John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 Nobyembre 2012 (Tomo 76, Isyu 3, pp. 470-485)
summary
Ang nucleus accumbens dopamine nahibal-an nga adunay usa ka papel sa makadasig nga mga proseso, ug ang mga dysfunctions sa mesolimbic dopamine mahimong makatampo sa makadasig nga mga sintomas sa depresyon ug uban pang mga disorder, ingon man usab sa mga butang sa pag-abuso sa droga. Bisan tuod kini nahimong tradisyonal nga nagtimaan sa mga neuron nga dopamine ingon nga "ganti" nga mga neuron, kini usa ka sobrang pagginhawa, ug importante nga maila ang mga aspeto sa panukmod nga lainlain nga naapektohan sa dopaminergic manipulations. Pananglitan, ang accumbens dopamine dili mangatarungan sa pangunang panukmod sa pagkaon o gana sa pagkaon, apan nalambigit sa madasigon ug malikayan nga mga proseso sa pagpauswag lakip na ang pagpaaktibo sa pamatasan, pagpaningkamot, pag-ila sa pamatasan, pagpatunhay sa pagbuhat sa trabaho, mga proseso sa Pavlovian, ug instrumental learning. Niini nga pagrepaso, atong gihisgutan ang komplikadong mga papel sa dopamine sa mga gimbuhaton sa kinaiya nga may kalabutan sa panukmod.
Main nga Teksto
Ang Nucleus accumbens dopamine (DA) nalambigit sa pipila nga mga gimbuhaton sa kinaiya nga may kalabutan sa panukmod. Apan ang mga detalye niini nga pagkalambigit komplikado ug usahay mahimong malisud sa pagputol. Usa ka mahinungdanon nga konsiderasyon sa paghubad niini nga mga findings mao ang abilidad sa pag-ila tali sa nagkalainlain nga aspeto sa pagpalihok sa pagdasig nga nagkalainlain nga apektado sa dopaminergic manipulations. Bisan ang mga ventral tegmental neurons tradisyonal nga ginganlan og "ganti" nga mga neurons ug mesolimbic DA nga gitawag nga "reward" nga sistema, kining dili klaro nga kalahamay dili matupngan sa mga piho nga mga nahibal-an nga naobserbahan. Ang siyentipikanhon nga kahulogan sa termino nga "ganti" dili klaro, ug ang kalabutan niini sa mga konsepto sama sa pagpalig-on ug panukmod sa kasagaran dili masaysay. Ang mga pag-uswag sa pharmacological ug DA nagpakita nga ang mesolimbic nga DA mahinungdanon alang sa pipila nga mga aspeto sa pagpalihok sa pagpalihok, apan diyutay o dili importante alang sa uban. Ang pipila sa mga motivational functions sa mesolimbic DA nagrepresentar sa mga dapit nga nagsapawan sa mga aspeto sa pagdasig ug mga bahin sa pagkontrol sa motor, nga nahiuyon sa nahibal-an nga pag-apil sa nucleus accumbens sa locomotion ug mga susamang proseso. Dugang pa, bisan pa sa usa ka dako nga literatura nga nagsumpay sa mesolimbic DA ngadto sa mga aspeto sa hilabihang pagdasig ug pagkat-on, usa ka literatura nga mibalik pipila ka mga dekada (pananglitan, Salamone et al., 1994), ang gi-establisar nga kalagmitan mao ang paghatag og gibug-aton sa dopaminergic nga pag-apil sa ganti, kalipay, pagkaadik, ug pagtuon nga may kalabutan sa ganti, nga dili kaayo konsiderahon ang pagkalangkub sa DA sa mesolimbic sa mga proseso nga dili maayo. Ang kasamtangang pagrepaso maghisgot sa pag-apil sa DA sa mesolimbic sa nagkalainlaing mga aspeto sa pagdasig, diin gipasiugda ang mga eksperimento nga nakababag sa paghatud sa DA, labi na sa mga accumben sa nucleus.
Mesolimbic DA ug Motivation: Ang Nag-usab nga Teyorikal nga Landscape
Kung wala man, ang mga tawo mahiligon sa istorya; pagkahuman, tanan kita nga mga kaliwatan sa mga tawo nga naglingkod sa kalayo sa gabii nga gimandoan sa mga tin-aw nga sugilanon, sugilanon, ug mga kaagi nga binaba. Ang panumduman sa tawo labi ka epektibo kung ang mga random nga kamatuuran o mga panghitabo mahimo nga mahabol sa makahuluganon nga hapin sa usa ka magkahiusa nga istorya. Ang mga siyentista dili lahi. Ang usa ka epektibo nga panudlo sa unibersidad, o usa ka syentipikong seminar, kanunay nga gipunting ingon usa ka “maayong istorya.” Ingon usab niini ang siyentipikong mga pangagpas ug teyorya. Ang atong utok ingon og nangandoy sa kahusay ug pagkahiuyon sa panghunahuna nga gitanyag sa usa ka yano ug tin-aw nga pangisip nga siyentipiko, gisuportahan sa igo nga ebidensya aron mahimo kini nga katuohan. Ang problema mao - unsa man kung ang paghiusa sa istorya gipadako pinaagi sa sobrang pagpatin-aw sa pipila nga nahibal-an, ug wala panumbalinga ang uban? Sa hinay-hinay, ang mga piraso sa puzzle nga dili angay magpadayon nga mokaon sa tibuuk, nga sa katapusan nahimo’g dili igo ang tibuuk nga istorya.
Mahimong ikaingon sa usa nga kini nga klase sa ebolusyon nahitabo bahin sa pangagpas sa DA nga “gantimpala.” Ang usa ka "istorya" mahimong matukod, nga magpadayon ingon sa mosunud: ang panguna nga simtomas sa depresyon mao ang anhedonia, ug tungod kay ang DA usa ka "reward transmitter" nga nagpataliwala sa hedonic nga reaksyon, nan ang pagkasubo tungod sa pagkunhod sa kasinatian nga nalipay sa kontrolado sa DA . Ingon usab, gisugyot nga ang pagkagumon sa droga nagsalig sa kasinatian sa kalipayan nga gipahinabo sa mga droga nga nag-hijack sa "sistema sa gantimpala" sa utok, nga gipataliwala sa pagpasa sa DA ug giuswag aron maipadayag ang kahimut-an nga gihimo sa natural nga stimulus sama sa pagkaon. Gisugyot usab niini nga ang pag-ali sa mga receptor sa DA mahimong magtanyag usa ka dali nga epektibo nga pagtambal alang sa pagkaadik. Sa katapusan, ang usa mahimo usab nga maghatag usa ka "istorya" nga gitukod sa pasiuna nga ang mga neuron sa DA eksklusibo nga nagtubag sa makalipay nga mga stimulus sama sa pagkaon ug nga kini nga kalihokan nagpataliwala sa emosyonal nga tubag sa kini nga mga stimulus, nga sa baylo nagpahipi sa gana sa konsumo sa pagkaon. Ang ingon nga mga istorya dili "mga tawo nga uhot" nga artipisyal nga gitukod alang sa kini nga mga agianan. Apan sa kasubo, bisan pa sa ilang pagkapopular, wala sa kini nga mga ideya ang bug-os nga gisuportahan sa usa ka suod nga pagsusi sa literatura.
Aron sa pagkuha sa panig-ingnan sa dopaminergic nga pagkalambigit sa depresyon, ang usa mahimong magsugod sa pag-deconstruct niini nga ideya pinaagi sa pagtudlo nga ang "anhedonia" sa depresyon sa kasagaran nasayop sa pagsabut o sayop nga gibutang sa mga clinician (Treadway ug Zald, 2011). Pipila ka mga pagtuon nagpakita nga ang mga tawo nga adunay depresyon kasagaran adunay kasagaran nga normal nga pagsinati sa kaugalingon sa mga engkwentro nga adunay makapahimuot nga panukbil ug nga, bisan pa sa bisan unsa nga mga problema sa kasinatian sa kalingawan, ang mga tawo nga adunay depresyon daw adunay mga kapansanan sa pag-aktibo sa kinaiya, pagkagusto sa pagkagusto sa pagkagusto, ug pagpaningkamot sa paningkamot (Treadway ug Zald, 2011). Sa pagkatinuod, ang kadaghanan sa mga tawo nga may depresyon nag-antus gikan sa usa ka lumping nga konstelasyon sa mga makahaling nga mga problema nga naglakip sa kakulangan sa psychomotor, anergia, ug kakapoy (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), ug ang daghang mga ebidensya nagpasabot sa DA sa mga sintomas (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Kini nga mga obserbasyon, inubanan sa mga literatura nga nagpakita nga walay yanong pagsinulatay tali sa kalihokan sa DA ug sa kasinatian nga dili makita (pananglitan, Smith et al., 2011) ug ang mga pagtuon nga nagsumpay sa DA ngadto sa pagpaaktibo sa kinaiya ug paningkamot sa paningkamot (Salamone et al., 2007; tan-awa ang panaghisgutan sa ubos), pagdala sa usa aron sa paghinapos nga ang dopaminergic nga pag-apil sa depresyon ingon og mas komplikado kaysa gitugot sa yano nga sugilanon.
