Mga Batasan sa Natural ug Drug Act sa Common Neural Plasticism Mechanisms uban sa ΔFosB isip usa ka Key Mediator (2013)

Gisusi sa kini nga pagtuon ang mga epekto sa premyo sa sekswal sa DeltaFosB ug ang mga epekto sa DeltaFosB sa pamatasan ug gantimpala sa sekswal. Ang sukaranan nga mga pagbag-o sa molekula nga nahibal-an nga nahinabo sa pagkaadik sa droga nakit-an nga parehas sa nahitabo sa sekso. Sa ato pa, ang DeltaFosB nagbag-o alang sa sekswal nga pagpukaw, bisan pa ang mga droga nag-hijack sa parehas nga mekanismo. Gitapos niini ang debate bahin sa kung unsang kalainan ang mga pagkaadik sa droga gikan sa pamatasan nga pagkagumon, ug kung giunsa ang pagpamugos sa pamatasan yano nga pagpamugos (bisan unsa ang gipasabut niini). Parehas nga mga sirkito, parehas nga mekanismo, parehas nga pagbag-o sa cellular, parehas nga adunay kalabutan nga pamatasan – nga adunay gagmay nga pagkalainlain.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

BUOT nga PAGTUON

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Pag-ayo sa LM.

tinubdan

Department of Anatomy & Cell Biology, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canada, Department of Molecular & Integrative Physiology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Department of Neuroscience and Friedman Ang Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, ug mga Kagawaran sa Neurobiology ug Anatomical Science and Physiology and Biophysics, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi 39216.

abstract

Ang mga droga sa pang-abuso nag-aghat sa neuroplasticity sa natural nga dalan sa ganti, ilabi na ang nucleus accumbens (NAc), sa ingon hinungdan sa pagpalambo ug pagpahayag sa makapaadik nga kinaiya. Ang mga bag-o nga ebidensya nagsugyot nga ang natural nga mga ganti mahimo nga hinungdan sa susamang mga pagbag-o sa NAc, nga nagpasabot nga ang mga druga mahimo nga magpalihok sa mga mekanismo sa pagkalalake nga gipaambit sa natural nga mga ganti, ug pagtugot alang sa talagsaon nga pagsalmot tali sa natural ug drug rewards.

Niini nga pagtuon, gipakita nato nga ang sexual nga kasinatian sa mga ilaga sa laki nga gisundan sa mubo o dugay nga panahon sa pagkawala sa gasa sa sekso hinungdan sa gipaayo nga balor sa amphetamine, nga gipakita sa pagpalabi sa gipaangay nga pagpaigo sa lugar sa ubos nga dosis (0.5 mg / kg) amphetamine. Dugang pa, ang pagsugod, apan dili ang mas taas nga termino, ang gipaayo nga balor sa amphetamine gitugbang sa usa ka lumalabay nga pagtaas sa dendritic spines sa NAc. Sunod, usa ka mahinungdanong papel alang sa transcription factor ΔFosB sa gipaambit nga kasinatian sa kasinatian sa sex nga gipaayo nga balor sa amphetamine ug ang nalambigit nga pagtaas sa dendritic spines sa neurons NAc nga gi-establisar gamit ang viral vector gene transfer sa dominanteng-negatibo nga nagbabag nga partner ΔJunD. Dugang pa, kini gipakita nga ang kasinatian sa sekswal nga kasinatian-ang gipa-usbaw nga ganti nga droga, ΔFosB, ug ang spinogenesis nagdepende sa pagsagol nga dopamine D1 receptor activation sa NAc. Ang pharmacological blockade sa D1 receptor, apan dili D2 receptor, sa NAC sa panahon sa sekswal nga kinaiya nakapakgang sa ΔFosB induction ug nakapugong sa nadugangan nga spinogenesis ug sensitized amphetamine reward.

TKini nga mga resulta nagpakita nga ang mga droga sa pag-abuso ug mga kinaiya sa ganti sa kinaiya naglihok sa komon nga mekanismo sa molekular ug cellular nga pagkontrol sa pagkawala sa pagkaadik sa droga, ug nga kining dugang nga kahuyang gipatunga sa ΔFosB ug sa ubos nga transcriptional nga mga target niini.

Pasiuna

Ang kinaiya sa pagkagantihan sa kinaiya ug ganti sa droga nagkahiusa sa usa ka kasagaran nga agianan sa nerbiyos, ang sistema sa mesolimbic dopamine (DA), diin ang nucleus accumbens (NAc) adunay mahinungdanong papel (Kelley, 2004). Ang mga droga sa pang-abuso nag-aghat sa neuroplasticity sa sistema sa mesolimbic, nga adunay papel nga papel sa pagbalhin gikan sa paggamit sa droga ngadto sa pagkaadik sa droga (Hyman et al., 2006; Kauer ug Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob ug Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli ug Luscher, 2011). Gipanghimatuud nga ang mga droga ug mga kinaiyanhon nga ganti wala mag-activate sa susamang mga neuron sa sistema sa mesolimbic, ug sa ingon ang mga droga sa talagsaong pagpalihok ug pag-usab sa kini nga sirkito (Cameron ug Carelli, 2012). Bisan pa, kini nahimong mas tin-aw nga ang mga ganti sa natural ug drug makaapekto sa mesolimbic nga sistema sa susama ug nagkalainlain nga mga pamaagi nga nagtugot alang sa panaglambigit tali sa natural nga ganti, partikular nga ganti sa sekso, ug ang mga epekto sa droga sa pag-abuso (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Ang kinaiya sa sekswal usa ka magantihon kaayo (Tenk et al., 2009),

  • ug kasinatian sa sekswal nga hinungdan sa sensitized nga mga kinaiya nga adunay kalabutan sa droga, lakip na ang cross-sensitization sa amphetamine (Amph) -magkapilit nga kalihokan sa locomotor (Bradley ug Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • ug mapalambo ang Amph nga ganti (Pitchers et al., 2010a).
  • Dugang pa, ang sekswal nga kasinatian nagpahinabo sa neural plasticity sa NAc susama sa gipahinabo sa psychostimulant exposure, lakip na ang dugang nga dendritic spine density (Meisel ug Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • nabag-o nga recutter trafficking sa glutamate, ug mikunhod ang kalig-on nga synaptic sa prefrontal cortex-pagtubag sa mga neuron sa NAc shell (Pitchers et al., 2012).
  • Sa katapusan, ang mga panahon sa pagdili gikan sa sekswal nga kasinatian nakit-an nga kritikal alang sa pagpalambo sa Amph reward, NAc spinogenesis (Pitchers et al., 2010a), ug glutamate receptor trafficking (Pitchers et al., 2012).

Kini nga mga kasayuran nagsugyot nga ang mga kasinatian sa ganti sa natural ug drug share adunay mga komon nga mekanismo sa neural plasticity, nga sa baylo nag-impluwensya sa kahuyang sa pag-abuso sa droga.

Ang tumong sa kasamtangan nga pagtuon mao ang pagtino sa cellular nga mga mekanismo nga nagpatunga sa kasinatian sa kasinatian-nga gipahinabo nga plasticidad, nga sa baylo nagdala sa gipaarang nga ganti sa droga. Sa partikular, ang papel sa transcription factor nga ΔFosB giimbestigahan tungod kay kini nalambigit sa mga epekto sa natural ug drug rewards (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Dugang pa, ang papel sa dopamine D1 receptors (D1R) alang sa sexual experience-induced neural plasticity gisusi tungod kay NAc ΔFosB induction ug nadugang nga spine density human sa psychostimulant nga administrasyon gipahayag sa D1R nga adunay neurons (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) ug nagsalig sa pag-aktibo sa D1R (Zhang et al., 2002).

Dinhi, gigamit nato ang viral-mediated nga ekspresyon sa usa ka dominanteng negatibo nga binding kasosyo sa ΔFosB, diOlistic labeling, ug mga pagmaniobra sa pharmacological aron sulayan ang pangagpas nga ang mga epekto sa sekswal nga krimen sa kasinatian sa sekswal nga gisundan sa ganti nga abstinence sa gipaayo nga ganti sa Amph ang gipatunga sa usa ka D1R-dependent induction of ΔFosB sa NAc ug sa sunod nga pagtaas sa density sa NAc spine. Ang tanan nga mga resulta sa paghatag nagpamatuod nga ang mga ganti sa natural ug drug nagpaambit sa komon nga mekanismo sa neural plasticity, nga ang ΔFosB usa ka kritikal nga tigpataliwala.

Mga Materyal ug Pamaagi

Mga mananap.

Ang mga hamtong nga lalaki (225-250 g sa pag-abot) ug babaye (210-220 g) Sprague Dawley nga mga ilaga (Charles River Laboratories) gipapuyo sa Plexiglas cages sa parehas nga mga pares sa sex sa mga eksperimento, ubos sa temperatura ug humidity nga regulasyon ug sa 12 / 12 h ang kahayag / itom nga siklo nga adunay pagkaon ug tubig nga libre nga magamit. Ang mga kababayen-an nga kasosyo alang sa mga mating nga mga sesyon gipaagi sa ovariectomized ug nakadawat sa mga implan nga subcutaneous nga adunay 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) ug mga injection sa 500 μg progesterone (sa 0.1 ml sa sesame oil; Sigma-Aldrich) Ang tanan nga mga pamaagi gi-aprubahan sa Animal Care and Use Committees sa University of Western Ontario ug sa University of Michigan ug nahisubay sa Canadian Council on Animal Care ug National Institutes of Health nga mga sumbanan nga naglambigit sa vertebrate animals sa research.

