga lalaki, ang mga ilaga nga mga ilaga gitugotan sa pagbalhin ngadto sa ejaculation o 1 nga oras, ug ang mga parameter alang sa sekswal nga kinaiya girekord lakip na: Mount latency (ML; oras gikan sa pagpaila sa babaye hangtud sa una nga bukid), ang intromission latency (oras; ang babaye hangtud sa unang bungtod nga adunay pagbuskos sa vaginal), ejaculation latency (EL; oras gikan sa unang intromission ngadto sa ejaculation), post nga ejaculation interval (PEI; panahon gikan sa ejaculation ngadto sa una nga sunod nga intromission), gidaghanon sa mga mounts (M; pelvic thrusting nga walay vaginal pagsulod), gidaghanon sa mga intromisyon (IM; mount, lakip na ang vaginal penetration) ug copation efficiency (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Ang mga numero sa mga mount ug mga intromisyon wala gilakip sa pagtuki sa mga hayop nga wala magpakita sa ejaculation. Ang Mount ug ang mga latency nga mga intromisyon mao ang mga parameter nga nagpaila sa sekswal nga kadasig, samtang ang pagkalibang sa ejaculation, ang gidaghanon sa mga sakyanan ug ang pagka-epektibo nga nagpakita sa sekswal nga pasundayag (Hull 2002).

Eksperimento 1: Pagpahayag sa ΔFosB

Ang mga lalaki nga napamatud-an sa sekso nga mga ilaga gitugotan nga matan-aw sa limpyo nga mga test cages (60 × 45 × 50 cm) alang sa 5 nga sunud-sunod, adlaw-adlaw nga mga sesyon sa pagpa-o o nagpabilin nga wala na sa sekso. Supplementary Table 1 naglatid sa paradigm sa kinaiya alang sa mga grupo sa eksperimento: wala nay sekso (NNS; n = 5), naif sex (NS; n = 5), walay kasinatian nga sex (EN; n = 5) ug kasinatian nga sex (ES; n = 4). Ang NS ug ES nga mga hayop gisakripisyo nga 1 nga oras nga nagsunod sa ejaculation sa katapusang adlaw sa pag-asahan aron imbestigahan ang gipa-aghat nga c-Fos nga ekspresyon. Ang mga hayop sa NNS gihalad sa kasamtangan kauban sa mga hayop nga ENS 24 ka oras human sa katapusan nga sesyon nga sesyon aron pagsusi sa kasinatian sa kasinatian sa sex ΔFosB. Ang mga kasinatian sa sekswal nga mga grupo gipares alang sa sekswal nga kinaiya sa wala pa ang sunod nga pagsulay. Walay mahinungdanon nga kalainan ang nakit-an tali sa mga grupo alang sa bisan unsa nga mga pamaagi sa kinaiya sulod sa tukma nga panaghigalaay ug sa kasinatian sa kasinatian sa sekso nga gipaagi sa pagpaambit sa sekswal nga pamatasan nga gipakita sa mga batid nga grupo (Supplementary Table 2). Ang pagpugong naglakip sa mga lalaki nga wala'y sekswal nga pangdala nga dungan nga gipanag-iya sa mga hayop nga nag-upod nga nagsiguro sa pagkaladlad sa mga baho sa babaye ug mga pag-awit nga walay direkta nga pagkontak sa babaye.

Alang sa pagsakripisyo, ang mga hayop na-anesthetized pinaagi sa sodium pentobarbital (270mg / kg; ip) ug sa perfacardially nga 50 mL nga 0.9% saline, gisundan sa 500 mL nga 4% paraformaldehyde sa 0.1 M phosphate buffer (PB). Gipahawa ang mga utak ug gi-post alang sa 1 h sa temperatura sa kuwarto sa pareho nga fixative, dayon nalingaw sa 20% sucrose ug 0.01% sodium azide sa 0.1 M PB ug gitipigan sa 4 ° C. Ang Coronal nga mga seksyon (35 μm) giputol pinaagi sa usa ka nagyelo nga microtome (H400R, Micron, Germany), nakolekta sa upat ka parallel series sa cryoprotectant solution (30% sucrose ug 30% ethylene glycol sa 0.1 M PB) ug gitipigan sa -20 ° C. Ang mga naglutaw nga naglutaw nga mga seksyon naligo nga hugasan sa 0.1 M phosphate-buffered saline (PBS; pH 7.3-7.4) tali sa mga incubation. Ang mga seksyon naladlad sa 1% H2O2 alang sa 10 min sa temperatura sa lawak aron sa paglaglag sa mga endogenous peroxidases, unya gibabagan sa PBS + inkubasyon solution, nga PBS nga adunay 0.1% bovine serum albumin (Catalog item 005-000-121; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) ug 0.4% Triton X -100 (katalogo item BP151-500; Sigma-Aldrich) alang sa 1 h. Ang mga seksyon dayon gipamubog sa gabii sa 4 ° C sa usa ka pan-FosB rabbit nga polyclonal antibody (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Ang pan-FosB antibody gipatungha batok sa usa ka internal nga rehiyon nga gipaambit sa FosB ug ΔFosB. Ang mga ΔFosB-IR cells ilabi na ΔFosB-positibo tungod kay sa post-stimulus time (24 ka oras) ang tanan nga detectable nga stimulus-nga giaghat nga FosB degraded (Perrotti ug uban pa. 2004; Perrotti ug uban pa. 2008). Dugang pa, sa niini nga eksperimento, ang mga hayop nga nag-upa sa katapusan nga adlaw (NS, ES) gisakripisyo 1 h human sa pag-upa, busa sa wala pa ang FosB nga ekspresyon. Ang Western blot analysis mikumpirma sa pagkakita sa ΔFosB sa gibanabana nga 37 kD. Human sa pag-ipon sa primero nga antibody, ang mga seksyon gipalubog alang sa 1 h sa biotin-conjugated nga kambing nga anti-rabbit IgG (1: 500 sa PBS +; Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA) ug dayon 1 h sa avidin-biotin-hoseradish peroxidase ; 1: 1K sa PBS; Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). Pagkahuman niini nga mga bahin sa paglumlom giproseso sa usa sa mosunod nga mga paagi:

1. Single label nga peroxidase

Ang mga seksyon sa mga hayop sa NNS ug ENS gigamit alang sa usa ka pagtuki sa utok sa kasinatian sa sekswal nga kasinatian nga ΔF accumulation. Pagkahuman sa ABC incubation, nakita ang peroxidase complex human sa paggamot sa 10 minutos sa usa ka chromogen solution nga adunay 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) nga gipadako sa 0.02% nickel sulfate sa 0.1 M PB hydrogen peroxide (0.015%). Ang mga seksyon hugasan nga maayo sa 0.1 M PB aron wagtangon ang reaksyon ug i-mount sa coded Superfrost plus glass slides (Fisher, Pittsburgh, PA, USA) nga may 0.3% gelatin sa ddH20. Pagkahuman sa dehydration, ang tanan nga mga slide gitabunan-nga nadaot sa DPX (dibutyl phthalate xylene).