Sa susama, kini tin-aw nga ang usa ka dako nga pundok sa panukiduki mahitungod sa pagdepende sa droga ug pagkaadik wala mosunod sa mga tradisyonal nga mga pagtulun-an sa DA nga panghunahuna sa ganti. Pipila ka mga pagtuon nagpakita nga ang pagbabag sa mga receptors sa DA o pagsanta sa DA synthesis wala kanunay nga nag-blunt sa self-reported nga euphoria o "taas" tungod sa mga droga sa pag-abuso (Gawin, 1986; Brauer ug De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Gipakita sa bag-ong panukiduki ang indibidwal nga mga kalainan sa mga batasan sa pamatasan nga gipakita sa mga ilaga atol sa pamaagi sa Pavlovian conditioning, nga may kalabutan sa panglantaw sa mga pagdumala sa kaugalingon. Ang mga ilaga nga nagpakita sa mas dako nga tubag sa mga kondisyon sa kondisyon (tigpahibalo sa mga tigpaniid) nagpakita sa nagkalainlaing mga sumbanan sa pag-adapt sa dopaminergic sa pagbansay kumpara sa mga mananap nga mas responsibo sa nag-una nga reinforcer (mga target tracker; Flagel et al., 2007). Makapainteres, ang mga ilaga nga nagpakita sa mas dako nga Pavlovian nga gigamit nga pamaagi sa usa ka madanihon nga stimulus ug nagpakita sa mas dako nga insentibo nga kondisyon sa mga tambal sa droga, usab nga nagpakita sa mas dakong kahadlok agi'g tubag sa mga pasidaan nga nagtagna sa kakurat ug labaw pa nga kahadlok sa pagkontak sa konteksto (Ugma et al., 2011). Ang dugang nga panukiduki mihagit sa pipila ka mga dugay nga gihunahuna nga mga panglantaw mahitungod sa neural nga mga mekanismo nga nagpahiping adiksyon, sukwahi sa inisyal nga reinforcing nga mga kinaiya sa mga droga. Mas komon na ang pagtan-aw sa pagkaadik sa termino sa mga neostriatal nga mga mekanismo sa pagporma sa kinaiya nga gitukod diha sa halapad nga pagdroga sa droga, nga mahimong independente sa mga gikinahanglan nga mga gikinahanglan nga reinforcement o sa una nga makapaawhag nga mga kinaiya sa mga reinforcer sa droga (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Kining mitungha nga mga panglantaw mahitungod sa neural nga basehan sa pagkaadik sa droga, ug ang potensyal nga pagtambal niini, mibalhin nga labaw pa sa orihinal nga istorya nga gitanyag sa panghunahuna sa DA sa "ganti."
Human sa mga dekada nga panukiduki, ug nagpadayon nga mga pagtuon sa teoretikal, adunay usa ka dakong konsepto nga pagtukod sa natad sa panukiduki sa DA. Ang dakung ebidensya nagpakita nga ang pagpanghilabot sa pagpasa sa mesolimbic nga DA dahon sa mga sukaranan sa makadasig ug makahadlok nga tubag sa pagkaon nga wala'y labot (Berridge, 2007; Si Berridge ug Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Ang mga pamaagi sa panggawi sama sa progresibong ratio break point ug self-stimulation threshold, nga kaniadto gituohan nga mapuslanon isip mga marker sa "reward" o "hedonia" nga mga gimbuhaton sa DA, giisip karon nga nagpakita sa mga proseso nga naglangkob sa pagpaningkamot, paninguha sa paningkamot -nga may kalabutan o mga gasto sa oportunidad, ug paghimo og desisyon (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Pipila ka bag-o nga electrophysiology nga mga papeles nagpakita sa pagtubag sa bisan kinsa nga gituohan o nailhan nga ventral tegmental nga mga neuron sa DA aron sa paglikay sa stimuli (Anstrom ug Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto ug Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Daghang mga investigator karon nagpasiugda sa pagkalangkub sa mesolimbic ug nigrostriatal nga DA sa reinforcement learning o pag-ugmad sa batasan (Maalamon, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), kay sa hedonia per se. Kining mga uso ang nakatampo sa usa ka dramatikong pagsulat sa istorya sa dopaminergic nga pag-apil sa pagdasig.
Mga Pagpasiugda sa Motivational: Makasaysayanon ug Conceptual Background
Ang termino nga motibasyon nagtumong sa usa ka pagtukod nga kaylap nga gigamit sa psychology, psychiatry, ug neuroscience. Sama sa kahimtang sa daghang mga psychological nga mga konsepto, ang panaghisgutan sa pagdasig adunay sinugdanan sa pilosopiya. Sa paghulagway sa mga hinungdan nga mga butang nga nagkontrol sa pamatasan, ang pilosopo sa Aleman Schopenhauer, 1999 naghisgot sa konsepto sa pagdasig kalabut sa pamaagi nga ang mga organismo kinahanglan sa usa ka posisyon sa "pagpili, pagsakmit, ug pagpangita sa mga paagi sa katagbawan." Ang pagdasig usab usa ka mahinungdanon nga bahin sa interes sa panahon sa una nga pagpalambo sa sikolohiya. Ang unang siyentipiko nga mga sikologo, lakip ang Wundt ug James, naglakip sa panukmod isip usa ka hilisgutan sa ilang mga libro. Ang mga Neobehaviorist sama sa Hull ug Spence kanunay nga naggamit og mga panghunahuna nga mga konsepto sama sa insentibo ug pagdrayb. Batan-ong, 1961 Gihubit ang motibo ingon nga "ang proseso sa pagpukaw sa mga aksyon, pagpadayon sa kalihokan sa pag-uswag, ug pagkontrolar sa sumbanan sa kalihokan." Sumala sa usa ka bag-o nga kahulugan, ang panukmod mao ang "mga hugpong sa mga proseso diin ang mga organismo nagkontrolar sa kalagmitan, "(Salamone, 1992). Sa kinatibuk-an, ang modernong psychological construct of motivation nagtumong sa mga proseso nga may kalabutan sa kinaiya nga nagtugot sa mga organismo sa pagkontrolar sa ilang kinaiyahan sa gawas ug sa sulod (Salamone, 2010).
Tingali ang nag-unang kahimoan sa pagtukod sa panukmod mao nga kini naghatag og komplikadong summary ug organisasyonal nga istruktura alang sa makita nga bahin sa kinaiya (Salamone, 2010). Ang pamatasan gitumong ngadto sa o gikan sa partikular nga stimuli, ingon man mga kalihokan nga naglangkob sa pagpakig-uban sa mga stimuli. Ang mga organismo nangita og agianan sa pipila nga mga kondisyon sa stimulus (ie, pagkaon, tubig, sekso) ug paglikay sa uban (ie, kasakit, pagkadili komportable), diha sa mga aktibo ug walay hinungdan nga mga pamaagi. Dugang pa, ang gipalihok nga pamatasan kasagaran mahitabo sa mga hugna (Table 1). Ang terminal nga yugto sa motivated nga kinaiya, nga nagpakita sa direkta nga pagpakig-uban sa tumong nga stimulus, kasagaran gitawag nga pagkahuman nga bahin. Ang pulong nga "consummatory" (Craig, 1918) wala magtumong sa "konsumo," kondili sa "pagkahingpit," nga nagpasabut nga "makompleto" o "pagtapos." Tungod kay ang makapadasig nga panukdanan kasagaran anaa sa pipila ka pisikal o sikolohikal nga gilay-on gikan sa organismo, Ang paagi lamang aron makabaton ug agianan sa maong pangagpas mao ang paghimo sa kinaiya nga magdala kanila nga mas duol, o makahimo sa ilang panghitabo nga mas lagmit. Kini nga hugna sa kadasig nga kinaiya kanunay gihisgotan nga "mahanduraw," "pangandam," "instrumento," "pamaagi," o "pagpangita." Busa, ang mga tigdukiduki usahay makaila tali sa "pagkuha" batok "pagpangita" sa usa ka natural nga stimulus sama sa pagkaon (pananglitan, Foltin, 2001), o sa usa ka drug reinforcer; sa pagkatinuod, ang termino nga "pamatasan sa pagpangita sa droga" nahimong usa ka komon nga hugpong sa pulong sa psychopharmacology. Sama sa gihisgutan sa ubos, kini nga mga pagkalahi (pananglitan, ang instrumento batok sa paghuman o pagpangita batok sa pagkuha) importante sa pagsabut sa mga epekto sa dopaminergic manipulations sa motibasyon alang sa natural nga stimuli sama sa pagkaon.