Sekswal nga kinaiya.

Ang mga sesyon sa pag-upa nahitabo sa panahon sa sayong bahin sa kangitngit (tali sa 2 ug 6 h human sa pagsugod sa mangitngit nga yugto) ubos sa pula nga kahayag, sa limpyo nga mga test cage (60 × 45 × 50 cm). Lalaki nga mga ilaga nga gipaagi sa ejaculation atol sa 4 o 5 nga adlaw-adlaw nga mga sesyon sa pag-mating. Gipili ang lima ka sesyon tungod kay gipakita na nato kaniadto nga kini nga paradigma maoy hinungdan sa dugay nga pagtabang sa sekswal nga kinaiya (Pitchers et al., 2010b), pagtan-aw sa pagtan-aw sa Amph locomotor activity (Pitchers et al., 2010a), ug ganti (Pitchers et al., 2010a). Ang ejaculation gipili isip endpoint sa matag sesyon sa pagsinina tungod kay gipakita kaniadto nga importante kini alang sa mga epekto sa kasinatian sa sekso sa sensitivity sa Amph locomotor (Pitchers et al., 2010a), nga wala mahitabo kung ang mga hayop gitugutan nga makig-ipon sa mga babaye nga walay pagpakita sa bulalas. Ang kinaiya sa mga kinaiya sa kinaiya (ie, latency to first mount, intromission ug ejaculation, ug gidaghanon sa mga mounts ug intromissions) natala sama sa gihulagway nga kaniadto (Pitchers et al., 2010b). Alang sa tanan nga mga eksperimento, ang mga grupo nga nakasinati sa sekswal nga gipaangay sa kinaiya sa sekswalidad (total nga gidaghanon sa mga ejaculations ug latency ngadto sa ejaculation sa panahon sa matag sesyon sa pagsabak). Human sa ikalimang sesyon sa pagminyo, ang mga lalaki nagpabilin nga adunay parehas nga mga kasosyo sa sekso ug wala tugoti nga magminyo atol sa mga panahon sa paglikay sa sekso sa 1, 7, o 28 d. Ang mga mananap nga nagpabiling mahilayon sa pakighilawas gipanag-iya ug gipuy-an sa sama nga mga lawak sama sa mga lalaki nga nakasinati sa sekso. Dugang pa, ang mga pagkontrol nga walay kaon ang gibutang sa limpyo nga test cages sulod sa usa ka oras sulod sa sunod-sunod nga mga adlaw sa 5, nga walay access sa usa ka babaye nga madawat.

ΔFosB nga ekspresyon.

Ang mga mananap gipanamastamasan kaayo (sodium pentobarbital; 390 mg / kg; ip) ug ginaling nga intracardially sa 50 ml sa 0.9% saline, gisundan sa 500 ml sa 4% paraformaldehyde (Sigma-Aldrich) sa 0.1 m phosphate buffer (PB) punto ug DR antagonist nga mga eksperimento. Gipahawa ang mga utak ug giposte ang 1 h sa temperatura sa kuwarto sa susama nga fixative, dayon gitipigan sa 4 ° C sa 20% sucrose ug 0.01% sodium azide sa 0.1 m PB. Alang sa mga eksperimento sa DR antagonist, ang mga utok gikuha ug gibahin sa daplin sa sagittal axis. Usa ka katunga ang gitipigan sa PB ug gigamit alang sa DiOlistics, ug ang usa giproseso alang sa ΔFosB. Ang Coronal nga mga seksyon (35 μm) giputol pinaagi sa usa ka mikrobyo nga microtome (Microm H400R), nga nakolekta sa upat ka parallel series sa cryoprotectant solution (30% sucrose ug 30% ethylene glycol sa 0.1 m PB) ug gitipigan sa -20 ° C. Ang libre nga naglutaw nga mga bahin nahugasan sa 0.1 m PBS, pH 7.35, tali sa mga incubation, ug ang tanang mga lakang anaa sa temperatura sa lawak. Ang mga seksyon naladlad sa 1% H2O2 (10 min) ug inkubasyon solution (1 h; PBS nga adunay 0.1% BSA, Fisher; ug 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Ang mga seksyon dayon gilubong sa gabii sa pan-FosB rabbit polyclonal antibody (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), kaniadto balido (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Ang pan-FosB nga antibody gipataas batok sa sulud nga rehiyon nga gipaambitan sa FosB ug ΔFosB, ug kaniadto gihulagway nga piho nga makita ang mga cell nga ΔFosB sa mga oras nga gigamit sa kini nga pagtuon (> 1 d pagkahuman sa stimulus) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Dugang pa, ang mga seksyon gipalubog sa biotin-conjugated nga kambing nga anti-rabbit IgG (1 h; 1: 500 sa PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h; ABC elite; 1: 1000 sa PBS; , ug 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min; Sigma-Aldrich) nga adunay 0.02% nickel sulfate sa 0.1 m PB nga adunay hydrogen peroxide (0.015%). Ang mga seksyon gipalupad ngadto sa Superfrost plus glass slides (Fisher) ug coverlipped uban sa dibutyl phthalate xylene.

Ang mga numero sa ΔFosB-IR nga mga selula giihap sa NAc shell ug kinauyokan sulod sa standard areas of analysis (400 × 600 μm) sama sa gihulagway sa una (Pitchers et al., 2010b). Duha ka mga seksyon ang giihap sa matag NAc subregion, aberids matag hayop. Sa eksaktong panahon nga eksperimento, ang mga numero sa ΔFosB-IR nga mga selula gipahayag ingon nga usa ka kausaban sa pag-usab sa mga grupo nga walay kausaban sa tukmang punto sa panahon ug itandi sa mga eksperyensiyado ug mga walay kinutuban nga mga grupo alang sa matag subregion sa matag indibidwal nga oras nga paggamit gamit ang mga wala pahimusli t mga pagsulay nga adunay usa ka significance level sa p <0.05. Sa mga eksperimento sa ΔJunD-AAV ug DR antagonist, usa ka two-way o one-way ANOVA, matag usa, ug gigamit nga pamaagi sa Holm – Sidak. Ingon kadugangan, ang mga cell nga ΔFosB-IR giihap sa dorsal striatum (lugar sa pagtuki: 200 × 600 μm), diha-diha dayon dorsal sa NAc ug kasikbit sa lateral ventricle, sa tanan nga mga hayop sa DR antagonist nga eksperimento. One-way ANOVA ug t gigamit ang mga pagsulay aron itandi ang mga grupo.

DiOlistics.

Alang sa punto sa oras ug sa eksperimento sa viral vector nga ΔJunD, ang mga ilaga sa mga ilaga inanay nga intracardially sa 50 ml saline (0.9%), gisundan sa 500 ml sa 2% paraformaldehyde sa 0.1 m PB. Ang mga utak gipa-seksi (100 μm coronal) gamit ang vibratome (Microm) ug mga seksyon nga gitipigan sa 0.1 m PB uban sa 0.01% sodium azide sa 4 ° C. Ang pagsagol sa mga particle nga tungsten (1.3 μm diameter, Bio-Rad) uban sa lipophilic carbocyanine dye DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen)Forlano ug Woolley, 2010). Ang mga particle sa DiI-coated tungsten gipadala ngadto sa tisyu sa 160-180 psi gamit ang Helios Gene Gun system (Bio-Rad) pinaagi sa usa ka filter nga may 3.0 μm pore size (BD Biosciences) ug gitugotan nga mapatuyang pinaagi sa neuronal membranes sa 0.1 m PB 24 h samtang gipanalipdan sa ilaw sa 4 ° C. Sunod, ang mga hiwa giposte sa 4% paraformaldehyde sa PB alang sa 3 h sa room temperature, gihugasan sa PB, ug gibutang sa frame-sealed chambers (Bio-Rad) nga adunay gelvatol nga adunay anti-fading agent nga 1,4-diazabicyclo (2,2) octane ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Ang mga neuron nga gimarkahan sa DiI gimonitor Zeiss LSM 510 m confocal microscope (Carl Zeiss) ug helium / neon 543 nm laser. Ang matag mananap, ang 2-5 neurons sa matag NAc subregion, o sa kabhang (base sa nahimutangan sa mga palatandaan, lakip ang lateral ventricle ug anterior commissure) sa mga eksperimento sa ΔJunD-AAV ug DR antagonist, gigamit aron sa pagpangita sa usa ka rehiyon sa interes sa usa ka ikaduhang order dendrite alang sa spine quantification. Alang sa matag neuron, ang 2-4 dendrites gi-analisar sa pag-ihap sa total nga dendritic nga gitas-on sa 40-100 μm. Ang mga segment sa dendritic nadakpan gamit ang 40 × water-immersion nga katuyoan sa 0.25 μm nga agwat sa daplin sa z-axis, ug usa ka imahe nga 3D gi-reconstructed (Zeiss) ug gipailalom sa deconvolution (Autoquant X, Media Cybernetics) nga gigamit ang adaptive (buta) ug teoretikal nga setting sa PSF nga girekomenda sa software. Ang gibug-aton sa dughan gi-quantify gamit ang Filament module sa Imaris software package (bersyon 7.0, Bitplane). Ang gidaghanon sa mga spinal dendritic gipahayag matag 10 μm, gitag-an sa matag neuron ug unya alang sa matag hayop. Ang estratehikong kalainan natino pinaagi sa duha ka paagi nga mga ANOVA sa eksperiyentong serye sa panahon tali sa sekswal nga mga naulaw ug may kasinatian nga mga hayop sa matag higayon nga punto (mga hinungdan: sekswal nga kasinatian ug NAc subregion) ug sa eksperimento sa ΔJunD (mga hinungdan: kasinatian sa sekswal ug viral vector), ug usa -way ANOVA sa eksperimento sa DR antagonist. Gihimo ang mga pagtandi sa grupo sa Holm-Sidak nga pamaagi sa usa ka mahinungdanon nga lebel sa p <0.05.