2. Duha ka immunofluorescence

Ang mga seksyon gikan sa upat ka mga eksperimento nga grupo nga adunay NAc ug mPFC gigamit alang sa pagsusi sa ΔFosB ug c-Fos. Human sa paglumlum sa ABC, ang mga seksyon gipamubog alang sa 10 min sa biotinylated tyramide (BT; 1: 250 sa PBS + 0.003% H2O2 Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) ug alang sa 30 min sa Alexa 488-conjugated strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Ang mga seksyon dayon gipalalom sa usa ka gabii nga adunay usa ka kliniko nga polyclonal antibody nga ilabi sa pag-ila sa c-Fos (1: 150; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), gisundan sa 30 min incubation uban sa kambing batok sa Cy3-conjugated secondary antibody (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, USA). Human sa pag-ula, ang mga seksyon hugasan nga hugasan sa 0.1 M PB, nga gibutang sa coded glass slides nga may 0.3% gelatin sa ddH20 ug cover-slipped uban sa aqueous mounting medium (Gelvatol) nga naglangkob sa anti-fading agent 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Ang mga pagkontrol sa immunohistochemical naglakip sa pagkawala sa bisan hain o sa duha nga nag-unang mga antibody, nga miresulta sa pagkawala sa pag-label sa angay nga wavelength.

Pagsusi sa Data

Pagtuki sa utok sa ΔFosB

Duha ka tig-eksperimento nga buta sa pagtambal nga gihimo sa lapad nga pag-scan sa utok sa coded slide. Ang ΔFosB-immunoreactive (-IR) nga mga selula sa tibuok utok semi-quantitative nga pag-analisar gamit ang usa ka sukdanan nga nagrepresentar sa gidaghanon sa ΔFosB-positibo nga mga selula nga gilatid sa Table 1. Dugang pa, base sa semi-quantitative findings, ang gidaghanon sa ΔFosB-IR nga mga selula gi-isip gamit ang standard areas of analysis sa mga utok nga lugar nga naapektuhan sa reward ug sexual behavior pinaagi sa camera lucida drawing tube nga gilakip sa Leica DMRD microscope (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Alemanya): NAc (core (C) ug kabhang (S); 400 × 600μm) gisusi sa tulo ka rostral-caudal levelsBalfour ug uban pa. 2004); Ang ventral tegmental nga lugar (VTA; 1000 × 800μm) nagsusi sa tulo ka rostral-caudal levels (Balfour ug uban pa. 2004) ug VTA tail (Perrotti ug uban pa. 2005); prefrontal cortex (anterior cinglulate area (ACA); prelimbic cortex (PL); infralimbic cortex (IL); 600 × 800μm matag usa); caudate putamen (CP; 800 × 800μm); ug medial preoptic nucleus (MPN; 400 × 600 μm) (Supplementary Figures 1-3). Duha ka mga seksyon ang giihap sa matag subregion, ug ang matag-average nga mananap alang sa pagkalkulo sa kahulogan sa grupo. Ang mga pang-sex nga masinahon ug eksperyensiyal nga grupo nga kasagaran sa ΔFosB-IR nga mga selula gitandi sa matag subregion gamit ang mga wala-apil nga mga t-test.

Table 1    

Sumaryo sa ΔFosB nga ekspresyon sa mga sekswal nga naibog ug eksperyensiyadong mga hayop
Pagsusi sa ΔFosB ug c-Fos

Nakuha ang mga imahe gamit ang usa ka cool CCD camera (Microfire, Optronics) nga gilakip sa usa ka Leica microscope (DM5000B, Leica Microsystems; Wetzlar, Germany) ug Neurolucida software (MicroBrightfield Inc) nga adunay fixed camera settings alang sa tanang mga subject (gamit ang 10x nga mga tumong). Gidaghanon sa mga selula nga nagpahayag sa c-Fos-IR o ΔFosB-IR sa standard nga mga dapit sa pagsusi sa NAc core ug kabhang (400 × 600μm matag usa; Supplementary Figure 1) ug ACA sa mPFC (600 × 800μm; Supplementary Figure 3) ang gipangita sa usa ka tigpaniid nga gibutahan sa mga eksperimental nga mga grupo, sa 2 nga mga seksyon sa matag hayop nga naggamit sa Neurolucida software (MBF Bioscience, Williston, VT) ug aberids matag hayop. Ang kasagaran nga grupo sa mga c-Fos o ΔFosB nga mga selula gipaanggid gamit ang duha-nga-way ANOVA (Mga hinungdan: sekswal nga kasinatian ug sekswal nga kalihokan) ug Fisher LSD alang sa post hoc nga pagtandi sa usa ka significance level sa 0.05.