Gawas pa sa mga "direksyon" nga aspeto sa panukmod (ie, nga ang pamatasan gitumong ngadto o palayo gikan sa stimuli), gipalihok nga kinaiya usab giingon nga adunay "aktibo" nga mga aspeto (Cofer ug Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Table 1). Tungod kay ang mga organismo sa kasagaran nahimulag gikan sa pagpalihok sa pagpaandar pinaagi sa usa ka layo nga gilay-on, o pinaagi sa nagkalain-laing mga babag o mga gasto sa pagtubag, ang pag-apil sa instrumento kasagaran naglangkob sa trabaho (pananglitan, pagpangita, paglansad sa maze, pagduso). Ang mga mananap kinahanglan nga mogahin sa igo nga mga kahinguhaan ngadto sa pangagpas nga nagtinguha sa stimulus, nga busa mahimong mailhan pinaagi sa igo nga paningkamot, nga mao, ang tulin, padayon, ug taas nga lebel sa buhat sa produksyon. Bisan tuod ang paghago niini nga paningkamot usahay mahimo nga mubo (pananglitan, usa ka manunukob nga nagsakop sa tukbonon niini), ubos sa daghang mga kahimtang kini kinahanglan nga mapadayon sa taas nga mga panahon. Ang mga kapabilidad nga may kalabutan sa paglihok maayo kaayo nga mapahiangay, tungod kay diha sa kinaiyanhon nga palibot mabuhi nga mahimong magdepende sa gidak-on sa diin ang usa ka organismo nakabuntog sa mga gasto sa tubag sa oras o trabaho. Tungod niini nga mga hinungdan, ang pag-aktibo sa pamatasan giisip nga usa ka sukaranan nga bahin sa panukmod sulod sa daghang mga dekada. Dugay nang gigamit sa mga psychologist ang mga konsepto sa pag-drive ug insentibo aron ipasiugda ang mga kusog nga epekto sa makapadasig nga mga kondisyon sa mga lakang sa instrumento sa pag-umol, sama sa speed speed sa usa ka maze. Cofer ug Appley, 1964 nagsugyot nga adunay usa ka paglaum-invigoration nga mekanismo nga mahimong ma-activate pinaagi sa conditioned stimuli, ug nga naglihok sa pagpalagsik sa instrumental behavior. Gawasnon nga pagpresentar sa nag-unang motibo nga pagdasig sama sa pagkaon nga mga pellets nga makahimo sa pagpa-uswag sa nagkalain-laing mga kalihokan, lakip ang pag-inom, pag-agi, ug pagpadagan sa ligid (Robbins ug Koob, 1980; Salamone, 1988). Daghang mga tigdukiduki ang nagtuon sa epekto sa mga kinahanglanon sa trabaho sa paghimo sa mga buluhaton sa instrumental, nga sa katapusan nakatabang sa paghimo sa pundasyon alang sa pagpalambo sa mga modelo sa ekonomiya sa operant behavior (eg, Hursh et al., 1988). Gigamit usab sa mga etologista ang susama nga mga konsepto. Ang pagpangita sa mga hayop kinahanglan nga mogasto sa enerhiya aron makaangkon og pagkaon, tubig, o mga materyales sa paghangad, ug ang labing maayo nga pagtuon sa teyorya naghulagway kon sa unsa nga paagi nga ang gidaghanon sa paningkamot o oras nga gigamit sa pag-angkon niini nga stimuli usa ka importante nga determinante sa pagpili nga kinaiya.
Adunay usa ka igo nga degree sa konsepto nga nagsapaw taliwala sa mga proseso sa pagpugong sa motor ug mga aspeto sa pagpaaktibo sa kadasig. Pananglitan, ang pagkulang sa pagkaon mahimong makapadali sa pagpadagan sa usa ka maze. Gipakita ba niini ang mga kondisyon nga makapadasig, motoriko, o pila nga kombinasyon sa duha? Ang kalihokan nga Locomotor tin-aw nga naa sa ilawom sa pagpugong sa mga neural system nga nagkontrol sa paglihok. Bisan pa, ang kalihokan sa lokomotor sa mga rodent usab sensitibo kaayo sa epekto sa mga kondisyon nga makapalihok sama sa kabag-ohan, pagkulang sa pagkaon, o panagsama nga pagpresentar sa gagmay nga mga pellet sa pagkaon. Ingon kadugangan, kung ang usa ka organismo gipakita nga adunay usa ka hagit nga adunay kalabutan sa trabaho sa panahon sa instrumental nga paghimo, kanunay kini nga nagtubag sa kana nga hagit pinaagi sa pagpaningkamot. Ang pagdugang sa mga kinahanglanon sa ratio sa mga iskedyul sa operante, hangtod sa usa ka punto, makamugna daghang mga pagtaas sa presyon sa mga rate sa pagtubag. Pag-atubang sa usa ka babag, sama sa usa ka babag sa usa ka maze, mahimong magdala sa mga ilaga aron madugangan ang ilang paningkamot ug moambak sa babag. Dugang pa, ang pagpresentar sa usa ka Pavlovian nga kondisyon nga stimulus nga adunay kalabutan sa usa ka panguna nga makapadasig sama sa pagkaon mahimong magsilbi nga pamaagi o pagpadako sa kalihokan sa instrumental, usa ka epekto nga nailhan nga Pavlovian sa instrumental transfer (Colwill ug Rescorla, 1988). Busa, ang mga neural nga mga sistema nga nagkontrolar sa output sa motor nga makita sa pag-operate sa mando sa mga neural nga mga sistema nga nag-aghat nga paggawi ngadto o gikan sa partikular nga stimuli (Salamone, 2010). Siyempre, ang mga termino nga "kontrol sa motor" ug "pagdasig" wala magkahulogan sa susama nga butang, ug ang usa dali nga makit-an ang mga punto nga dili makita. Bisan pa niana, tataw nga adunay usa ka sukaranan nga pagsapaw (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Tungod niini nga obserbasyon, kini usa ka impormatibo sa paghunahuna nga ang mga pulong nga Iningles nga motibasyon ug paglihok pareho nga gikan sa Latin nga pulong palihug, sa paglihok (ie, moti mao ang nangagi nga participle sa palihug). Sama sa pagkalahi tali sa instrumental versus consummatory nga panggawi (o pagpangita versus pagkuha), ang pagkalahi tali sa aktibo nga pagsupak sa direksyon nga aspeto sa pagdasig gigamit sa paghulagway sa mga epekto sa dopaminergic manipulations (Table 1). Ang nagkalainlain nga kinaiya sa mga proseso sa pagdasig usa ka importante nga bahin sa literatura nga naghisgot sa mga epekto sa pag-gawi sa dopaminergic manipulations, ingon man nga nagatutok sa dinamikong kalihokan sa mga neurons sa mesolimbic.
Dissociative nga Kinaiya sa mga Epekto sa Pagpanghilabot sa Nucleus Accumbens DA Transmission
Sa pagpaningkamot nga masabtan ang literatura sa makadasig nga katungdanan sa accumbens DA, kinahanglan natong tagdon ang ubay-ubay sa mga konsepto nga mga prinsipyo nga gihisgutan sa ibabaw. Sa usa ka bahin, angay natong ilhon nga ang mga pamaagi sa pagpalihok nga mahimong dissociable ngadto sa mga bahin sa component, ug ang manipulasyon sa mga accumben nga transmission sa DA usahay makahupot niini nga mga sangkap sama sa pagpadapat sa usa ka cutter sa diyamante, nga usbon ang pag-usab sa uban samtang gibiyaan ang uban nga wala maapektuhan (Salamone ug Correa, 2002; Si Berridge ug Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Sa pikas nga bahin, kinahanglan usab naton masabtan nga ang mga proseso sa pagpalihok nakig-uban sa mga mekanismo nga adunay kalabotan sa emosyon, pagkat-on, ug uban pang mga gimbuhaton, ug wala’y tukma nga point-to-point nga pagmapa taliwala sa mga proseso sa pamatasan ug mga neural system. Sa ingon, ang pipila ka mga epekto sa mga manipulasyon sa dopaminergic mahimong labi ka epektibo nga masabtan sa mga termino sa mga aksyon sa piho nga mga aspeto sa kadasig, motor function o pagkat-on, samtang ang uban pang mga epekto mahimong labi ka husto sa mga lugar nga nagsapaw taliwala sa kini nga mga gimbuhaton. Sa katapusan, kinahanglan usab nga hunahunaon sa usa nga tingali dili mahimo nga ang accumbens DA naghimo usa ra ka piho nga buluhaton; lisud nga magmabdos sa usa ka komplikado nga makina sama sa utok sa mammalian nga naglihok sa ingon ka yano nga paagi. Sa ingon, ang accumbens DA tingali naghimo daghang mga gimbuhaton, ug bisan unsang piho nga pamaagi sa pamatasan o neurosensya mahimong haum kaayo alang sa pagpaila sa pipila sa kini nga mga gimbuhaton, apan dili kaayo angay alang sa uban. Tungod niini, mahimong mahagiton ang pagtigum sa usa ka magkahiusa nga panan-aw.