Gipalabi ang lugar nga giandam.

Ang disenyo sa eksperimento sa CPP parehas nga gihulagway kaniadto (Pitchers et al., 2010a), gamit ang usa ka wala'y tulo nga kompartment apparatus (Med Associates), ug ang walay pili nga disenyo, nga adunay usa ka solong pagpa-conditioning nga pagsulay sa d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc nga gikalkula base sa libre nga base) sa gipares nga lawak ug sa saline sa wala pormal nga lawak sa panahon sa mga alternatibo nga mga adlaw, ug gihimo sa panahon sa unang katunga sa yugto sa kahayag. Kontrol ang mga hayop nga nakadawat sa saline sa duha ka mga lawak.

Ang mga marka sa CPP gikalkulo alang sa matag hayop ingon nga panahon nga gigugol (sa mga segundo) diha sa gipares nga lawak sa panahon sa post-test nga wala ang pretest. Ang usa ka paagi nga mga ANOVA ug ang Holm-Sidak nga pamaagi gigamit sa pagtandi sa mga grupo sa mga eksperimento sa panahon. Wala'y sumpay t pagsulay nga adunay kahulugan sa p Ang <0.05 gigamit aron itandi ang Naive-Sal ug Naive Amph sa sulud sa matag oras nga punto sa eksperimento sa punto sa oras, ug sulud sa matag pagtambal sa viral vector sa eksperimento nga ΔJunD. Sa eksperimento sa oras, gigamit ang one-way ANOVAs ug ang pamaagi nga Holm – Sidak aron itandi ang mga grupo nga adunay kasinatian sa pakigsekso (Exp-Sal, 7 d Exp Amph ug 28 d Exp Amph), ug wala’y pares t gigamit ang pagsulay sa pagtandi sa 2 naive nga mga grupo. Ang duha ka paagi nga ANOVA ug ang Holm-Sidak nga pamaagi gigamit sa pagtandi sa tanang grupo sa eksperimento sa DR antagonist. Duha ka tawo nga wala sing sahi t gigamit ang pagsulay sa pagtandi sa mga Naive-Sal ug Naive Amph nga mga grupo sa matag viral vector treatment condition (GFP o ΔJunD), tungod kay ang mga datos usab kaayo nga kausaban sa mga grupo sa ΔJunD aron sa pag-analisar sa ANOVA. Ang tanang lebel sa kahulogan gitakda p <0.05.

Mga eksperimento sa viral vector.

Ang mga lalaki nga ilaga nakuhaan sa ketamine (87 mg / ml / kg; ip) ug xylazine (13 mg / ml / kg ip), gibutang sa usa ka stereotaxic apparatus (Kopf Instruments), ug nakadawat sa bilateral microinjections sa recombinant adeno-associated viral vectors encoding GFP lang (green fluorescent protein), o ΔJunD (dominant-negative binding partner sa ΔFosB) ug GFP, ngadto sa NAc (coordinates: AP + 1.5, ML ± 1.2 gikan sa bregma; DV -7.6 gikan sa skull) sa usa ka volume sa 1.5 μl / hemisphere sa 7 min gamit ang Hamilton syringe (Harvard Apparatus). Ang ΔJunD mikunhod sa transpormasyon sa FosB nga pinaagi sa competitively heterodimerizing sa ΔFosB ug busa mapugngan ang pagbugkos sa ΔFosB sa AP-1 nga rehiyon sulod sa mga promoter nga rehiyon sa target genes (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Bisan tuod ang ΔJunD nagbugkos uban ang taas nga relasyon sa ΔFosB, posible nga ang pipila sa mga naobserbahan nga epekto sa ΔJunD mahimong mahiusa pinaagi sa pagsupak sa uban pang mga protina sa AP-1. Bisan pa, mopatim-aw nga ang ΔFosB mao ang nag-una nga AP-1 nga protina nga gipahayag ubos sa gisulayan nga kondisyon (Pitchers et al., 2010b). Tali sa 3 ug 4 nga mga semana sa ulahi, ang mga mananap nakadawat og sekswal nga kasinatian atol sa 4 sunod-sunod nga mga sesyon sa pag-ipon o nagpabiling walay kasinatian sa paghimo sa mga grupo sa 4: sekswal nga pagkahilo nga GFP, sekswal nga kasinatian nga GFP, sekswal nga pagkahilo ΔJunD, ug kasinatian sa sekso ΔJunD. Ang kasinatian sa sekso gilangkoban sa 4 sunod-sunod nga adlaw-adlaw nga panaghigala nga sesyon. Ang mga hayop gisulayan alang sa CPP ug diOlistics. Ang pag-eksamin sa mga site sa pagpa-injection gipahigayon sumala sa gihulagway kaniadto (Pitchers et al., 2010b). Ang mga seksiyon sa NAc (coronal; 100 μm) ang giproseso sa immune alang sa GFP (1: 20,000; antimonyo batok sa GFP antibody; Invitrogen). Ang pagkaylap sa virus kasagarang limitado sa bahin sa kinhason sa NAc, nga adunay dugang nga pagkaylap sa kinauyokan.

D1R / D2R nga mga antagonista.

Ang mga lalaki nga ilaga gi-anesthetized nga adunay intraperitoneal injection (0.1 ml / kg) nga ketamine (87 mg / ml) ug xylazine (13 mg / ml), ug gibutang sa stereotaxic apparatus (Kopf Instruments). Ang bilateral 21-gauge guide cannulas (Plastics One) gipaubos sa NAc sa AP + 1.7, ML ± 1.2 gikan sa bregma; -6.4 DV gikan sa skull ug gikuha sa dental acrylic, nagsunod sa tulo ka screw nga gibutang sa kalabera. Ang mga mananap gidumala adlaw-adlaw alang sa habituation sa pagpadagan nga mga pamaagi atol sa 2 nga semana nga panahon sa pagbawi. Kinse minutos sa wala pa magsugod ang matag 4 nga adlaw-adlaw nga mga sesyon pinaagi sa pagpaila sa receptive woman, ang mga lalaki nga ilaga nakadawat sa bilateral microinjections sa D1R antagonist R (+) SCH-23390 hydrochloride (Sigma-Aldrich), D2 receptor (D2R) antagonist S- -) Ang eticlopride hydrochloride (Sigma-Aldrich) natunaw sa sterile saline (0.9%; ang matag usa sa 10 μg sa 1 μl kada hemisphere; dissolved sa 0.9% saline), o saline (1.0 μl per hemisphere), sa flow rate sa 1.0 μl / min sa usa ka 1 interval sa minutos nga gisundan sa 1 min uban ang injection cannula nga nahabilin alang sa drug diffusion. Ang gidaghanon sa kini nga indeyksiyon mag-apud-apod sa kinauyokan ug kabhang, tungod kay ang paghubog sa 0.5 nga μl limitado sa kabhang o mga subdivision (Laviolette et al., 2008). Ang mga dosis gibase sa mga nangaging pagtuon nga nagpakita nga kini o ubos nga dosis nakaapektar sa droga o kinaiya nga kinaiya sa ganti (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Ang pagkontrol sa mga lalaki nagpabilin nga walay sekswal nga pagkasiya apan nakadawat sa intra-NAc nga saline sa wala pa ibutang sa walay sulod nga test cage, atol sa 4 nga adlaw-adlaw nga mga sesyon sa pagdumala. Usa ka semana human sa katapusan nga pagsayaw o pagdumala sa sesyon, ang mga lalaki gisulayan alang sa Amph CPP, ug spine ug ΔFosB analysis. Ang paggamit sa upat ka mga sesyon, kaysa sa lima ka sesyon sama sa uban nga mga eksperimento, gipili aron malikayan ang sobrang kadaot sa NAc nga tungod sa gibalikbalik nga pagtambag ug sa ingon nagtugot sa spine ug ΔFosB analysis. Sa pagkatinuod, ang kadaot dili makita, ug ang pag-analisar sa spine ug ΔFosB sa NAc sa gisudlan nga mga mananap nga gipa-saline nagpakita sa susamang datos sama sa mga grupo nga dili na-infused sa miaging mga eksperimento. Duha ka paagi nga ANOVA ug Holm-Sidak nga pamaagi nga adunay kahulogan sa p Ang <0.05 gigamit aron mahibal-an ang kasinatian sa pakighilawas nga gipahinabo sa pagpadali sa pamatasan nga sekswal.