Eksperimento 2: ΔFosB expression manipulation

Viral Vector-Mediated Gene Transfer

Ang Sexually na nga lalaki nga Sprague Dawley nga mga ilaga sagad gibahin ngadto sa mga grupo sa wala pa ang stereotaxic nga operasyon. Ang tanan nga mga mananap nakadawat sa bilateral microinjections sa mga vectors nga gihulagway sa recombinant adeno (rAAV) vectors nga nag-encode sa GFP (control; n = 12), ligaw nga tipo ΔFosB (n = 11) o usa ka dominant-negative binding partner sa ΔFosB nga gitawag ΔJunD (n = 9) ngadto sa NAc. Ang ΔJunD mikunhod sa ΔFosB mediated transcription pinaagi sa competitively heterodimerizing sa ΔFosB sa dili pa pag-apil sa AP-1 nga rehiyon sulod sa gene promoters (Winstanley ug uban pa. 2007). Ang titer sa virus gitino pinaagi sa qPCR ug gisusi Sa vivo sa wala pa magtuon sa pagsugod. Ang Titer mao ang 1-2 × 1011 makatakod nga mga partikulo kada mL. Ang mga vector nga rAAV gisudlan sa usa ka tomo sa 1.5 μL / nga gilay-on sa mga 7 (coordinate: AP + 1.5, ML +/- 1.2 gikan sa Bregma; DV-7.6 gikan sa skull ibabaw sumala sa Paxinos ug Watson, 1998) gamit ang Hamilton syringe (5μL ; Harvard Apparatus, Holliston, MA, USA). Ang mga cector wala'y makahatag og toxicity nga labaw pa kay sa control infusions nga mag-inusara (Winstanley et al, 2007; alang sa mga detalye sa pagpangandam sa AAV, kita n'yo Hommel et al., 2003). Ang mga eksperimento sa kinaiya nagsugod sa 3 nga mga semana human sa mga pagturok sa vector nga nagtugot alang sa impormasyong maayo ug lig-on nga viral (Wallace ug uban pa. 2008). Ang ekspresyon sa transgene sa murine nga mga espisye nga mga taluktok sa mga adlaw nga 10 ug nagpabilin nga gituboy sulod sa labing menos 6 nga mga bulan (Winstanley ug uban pa. 2007). Sa katapusan sa eksperimento, ang mga hayop mga transcardially perfused ug NAc mga seksyon mga immuno-giproseso alang sa GFP (1: 20K; antiseptiko batok antipers sa GFP; Molecular Probes) gamit ang usa ka ABC-peroxidase-DAB reaksyon (sama sa gihulagway sa ibabaw) sa histologically susihon ang mga site sa pag-injection gamit ang GFP isip marker (Supplementary Figure 4). Ang mga ΔFosB ug ΔJunD nga mga vector usab naglangkob sa usa ka bahin nga nagpahayag sa GFP nga gibulag sa usa ka internal nga ribosomal entry site, nga nagtugot sa pag-ila sa pag-ila sa site sa pag-ila sa GFP sa tanang mananap. Ang mga mananap nga adunay mga lugar sa pag-injection ug pagkaylap sa virus nga gidid-an sa NAc gilakip sa statistical analysis. Ang pagkaylap sa virus sa kasagaran limitado sa usa ka bahin sa NAc ug wala mikaylap sa rostral-caudally sa tibuok nga nucleus. Dugang pa, ang pagkaylap sa virus nga kasagaran nagpunting sa usa ka kabhang o kinauyokan. Bisan pa, ang kausaban sa mga lugar sa pag-injection ug mikaylap sa NAc wala makaimpluwensya sa mga epekto sa kinaiya. Sa katapusan, ang mga ineksiyon sa GFP wala makaapekto sa sekswal nga kinaiya o pagpadali sa kasinatian sa sekswal nga pamatasan kon itandi sa mga hayop nga dili operasyon gikan sa nangaging mga pagtuon (Balfour ug uban pa. 2004).

Sekswal nga Paggawi

Tulo ka semana human sa viral delivery delivery, ang mga mananap mated sa usa ka ejaculation (o alang sa 1 nga oras) alang sa 4 sunod-sunod nga, adlaw-adlaw nga mga sesyon sa pag-angkon aron makaangkon og sekswal nga kasinatian (kasinatian nga mga sesyon) ug sa sunod gisulayan alang sa long-term nga ekspresyon sa kasinatian nga gipahinabo nga pasaporte sa sekswal nga kinaiya 1 ug 2 nga mga semana (test session 1 ug 2) human sa katapusan nga sesyon sa kasinatian. Ang mga pamaagi sa panggawi sa kinaiya gitala sa tanang mga sesyon sa pag-asoy ingon nga gihulagway sa ibabaw. Ang mga pagkalahi sa estadistika alang sa tanan nga mga parameter sa panahon sa matag sesyon sa pag-ipon gitandi sa sulod ug sa taliwala sa mga grupo nga naggamit sa duha-ka-way-balik nga mga pamaagi ANOVAs (Mga hinungdan: pag-atiman ug pag-upa nga sesyon) o usa ka paagi ANOVAs (latas sa ejaculation, gidaghanon sa mga sakyanan ug mga intromisyon; sesyon) nga gisundan sa Fisher LSD o Newman-Keuls tests alang sa post hoc nga pagtandi sa usa ka significance level sa 0.05. Ang piho nga mga epekto sa sekswal nga kasinatian sa mga lantaw sa pagsanay gitandi tali sa sesyon sa kasinatian 1 (naïve) ug kasinatian nga mga sesyon 2, 3, o 4 matag usa, maingon man sa mga eksperimento nga mga grupo sulod sa matag sesyon sa kasinatian. Dugang pa, aron pag-analisar sa mga epekto sa pagtambal (vector) sa dugay nga pagtabang sa sekswal nga pamatasan, ang mga parametro sa pag-upa gitandi tali sa sesyon sa kasinatian 4 ug test session 1 ug 2 sulod sa matag pagtambal nga grupo, ug itandi ang mga eksperimento sa sulod sa matag test session.

Adto sa:

MGA RESULTA

Ang kasinatian sa sekso maoy hinungdan sa panagtigum sa FosB

Sa sinugdanan, ang usa ka semi-quantitative nga pagsusi sa ΔFosB nga akumulasyon sa tibuok utok sa mga lalaki nga nakalambigit sa sekswal nga kalalakin-an kumpara sa mga sekswal nga pagkontrol nga gihimo. Ang usa ka sumaryo sa kinatibuk-ang mga kaplag anaa sa Table 1. Ang pagtuki sa FosB-IR gihimo pinaagi sa pagtino sa gidaghanon sa ΔFosB-IR nga mga selula sa ubay-ubay nga mga rehiyon sa utak nga may kalabotan sa limbic gamit ang standard nga mga lugar sa pagsusi. Figure 1 nagpakita sa mga hulagway nga representante sa DAB-Ni nga giimpluwensiyahan ang NAc nga mga sekswal nga nawala ug may kasinatian nga mga hayop. Mahinungdanon nga ΔFosb up-regulation ang nakaplagan sa mga subregion sa mPFC (Figure 2A), NAc core ug shell (2B), caudate putamen (2B) ug VTA (2C). Sa NAc, ang dagkong mga kalainan anaa sa tanan nga lebel sa rostralhudud sa core ug shell sa NAc, ug ang datos nga gipakita sa Figure 2 mao ang kasagaran sa tanang lebel sa rostro-caudal. Sa kasukwahi, wala'y talagsa nga pagtaas sa ΔFosB-IR sa hypothalamic medial preoptic nucleus (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26; ENS: Avg 6.0 +/- 1.86).

Figure 1    

 

Mga hulagway nga nagpakita sa mga FosB-IR nga mga selula (itom) sa NAc sa naïve no sex (A) ug walay kasinatian nga mga grupo (B) nga mga grupo. aco: anterior commissure Scale bar nagpakita sa 100 μm.
Figure 2     

Gidaghanon sa ΔFosB-IR cells sa: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) ug anterior cingulate cortex (ACA) subregions sa medial prefrontal cortex; B. Nucleus ang accumbens core ug shell, ug caudate putamen (CP); C. Rostral, tunga, caudal ug ikog ...