Ang pagmanipula sa utok makapausab sa mga subcomponents sa usa ka pamaagi sa pamatasan sa usa ka piho nga paagi. Kini nga prinsipyo mapuslanon kaayo sa neuroscience sa panghunahuna ug nagdala ngadto sa importante nga mga kalainan sa mga termino sa mga proseso sa paghinumdum nga dili masabtan (pananglitan, deklarative versus pamaagi sa panumduman, pagtrabaho batok sa reference memory, ang hippocampal-dependent versus -depende nga proseso). Sa kasukwahi, ang kalagmitan sa kadaghanan sa mga literatura nga naghisgot sa mga kinaiya sa kinaiya sa mga accumben Ang DA sa baylo naggamit sa dili maayo nga konsepto nga mga instrumento, nga mao ang kinatibuk-an ug dili tin-aw nga mga termino sama sa "ganti," sa pag-summarize sa mga aksyon sa mga droga o uban pang mga manipulasyon. Sa pagkatinuod, ang termino nga "ganti" gisaway sa detalye sa bisan diin (Cannon ug Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Bisan tuod ang termino nga ganti adunay kahulogan nga sama sa "reinforcer," walay unod nga siyentipikanhong kahulogan nga "ganti" kon gigamit sa paghulagway sa proseso sa neurobehavioral; Ang uban naghimo niini nga susama sa "reinforcement," samtang ang uban naggamit niini nga nagkahulogan nga "pangunang panukmod" o "gana," o ingon nga usa ka nagtangtang nga kahulogan sa "kalipayan" o "hedonia" (alang sa makasaysayan nga kinatibuk-an nga "anhedonia hypothesis , "Tan-awa Maalamon, 2008). Sa daghang mga sitwasyon, ang pulong nga "ganti" daw gigamit ingon nga usa ka kinatibuk-ang termino nga nagtumong sa tanang aspeto sa pagkat-on nga madasigon, pagdasig, ug emosyon, lakip ang mga gikondisyon ug wala'y kondisyon nga aspeto; kini nga paggamit hilabihan ka lapad nga wala'y kapuslanan. Ang usa nga makatuo nga ang sobra nga paggamit sa termino nga "ganti" usa ka tinubdan sa dakong kalibog niini nga dapit. Samtang ang usa ka artikulo mahimo nga mogamit sa ganti nga nagpasabut sa kalipayan, ang uban mahimo nga mogamit sa termino nga maghisgot sa pagtulun-an sa pagtulun-an apan dili kalipay, ug ang usa ka ikatulo mahimong nagtumong sa madasigon nga kadasig sa usa ka kinatibuk-an nga paagi. Kini mao ang tulo ka nagkalainlain nga mga kahulogan sa pulong, nga nagpunting sa paghisgot sa mga kinaiya sa kinaiyahan sa DA nga mesolimbiko. Dugang pa, ang pagsulat sa DA nga mesolimbiko isip usa ka "sistema sa ganti" nagpakunhod sa papel niini sa dili madasig nga panukmod. Tingali ang pinakadako nga suliran sa termino nga "ganti" mao nga kini nagpasiugda sa konsepto sa kalingawan o hedonia sa daghang mga magbabasa, bisan pa kini wala mahibaloi sa tagsulat.
Ang kasamtangan nga pagsusi naka-focus sa pag-apil sa accumbens DA sa mga bahin sa pagdasig alang sa mga natural reinforcers sama sa pagkaon. Sa kinatibuk-an, walay duhaduha nga ang accumbens DA nalangkit sa pipila ka mga aspeto sa pagdasig sa pagkaon; apan unsa nga aspeto? Sama sa atong makita sa ubos, ang mga epekto sa pagpanghilabot sa mga accumben DA nga paghinambalanay usa ka mapili kaayo o dissociative sa kinaiyahan, nga nakadaot sa pipila ka aspeto sa pagdasig samtang gibiyaan ang uban nga wala'y labot. Ang nahibilin niini nga seksyon mag-focus sa mga resulta sa mga eksperimento diin gigamit ang mga dopaminergic nga droga o mga neurotoxic agent aron mausab ang kinaiya sa pamatasan.
Bisan tuod sa kinatibuk-an giila nga ang forebrain nga mga depletyon sa DA makadaot sa pagkaon, kini nga epekto hugot nga nalambigit sa mga depletyon o pagsupak sa DA sa sensorimotor o sa mga dapit nga may kalambigitan sa motor sa lateral o ventrolateral neostriatum, apan dili ang nucleus accumbens (Dunnett ug Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Gipakita sa usa ka panukiduki sa di pa dugay nga optogenetics nga ang stimulating nga ventral tegmental nga mga neuron nga GABA, nga miresulta sa pagdasok sa mga DA neurons, milihok sa pagsumpo sa pagkaon sa pagkaon (van Zessen et al., 2012). Bisan pa, dili kini tin-aw kung kini nga epekto partikular nga tungod sa dopaminergic nga mga aksyon, o kung kini nagsalig sa dili maayo nga mga epekto nga gimugna usab niini nga manipulasyon (Tan et al., 2012). Sa pagkatinuod, ang mga accumben sa DA depletion ug antagonismo gipakita nga balik-balik aron dili kaayo makadaot sa pag-inom sa pagkaon (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo ug Kelley, 2007). Base sa ilang mga nahibal-an nga injections sa D1 o D2 ang mga antagonist sa pamilya ngadto sa kinatibuk-ang kinauyokan o pagkadaot sa kinhason sa motor, apan wala kini nagpugong sa pag-inom sa pagkaon, Baldo et al., 2002 nagkanayon nga ang accumbens DA nga antagonismo "wala mawagtang ang pangunang panukmod nga kaonon." Ang mga pag-ubos sa Accumbens DA napakyas sa pagpakunhod sa pag-inom sa pagkaon o pagpakaon, ug wala makadaut sa pag-atiman sa pagkaon, bisan pa ang susama nga mga depletyon sa ventrolateral neostriatum nakaapekto niini nga mga lakang (Salamone et al., 1993). Dugang pa, ang mga epekto sa DA antagonists o mga accumben Ang pagka-ubos sa DA sa pagkaon nga gipalig-on nga instrumento sa pagkalalaki wala kaayo mahisama sa mga epekto sa droga nga suppressant drugs (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008), o ang reinforcer devaluation nga gihatag pinaagi sa prefeeding (Salamone et al., 1991; Aberman ug Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex ug Hauber, 2010 nagpakita nga ang mga ilaga nga adunay mga accumben Ang mga depletyon sa DA sensitibo sa pag-usbaw sa dugang nga pagkaon sa usa ka buluhaton nga instrumental. Dugang pa, Wassum et al., 2011 nagpakita nga ang DA antagonist flupenthixol wala makaapekto sa palatability sa pagkaon nga ganti o ang pag-usbaw sa ganti nga palatability nga giduso sa upshift sa motivational nga estado nga gihimo sa pagdugang sa kakulang sa pagkaon.
Ang daku nga ebidensya nagpakita usab nga ang nucleus accumbens DA dili direkta nga mediate sa reaksyon sa hedonic sa pagkaon. Ang usa ka dako nga pundok sa trabaho gikan sa Berridge ug mga kaubanan nagpakita nga ang sistematikong pagdumala sa mga antagonist sa DA, ingon man ang DA nga mga depletyon sa tibuok nga forebrain o nucleus accumbens, dili mapangayog kaamguhon nga reaksiyon sa lami alang sa pagkaon, nga usa ka lapad nga gidawat nga sukod sa hedonic nga reaksiyon sa matam-is nga mga solusyon (Si Berridge ug Robinson, 1998, Si Berridge ug Robinson, 2003; Berridge, 2007). Dugang pa, ang knock-out sa DA transporter (Peciña et al., 2003), ingon man mga microinjection sa amphetamine ngadto sa mga nucleus accumbens (Smith et al., 2011), nga ang duha nagpataas sa ekstraselular nga DA, napakyas sa pagpauswag sa reaksiyon sa pagkaon sa suki alang sa sucrose. Sederholm et al., 2002 nagtaho nga ang D2 receptors sa nucleus accumbens nga kabhang nag-regulate sa dili maayo nga reaksiyon sa lami, ug nga ang brainstem D2 receptor stimulation gipugngan ang paggamit sa sucrose, apan bisan ang mga populasyon sa mga receptor ang nagpatunga sa hedonic nga pagpakita sa pagtilaw.