Resulta

Ang kasinatian nga nakab-ot nga kasinatian ΔFosB upregulation mao ang dugay na nga mahangturon

Una, ang temporal nga mga correlation tali sa mga eksperyensiyado nga mga pagbag-o sa kasinatian sa eksposyong FosB, dendritic spines sa NAc, ug Amph-CPP natino, labi na human sa mubo ug dugay nga mga panahon sa paglikay sa seksuwal nga ganti (7 o 28 d). Kaniadto, kini gipakita nga ang sekswal nga kasinatian sa 5 nga adlaw-adlaw nga mga kasugtanan nga mga sesyon nagpahinabo sa panagtigum sa ΔFosB sa tibuok nga sistema sa mesolimbiko, labi na sa NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Niining nangaging mga pagtuon, ang mga lebel sa ΔFosB gisukod sa sulod sa 1 d pagkahuman sa sekswal nga kinaiya, ug wala kini mahibal-i kung ang pagtigum sa FosB nagpadayon human sa dugay nga panahon sa ganti nga paglikay. Ang mga lalaki nga nakasinati sa pagpakigsekso nga mga lalaki ang mga perfumed 1, 7, o 28 d pagkahuman sa katapusan sa 5 nga adlaw-adlaw nga mga mating nga mga sesyon, diin ang mga lalaki mated to one ejaculation. Ang mga sekswal nga pagkontrol sa pakigsinabtanay gibutangan sa samang takna human sa katapusan sa 5 nga adlaw-adlaw nga pagdumala sa mga sesyon. Ang mga numero sa ΔFosB-IR cells sa NAc nga kabhang ug kinauyoan mas taas kay sa mga pagkahilo sa sekswal sa tanang panahon (Fig. 1A, kabhang; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1B: kinauyokan; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), gawas sa NAc shell pagkahuman sa 28 d nga wala pagpugong (p = 0.280). Busa, ang ØFosB upregulation nagpadayon sa panahon sa paglikay human sa sekswal nga kasinatian alang sa usa ka panahon nga labing menos 28 d.

Figure 1.      

Ang kasinatian sa sekso nagpahinabo sa diha-diha ug padayon nga pag-uswag sa gidaghanon sa ΔFosB-IR cells. Pag-ilis sa pag-usab sa numero sa ΔFosB-IR cells sa NAc shell (A) ug core (B) sa mga kasinatian sa sekswal (itom) nga mga mananap kon itandi sa mga pagkamahilayon (puti) nga mga sekswal nga sekswal (n = 4 matag grupo). Ang datos mga grupo nga nagpasabot ± SEM. *p <0.05, hinungdanon nga kalainan kung ikumpara sa mga kontrol nga wala na gyud. Representante sa mga imahe sa Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), ug Exp 28 d (F). ac, Anterior commissure. Scale bar, 100 μm.

Ang kasinatian sa kasinatian nga nakuha sa sekso sa mga spinal nga dendritic dili pa dugay

Pitchers et al. (2010a) nga kaniadto gikataho nga naggamit sa mga teknik sa impresyon sa Golgi nga ang kasinatian sa sekswal nga gisundan sa 7 d, apan dili 1 d, sa ganti nga abstinence hinungdan sa daku nga pagsaka sa dendritic branching ug gidaghanon sa dendritic spines sa NAc shell ug core neurons (Pitchers et al., 2010a). Dinhi, ang spinogenesis sa mga sekswal nga naulaw ug eksperyensiyadong mga lalaki gisusi ang 7 d o 28 d human sa katapusan nga sesyon nga sesyon. Ang kasamtangan nga mga kasayuran gamit ang usa ka pamaagi sa labeling nga diOlist nagpamatuud nga ang kasinatian sa sekswal nga gisundan sa 7 d sex abstinence nga panahon nagdugang sa gidaghanon sa dendritic spines (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2A-C). Sa piho nga paagi, ang gidaghanon sa mga spinal dendritic nadugangan sa NAc shell ug core (Fig. 2A: kabhang, p = 0.011; kinauyokan, p = 0.044). Bisan pa, kini nga dugang nga densidad sa spine temporaryo ug dili na makita human sa usa ka dugay nga panahon sa paglikay sa sex nga 28 d sa bisan unsang NAc subregion (Fig. 2B).

Figure 2.     

Ang kasinatian sa sekso maoy hinungdan sa pagdaghan sa gidaghanon sa mga spinal dendritic sa NAc ug sensitibo nga ganti sa Amph. A, B, Ang gidaghanon sa mga spinal dendritic sa NAc shell ug kinauyokan sa 7 d (A) o 28 d (DB nga sekswal nga wala'y alamag [puti] ug nakasinati [itom] nga mga hayop; n = 4 o 5). Ang datos mga grupo nga nagpasabot ± SEM. #p <0.05, hinungdanon nga kalainan kung ikumpara sa mga kontrol nga wala na gyud. C, Representative dendritic nga mga bahin gikan sa Naive 7 d ug Exp 7 d nga mga grupo nga gigamit sa pag-ihap sa densidad sa spine. Scale bar, 3 μm. D, Ang kantidad sa oras nga gigahin sa gipares nga chamber (Amph o saline) atol sa post-test nga gikuha ang pretest (CPP score) alang sa mga sexually naive (puti) o nakasinati (itom) nga mananap nga gisulayan sa 7 d o 28 d human sa final mating o pagdumala sa session: Naive-Sal (7 d human sa pagdumala; n = 8), Naive Amph (7 d human sa pagdumala; n = 9), Exp-Sal (gitipon nga mga grupo sa mga mananap gisulayan ang 7 d o 28 d human mating; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d human mating; n = 9), ug 28 d Exp Amph (28 d human mating; n = 11). Ang mga grupo ni Sal nakadawat ni Sal nga gipauban sa duha ka mga lawak. *p <0.05, hinungdanon nga kalainan kumpara sa pagkontrol sa saline nga nakasinati sa sex.

Ang kasinatian sa kasinatian nga nakasinati sa pakigsekso nga Amph reward mao ang dugay nga nagalungtad

Gipakita namo kaniadto nga ang sekswal nga kasinatian nga gisundan sa 7-10 d sa paglikay nga miresulta sa gipaayo nga Amph nga ganti (Pitchers et al., 2010a). Sa piho nga paagi, ang mga kasinatian sa sekswal nga mga hayop nagmugna og usa ka importante nga gipili nga lugar nga gusto (CPP) alang sa ubos nga dosis sa Amph (0.5 o 1.0 mg / kg) nga wala magduso sa CPP sa mga sekswal nga pagkontrol sa pagkawalay sekswal. Ang kasamtangan nga pagtuon mikompirma ug gipaabot ang mga naunang mga resulta pinaagi sa pagpasundayag sa gipaayo nga Amph nga ganti sa mga kasinatian sa sekswal nga mga mananap pagkahuman sa usa ka 7 d ingon man sa usa ka 28 d sex abstinence nga panahon (Fig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Sa piho, ang mga kasinatian nga sekswal nga mga hayop nga adunay 7 o 28 d nga panahon nga abstinence naggasto og mas dako nga panahon sa Amph-paired nga chamber sa panahon sa post-test kumpara sa mga kasinatian nga negatibo nga negatibo nga mga kontrol nga nakadawat sa saline sa duha ka mga lawak (Fig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Gipamatud-an sa nangagi nga mga kasayuran, ang mga mananap nga wala sa sekso wala maggahin og dugang nga panahon sa Amph-paired chamber sa panahon sa post-test ug wala magkalahi sa gipalabi gikan sa mga sekswal nga salive control group (Fig. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Ang aktibidad nga FosB kritikal alang sa kasinatian sa sekso-gipahinabo nga sensitibo nga amph reward

Ang mga resulta sa ingon nagpakita nga ang sekswal nga kasinatian nagpahinabo sa dugay nga pagtigum sa ΔFosB sa mga neuron sa NAc nga may kalabutan sa gipaayo nga amph reward. Aron mahibal-an kung ang nadugangan nga kalihokan sa FosB kritikal alang sa pagpauswag sa ganti nga Amph, ΔJunD, usa ka dominanteng negatibo nga binding kasosyo sa ΔFosB nga magapugong sa transpeto sa FosB ΔWinstanley et al., 2007), gipahayag sa sobra nga paagi pinaagi sa viral-gitugtan nga gene transfer sa NAc (Fig. 3A,B). Ang mga resulta sa Amph CPP nga mga pagsulay nagpakita nga ang paglansad sa ΔFosB nga kalihukan pinaagi sa pagpahayag sa ΔJunD sa NAc nagpugong sa mga epekto sa kasinatian sa sekswal ug 7 d sex reward abstinence sa gipaayo nga amph reward. Ang kasinatian sa pakigsekso ΔJunD nga mga mananap wala magtukod og usa ka mahinungdanong CPP alang sa Amph ug dili lahi sa mga naulipon sa sekswal nga mga hayop nga ΔJunD (Fig. 3B). Sa kasukwahi, ang sekswal nga nakasinati sa pagkontrol sa mga hayop sa GFP nagtukod sa usa ka CPP alang sa Amph nga gipakita sa usa ka mas taas nga marka sa CPP kumpara sa mga sekswal nga pagkontrol sa GFP (Fig. 3B, p = 0.018).

Figure 3.     