Ang kasinatian sa sekswal nga pagtagad naghatag sa cating-induced c-Fos

Ang epekto sa sekswal nga kasinatian sa mga lebel sa ΔFosB sa NAc nakumpirma sa paggamit sa mga pamaagi sa pag-ilalom sa fluorescence. Dugang pa, ang mga epekto sa sekswal nga kasinatian sa pagpahayag sa c-Fos gisusi. Figure 3 nagpakita sa mga hulagway nga representante sa ΔFosB- (green) ug c-Fos (pula) -IR nga selula sa tanang mga eksperimento nga grupo (A, NNS; B, NS; C, ENS; D, ES). Ang kasinatian sa sekswal nakapauswag sa ΔFosB nga ekspresyon sa NAc core (Figure 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) ug kabhang (Figure 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Sa kasukwahi, ang pagsanay sa 1 nga oras sa wala pa ang perfusion, wala'y epekto sa ΔFosB nga ekspresyon (Figure 4A, C) ug walay interaksyon tali sa kasinatian sa sekswal ug mating diha-diha dayon sa wala pa ang perfusion nakita. Adunay usa ka kinatibuk-ang epekto sa pagsanay sa wala pa ang perfusion sa c-Fos nga ekspresyon sa NAc core (Figure 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) ug kabhang (Figure 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Dugang pa, usa ka kinatibuk-ang epekto sa kasinatian sa sekswal ang nakit-an sa NAc core (Figure 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) ug kabhang (Figure 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) ug usa ka interaksiyon tali sa sekswal nga kasinatian ug nagminyo sa wala pa ang perfusion nahibal-an sa NAc core (F1,15 = 6.5; p = 0.022), nga may trend sa kabhang (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Ang pag-analisar sa post hoc nagpakita sa pagpa-ang-gisugyot nga c-Fos nga ekspresyon sa kinauyokan ug kabhang sa mga sekswal nga mga lalaki nga malaw-ay (Figure 4B, D). Apan, sa mga eksperyensiyadong lalaki, ang c-Fos wala kaayo makadugang sa NAc core (Figure 4B) ug kamahinungdanon nga pagkunhod sa kabhang (Figure 4D). Sa ingon, ang kasinatian sa sekso nagpahinabog pagkunhod sa gipahayag nga c-Fos expression. Ang P-nga mga bili alang sa piho nga mga pagtandi sa us aka mga kaubanan anaa sa hulagway nga mga sugilanon.

Figure 3     

Mga hulagway nga nagpakita sa ΔFosB (berde) ug c-Fos (pula) sa NAc alang sa matag grupo sa eksperimento. Ang Scale bar nagpakita sa 100 μm.
Figure 4     

Kasinatian nga kasinatian-nga gihulagway nga ΔFosB ug ang gipa-angkon nga c-Fos. Mga numero sa ΔFosB (Core, A; Shell, C; ACA, E) o c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) immunoreactive cells alang sa matag grupo: NNS (n = 5) 5), ENS (n = 5) o ES (n = 4). Gipahayag ang datos ...

Ang epekto sa kasinatian sa sekswal nga pag-inom sa c-Fos nga lebel nga gikusokuso dili lamang sa NAc. Ang susama nga paglipot sa c-Fos nga ekspresyon nakita sa ACA sa mga kasinatian sa sekso nga sekswal kung itandi sa mga sekswal nga kontrol. Ang kasinatian sa sekswal nga adunay usa ka mahinungdanon nga epekto sa ΔFosB nga ekspresyon sa ACA (Figure 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). Ang pagminyo sa wala pa pahumot wala’y epekto sa ekspresyon sa ΔFosB (Figure 4C) apan daku nga nadugangan c-Fos (Figure 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) sa ACA. Labut pa, ang ekspresyon sa c-Fos nga gipahinabo sa mating nga kamahinungdanon maminusan sa kasinatian sa sekswal (Figure 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Ang duha ka paagi nga interaksyon tali sa sekswal nga kasinatian ug nag-upa sa wala pa ang perfusion nahibaw sa c-Fos expression (Figure 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). Ang mga kantidad nga P alang sa piho nga mga pagtandi sa pares naa sa numero nga mga sugilanon. Sa katapusan, wala’y hinungdan nga pagkunhod sa ekspresyon sa c-Fos nga gipahinabo sa mating sa medial preoptic nucleus (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), usa ka lugar diin ang kasinatian sa pag-asawa wala hinungdan hinungdan pagdugang sa ekspresyon nga expressionFosB, gipakita nga ang ekspresyon sa c-Fos nga gipanganak sa mating wala nakaapekto sa tanan nga lugar sa utok

ΔFosB sa NAc naghusay sa pagpalig-on sa sekswal nga kinaiya

Aron masusi ang usa ka potensyal nga mekanismo sa molekula alang sa pagpalig-on sa sekswal nga pamatasan nga gipakita sa pagpadasig sa kasinatian sa sekswal nga pamatasan, ang mga epekto sa lokal nga pagmaniobra sa mga lebel sa FosB ug ang kalihokan sa transcriptional niini gitino. Ang kasinatian sa sekswal nga panahon sa upat ka nagsunod nga mga sesyon sa kasinatian adunay usa ka mahinungdanon nga epekto sa us aka latency (Figure 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), intromission latency (Figure 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001), ug latency sa ejaculation (Figure 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). Gipasundayag sa pagkontrol sa mga hayop sa GFP ang gipaabot nga kasinatian nga gipaaghat sa pagpaambit sa sekswal nga pamatasan ug gipakita ang mahinungdanon nga mga latency sa una nga bukid, unang intromisyon ug ejaculation sa panahon sa sesyon sa kasinatian 4 kumpara sa kasinatian nga sesyon 1 (Figure 5A-C; tan-awa ang hulagway sa hulagway alang sa p-values). Kini nga pagpadali sa kasinatian sa sekswal nga pamatasan gipaagi usab sa ΔFosB nga grupo alang sa mga bukog ug intromission nga mga latency, apan wala'y usa ka mahinungdanon nga kalainan nga nakit-an sa ejaculation latency (Figure 5A-C). Sa kasukwahi, ang mga hayop sa ΔJunD nagpakita sa usa ka pagpa-abtik; bisan pa nga ang mga latency alang sa mga sakyanan, mga intromisyon, ug mga ejaculation mikunhod uban sa balik-balik nga mga sesyon sa pag-upa, walay bisan usa niini nga mga parameter ang nakaabot sa statistical significance kung itandi sa kasinatian nga mga sesyon 1 ug 4 (Figure 5A-C). Sa taliwala sa pagtandi sa grupo alang sa matag sesyon sa kasinatian nagpakita nga ang ΔJunD adunay mas taas nga mga latency sa pag-mount, intromit ug ejaculate atol sa mga sesyon sa kasinatian kon itandi sa ΔFosB ug GFP (Figure 5A-C). Dugang pa, ang sekswal nga kasinatian ug pagtambal adunay mahinungdanon nga mga epekto sa pagsagup nga kahusayan (Figure 5F: sekswal nga kasinatian, F1,12 = 22.5; p <0.001; pagtambal, F1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB nga mga lalaki adunay dugang nga pagka-episyente sa panahon sa sesyon sa kasinatian 4 kumpara sa kasinatian nga sesyon 1 (Figure 5F). Dugang pa, ang ΔFosB nga mga mananap wala kaayoy mga sakyanan nga nag-una sa ejaculation sa panahon sa sesyon sa adlaw nga 4, kon itandi sa kasinatian nga sesyon 1 (Figure 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), ug nga ang mga lalaki nga ΔJunD mas daghan pa nga nag-una nga nag-una nga ejaculation,Figure 5D ug F). Busa, ang mga hayop sa GFP ug ΔFosB nagpakita sa pagpadasig sa pagsinati sa pagsugod sa sekswal nga pamatasan ug sekswal nga pasundayag, samtang ang mga hayop sa ΔJunD wala.