Kung ang nucleus accumbens nga DA dili nagpataliwala sa gana sa pagkaon matag usa, o mga hedonic nga reaksiyon nga gipahinabo sa pagkaon, unsa man ang pagkalambigit niini sa kadasig sa pagkaon? Adunay dako nga kasabutan nga nag-abut sa pagkunhod sa DA o pagsupak nga gibilin ang mga punoan nga aspeto sa hedonia nga gipahinabo sa pagkaon, gana, o panguna nga kadasig sa pagkaon nga wala’y labot, apan bisan pa nakaapekto sa mga kritikal nga dagway sa pamatasan (ie, pagpangita sa pagkaon) nga pamatasan (Talaan 1; Larawan 1) . Gisugyot sa mga imbestigador nga ang nucleus accumbens DA hinungdan nga hinungdanon alang sa pagpaaktibo sa pamatasan (Koob et al., 1978; Robbins ug Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus ug Hauber, 2007; Lex ug Hauber, 2010), pagpaningkamot sa paningkamot atol sa instrumental behavior (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Pavlovian sa instrumento nga pagbalhin (Parkinson et al., 2002; Everitt ug Robbins, 2005; Lex ug Hauber, 2008), malubay nga batasan nga pamaagi (Nicola, 2010), paggasto sa enerhiya ug regulasyon (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012), ug pagpahimulos sa ganti nga pagkat-on (Beeler et al., 2010). Ang mga depresyon ug pagsupak sa Accumbens nga DA mokunhod sa aktibo ug aktibo nga kalihokan sa locomotor ug pagpadako sa bag-o ug aktibo nga kalihokan, ingon man ang kalihokan nga gipahinabo sa stimulant (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Ang mga kalihokan sama sa sobra nga pag-inom, pagdagan sa ligid, o kalihokan sa locomotor nga gipahinabo sa panagsang pagpakita sa mga pellet sa pagkaon sa mga wala’y pagkaon nga mga pagkaon gipamub-an sa mga accumbens DA depletions (Robbins ug Koob, 1980; McCullough ug Salamone, 1992). Dugang pa, ang ubos nga dosis sa mga antagonist sa DA, ingon man ang accagon sa DA nga pagsupak o pagkunhod, pagpakunhod sa pagkaon nga gipalig-on sa pagtubag sa pipila ka mga buluhaton bisan pa sa kamatuoran nga ang pag-inom sa pagkaon gitipigan ubos sa mga kondisyon (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto ug Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Ang mga epekto sa accumbens Ang pag-ubos sa DA sa pagkaon nga gipalig-on nga batasan nagkalainlain kaayo depende sa mga kinahanglanon sa buluhaton o iskedyul sa pagpalig-on. Kung ang mga nag-unang epekto sa accumben DA depletyon adunay kalambigitan sa usa ka pagkunhod sa gana sa pagkaon, nan usa ang magpaabut nga ang gitakda nga ratio 1 (FR1) nga eskedyul kinahanglan nga sensitibo kaayo sa niini nga manipulasyon. Bisan pa, kini nga eskedyul dili kaayo sensitibo sa mga epekto sa pagkompromiso sa DA nga pagpasa sa accumbens (Aberman ug Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Usa sa mga kritikal nga mga hinungdan nga nagpakita sa pagkasensitibo sa mga epekto sa accumbens Ang pagka-ubos sa DA sa pagkaon nga gipalig-on nga kinaiya mao ang gidak-on sa gikinahanglan nga ratio (ie, gidaghanon sa lever presses nga gikinahanglan matag reinforcer; Aberman ug Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Ingon kadugangan, ang pagbabag sa mga accumbens nga DA receptor nakadaot sa paghimo og instrumental nga pamaagi nga gipalihok pinaagi sa pagpresentar sa mga timailhan (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Ang abilidad sa DA antagonists o accumbens Ang mga depletyon sa DA sa pagsabwag tali sa konsumo sa pagkaon ug sa pagkaon nga gipalig-on nga instrumento sa paglihok, o sa nagkalainlain nga mga buluhaton sa instrumental, dili usa ka trivial detail o epiphenomenal nga resulta. Hinunoa, kini nagpasundayag nga ubos sa kondisyon diin ang mga batasan sa pagkaon nga gipalig-on sa pagkaon mahimong madaot, ang mga batakang aspeto sa panukmod sa pagkaon wala'y husto. Ang usa ka ubay-ubay nga mga imbestigador nga nakasulat mahitungod sa mga batakang mga kinaiya sa pagpalig-on sa stimuli ang naghinapos nga ang stimuli nga nagsilbing positibo nga mga reinforcers nga may tendensya nga mahimong mas gusto, o makahimo sa pagduol, tumong nga gitumong, nga kini nga mga epekto usa ka sukaranan nga aspeto sa positibo nga pagpalig-on (Dickinson ug Balleine, 1994; Salamone ug Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Sama sa gipahayag sa pag-analisar sa ekonomiya sa kinaiya nga gitanyag ni Hursh, 1993: "Ang pagtubag giisip ingon usa ka ikaduha nga nagsalig nga pagbag-o nga hinungdanon tungod kay hinungdanon kini sa pagpugong sa pagkonsumo." Sa ingon, ang mga sangputanan nga gihulagway sa taas nagpakita nga ang mubu nga dosis sa DA antagonists ug accumbens nga pagkaguba sa DA dili makadaot sa punoan nga mga aspeto sa panguna o wala’y kondisyon nga kadasig sa pagkaon ug pagpalig-on apan gihimo nga sensitibo ang mga hayop sa pipila nga mga bahin sa kinahanglanon nga pagtubag sa instrumental, blangko nga tubag sa pagkondisyon ug maminusan ang kalagmitan sa mga hayop nga magtrabaho alang sa pagpalig-on sa pagkaon.
Usa sa mga pagpakita sa dili pagkabulag nga kinaiyahan sa mga pamatasan nga mga epekto sa mubu nga systemic nga dosis sa mga antagonista sa DA, ug pagkahurot o pagkontra sa mga accumbens DA, mao nga ang kini nga mga kondisyon makaapekto sa relatibong paggahin sa pamatasan sa mga hayop nga nagtubag sa mga buluhaton nga gisusi ang paghimog desisyon nga nakabase sa paningkamot. (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Usa ka buluhaton nga gigamit aron masusi ang mga epekto sa mga manipulasyon sa dopaminergic sa paggahin sa pagtubag nagtanyag sa mga ilaga og kapilian tali sa pingga nga gipilit nga gipalig-on pinaagi sa paghatud sa usa ka medyo gusto nga pagkaon, kontra sa pagduol ug pag-ut-ut sa us aka magamit apan dili kaayo gusto nga pagkaon (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). Ubos sa baseline o pagkontrol sa kondisyon, ang gibansay nga mga ilaga makakuha sa kadaghanan sa ilang pagkaon pinaagi sa pagdutdot sa tuas, ug pag-ubos sa gamay nga chow. Ang low-to-moderate nga mga dosis sa mga antagonist sa DA nga nagbabag sa D1 o D2 ang mga pamilya nga mga receptor nga subtypes naghimo usa ka dako nga pagbag-o sa tubag nga alokasyon sa mga ilaga nga ningbuhat sa kini nga buluhaton, nga nagpakunhod sa kusog nga pagkaon nga gipadako sa pingga apan labi nga nagdugang ang pag-inom sa chowSalamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Kini nga buluhaton gipamatud sa daghang eksperimento. Ang mga dosis sa mga antagonist nga DA nga moresulta sa pagbalhin gikan sa lever padulong ngadto sa chow intake dili makaapekto sa kinatibuk-ang pagkaon nga pag-inom o pagbag-o sa pagpalabi tali niining duha ka piho nga mga pagkaon sa libreng pagpili nga mga pagsulay nga mga pagsulay (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Sa kalahian, ang mga suppressant sa gana gikan sa nagkalainlaing mga klase, lakip ang fenfluramine ug cannabinoid CB1 antagonists (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), napakyas sa pagdugang sa pag-inom sa chow sa mga dosis nga gipugngan ang pagputol. Sukwahi sa epekto sa DA antagonism, ang pre-feeding, nga usa ka tipo sa reinforcer devaluation, mikunhod ang duha nga tensyon nga pagpilit ug pag-inom sa chowSalamone et al., 1991). Kini nga mga resulta nagpakita nga ang pagpanghilabot sa pagpadala sa DA dili lamang pagpakunhod sa pangunang panukmod sa pagkaon o pag-inom apan sa baylo nagbag-o sa pagtubag sa alok sa alternatibong mga tinubdan sa pagkaon nga nakuha pinaagi sa nagkalainlaing mga tubag. Kini nga mga epekto sa pamatasan nagdepende sa accumbens DA, ug gipatungha sa accumbens DA depletyon ug mga lokal nga pagpanghulog sa D1 o D2 Mga antagonist sa pamilya ngadto sa accumbens core o kabhang (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Ang pamaagi sa T-maze usab gipalambo aron magtuon sa pagpili nga may kalabutan sa paningkamot. Tungod niini nga buluhaton, ang duha ka pinili nga mga bukton sa maze moresulta sa nagkalainlain nga mga densidad (sama sa 4 versus 2 nga pagkaon pellets, o 4 versus 0), ug ubos sa pipila ka mga kondisyon, ang usa ka babag gibutang sa bukton nga adunay mas taas nga densidad sa pagkaon sa pagpugos sa hagit nga may kalabutan sa paningkamot (Salamone et al., 1994). Sa diha nga ang taas nga dapigan nga bukton adunay barrier sa dapit, ug ang bukton nga walay barrier nga adunay gamay nga reinforcers, ang accumbens DA depletions o antagonism nga nagpakunhod sa pagpili sa taas nga bili / taas nga ganti nga bukton, ug pagdugang sa pagpili sa ubos nga gasto / ubos nga ganti nga bukton (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Kung walay babag sa maze, ang mga rodent mipili sa hataas nga reinforcement density nga bukton, ug wala ang antagonismo sa receptor sa DA ni accumbens DA nga pagkubos sa pag-usab sa ilang pagpili (Salamone et al., 1994). Sa diha nga ang bukton nga adunay barrier adunay 4 pellets, apan ang laing bukton walay mga pellets, ang mga ilaga nga adunay mga accumben DA depletyon nagpili gihapon sa taas nga bukton, naka-angkon sa babag, ug nag-ut-ut sa mga pellets. Sa usa ka bag-o nga pagtuon sa T-maze nga adunay mga ilaga, samtang ang haloperidol nagpakunhod sa pagpili sa bukton nga adunay babag, kini nga tambal walay epekto sa pagpili kon ang duha ka mga bukton adunay usa ka babag sa dapit (Pardo et al., 2012). Busa, ang pagmaniobra sa dopaminergic wala magbag-o sa pagpalabi base sa reinforcement magnitude, ug wala makaapekto sa diskriminasyon, panumduman o instrumental nga mga proseso sa pagkat-on nga may kalabutan sa gusto sa bukton. Bardgett et al., 2009 nakamugna og usa ka T-maze effort nga pagwagtang nga buluhaton, diin ang gidaghanon sa pagkaon sa taas nga bukton nga dapdap sa maze mikunhod sa matag pagsulay diin ang mga ilaga mipili sa maong bukton. Ang pagpa-uswag sa diskwento giusab sa pagdumala sa D1 ug D2 ang mga kontra sa pamilya, nga naghimo niini nga lagmit nga ang mga ilaga mopili sa ubos nga tabang / ubos nga gasto. Ang pagdugang sa pagpadala sa DA pinaagi sa administrasyon sa amphetamine gibabagan ang mga epekto sa SCH23390 ug haloperidol ug biased nga ilaga ngadto sa pagpili sa hataas nga reinforcement / taas nga gasto nga bukton, nga nahiuyon sa operanteng pinili nga pagtuon gamit ang DA transporter knockdown mice (Cagniard et al., 2006).