Naglambigit sa kalihukan nga ΔFosB sa gibug-atan nga NAC nga sensitibo sa AMPH nga ganti ug pagdugang sa gidaghanon sa NAc spines sa mga kasinatian nga sekswal nga mga mananap. A, Mga hulagway sa representante sa GFP nga ekspresyon sa tulo ka mga mananap nga nakadawat sa usa ka pagpa-injection sa recombinant adeno-associated viral-ΔJunD nga gitumong sa nucleus accumbens, nga nagpakita sa gagmay (wala), intermediate (tunga), ug dako (tuo) nga mga lugar sa pagpa-injection. ac, Anterior commissure; LV, lateral ventricle. Scale bar, 250 μm. B, Schematic nga ilustrasyon sa labing inila nga mga dapit ug mga sumbanan sa pagkaylap sa virus. Sa tanan nga mga hayop, ang GFP nakit-an diha sa kabhang, apan ang pagkaylap ngadto sa kinauyoan nagkadaiya. C, Ang gidaghanon sa oras nga gigahin sa Amph-paired chamber sa panahon sa post-test nga gikuha ang pretest (CPP score) alang sa mga sexually naive (puti) ug eksperyensado (itom) nga mga mananap nga nakadawat sa injection sa GFP control vector (Naive, n = 9; Exp, n = 10) o ΔJunD vector (Wala, n = 9; Exp, n = 9). D, Mga hulagway sa mga representante sa mga bahin sa dendritik gikan sa mga kasinatian sa sekswal nga GFP ug ΔJunD gigamit sa pag-ihap sa densidad sa dughan. Scale bar, 3 μm. E, Ang gidaghanon sa drowritik nga mga tunok sa NAc sa mga sekswal nga naulaw (puti) ug eksperyensado (itom) nga mga hayop nga nakadawat sa ineksyon sa GFP control vector o ΔJunD vector. Ang datos mga grupo nga nagpasabot ± SEM. *p <0.05, hinungdanon nga kalainan kung ikumpara sa mga kontrol nga wala na gyud. #p <0.05, hinungdanon nga pagkalainlain gikan sa nasinati nga pagkontrol sa GFP.

Ang attenuating effects sa ΔJunD overexpression dili resulta sa usa ka pagbungkag sa sekswal nga pamatasan sa panahon sa pagkuha sa sekswal nga kasinatian. Ang pagpahayag sa ΔJunD sa NAc kaniadto gipakita aron mapugngan ang pagpasayon ​​sa seksuwal nga kinaiya human sa sekswal nga kasinatian (Pitchers et al., 2010b). Sa pagkatinuod, kini gipamatud sa kasamtangan nga eksperimento. Gipugngan sa pagkontrol sa mga hayop sa GFP ang mas mugbo nga mga latency sa pag-mount, intromission, ug ejaculation, ug mas menos nga mga mount ug intromission sa ika-upat nga sunod-sunod nga adlaw nga mga pagsulay sa pagsalo, kon itandi sa unang adlaw sa pag-upa (Table 1). Sa kasukwahi, ang mga hayop nga gisudlan sa ΔJDD wala magpakita sa mas mugbo nga mga latency sa pagsaka o pagpaubos o pagpaubos sa gidaghanon sa mga sakyanan atol sa ika-upat nga adlaw sa pagsanay kon itandi sa una. Busa, ang mga pagtunaw nga ΔJunD ngadto sa NAc nagpagaan sa mga epekto sa sekswal nga kasinatian. Bisan pa, walay mahinungdanon nga mga kalainan sa bisan unsang mga lantsa nga gitas-on tali sa kontrol sa GFP ug ΔJunD nga gihugpong nga mga grupo sa panahon sa bisan unsang mga pagsulay nga nag-upa, nga nagapakita nga ang mga epekto sa ΔJunD nga pagtuga sa kasinatian sa sex-nga gihunahuna nga sensitisasyon sa Amph CPP dili resulta sa kalainan sa Pagsinati sa kasinatian kada se (Table 1).

Tan-awa kini nga lamesa:      

Table 1.     

Mga parametro sa sekswal nga kinaiya sa panahon sa pagkuha sa sekswal nga kasinatian sa mga grupo nga nakadawat sa NAc nga mga pagpanghulog sa GFP o ΔJunD nga nagpahayag sa mga viral nga vectora

ΔFosB kritikal alang sa pagsinati sa kasinatian sa kasinatian sa NAc dendritic spines

Gikinahanglan usab ang aktibidad nga FosB alang sa nadugangan nga dunggan sa dughan sa neurons NAc human sa kasinatian sa sekso ug 7 d sex reward abstinence (Fig. 3C,D). Alang sa pag-analisar sa taludtod sa NAc nga mga mananap nga gihulagway sa ibabaw alang sa CPP, duha ka paagi nga ANOVA nagpakita sa mahinungdanong epekto sa kasinatian sa sekso (F(1,34) = 31.768, p <0.001) ug pagtambal sa viral vector (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), maingon man usa ka interaction (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Sa piho nga paagi, ang kasinatian sa sekswal nga GFP nga kontrol sa mga hayop adunay mas daghang gidaghanon sa NAc spines kon itandi sa mga sekswal nga pagkontrol sa GFP (Fig. 3D: p <0.001), nga nagpanghimatuud sa among naunang nakit-an (Pitchers et al., 2010a). Sa kasukwahi, ang mga kasinatian sa sekswal nga ΔJunD nga mga hayop dili lahi sa mga sekswal nga mga nausaban nga mga grupo sa ΔJunD, ug mas menos ang pagkumpara kon itandi sa mga kasinatian sa sekswal nga GFP nga kontrol sa mga hayop (Fig. 3D: p <0.001). Sa ingon, ang ekspresyon nga ΔJunD sa NAc nakababag sa mga epekto sa kasinatian sa sekswal ug pag-ayad sa gantimpala sa NAc spinogenesis.

Ang D1R nga antagonist nag-abusar sa kasinatian sa sekso-nga gipahinabo nga ΔFosB upregulation

Aron mahibal-an kung ang D1R o D2R nga pagpaaktibo sa NAc panahon sa pag-asikaso gikinahanglan alang sa kasinatian sa sex nga gipahinabo sa FosB upregulation ug sensitized Amph CPP, ang mga mananap nakadawat sa mga lokal nga pagpanghatag sa bisan usa ka D1R o D2R antagonist (o saline) ngadto sa NAc 15 min una sa matag usa sa 4 adlaw-adlaw nga nagsunod nga mga sesyon sa pag-upa. Importante, wala ang D1R ni D2R nga mga antagonist nga pagsulod ngadto sa NAc apektado pagsugod o pagpahayag sa sekswal nga kinaiya sa panahon sa bisan unsang mga sesyon sa pagsanay (Fig. 4D-F). Sa susama, Ang D1R o D2R nga antagonismo wala makapugong sa mga epekto sa sekswal nga kasinatian sa pagsinina, tungod kay ang tanan nga mga grupo nagpakita sa pagpasayon ​​sa sekswal nga kinaiya, nga gipamatud-an sa mas mubo nga bulalas sa ejaculation sa adlaw nga 4 kon itandi sa adlaw nga 1 (Fig. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Figure 4.     

Ang dopamine receptor antagonists nga gibutang sa NAc wala makaapekto sa sexual behavior. Coronal NAc nga mga seksyon (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 gikan sa bregma) nga nagapakita sa intra-NAc injection sites alang sa tanang mananap. Ang mga Cannula mga bilateral apan gihulagway nga unilaterally alang sa kasayon ​​sa pagpresentar sa tanang mga mananap (Naive-Sal, puti, n = 7; Exp-Saline; itom nga abuhon, n = 9; Exp D1R Ant, kahayag nga abohon, n = 9; Exp D2R Ant, itom, n = 8). ac, Anterior commissure; LV, lateral ventricle; CPu, caudate-putamen. Giklaseklase nga latencyD), intromission latency (E), ug latas sa ejaculation (F) alang sa tanang mga kasinatian sa sekso (Saline, puti; D1R Ant, abohon; D2R Ant, itom). Ang datos nagpakita sa ± SEM. *p <0.05, hinungdanon nga pagkalainlain tali sa adlaw 1 ug adlaw 4 sulud sa pagtambal.

Ang pagsusi sa gidaghanon sa ΔFosB-IR cells sa NAc 7 d pagkahuman sa katapusang pag-impluwensiya sa NAc ug pag-mating o pagdumala nga pagpadayag nagpakita sa mahinungdanong kalainan tali sa mga grupo sa duha nga NAc shell (F(3,29) = 18.070, p <0.001) ug kinauyokan (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Una, kasinatian sa pakigsekso sa pagkontrol sa saline-infuse hinungdan sa usa ka hinungdanon nga pag-ayo sa ΔFosB kumpara sa mga kontrol nga wala’y pakigsekso (Fig. 5A, kabhang p <0.001; Fig. 5B: kinauyokan, p <0.001), pagkumpirma sa mga sangputanan sa taas. Ang antagonismo sa D1R, apan dili D2R, nakababag o nakapaluya sa kini nga paghan-ay sa ΔFosB. Sa NAc shell, ang D1R nga antagonist nga gitambalan nga nakasinati og sekswal nga mga lalaki wala nagpakita nga pagtaas sa mga selula nga ΔFosB-IR kung ikumpara sa mga kontrol nga wala’y pakigsekso sa sekso.Fig. 5A: p = 0.110), ug ang ekspresyon sa ΔFosB mas ubos kaayo kon itandi sa mga batid nga kasinatian sa saline nga mga lalaki (Fig. 5A: p = 0.002). Sa NAc core, ang D1R nga antagonism adunay partial nga epekto: ΔFosB ang dugang nga nadugangan sa D1R nga antagonist-treated nga mga lalaki kon itandi sa naive nga saline controls (Fig. 5B: p = 0.031), apan kini nga upregulation gamay ra kaayo kon itandi sa sekswal nga kasinatian nga giinom nga mga lalakeFig. 5B: p = 0.012). Ang D2R antagonist nga pagtambal wala makaapekto sa ΔFosB induction tungod sa mga kasinatian nga nakasinati sa sekswal nga mga lalaki nga nakadawat sa D2R nga antagonist adunay mas dako nga gidaghanon sa ΔFosB-IR nga mga selula kon itandi sa wala'y saline nga kontrol (Fig. 5A: kabhang, p <0.001; Fig. 5B: kinauyokan, p <0.001) ug D1R nga mga lalaki nga gitambal nga antagonist (Fig. 5A: kabhang, p <0.001; Fig. 5B: kinauyokan, p = 0.013), ug dili lahi sa mga batid nga kasinatian sa saline nga mga lalaki.