Figure 5     

Ang mga sekswal nga kinaiya sa GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) ug ΔJunD (n = 9) mga mananap: us aka latency (A), intromission latency (B), ejaculation latency (C) gidaghanon sa mga intromisyon (E) ug copulation efficiency (F). Gipahayag ang datos ...

Aron sulayan ang pangagpas nga ang eksposyong FosB kritikal alang sa long-term nga ekspresyon sa pagpadali sa kasinatian sa kasinatian sa sekswal nga kinaiya, ang mga hayop gisulayan 1 nga semana (test session 1) ug 2 nga mga semana (test session 2) human sa katapusan nga sesyon sa kasinatian. Sa pagkatinuod, gipahigayon ang sekswal nga kinaiya nga gihuptan sa mga grupo sa GFP ug ΔFosB tungod kay walay bisan usa sa mga paggawi sa mga kinaiya nga lahi tali sa mga test session 1 o 2 ug sa katapusan nga sesyon sa kasinatian 4, sulod sa GFP ug ΔFosB nga mga grupo (Figure 5A-C; gawas sa pagkalibang sa ejaculation ug copolution efficiency sa test session 1 alang sa ΔFosB nga mga hayop). Ang mga mahinungdanong kalainan tali sa mga hayop sa ΔJunD ug GFP o ΔFosB nga mga grupo nakit-an sa parehong mga sesyon sa pagsulay alang sa tanang mga kalagdaan sa sekswal nga kinaiya (Figure 5A-F). Wala'y kalainan nga nakit-an sa taliwala o sa sulod sa mga grupo sa pagtandi sa mga numero sa mga intromisyon, PEI, o mga porsyento sa mga mananap nga nag-ejaculated (100% sa mga lalaki sa tanan nga mga grupo nga nag-ejaculated sa miaging upat nga mga sesyon sa pag-isahan).

Adto sa:

PANAGHISGOT

Ang kasamtangan nga pagtuon nagpakita nga ang sekswal nga kasinatian nagpahinabo sa usa ka panagtigum sa ΔFosB sa ubay-ubay nga limbic nga may kalabutan nga mga utok nga rehiyon, lakip ang NAc core ug kabhang, mPFC, VTA ug caudate putamen. Dugang pa, ang sekswal nga kasinatian nakapakunhod sa pagpa-aghat nga pagpahayag sa c-Fos sa NAc ug ACA. Sa katapusan, ang ΔFosB sa NAc gipakita nga kritikal sa paghusay sa pagpasayon ​​sa pag-angkon sa panahon sa pagkuha sa sekswal nga kasinatian ug sa dugay nga pagpahayag sa pagsulay nga gipaagi sa kasinatian sa sekswal nga kinaiya. Sa piho nga pagkunhod sa ΔFosB nga gipataliwad nga transkripsiyon nga gibug-atan ang kasinatian nga gipaagi sa pagpadasig sa sekswal nga kadasig ug pasundayag, samtang ang pagpahayag sa ΔFosB sa ang NAc nagpahinabo sa pagpalambo sa pagpasabot sa sekswal nga kinaiya, sa mga termino sa nagkadaghang sekswal nga pasundayag uban sa dili kaayo kasinatian. Sa kasamtangan, ang kasamtangan nga mga kaplag nagsuporta sa pangagpas nga ang ΔFosB usa ka kritikal nga mediator sa molekula alang sa long-term nga neural ug behavioral plasticity nga giaghat pinaagi sa sekswal nga kasinatian.

Ang kasamtangan nga mga kasayuran naghatag sa nangaging mga pagtuon nga nagpakita sa kasinatian sa sekswal nga gipaagi nga ΔFosB sa NAc sa laki nga mga ilaga (Wallace ug uban pa. 2008) ug babaye hamsters (Mga Hedge ug uban pa. 2009). Wallace et al. (2008) nagpakita nga ang rAAV-ΔFosB over-expression sa NAc nga gipalambo ang sekswal nga kinaiya sa mga mananap nga dili na sekswal sa panahon sa unang sesyon sa pag-upa, ingon nga gipakita sa mas diyutay nga mga intromisyon sa ejaculation ug mas mubo nga post-ejaculatory interval, apan walay epekto sa sekswal nga mga lalaki (Wallace ug uban pa. 2008).

Sa kasukwahi, ang kasamtangan nga pagtuon wala magpakita sa mga epekto sa ΔFosB over-expression sa mga lalaki nga wala'y sekswal sa panahon sa una nga pagsulay, apan sa panahon ug sa pagsunod sa pagbaton sa sekswal nga kasinatian. ΔFosB over-expressors nagpakita sa dugang nga sekswal nga pasundayag (dugang nga efficiency sa copation) kon itandi sa mga hayop sa GFP.

Dugang pa, gisusi sa kasamtangan nga pagtuon ang papel sa ΔFosB pinaagi sa pag-ali sa transpeto nga Ø FBB gamit ang ΔJunD nga nagpahayag sa viral vector. Ang pagpugong sa pag-uswag sa kasinatian sa ΔFosB nga ekspresyon nagpugong sa kasinatian nga gipaagi sa kasinatian sa sekswal nga kadasig (nagdugang nga mga bukog ug mga latik sa intromisyon) ingon man usab sa sekswal nga pasundayag (gipadako nga pagkalibang sa ejaculation ug gidaghanon sa mga sakyanan) ug sunod nga pagpahayag sa pagpahigayon sa sekswal nga pamatasan.