Ang usa sa importante nga mga isyu niini nga dapit mao ang gidak-on sa diin ang mga mananap nga adunay ningdaot nga paghatud sa DA sensitibo sa mga gikinahanglan sa trabaho sa mga buluhaton nga may kalabutan sa paningkamot, o sa ubang mga butang sama sa pagka-antos sa panahon (pananglitan, Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Sa kinatibuk-an, ang mga epekto sa DA nga pagsupak sa paglangan sa pag-diskwento napamatud-an nga nagkasagol (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), Ug Winstanley et al., 2005 nagtahu nga ang accumbens DA nga mga depletyon wala makaapekto sa pagkalangan diskwento. Floresco et al., 2008 nagpakita nga ang DA nga antagonist nga haloperidol nagbag-o sa paningkamot nga pagkunhod bisan sa ilang pagkontrol sa mga epekto sa droga sa pagtubag sa mga paglangay. Wakabayashi et al., 2004 nakit-an nga ang blockade sa nucleus accumbens D1 o D2 Ang mga receptor wala makadaot sa paghimo sa usa ka progresibo nga iskedyul sa agwat, nga naglambigit sa paghulat sa labi ka dugay ug mas taas nga agwat sa oras aron makadawat pagpalig-on. Dugang pa, ang mga pagtuon nga adunay tandem nga mga iskedyul sa pagpalig-on nga adunay mga kinahanglanon nga ratio nga gilakip sa mga kinahanglanon sa agwat sa oras nga gipakita nga ang pagkaguba sa DA nga paghurot naghimo sa mga hayop nga labi ka sensitibo sa gidugang nga mga kinahanglanon sa ratio apan dili gihimo nga sensitibo ang mga hayop sa mga kinahanglanon sa agwat sa oras gikan sa 30-120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).
Sa kasayuran, ang resulta sa T maze ug operanteng pagpili sa mga rodent nagpaluyo sa ideya nga ang ubos nga dosis sa DA nga mga antagonists ug mga accumben DA depletyon mibiya sa sukaranang mga aspeto sa pangunang panukmod ug reinforcement nga wala'y lihok, apan bisan pa niini makunhod ang pag-aktibo sa kinaiya ug hinungdan sa mga hayop nga ibalik ang ilang instrumental pagpili sa tubag base sa mga gikinahanglan nga tubag sa buluhaton ug pilia ang mas ubos nga mga kapilian nga kapilian alang sa pag-angkon sa mga reinforcers (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Ang dakong ebidensiya nagpakita nga ang DA sa mesolimbiko kabahin sa usa ka mas halapad nga circuitry nga nagkontrol sa pag-aktibo sa pamatasan ug mga kalihokan nga may kalabutan sa paningkamot, nga naglakip sa ubang mga transmitters (adenosine, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) ug utok nga mga lugar (basolateral amygdala, anterior cingulate cortex, ventral pallidum; Walton et al., 2003; Floresco ug Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber ug Sommer, 2009).
Pag-apil sa Mesolimbic DA sa Appetitive Motivation: Dynamic Activity sa DA Systems
Bisan tuod usahay giingon nga ang nucleus accumbens DA release o ang kalihokan sa DA neurons nga ventral tegmental gisugyot pinaagi sa pagpresentar sa mga positibo nga reinforcers sama sa pagkaon, ang literatura nga naghulagway sa tubag sa mesolimbic nga DA ngadto sa appetitive stimuli sa pagkatinuod komplikado (Hauber, 2010). Sa kinatibuk-ang kahulugan, ang pagpasalida ba sa pagkaon nagdugang sa kalihokan sa DA neuron o accumbens DA release? Sulod sa usa ka halapad nga mga kondisyon, ug pinaagi sa lainlaing mga hugna sa nadasig nga kinaiya, diin ang mga hugna o bahin sa panukmod nalangkit pag-ayo sa pagsugyot sa dopaminergic nga kalihokan? Ang tubag niini nga mga pangutana nag-agad sa panahon sa pagsukod, ug ang mga piho nga kondisyon sa kinaiya nga gitun-an. Ang pag-usab-usab sa kalihokan sa DA mahimong mahitabo sa daghang beses nga panahon, ug usa ka kalainan ang gihimo tali sa "phasic" ug "tonic" nga kalihokan (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto ug Grace, 2005). Ang mga pamaagi sa pagrekord sa electrophysiological makahimo sa pagsukod sa dali nga phasic nga kalihokan sa mga putative DA neurons (pananglitan, Schultz, 2010), ug ang mga pamaagi sa voltammetry (pananglitan, kusog nga cyclic voltammetry) nagtala sa DA nga "transients" nga dali nga pagbag-o sa phasic sa ekstraselular DA, nga gituohan nga nagrepresentar sa pagpagawas gikan sa pagsabak sa kalihokan sa DA neuron (pananglitan, Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Gisugyot usab nga ang kusog nga pagbag-o sa phasic sa pagpagawas sa DA mahimo nga independente sa pagpabutyag sa DA neuron, ug sa baylo magapakita sa dungan nga pagpaputol sa cholinergic striatal interneurons nga nagpasiugda sa pagpagawas sa DA pinaagi sa usa ka presynaptic nicotinic receptor nga mekanismo (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier ug Graybiel, 2012). Ang mga pamaagi sa microdialysis, sa laing bahin, nagsukod sa ekstraselular nga DA sa usa ka paagi nga nagrepresentar sa net nga epekto sa pagpagawas ug mga mekanismo sa pag-uswag nga gisalmutan sa mas daghang yunit sa oras ug luna nga may kalabutan sa electrophysiology o voltammetry (pananglitan, Hauber, 2010). Busa, kini kasagaran gisugyot nga ang mga pamaagi sa microdialysis nagsukod sa lebel sa "tonik" DA. Bisan pa niana, tungod sa kamatuoran nga ang microdialysis makahimo sa pag-usab sa pag-usab-usab sa pag-usab sa panggawi o pag-abuso sa droga (pananglitan, ang pagtaas nga gisundan sa pagkunhod) sa ekstraselular DA nga nahitabo sa mga minuto, kini tingali labing mapuslanon nga gamiton ang termino nga "fast phasic" mahitungod sa kusog nga pagbag-o sa kalihokan nga may kalabutan sa DA nga mahimong masukod pinaagi sa electrophysiology o voltammetery, ug "hinay phasic" sa paghisgot sa mga pagbag-o nga nahitabo sa mas hinay nga panahon nga sukdanan nga gisukat sa mga pamaagi sa microdialysis (pananglitan, Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Ang mga pagtuon sa elektrophysiology nagpakita nga ang pagpresentar sa nobela o wala damha nga pagkaon nga mga reinforcers giubanan sa kasamtangan nga pagtaas sa kalihokan sa putative ventral tegmental DA neurons, apan nga kini nga epekto nawala sa regular nga presentasyon, o gibalikbalik nga pagkahayag pinaagi sa pagbansay (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Naggamit og mga pamaagi sa voltammetry sa pagsukod sa mga paspas nga pagbag-o sa phasic sa DA release, Roitman et al., 2004 nagpakita nga, sa gibansay nga mga mananap, ang pagkaladlad sa usa ka kondisyon sa kondisyon nga nagpahibalo nga ang pag-usbaw sa lever mahimong mosangpot sa paghatag sa sucrose inubanan sa pagdugang sa mga transients sa DA, hinoon, ang aktwal nga presentasyon sa sucrose reinforcer dili. Ang susama nga pagpangita gitaho nga katuigan kanhi Nishino et al., 1987, nga nagtuon sa gitunhay nga ratio nga lever sa ligid sa mga monkey ug nakita nga ang kalihokan sa putative ventral tegmental nga mga neuron sa DA miuswag atol sa pagputol sa binansay nga mga hayop apan sa pagkatinuod mikunhod sa panahon sa reinforcer presentation. Ang wala gipresentar nga paghatud sa pagkaon, ingon man ang pagpakita sa mga ilhanan nga nagtagna sa paghatud sa pagkaon, nagdugang sa paspas nga pagpasabot sa phasic nga gisukat sa voltammetry sa nucleus accumbens coreBrown et al., 2011). Gipakita sa DiChiara ug mga kauban nga ang pagkaladlad sa bag-ong mga pagkaon nga palatable nga transiently nagdugang sa ekstraselular DA sa nucleus accumbens shell ingon nga gisukat sa microdialysis, apan nga kini nga tubag paspas nga gihimo (eg, Bassareo et al., 2002). Ang usa ka bag-o nga microdialysis nga papel nagpakita nga ang pagpakita sa taas nga karbohidrat nga pagkaon nga tigpalig-on sa kaniadto nga gibutyag nga mga ilaga wala magpatunghag bisan unsang kausaban sa ekstraselular DA sa accumbens core o shell (Segovia et al., 2011). Sa kasukwahi, ang pagbaton ug pagmentenar sa gitakda nga ratio nga lever press nga gilambigit sa pagtaas sa DA release (Segovia et al., 2011). Ang susama nga sumbanan gipakita sa dihang ang mga marker sa signal transduction sa DA (c-Fos ug DARPP-32) gisukod (Segovia et al., 2012). Gikuha kini, wala kini gipaluyohan sa ideya nga ang pagpresentar sa pagkaon matag usa, lakip na ang mga pagkaon nga palatable, parehas nga nagdugang sa accumbens DA nga gibuhian sa daghang mga kondisyon.