Figure 5.      

Ang pagpugong sa D1R sa NAc nagtabang sa pagdugang sa gidaghanon sa ΔFosB-IR cells sa NAc sa mga eksperyensiyadong mga mananap. Pag-ilis sa pag-usab sa numero sa ΔFosB-IR cells sa NAc shell (A) ug core (B) sa mga kasinatian nga sekswal (itom) nga mga mananap kon itandi sa mga pagkahilo sa puti nga mga pangpang (sekswal nga mga puti) (Naive-Sal, n = 6; Ang Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Ang datos mga grupo nga nagpasabot ± SEM. *p <0.05, hinungdanon nga kalainan kung ikumpara sa mga kontrol nga wala na gyud. #p <0.05, hinungdanon nga kalainan kumpara sa saline ug D2R Ant nga adunay kasinatian nga mga hayop. Representante sa mga imahe sa Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), ug Exp D2R Ant (F). ac, Anterior commissure. Scale bar, 100 μm.

Aron makontrol ang potensyal nga pagkaylap sa D1R o D2R antagonists ngadto sa dorsal striatum, ang ΔFosB nga ekspresyon gisusi diha sa usa ka lugar diha-diha dayon nga dorsal sa NAc ug kasikbit sa lateral ventricle, ingon nga induksiyon sa ΔFosB sa dorsal striatum sa psychostimulants ug opiates nga nagsalig sa D1R kalihokan (Zhang et al., 2002; Muller ug Unterwald, 2005). Ang kasinatian sa panglawas nagdugang sa gidaghanon sa ΔFosB-ir nga mga selula sa dorsal striatum sa mga gi-saline nga mga lalaki (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), nga nagpanghimatuud sa among miaging ulat (Pitchers et al., 2010b). Dugang pa, wala ang D1R ni D2R nga mga antagonist nga pag-impluwensya sa NAc apektado nga kasinatian sa sekso-nga gipahinabo nga ΔFosB sa dorsal striatum (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir cells; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir cells; p <0.001 kumpara sa mga kontrol sa Naive-Sal). Gisugyot sa kini nga mga nahibal-an nga ang pagkaylap sa mga infusions sa antagonist labi nga gilimitahan sa NAc.

Ang D1R antagonist sa NAc nag-block sa sensitibo nga amph reward

Ang D1R blockade sa NAc sa panahon sa pag-upod usab gibabagan ang kasinatian sa sex nga gipanghingusgan nga gipaayo nga Amph nga ganti, gisulayan ang 7 d pagkahuman sa katapusang pagpabuhong NAc ug pagsulay sa pagsanay (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Ang mga eksperyensiyadong eksperyensiyadong mga hayop nga nakadawat sa saline sa NAc panahon sa mga sesyon sa pag-upod migahin og mas dako nga panahon sa Amph-paired chamber kung itandi sa mga malaw-ay nga mga lalaki (Fig. 6A, p = 0.025), nga nagpamatuod sa mga resulta sa ibabaw. Sa kasukwahi, ang mga kasinatian sa sekswal nga mga hayop nga nakadawat sa intra-NAc nga antagonist sa panahon sa pagsabak wala magtukod sa usa ka CPP alang sa Amph. Wala sila managkalahi gikan sa mga sekswal nga pagkontrol sa sekso, ug migasto og gamay nga panahon sa Amph-paired chamber kon itandi sa saline (Fig. 6A: p = 0.049) o D2R antagonist (Fig. 6A: p = 0.038) nga nakuha sa mga lalaki nga nakasinati sa sekso. Ang D2R nga antagonist infusions wala makaapekto sa gipaayo nga Amph nga ganti tungod sa mga kasinatian sa sekswal nga mga mananap nga adunay NAc D2R nga mga antagonist nga mga pag-inom nagmugna sa usa ka mahinungdanong Amph-CPP kumpara sa naive nga mga kontrol sa saline (Fig. 6A: p = 0.040) ug D1R antagonist nga nakasinati nga mga hayop (Fig. 6A: p = 0.038), ug dili lahi sa mga batid nga kasinatian sa saline nga mga lalaki.

Figure 6.      

Ang pagbabag sa mga receptor sa D1 sa NAc nagwagtang sa sensitibo nga Amph nga ganti ug nagdugang nga dendritic spines sa mga kasinatian sa sekswal nga mga hayop. A, Ang gidaghanon sa oras nga gigugol sa Amph-paired chamber sa panahon sa post-test nga gikuha ang pretest (CPP score, segundos) alang sa sekswal nga pagkawalay trabaho (puti, n = 6) ug nakasinati (itom) nga mga hayop nga nakadawat sa saline (n = 7), D1R antagonist (n = 9), o D2R antagonist (n = 8). Ang datos mga grupo nga nagpasabot ± SEM. *p <0.05, hinungdanon nga pagkalainlain kumpara sa mga kontrol sa naive saline. #p <0.05, hinungdanon nga pagkalainlain gikan sa D1R Ant nga adunay kasinatian nga mga hayop. B, Ang gidaghanon sa mga spinal dendritic (kada 10 μm) alang sa mga sekswal nga naif (puti, n = 7) ug nakasinati (itom) nga mga hayop nga nakadawat sa saline (n = 8), D1R antagonist (n = 8), o D2R antagonist (n = 8). Ang datos mga grupo nga nagpasabot ± SEM. *p <0.05, hinungdanon nga pagkalainlain kumpara sa mga kontrol sa naive saline. #p <0.05, hinungdanon nga pagkalainlain gikan sa nasinati nga pagkontrol sa asin.

Ang D1R nga antagonist nga pagtambal nagababag sa kasinatian sa kasibut-nga gipahinabo nga NAc spinogenesis

Ang pag-usisa sa dunggan sa dunggan sa NAc niining parehas nga mga mananap nagpakita nga ang D1R nga pagpaaktibo panahon sa pag-asahan gikinahanglan alang sa pagdugang sa NAc spine Densidad human sa seksuwal nga kasinatian ug 7 d sa sex reward abstinence (Fig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Sa piho nga paagi, ang pagkontrol sa saline nga nakasinati sa pakigsekso ug mga hayop nga antagonista sa D2R adunay labi ka daghan nga mga dugokan kumpara sa mga kontrol nga wala’y saline nga sekswal nga wala’y salabutan (Fig. 6B: p <0.001) nga nagpanghimatuud sa among miaging mga nahibal-an (Pitchers et al., 2010a) ug mga resulta sa pagkontrol sa viral vectors sa GFP nga gihulagway sa ibabaw. Sa kasukwahi, ang eksperyensiyadong eksperyensiyadong D1R nga mga mananap nga gisudlan sa mga antagonist wala magkalahi gikan sa mga sekswal nga mga salin nga gisudlan sa salineFig. 6B). Adunay usa ka partial nga epekto sa D2R nga pagsabwag sa antagonist nga ang D2R nga gipadapat nga mga mananap nagpakita nga mas ubos ang mga dasok nga mga dapid sa masusi kay sa mga batasan sa kasinatian nga saline (Fig. 6B: p = 0.02), apan ang mas taas nga gidaghanon sa mga tunok kon itandi sa sekswal nga pagkadili-kontrol sa saline ug mga gi-eksperyensiyadong lalaki nga D1Rp <0.001; Fig. 6B). Busa, ang D1R nga pagbabag sa NAc sa panahon sa pagsabwag gibabagan ang mga epekto sa sekswal nga kasinatian ug pagganti sa abstinence sa NAc spinogenesis.

Panaghisgutan

Sa kasamtangan nga pagtuon, gipakita namo ang pagtan-aw sa cross-sensitivity tali sa natural ug drug reward, kung ang natural nga ganti gisundan sa usa ka panahon sa paglikay. Sa piho, among gipakita nga ang kasinatian sa seksuwal nga kinaiya, gisundan sa 7 o 28 d sa paglikay, hinungdan sa gipaayo nga Amph nga ganti. Kini nga mga kaplag adunay mga pagkapareha sa gitukod nga kritikal nga papel sa usa ka panahon sa paglikay gikan sa mga droga sa pag-abuso diha sa paglumlom sa pagpangandoy sa droga (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Dugang pa, ang natural nga ganti nga ΔFosB sa NAc kritikal alang sa cross-sensitizing nga mga epekto sa natural reward nga abstinence sa psychostimulant nga ganti, nga posible pinaagi sa spinogenesis sa NAc atol sa usa ka period of reward abstinence. Gipakita namon nga ang ΔFosB nga akumulasyon sa NAc human ang sekswal nga kasinatian dugay nga nagpadayon ug nagsalig sa NAc D1R nga kalihokan sa panahon sa pag-upa. Sa laing bahin, kini nga D1R nga gipataliwad-an sa FosB upregulation sa NAc gipakita nga kritikal alang sa gipaayo nga ganti alang sa Amph ug nadugangan nga dunggan nga densidad sa NAc, bisan kini nga mga resulta sa sekswal nga kasinatian nagsalig sa usa ka panahon sa paglikay gikan sa seksuwal nga ganti (Pitchers et al., 2010a). Sa katapusan, among gipakita nga ang NAc spinogenesis mahimong makatampo sa una nga pag-uswag sa mubo nga pagpahayag sa sensitibo nga amph reward apan dili kritikal alang sa padayon nga pagpahayag sa gipataas nga reward sa droga, tungod kay ang dugang nga spine nga densidad sa NAc temporaryo ug naobserbahan human sa 7 d, apan dili 28 d, panahon sa paglikay.