Busa, kini nga mga datos mao ang una nga nagpahayag sa usa ka obligasyon nga papel alang sa ΔFosB sa pagbaton sa pagsagubang sa kasinatian nga kasinatian sa sekswal nga pamatasan. Dugang pa, kini nga mga datos nagpakita nga ang ΔFosB nasabtan usab sa taas nga termino nga ekspresyon nga gipahigayon nga kasinatian nga gipahigayon sa kasinatian. Gisugyot namon nga kining taas nga termino nga ekspresyon sa gipahigayon nga pamatasan nagrepresentar sa usa ka matang sa panumduman alang sa natural nga ganti, busa ΔFosB sa NAc usa ka tigpataliwala sa panumduman sa ganti. Ang kasinatian sa sekso nagdugang usab sa mga lebel sa FosB sa VTA ug mPFC, mga lugar nga nalambigit sa ganti ug memorya (Balfour ug uban pa. 2004; Phillips ug uban pa. 2008). Ang mga pag-eskuyla sa umaabot gikinahanglan nga ipatin-aw ang usa ka potensyal nga kahulogan sa ΔFosb up-regulation sa mga dapit alang sa ganti nga handumanan.

Ang ekspresyon sa FosB lig-on kaayo, busa kini adunay dakong potensyal isip usa ka tigpangulo sa molekula sa padayon nga pagpahaum sa utok human sa malungtarong mga kasamok (Nestler ug uban pa. 2001). ΔFosB gipakita sa hinay-hinay nga pagdako sa NAc sa daghang cocaine injections ug nagpadayon sulod sa pipila ka mga semana (Paglaum ug uban pa. 1992; Paglaum ug uban pa. 1994). Kini nga mga pagbag-o sa NAc ΔFosB nga ekspresyon nalambigit sa pagpahimsog sa pagkawala sa droga ug pagkaadik (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung ug uban pa. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler ug uban pa. 2001; Zachariou ug uban pa. 2006). Sa kasukwahi, ang papel sa ΔFosB sa paghusay sa natural nga ganti wala masabti. Ang bag-o nga ebidensya nagpakita nga nagsugyot nga ΔFosB induction sa NAc nalambigit sa natural nga ganti. Ang mga lebel sa FosB susama nga gipadako sa NAc nga nagsunod sa paggamit sa sucrose ug ligid nga nagdagan. Ang over-expression sa ΔFosB sa striatum nga gamit ang bitransgenic nga mga ilaga o viral nga mga vectors sa mga ilaga maoy hinungdan sa pagtaas sa paggamit sa sucrose, gipalambo nga kadasig alang sa pagkaon ug nagdugang nga kusog nga ligid nga nagdagan (Olausson ug uban pa. 2006; Wallace ug uban pa. 2008; Werme ug uban pa. 2002). Ang kasamtangan nga kasayuran sa kinatibuk-an nagdugang sa niini nga mga taho ug dugang nga pagsuporta sa ideya nga ang ΔFosB usa ka kritikal nga tigpataliwala alang sa ganti nga pagpalig-on ug natural nga panumduman nga panumduman.

ΔFosB mahimong magpataliwala sa pagpa-uswag sa kasinatian sa sekswal nga pamatasan pinaagi sa induction of plasticity sa mesolimbic system. Sa pagkatinuod, ang kasinatian sa sekso nagpahinabo sa daghang mga kausaban sa sistema sa mesolimbiko (Bradley ug Meisel 2001; Frohmader ug uban pa. 2009; Mga pitcher ug uban pa. 2010). AAng lebel sa kinaiya, usa ka sensitibo nga locomotor nga tubag sa amphetamine ug usa ka gipaayo nga ganti sa amphetamine gipakita sa mga kasinatian nga mga lalakiMga pitcher ug uban pa. 2010); ang usa ka giusab nga locomotor nga tubag sa amphetamine nakita usab sa mga babaye nga hamsters (Bradley ug Meisel 2001). Dugang pa, ang pagdugang sa gidaghanon sa mga dulo nga dendritic ug kakomplikado sa dendritic arbors nakit-an human sa usa ka panahon sa paglikay gikan sa sekswal nga kasinatian sa mga ilaga sa laki (Mga pitcher ug uban pa. 2010). Ang kasamtangan nga pagtuon nagsugyot ΔFosB mahimong usa ka piho nga tigpataliwala sa molekula sa taas nga tagal nga resulta sa sekswal nga kasinatian. Sumala sa kasabutan, ang ΔFosB bag-ohay lang gipakita nga importante sa pagpa-aghat sa pagbag-o sa dendritic spine agig tubag sa chronic cocaine administration (Dietz ug uban pa. 2009; maze ug uban pa. 2010).

Dili kini tin-aw kung diin ang upstream neurotransmitter (s) ang responsable sa pagpa-uswag sa ΔFosB sa NAc, apan ang DA gisugyot nga usa ka kandidato (Nye ug uban pa. 1995). Hapit tanan nga mga droga sa pag-abuso, lakip ang cocaine, amphetamine, opiates, cannabinoids, ug ethanol, ingon man natural nga mga ganti, nagdugang ΔFosB sa NAc (Perrotti ug uban pa. 2005; Wallace ug uban pa. 2008; Werme ug uban pa. 2002). Ang duha ka droga sa pag-abuso ug natural nga mga ganti nagdugang sa synaptic DA concentration sa NAc (Damsma ug uban pa. 1992; Hernandez ug Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). ΔFosB induction pinaagi sa mga droga sa pag-abuso gipakita sa DA receptor nga adunay mga selula ug gikuha nga cocaine ΔFosB gibabagan sa usa ka D1 DA receptor antagonist (Nye ug uban pa. 1995). Busa, ang pagpagawas sa DA gipasulabi aron mapukaw ang ekspresyon sa FosB ug sa ingon makamulta ang kaayohan nga may kalabotan sa neuroplasticidad. Dugang nga pagsuporta sa ideya nga ang mga lebel sa FosB ang DA-dependent mao ang pagkaplag nga ang utok nga mga dapit diin ang kasinatian sa sekswal nga giusab ΔFosB nga lebel nakadawat sa kusog nga dopaminergic nga input gikan sa VTA, lakip ang medial prefrontal cortex ug basolateral amygdala.

Apan, sa kasukwahi, ang ΔFosB dili madugangan sa medial preoptic area bisan pa kini nga dapit makadawat dopaminergic input, bisan gikan sa hypothalamic sources (Miller & Lonstein 2009). Ang mga pag-eskuyla sa umaabot gikinahanglan aron pagsulay kung ang gipa-uswag nga ΔFosB nga ekspresyon ug ang mga epekto sa sekswal nga kasinatian sa sekswal nga kadasig ug pasundayag nagsalig sa aksyon sa DA. Ang papel alang sa DA sa sekswal nga ganti sa laki nga mga ilaga sa kasamtangan dili hingpit nga tin-aw (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Adunay daghang ebidensya nga ang DA gibuhian sa NAc panahon sa pagkaladlad sa usa ka babaye o nag-upa (Damsma ug uban pa. 1992) ug ang mga neuron sa DA gi-activate panahon sa sekswal nga kinaiya (Balfour ug uban pa. 2004). Bisan pa, ang sistematikong pag-ineksiyon sa DA receptor antagonist dili makapugong sa seksuwal nga ganti nga gipaaghat nga giandam sa lugar nga giandam (Agmo & Berenfeld 1990) ug ang pangagpas nga ang DA mao ang kritikal alang sa kasinatian nga gipa-aghat nga pagpalig-on sa kaminyoon nga wala pa masulbad.