Bisan pa, ang dakong ebidensiya nagpakita nga ang pagtaas sa pagpadala sa DA nalangkit sa pagpasundayag sa pagpasiugda nga may kalabutan sa mga natural nga mga tigpalig-on sama sa pagkaon, o sa pagbuhat sa batasan sa instrumento; kini nakita sa mga pagtuon nga naglangkob sa microdialysis (Sokolowski ug Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetry (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011), ug mga electrophysiological recording sa panahon nga libre nga mitubag (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 nagtahu nga ang paspas nga phasic DA nga pagpagawas sa nucleus accumbens sumala sa pagsukod sa voltammetry nahitabo atol sa pagsugod sa usa ka cue nga nagpaila sa availability nga reinforcer, ingon man ang lever press nga pagtubag, ug ang mga excitatory nga mga epekto niini nga phasic nga pagpagawas sa accumbens neurons gipangulata tungod sa inactivation sa burst firing sa ventral tegmental DA neurons. Dugang pa, ang usa ka lig-on nga lawas sa research sa electrophysiology nagpaila sa pipila sa mga kondisyon nga pagpa-aktibo sa pagpabuto sa pagbutang sa putative ventral tegmental DA neurons, lakip na ang presentasyon sa stimuli nga nalangkit sa nag-unang reinforcer, ingon man mga kahimtang nga adunay mas taas nga reinforcement value kalabot sa paglaum nga gihimo sa miaging kasinatian (Schultz et al., 1997). Ang naobserbahan sa ulahi nagdala sa pangagpas nga ang kalihokan sa DA neuron mahimong magrepresentar sa matang sa sayup nga signal nga gihulagway sa pipila ka mga modelo sa pagkat-on (pananglitan, Rescorla ug Wagner, 1972). Kining sumbanan sa kalihokan sa pagbutang sa mga neuron sa DA naghatag sa usa ka pormal nga teoretikal nga basehan alang sa pag-apil sa paspas nga phasic DA signaling sa reinforcement learning models (Schultz et al., 1997; Bayer ug Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Bisan tuod nga ang pangunang tumong sa karon nga papel mao ang mga epekto sa dopaminergic manipulations sa talagsaong aspeto sa motibasyon, kini mapuslanon sa pagkonsiderar sa kaimportante sa paspas nga phasic ug hinay phasic (ie, "tonic") pagpaila sa paghubad sa mga epekto sa mga kondisyon nga makabalda sa DA transmission. Ang nagkalainlain nga mga panahon sa dopaminergic nga kalihokan mahimong magamit sa nagkalainlain nga mga katuyoan, ug busa, ang mga epekto sa usa ka partikular nga pagmaniobra mahimong mag-agad sa pag-usab kon kini pag-usab sa paspas o hinay nga kalihokan sa phasic o lebel sa baseline sa DA. Ang mga tigdukiduki naggamit sa nagkalain-laing mga pag-apil sa pharmacological o genetic sa lain-laing paagi nga nakaapekto sa paspas nga kalihokan sa DA sa phasic versus DA release sa slower time scales (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) ug nagtaho nga kining mga pagmaniobra mahimong makahatag og lain nga mga epekto sa pamatasan. Pananglitan, Grieder et al., 2012 nagpakita nga ang pinili nga pagpanghilabot sa kalihokan sa DA sa phasic nagpugong sa pagpahayag sa gi-condition nga mga aversion sa pagbakwi gikan sa usa ka solido nga dosis sa nikotina, apan dili sa pag-withdraw gikan sa chronic nikotine. Sa kasukwahi, ang pagbungkag sa D2 receptors nakadaot sa pagpahayag sa pagkondisyon nga gikondisyon sa panahon sa chronic, apan dili acute withdrawal. Zweifel et al., 2009 nagtaho nga ang selective genetic inactivation sa mga NMDA receptors, nga nagkadunot sa pagsunog sa mga neuron sa VTA DA, nakadaot sa pagkuha sa cue dependent appetitive learning apan wala makabungkag sa kinaiya sa pagtrabaho alang sa pagpalig-on sa pagkaon sa usa ka iskedyul sa progresibo nga ratio. Sa pagkatinuod, daghang mga kalihokan nga may kalabutan sa DA ang gitipigan sa mga hayop nga dunay dili maayo nga kalihokan DAZweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Kini nga mga obserbasyon adunay mga implikasyon alang sa pagsagup sa kasayuran gikan sa mga pagtuon sa kalihokan sa paspas nga phasic uban sa mga nagpunting sa mga epekto sa DA nga pagsupak o pagkawala. Una sa tanan, sila nagsugyot nga ang usa kinahanglan nga magmabinantayon sa kinatibuk-an gikan sa mga konsepto nga gimugna sa mga pagtuon sa electrophysiology o voltammetry (eg, ang DA nagpagawas sa mga buhat isip usa ka "signal sa pagtudlo") ngadto sa mga gimbuhaton sa kinaiya nga nadaot sa panahon sa paggamit sa mga droga o DA depletion aron masamok ang pagpadala sa DA. Dugang pa, kini nagpakita nga ang mga pagtuon sa paspas nga kalihokan sa phasic sa mga neuron sa mesolimbic nga DA mahimo nga nagpakita sa mga kondisyon nga paspas nga modaghan o magpaubos sa kalihokan sa DA o maghatag og discrete DA signal apan dili hugot nga ipahibalo kanato mahitungod sa nagkalain-laing mga gimbuhaton nga gihimo sa DA transmission across multiple timescales o kadtong nadaot tungod sa pagbungkag sa DA transmission.
Pag-apil sa Mesolimbic ug Neostriatal Mechanisms sa Appetitive Instrumental Learning
Bisan tuod ang usa makahimo sa paghatag kahulugan sa panukmod sa mga termino nga naghimo niini nga lahi gikan sa uban nga mga pagtukod, kini kinahanglan nga ilhon nga, sa hingpit nga paghisgot sa mga kinaiya sa kinaiya o sa neural nga basehan sa panukmod, kinahanglan usab nga ikonsidera ang may kalabutan nga mga gimbuhaton. Ang utok walay mga diagram ug arrow nga mga timaan o mga demarkasyon nga hapsay nga nagbulag sa pangunang sikolohikal nga gimbuhaton ngadto sa discrete, non-overlapping neural systems. Busa, importante nga masabtan ang relasyon tali sa mga proseso sa pagdasig ug uban pang mga gimbuhaton sama sa homeostasis, allostasis, emotion, cognition, learning, reinforcement, sensation, ug motor function (Salamone, 2010). Pananglitan, Panksepp, 2011 naghatag og gibug-aton kon sa unsa nga paagi ang emosyonal nga mga network diha sa utok hugot nga nalambigit sa mga makinaadmanon nga mga sistema nga nalambigit sa mga proseso sama sa pagpangita, kasuko o kalisang. Dugang pa, ang pagpangita / instrumental nga panggawi dili lamang naimpluwensyahan sa emosyonal o makapaugmad nga kabtangan sa stimuli, apan usab, siyempre, ang mga proseso sa pagkat-on. Ang mga mananap nakakat-on sa paghimo sa piho nga mga tubag sa instrumental nga nalangkit sa partikular nga pagpatuman sa mga resulta. Isip usa ka mahinungdanon nga bahin sa istruktura nga istruktura sa instrumento nga kondisyon, ang mga organismo kinahanglan nga mahibal-an kung unsang mga aksyon ang hinungdan kung diin ang stimuli (ie, action-outcome associations). Sa ingon, ang mga kalihokan sa pagdasig gilangkit sa motor, panghunahuna, emosyonal, ug uban pang mga gimbuhaton (Mogenson et al., 1980). Bisan tuod ang kasamtangan nga pagsusi naka-focus sa pagkalangkub sa DA sa mesolimbic sa panukmod alang sa natural nga mga reinforcers, mapuslanon usab nga makabaton og usa ka hamubo nga paghisgot sa putative nga pag-apil sa DA sa mesolimbic sa instrumental learning.