Dugay na nga nahibal-an nga ang dopamine gibuhian sa NAc sa panahon sa kinaiya sa kinaiya nga ganti, lakip ang sekswal nga kinaiya. Sa pagpaila sa usa ka babaye nga madawaton, ang dugang nga dopamine sa NAc nagkadako ug nagpabilin nga taas panahon sa pagsanay (Fiorino et al., 1997). Ang kasamtangan nga pagtuon nagpakita nga ang pagpadapat sa dopamine receptor antagonists ngadto sa NAc sa panahon sa pagsabak walay epekto sa pagpasiugda o paghimo sa sekswal nga kinaiya, nga nahiuyon sa ideya nga ang dopamine wala nalangkit sa pagpahayag sa ganti nga kinaiya matag usa, apan alang sa pag-ila sa insentibo nga pagsabut sa mga hulga nga may kalabutan sa sekso (Si Berridge ug Robinson, 1998). Sa pagkatinuod, ang mga pahayag sa prediksyon sa sekswal nga ganti hinungdan sa pagpaaktibo sa mga neurons sulod sa sistema sa ganting salapi nga mesoprak dopamine, lakip na ang dopaminergic cells sa ventral tegmental area ug ang ilang target, ang NAc (Balfour et al., 2004). Ang balik-balik nga kinaiya sa sekso nag-aghat sa ΔFosB sa NAc, nga nagpataliwala usab sa kasinatian nga naaghat sa kasinatian sa seksuwal nga kinaiya (Pitchers et al., 2010b). Ang mga resulta sa kasamtangan nagpakita nga ang gidaghanon sa ΔFosB upregulation, sa pagkatinuod, nagsalig sa pag-aktibo sa D1R sa NAc panahon sa pag-upa. Ang kini nga pasiuna nahiuyon sa nangaging mga pagtuon nga nagpakita nga ang gibalikbalik nga psychostimulant nga administrasyon padayon nga misaka ΔFosB sa NAc medium spiny neurons nga nagpahayag sa D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) ug nga ang maong Ø Fosb upregulation nagsalig sa D1R nga kalihokan (Zhang et al., 2002). Dugang pa, ang sensitibo nga mga reaksyon sa droga, kasagaran nga nakita sa usa ka nasinati nga mananap, mahimong maprodyus kung wala ang pagkaladlad sa droga pinaagi sa overexpression sa ΔFosB sa D1R nga nagpahayag sa mga neurons sa striatum (Kelz et al., 1999). TApan, ang natural nga mga ganti sa droga ug droga nagdugang sa ΔFosB sa NAc pinaagi sa mekanismo sa D1R nga nagsalig sa pagpugong sa mga gawi sa ganti.

Dugang pa, ang kasamtangan nga mga kaplag nagpakita nga ang ΔFosB usa ka kritikal nga tigpataliwala sa cross-sensitization tali sa natural nga ganti nga kasinatian ug psychostimulant nga ganti. Sumala sa gipahayag, ang aktibidad nga FFB sa NAc kaniadto nalambigit sa sensitized nga mga reaksyon sa droga, tungod kay ang overexpression sa FosB sa NAc nagpahimsog sa pag-activate sa locomotor sa cocaine human sa una nga mahait o balik-balik nga pagdumala (Kelz et al., 1999), nagdugang ang pagkasensitibo sa cocaine ug morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), ug hinungdan sa kaugalingon nga pagdumala sa ubos nga dosis sa cocaine (Colby et al., 2003). Ang kasamtangan nga pagtuon nagpakita nga ang pagbungkag sa D1R o ΔFosB nga kalihokan sa NAc sa panahon sa pag-uyo nga gibungkag sex nga kasinatian-nga gipahinabo nga sensitization sa Amph nga ganti.

Ang kasamtangan nga pagtuon nagpakita nga ang usa ka panahon sa paglikay gikan sa sekswal nga ganti gikinahanglan alang sa pagpahimsog sa Amph reward ug NAc spinogenesis. Gipahibulong namon nga ang ΔFosB sa panahon sa panahon sa paglikay nga makaapekto sa neuronal function pinaagi sa pag-usab sa gene expression sa ubos sa pagsugod sa spinogenesis ug pag-usab sa synaptic nga kusog. Sa pagkatinuod, ang pagbabag sa induksiyon sa ΔFosB sa NAc sa panahon sa pag-asahan nagpugong sa pagtaas sa dunggan sa dughan sa NAc nga nakit-an human sa ganti nga abstinence. Dugang pa, ang pagsabwag sa usa ka D1R nga antagonist ngadto sa NAc sa wala pa ang matag sesyon sa pagsumpo nagpugong sa pag-uswag sa kasinatian tungod sa kasinatian nga nadugangan sa ΔFosB ug ang nagsunod nga dugang nga dunggan sa dughan.

ΔFosB mao ang usa ka transcription factor nga mahimong usa ka transcriptional activator o repressor aron maimpluwensyahan ang pagpahayag sa usa ka daghan kaayong target genes nga sa baylo mag-impluwensya sa dapdap sa bukog ug sa sinaptic nga kalig-on sa NAc (Nestler, 2008). Labing ilabi na, ΔFosB nagpalihok sa cyclic-dependent kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), nukleyar nga factor κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), ug ang GluA2 subunit sa glutamate AMPA receptor (Vialou et al., 2010) ug rMga transaksyon sa epresses sa unang mga gene c-fos (Pitchers et al., 2010b) ug histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). CAng yclic-dependent kinase-5 nagmando sa cytoskeletal proteins ug neurite outgrowth (Taylor et al., 2007). Dugang pa, ang pagpaaktibo sa NF-κB nagdugang sa gidaghanon sa mga spinal dendritic sa NAc, samtang ang pagdugtong sa NF-κB mikunhod ang basal dendritic spines ug gibabag ang pagtaas sa cocaine (Russo et al., 2009b). Busa, ang gasa sa sekso nagdugang sa ΔFosB sa NAc, nga mahimong mag-usab sa densidad sa NAc spine pinaagi sa daghang mga target (ie, cyclic-dependent kinase-5, NF-κB) ug nga ang kinatibuk-ang sangputanan mao ang sensitized nga ganti sa droga, sumala sa hypothesize Russo et al. (2009a) alang sa mga aksyon sa balikbalik nga cocaine.

Usa ka wala damha nga pag obserbar sa kasamtangan nga pagtuon mao nga ang dugang nga dunggan sa spine sa NAc temporaryo, ug wala na makita sa 28 d human sa sekswal nga kasinatian. Busa, ang dugang nga densidad sa dahon sa bukog may kalabutan sa pagsugod sa gipadako nga ganti sa Amph ug mahimo nga makatampo sa unang pag-uswag o mubo nga pagpahayag sa sensitibo nga mga tubag nga Amph. Bisan pa, ang dugang nga dengue sa dughan wala gikinahanglan alang sa padayon nga sensitibo nga Amph nga ganti human sa dugay nga mga panahon sa pagdili. Gipakita namon kaniadto nga ang kasinatian sa sekswal nga hinungdan sa usa ka hamubo nga panahon (7, apan dili 28, mga adlaw human sa katapusan nga pag-upa) pagdugang sa NMDA receptor subunit NR-1 sa NAc, nga mibalik ngadto sa basehan nga lebel human sa dugay nga mga panahon sa ganti nga paglikay (Pitchers et al., 2012). Kini nga nadugangan nga ekspresyon sa NMDA receptor gipa-hypothesized nga nagpaila sa sex nga nakasinati og mga silent synapses (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), ug nagsugyot sa posibilidad nga ang kasinatian sa sekswal nga gipa-usbaw sa gubot nga pagbati nagsalig sa gipaayo nga aktibidad sa receptor sa NMDA (Hamilton et al., 2012).

Sa konklusyon, ang kasamtangan nga pagtuon nagpakita sa pagtan-aw sa cross-sensitization sa ganti sa droga pinaagi sa usa ka natural nga ganti (sekso) ug sa pagsalig niini sa usa ka panahon nga abstinence sa ganti. Dugang pa, kini nga panglantaw sa panglihok gimugna sa ΔFosB pinaagi sa D1R activation sa NAc. Busa, ang kasayuran nagpakita nga ang pagkawala sa usa ka natural nga ganti human sa kasinatian sa ganti mahimong maghimo sa mga indibidwal nga mahuyang sa pagpalambo sa pagkaadik sa droga ug nga ang usa ka tigpataliwala niining nagkadako nga kahuyang mao ang ΔFosb ug ang mga target sa transcriptional sa ubos niini.

Mga footnote

  • Nakadawat sa Oktubre 16, 2012.
  • Ang rebisyon nakadawat sa Disyembre 12, 2012.
  • Gidawat nga Disyembre 23, 2012.

  • Kini nga trabaho gisuportahan sa Canadian Institutes of Health Research (LMC), National Institute of Mental Health (EJN), ug Natural Sciences ug Engineering Research Council sa Canada (KKP ug LMC). Kami nagpasalamat kang Dr. Catherine Woolley (Northwestern University) alang sa tabang sa diOlistic labeling technique.