Dili usab klaro kon unsa ang mga ubos nga tigpataliwala sa ΔFosB epekto sa sekswal nga kinaiya. ΔFosB gipakita ingon nga usa ka transcriptional activator ug repressor pinaagi sa AP-1 dependent mechanism (McClung & Nestler 2003; Peakman ug uban pa. 2003). Daghang gitun-an nga gene ang naila, lakip na ang unang gene c-fos (Paglaum ug uban pa. 1992; Paglaum ug uban pa. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal ug uban pa. 2008; Zhang ug uban pa. 2006), cdk5 (Bibb ug uban pa. 2001), dynorphin (Zachariou ug uban pa. 2006), sirtuin-1 (Renthal ug uban pa. 2009), NFbitB subunits (ang ug uban pa. 2001), usa kand ang AMPA glutamate receptor GluR2 subunit (Kelz ug uban pa. 1999). Ang kasamtangan nga mga resulta nagpakita nga ang gipaubos nga mga c-Fos nga lebel gipaubos pinaagi sa sekswal nga kasinatian sa utok nga mga lugar nga adunay nadugangan nga FosB (NAc ug ACA). Ang pagsumpo sa c-Fos nagpakita nga nagsalig sa panahon sukad sa katapusan nga pag-upa ug pagbalik-balik nga mga sesyon sa pagsabak, sama sa mga nangaging mga pagtuon, ang ingon nga pagkunhod sa c-Fos wala mahibal-an sa laki nga mga ilaga nga gisulayan 1 nga semana human sa katapusan nga sesyon nga sesyon (Balfour ug uban pa. 2004) o human sa sekswal nga kasinatian nga naglangkob sa usa lamang ka sesyon sa pagsinina (Lopez & Ettenberg 2002). Dugang pa, ang kasamtangan nga pagpangita nahiuyon sa ebidensya nga ang ΔFosB nagapugong sa c-fos gene human sa pagkaladlad sa amphetamine (Renthal ug uban pa. 2008). Sumala sa maong mga kaplag, ang pagtunol sa daghang mga dali nga sayo nga gene mRNAs (c-fos, fosB, c-jun, junB, ug zif268) gikunhoran human sa gibalikbalik nga cocaine injections kon itandi sa mga acute drug injections (Paglaum ug uban pa. 1992; Paglaum ug uban pa. 1994), ug ang c-fos nga gigamit sa amphetamine gipugngan human sa pagkuha gikan sa chronic amphetamine administration (Jaber ug uban pa. 1995; Renthal ug uban pa. 2008). Ang gigamit nga kalabutan sa down-regulation sa c-Fos nga ekspresyon human sa chronic drug treatment o sekswal nga kasinatian nagpabilin nga dili klaro, ug gisugyot nga mahimong usa ka importante nga homeostatic nga mekanismo sa pagkontrol sa pagkasensitibo sa usa ka hayop sa gibalikbalik nga pagkaladlad sa ganti (Renthal ug uban pa. 2008).

Sa konklusyon, ang kasamtangan nga pagtuon nagpakita nga ang ΔFosB sa NAc adunay mahinungdanong papel sa panumduman sa sekswal nga ganti, nga nagsuporta sa posibilidad nga ang ΔFosB importante alang sa pangkatibuk-ang ganti nga pagpalig-on ug panumdoman. Ang mga nahibal-an gikan sa kasamtangan nga pagtuon dugang nagpatin-aw sa atong pagsabot sa cellular ug molekular nga mga mekanismo nga nagpataliwala sa sekswal nga ganti ug panukmod, ug nagdugang sa usa ka pundok sa literatura nga nagpakita nga ang ΔFosB usa ka mahinungdanon nga magdudula sa pagpalambo sa pagkaadik, pinaagi sa pagpakita sa usa ka papel alang sa ΔFosB sa natural nga ganti pagpalig-on.

Adto sa:

Supplementary nga Materyal

Hunahunaa Fig S1-S4 & Talaan S1-S2

Adto sa:

Pasalamat

Kini nga panukiduki gisuportahan sa grants gikan sa Canadian Institutes of Health Research ngadto sa LMC, National Institute of Mental Health ngadto sa EJN, ug Natural Sciences ug Engineering Research Council sa Canada ngadto sa KKP ug LMC.

Adto sa:

mga pakisayran

  • Agmo A. Lalake nga kinaiya sa daga. Brain Res Brain Res Protoc. 1997;1: 203-209. [PubMed]
  • Agmo A, Berenfeld R. Pagtaas sa mga kabtangan sa ejaculation sa laki nga ilaga: papel sa opioids ug dopamine. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Ang pagtudlo sa nuclear factor-kappaB sa nucleus accumbens pinaagi sa chronic cocaine administration. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Ang mga kinaiya sa kinaiya ug mga kahikayan sa kinaiyahan nga may kalabutan sa sekso nag-activate sa mesolimbic nga sistema sa laki nga mga ilaga. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Ang mga epekto sa chronic exposure sa cocaine ang gikontrol sa neuronal nga Cdk5 nga protina. Kinaiyahan. 2001;410: 376-380. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Ang 6-Hydroxydopamine lesyon sa babaye hamsters (Mesocricetus auratus) nagwagtang sa sensitized nga mga epekto sa sekswal nga kasinatian sa pakig-uban sa mga lalaki sa lalaki. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Ang pagpanghilawas sa sekswal nga kinaiya sa c-Fos sa nucleus accumbens ug amphetamine-stimulated nga aktibidad sa locomotor nahibaloan sa miaging sekswal nga kasinatian sa babaye nga Syrian hamsters. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasome-dependent ug-dili depende nga mekanismo alang sa FosB destabilization: pag-ila sa FosB degron domains ug mga implikasyon alang sa DeltaFosB nga kalig-on. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ. Molecular neurobiology sa pagkaadik sa droga. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Pagdumala sa delta FosB ug FosB nga mga protina pinaagi sa electroconvulsive seizure ug cocaine treatments. Molecular pharmacology. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Ang Striatal cell-espesipiko nga overexpression sa DeltaFosB nagdugang sa insentibo alang sa cocaine. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Pag-ayo sa LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Central regulation of ejaculation. Si Physiol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Ang kinaiya sa kinaiya nagdugang sa dopamine transmission sa nucleus accumbens ug striatum sa mga lalaking ilaga: itandi sa bag-o nga butang ug pag-locomotion. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
  • Dietz DM, Maze I, Mechanic M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Kinahanglanon nga papel alang sa ΔFosB sa regulasyon sa cocaine sa mga spinal dendritic sa nucleus accumbens neurons. Society for Neuroscience Abstract. 2009
  • Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Pagsagol sa kalipay: Pag-usisa sa mga epekto sa mga droga sa kinaiya sa sekso sa mga tawo ug mga hayop nga mga modelo. Horm Behav. 2009 Sa press.
  • Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Ang overexpression sa Delta FosB sa mga accumben sa nucleus nakapausbaw sa seksuwal nga ganti sa babaye nga Hamster sa Syria. Mga gene Brain Behav. 2009;8: 442-449. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Ang pagpakaon ug pagpaugnat sa hypothalamic nagdugang sa dopamine turnover sa mga accumben. Si Physiol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Ang ganti sa pagkaon ug cocaine nagdugang sa extracellular dopamine sa nucleus accumbens nga gisukat sa microdialysis. Kinabuhi Sci. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
  • Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Kinahanglanon nga papel sa fosB gene sa molekular, cellular, ug kinaiya nga mga aksyon sa chronic electroconvulsive seizures. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Ang lokal nga gene knockdown sa utok nga naggamit sa virus-gipatunga nga RNA interference. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
  • Paglaum B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Pagdumala sa gilayon nga pagpahayag sa sayo nga gene ug AP-1 nga nagbugkos sa ratel nucleus accumbens pinaagi sa chronic cocaine. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-5768. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Ang pagtudlo sa usa ka dugay nga AP-1 nga komplikado nga gilangkuban sa giusab nga Fos-sama nga mga protina sa utok pinaagi sa chronic cocaine ug uban pang mga chronic nga mga pagtambal. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Lalaki nga Sekswal nga Kinaiya. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
  • Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Ang pagtambal sa acute ug chronic amphetamine managlahi nga nagkontrolar sa mga lebel sa neuropeptide nga RNA ug Fos immunoreactivity sa mga neuron nga striatal nga ilaga. Neuroscience. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
  • Jenkins WJ, Becker JB. Ang dinamikong pagsaka sa dopamine atol sa gikusgon nga pagsagol sa babaye nga ilaga. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
  • Gipangutana ko sa akong kaugalingon nga ang akong mga pangutana mao ang pag-uswag, Nestler EJ. Ang ekspresyon sa deltaFosB sa transcription factor sa utok nagkontrol sa sensitibo sa cocaine. Kinaiyahan. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Si Lopez HH, Ettenberg A. Ang pagpakita sa mga ilaga sa babaye nagpakita sa kalahian sa c-fos induction tali sa sekswal nga mga naulahi ug sinati nga mga ilaga sa lalaki. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
  • Gikan sa I, Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampa SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Kinahanglanon nga papel sa histone methyltransferase G9a sa cocaine-induced plasticity. Science. 2010;327: 213-216. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Pagdumala sa gene expression ug cocaine reward sa CREB ug DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: usa ka molekular nga switch alang sa long-term adaptation sa utok. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • Miller SM, Lonstein JS. Dopaminergic projection sa medial preoptic area sa postpartum nga ilaga. Neuroscience. 2009;159: 1384-1396. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Stimulus-transcription pagkabit sa mga neuron: papel sa cellular dayon nga mga genes. Trends ni Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mga mekanismo sa molekula sa pagkaadik sa droga. Neuropharmacology. 2004;47 Suppl 1: 24-32. [PubMed]
  • Nestler EJ. Ang neurobiology sa pagkaadik sa cocaine. Praktikal nga Pagtuon sa Sci. 2005;3: 4-10. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Nestler EJ. Repasohon. Transcriptional mekanismo sa pagkaadik: papel sa DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: usa ka padayon nga molekular nga switch alang sa pagkaadik. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 11042-11046. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Ang mga pagtuon sa pharmacological sa regulasyon sa mga chronic-related antio-induction sa cocaine sa cocaine sa striatum ug nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. Ang DeltaFosB sa mga accumben sa nucleus nag-regulate sa pagkaon nga gipalig-on sa mga batasan ug pagdasig sa instrumento. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, utok nga rehiyon nga piho nga ekspresyon sa usa ka dominanteng negatibo nga mutant sa c-Jun sa transgenic nga mga ilaga nagpakunhod sa pagkasensitibo sa cocaine. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB nagtigum sa usa ka GABAergic nga populasyon sa cell sa likod nga ikog sa ventral tegmental nga lugar human sa psychostimulant treatment. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Pagsag-ulo sa deltaFosB sa mga kaundan sa utok nga may kalambigitan human sa malisod nga tensiyon. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Talagsaong sumbanan sa DeltaFosB induction sa utok pinaagi sa mga droga sa pag-abuso. Synapse. 2008;62: 358-369. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Pfaus JG. Mga dalan sa sekswal nga tinguha. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Pag-ihi ug sekswal nga kinaiya: usa ka pagrepaso. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [PubMed]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Usa ka panglantaw sa dopamine, pagdasig ug memorya. Ang Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
  • Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Ang neuroplasticidad sa sistema sa mesolimbiko nga giduso sa natural nga ganti ug sa sunod nga ganti nga pagdumili. Biol Psychiatry. 2010;67: 872-879. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Ang Delta FosB naghusay sa epigenetic desensitization sa c-fos gene pagkahuman sa talamak nga amphetamine exposure. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Gugmang Gi, A, X, G, I, Sikder D, Robson AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ. Ang pag-analisar sa tibuok nga chromatin nga pagdumala sa cocaine nagpakita sa usa ka papel alang sa sirtuins. Neuron. 2009;62: 335-348. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Sekswal nga ganti sa laki nga mga ilaga: ang mga epekto sa kasinatian sa sekswal nga kasinatian sa gipalabi nga gusto sa lugar nga may kalabutan sa bulalas ug mga intromisyon. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Ang Phosphorylation sa DeltaFosB naghusay sa kalig-on niini sa vivo. Neuroscience. 2008
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Pagdumala sa DeltaFosB nga kalig-on pinaagi sa phosphorylation. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Ang impluwensya sa DeltaFosB sa nucleus naangkon sa kinaiya nga may kalabutan sa kinitaan. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB nagmando sa pagpadagan sa ligid. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Ang pagpasulod sa DeltaFosB sa orbitofrontal cortex nagapugong sa pagpugong sa cocaine-induced cognitive dysfunction. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Usa ka importante nga papel alang sa DeltaFosB sa nucleus accumbens sa aksyon nga morphine. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
  • Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos gipadali ang pagkuha ug pagkapuo sa cocaine nga gipahinabo padayon nga kausaban. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]