  • Ang mga tigsulat wala magpahayag sa makigkompetensya nga pinansyal nga mga interes.

  • Ang kasulatan kinahanglan ipadala ngadto kang Dr. Lique M. Coolen, Department of Physiology ug Biophysics, University of Mississippi Medical Center, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [protektado sa email]

mga pakisayran

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Pag-ayo sa LM

    (2004) Ang mga kinaiya sa kinaiya ug mga hiyas sa kinaiyahan nga naapektuhan sa sekso nagpalihok sa sistema sa mesolimbiko sa mga ilaga sa lalaki. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Si Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Unsa ang papel sa dopamine sa ganti: ang epekto sa hedonic, reward learning, o incentive nga pagsabut? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Ang Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Ang mga epekto sa kanunay nga pagkaladlad sa cocaine gi-regulate sa neuronal nga protina nga Cdk5. Kinaiyahan 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Ang sexual behavior induction of c-Fos sa nucleus accumbens ug amphetamine-stimulated locomotor activity nahimo nga sensitized sa miaging sekswal nga kasinatian sa babaye nga Syrian hamsters. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Si Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Ang Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Usa ka silent-based nga mekanismo alang sa sensitibo nga cocaine-induced locomotor. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Ang pag-abanse sa cocaine nag-usab sa mga nucleus accumbens nga nagpadilaob sa mga gawi alang sa cocaine ug sucrose. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Synaptic plasticity sa sistema sa mesolimbic: terapyutik nga mga implikasyon alang sa pag-abuso sa sangkap. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Kaugalingon DW

    (2003) Ang Striatal cell nga espesipiko nga overexpression sa ΔFosB nagdugang sa insentibo alang sa cocaine. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dinamikong pagbag-o sa nucleus accumbens dopamine efflux panahon sa Coolidge nga epekto sa laki nga ilaga. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Ang kuwalipikasyon nga pag-analisa sa pre-ug postsynaptic nga mga kalainan sa sekso sa nucleus accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Ang Frohmader KS,
    2. Mga Pitcher KK,
    3. Balfour ME,
    4. Pag-ayo sa LM

    (2010a) Paglingaw sa kalipay: pagsusi sa mga epekto sa mga droga sa kinaiya sa sekso sa mga tawo ug mga hayop nga mga modelo. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Ang Frohmader KS,
    2. Si Wiskerke J,
    3. Maalamon nga RA,
    4. Lehman MN,
    5. Pag-ayo sa LM

    (2010b) Ang methamphetamine naglihok sa mga subpopulasyon sa mga neurons nga nagkontrol sa sexual behavior sa mga ilaga sa laki. Neuroscience 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Si Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Impyerno JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Ang pagdepende sa kalihokan nga magdepende sa kalihokan sa bag-ong mga spine sa dendritic gikontrolar sa proteasome. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ Ang FosB overexpression sa nucleus accumbens nagdugang sa seksuwal nga ganti sa babaye nga Syrian hamsters. Mga gene Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Ang Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Sa kasinatian sa vivo nga cocaine makamugna ang mga silent synapses. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Neural nga mga mekanismo sa pagkaadik: ang papel sa mga pagtuon ug panumduman nga may kalabutan sa ganti. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Ang glutamate homeostasis nga pangagpas sa pagkaadik. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Synaptic plasticity ug pagkaadik. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Panumduman ug pagkaadik: Gipakigbahin ang neural circuitry ug mekanismo sa molecular. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Ang kaugalingon nga DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Pagpahayag sa transcription factor ΔFosB sa utok nagkontrol sa pagkasensitibo sa cocaine. Kinaiyahan 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Methylphenidate-induced dendritic spine formation ug ΔFosB expression sa nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry sa pagkaadik. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Ang Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Ang Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Ang kaugalingon nga DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Ang Chromatin remodeling usa ka yawe nga mekanismo nga nagpahipos sa plasticity nga gipahinabo sa cocaine sa striatum. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Ang Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Bishop SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Dopamine signaling pinaagi sa D1-sama versus D2-sama nga mga receptor sa nucleus accumbens core versus shell differentially modulates nicotine reward sensitivity. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Pag-umol sa cocaine-induced spine formation sa D1 ug D2 dopamine receptor nga adunay medium spiny neurons sa nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Ang usa ka naugmad nga medium alang sa microscopy sa immunofluorescence. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Paglaum BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Sentral nga amygdala ERK signaling path mao ang kritikal sa paglumlom sa cocaine craving. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Synaptic plasticity ug pagkaadik: ang mga mekanismo sa pagkat-on nawala. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Ang Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mechanic M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Kinahanglanon nga papel sa histone methyltransferase G9a sa cocaine-induced plasticity. Science 327: 213-216.

    1. Si McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Lobo AKO,
    5. Marinelli M

    (2011) Ang calcium-permeable receptors sa AMPA anaa sa nucleus accumbens synapses human sa dugay nga pagbakwit gikan sa cocaine self-administration apan dili eksperimento nga gipangalagad nga cocaine. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Kasinatian nga kasinatian sa babaye nga mga ilaga: ang mga mekanismo sa cellular ug mga hinungdan nga mga sangputanan. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 dopamine receptors modulate ΔFosB induction sa rat striatum human sa intermittent morphine administration. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Transcriptional mekanismo sa pagkaadik: papel nga ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Kaugalingon DW

    (2001) ΔFosB: usa ka padayon nga molekular nga switch alang sa pagkaadik. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB sa mga accumben sa nucleus nag-regulates sa pagkaon-reinforced instrumental nga kinaiya ug pagdasig. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Natural nga mga ganti, neuroplasticidad, ug mga pagkaadik sa dili-droga. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Ang Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Pagtudlo sa ΔFosB sa mga istruktura sa utok nga may kalabotan sa balatian human sa kanunay nga tensiyon. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Ang Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Ang kaugalingon nga DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Lahi nga mga sumbanan sa ΔFosB induction sa utok pinaagi sa mga droga sa pag-abuso. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Mga Pitcher KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Pag-ayo sa LM

    (2010a) Neuroplasticidad sa sistema nga mesolimbiko nga giduso sa natural nga ganti ug sa sunod nga ganti nga pagdumili. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Mga Pitcher KK,
    2. Ang Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Pag-ayo sa LM

    (2010b) ΔFosB sa nucleus accumbens hinungdanon alang sa pagpalig-on sa mga epekto sa seksuwal nga ganti. Mga gene Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Mga Pitcher KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Ang Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Pag-ayo sa LM

    (2012) Ang kasinatian sa natural nga ganti nag-usab sa AMPA ug NMDA receptor nga pag-apud-apod ug naglihok sa mga accumbens sa nucleus. PLOS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Si Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Ang MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Ang Dopamine D1 receptor modulation sa nucleus accumbens nagpaubos sa boluntaryong ligid nga nagpadagan sa mga ilaga nga gipadagan aron makadagan sa taas nga distansya. Si Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Ang Mazei-Robison MS,
    3. Si Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Neurotrophic nga mga hinungdan ug pagkalubag sa estruktura sa pagkaadik. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Ang Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Ang Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Si Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. ug uban pa.

    (2009b) Ang nukleyar nga butang nga GI signaling nag-regulates neuronal morphology ug cocaine reward. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Ang pagdili sa Cdk5 sa nucleus accumbens makapausbaw sa locomotor-pagpa-aktibo ug incentive-motivational effect sa cocaine. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Mga Pitcher KK,
    5. Pag-ayo sa LM

    (2009) Sekswal nga ganti sa laki nga mga ilaga: ang mga epekto sa kasinatian sa sekswal nga kasinatian sa gipalabi nga mga gusto sa dapit nga may kalabutan sa bulalas ug mga intromisyon. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticity sa mesolimbic dopamine system ug cocaine nga pagkaadik. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. ug uban pa.

    (2010) ΔFosB sa ganti sa utok nga mga circuits naghusay sa kalig-on sa tensiyon ug mga tubag sa antidepressant. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Ang impluwensya sa ΔFosB sa nucleus accumbens sa kinaiya nga may kalabutan sa reward. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB nagmando sa ligid nga nagdagan. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Ang Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Ang kaugalingon nga DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB induction sa orbitofrontal cortex mediates tolerance sa cocaine-induced cognitive dysfunction. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Lobo AKO

    (2010a) Ang Bermuda Triangle sa mga pagsagol sa cocaine nga mga neuroadaptation. Mga us aka Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Lobo AKO

    (2010b) Regulasyon sa AMPA receptor trafficking sa nucleus accumbens sa dopamine ug cocaine. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Lobo AKO

    (2012) Neuroscience: ang mga epekto sa kinaiya sa cocaine nabalik. Kinaiyahan 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Ang usa ka proseso sa pagpanalipod sa panumduman aron malikayan ang pagpangandoy sa droga ug pagbalik-balik. Science 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Ang Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Usa ka importante nga papel alang sa ΔFosB sa nucleus accumbens sa aksyon morphine. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Ang dopamine D1 receptor usa ka kritikal nga tigpataliwala alang sa cocaine-induced gene expression. J Neurochem 82: 1453-1464.

Mga artikulo nga naghatag niini nga artikulo

  • Posible nga mga kontribusyon sa usa ka bag-ong porma sa synaptic plasticity sa Aplysia sa pagganti, panumdoman, ug sa ilang mga dysfunctions sa utok sa mammalian Pagkat-on ug Panumduman, 18 Septyembre 2013, 20 (10): 580-591