Ang usa ka tawo makahunahuna nga kini usa ka direkta nga pagpakita nga ang mga nucleus accumbens DA naghusay sa pagtuon sa reinforcement o hilabihan nga nalambigit sa synaptic nga mga proseso sa plasticity nga nagpailalum sa asosasyon sa usa ka operant nga tubag uban sa paghatod sa reinforcer (ie, action-outcome associations). Apan kini nga bahin sa panukiduki sama ka lisud ug komplikado aron sa paghubad ingon nga pagdasig sa panukiduki nga gisusi sa ibabaw. Pananglitan, Smith-Roe ug Kelley, 2000 nagpakita nga ang dungan nga pagbabag sa DA D1 ug ang NMDA receptors sa nucleus accumbens core ang nagpugong sa pag-angkon sa instrumental lever pressing. Dugang pa, ang mga pag-apply sa pag-apply nga makaapekto sa memory consolidation usab naka-apekto sa pag-angkon sa instrumental lever pressing (Hernandez et al., 2002). Bisan pa, sa pagrepaso sa mga literatura sa mga accumben ug pagtuon sa instrumental, Yin et al., 2008 nakahinapos nga "ang accumbens dili gikinahanglan ni igo alang sa pagtuon sa instrumental." Sa samang paagi, Belin et al., 2009 nakit-an nga ang mga samad ug mga pagmaniobra sa nukleyar nga punoan nga nukleyar mahimo’g makaapekto sa pag-angkon sa pamatasan nga instrumental nga gipalig-on sa natural nga mga panukmod, apan gipahayag nga ang “tukma nga sikolohikal nga mga kontribusyon” sa mga accumbens ug uban pang istruktura sa utok nagpabilin nga dili klaro. Bisan kung adunay daghang mga pagtuon nga gipakita nga ang mga samad sa lawas sa lawas, ang mga antagonista sa DA, o ang pagkaguba sa DA mahimong makaapekto sa mga sangputanan nga adunay kalabutan sa pagkat-on sa mga pamaagi sama sa gusto sa lugar, pagkuha sa pagduso sa lever, o uban pang mga pamaagi, dili kini sa kaugalingon niini gipakita nga ang mga nukleyer nga accumbens neurons o hinungdan ang mesolimbic DA transmission alang sa piho nga mga asosasyon nga nagpailalom sa instrumental nga pagkat-on (Yin et al., 2008). Ang piho nga mga epekto nga may kalabutan sa instrumental learning mahimo nga gipakita pinaagi sa pagtantiya sa mga epekto sa reinforcer devaluation o contingency degradation, nga kasagaran dili ipahigayon sa pharmacology o lesion studies. Uban sa kini sa hunahuna, kini importante nga timan-an nga ang mga lungag sa lawas sa lawas sa bisan kinsang core o kabhang sa mga accumben wala mag-usab sa pagkasensitibo sa pagkadunot sa panaganaCorbit et al., 2001). Lex ug Hauber, 2010 nakit-an nga ang mga ilaga nga dunay nucleus accumbens Ang mga depletyon sa DA sensitibo gihapon sa reinforcer devaluation, ug misugyot nga ang accumbens core nga DA mahimo nga dili importante alang sa pag-encode action-outcome associations. Bisan tuod kini dili klaro kon ang accumbens DA kritikal alang sa mga asosasyon tali sa tubag ug sa reinforcer, daghang ebidensya nagpakita nga ang nucleus accumbens DA importante alang sa Pavlovian nga pamaagi ug Pavlovian sa instrumental transfer (Parkinson et al., 2002; Wyvell ug Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex ug Hauber, 2008, Lex ug Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Ang ingon nga mga epekto makahatag sa usa ka mga mekanismo nga pinaagi sa gikinahanglan nga stimuli mahimong makahimo sa pagpa-aktibo nga epekto sa instrumental nga pagtubag (Robbins ug Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), sama sa gihisgutan sa ibabaw. Ang pagpa-aktibo o pagpukaw sa mga epekto sa gikusgon nga stimuli mahimo nga usa ka hinungdan sa pagpadako sa naangkon nga instrumento nga tubag apan mahimo usab nga molihok aron sa pagpasiugda sa pagkuha pinaagi sa pagpadaghan sa tubag nga output ug sa kabag-ohan sa kinaiya, sa ingon nagapahimutang sa okasyon alang sa dugang nga mga oportunidad nga ipares ang usa ka tubag sa reinforcement. Ang usa ka bag-o nga papel nagpakita nga ang optogenetic stimulation sa ventral tegmental DA neurons wala maghatag positibo nga reinforcement sa instrumental nga lever nga nagpilit sa kaugalingon niini ug wala makaapekto sa pagkaon nga pag-inom, apan nagpalapad sa paglutaw sa pagkaon nga gipalig-on nga pagpilit sa usa ka aktibo nga lever sa panahon sa pagbaton ug pagpauswag output sa kaniadto gipalong instrumental nga mga tubag (Adamantidis et al., 2011).
Makaiikag, bisan pa man ang knockout sa DA D1 ang mga receptors nakapalibog sa pag-angkon sa pamaagi sa pamaagi sa Pavlovian, knockout sa mga receptor sa NMDA, nga miresulta sa usa ka 3-pagkunhod nga pagkunhod sa paspas nga pagpa-release sa DA nga gisugyot pinaagi sa pagpresentar sa pagkaon nga may kalabutan nga mga ilhanan, wala magpugong sa pag-angkon sa pamaagi sa pamaagi sa Pavlovian (Parker et al., 2010). Gipasabut niini nga ang kalabotan tali sa dali nga pagpagawas sa DA ug pagkat-on nagpabilin nga dili sigurado. Ang mga pagtuon sa umaabot kinahanglan nga susihon ang mga epekto sa mga pagmaniobra nga makaapekto sa dali nga phasic DA nga pag-signal gamit ang mga pamaagi nga direkta nga masusi ang pagpalig-on sa pagkat-on (ie, ang pagpaubos sa devaluation ug contingency degradations). Labut pa, ang mga pamaagi sa genetiko ug parmasyolohikal nga mosangput sa pagpugong sa dali nga kalihokan nga phasic DA kinahanglan nga masusi pa alang sa ilang mga lihok sa pagpaaktibo sa pamatasan ug mga bahin nga adunay kalabutan sa panukiduki.
Pag-apil sa Mesolimbic DA sa Aversive Motivation ug Learning: Dynamic Activity sa DA Systems
Ang usa ka pagsusi sa pipila nga mga artikulo sa DA nga literatura mahimong magbilin sa usa nga adunay impresyon nga ang DA nga mesolimbic ang pilion nga nalambigit sa mga proseso sa hedonic, madasigon nga panukmod, ug pagtuon nga may kalabutan sa pagpalig-on, sa dili pagpalayo sa mga makinaadmanon nga mga bahin sa pagkat-on ug panukmod. Bisan pa niana, ang maong panglantaw dili sukwahi sa literatura. Sumala sa gihulagway sa ibabaw, daghang ebidensya nagpakita nga ang mga accumben DA transmission wala direkta nga nagmando sa hedonic nga mga reaksyon sa stimuli. Dugang pa, adunay daghan kaayong literatura nga nagpakita nga ang DA nga mesolimbiko nalangkit sa hilabihang pagdasig ug makaapekto sa kinaiya sa mga paagi sa pagtuon. Ang usa ka ubay-ubay nga nagkalainlain nga mga kondisyon (sama sa shock, tail tail, pagpugong sa pagpugong, dili maayo nga stimulus, aversive nga mga droga, kapildihan sa katilingban) makapataas sa pagpagawas sa DA nga gisukat sa mga pamaagi sa microdialysis (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey ug Miczek, 1996; Batan-ong, 2004). Sulod sa daghang katuigan, gituohan nga ang kalihokan sa DA neuron nga ventral tegmental wala madugangan pinaagi sa hilabihang pagpukaw; Hinuon, ang mga bag-ong pagtuon nagpakita nga ang electrophysiological activity sa putative o giila nga mga neuron sa DA nga gipadako pinaagi sa aversive o stress nga kondisyon (Anstrom ug Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto ug Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Bisan pa Roitman et al., 2008 mitaho nga ang usa ka aversive nga lami stimulus (quinine) mikunhod nga mga transients sa DA sa mga accumbens sa nucleus, Anstrom et al., 2009 Namatikdan nga ang kapit-os sa kapildihan sa katilingban giubanan sa pagtaas sa kalihokan nga DA sa madali nga phasic nga gisukat sa electrophysiology ug voltammetry. Ang walay kasiguruhan nagpabilin kon adunay adunay lain nga mga neuron sa DA nga nagkalainlain ang pagtubag sa mga gusto ug malipayon nga panukmod, ug unsa nga gidaghanon sa mga neurons ang mosanong sa matag usa, apan daw walay pagduha-duha nga ang kalihokan sa DA nga mesolimbic mahimong mapalambo pinaagi sa labing menos pipila ka mga dili maayo nga kondisyon, ug busa dili piho nga gihigot sa hedonia o positibo nga pagpalig-on.
Usa ka dako nga pundok sa mga ebidensya nga mibalik pipila ka mga dekada (Salamone et al., 1994) ug padayon sa bag-o nga literatura (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) nagpakita nga ang pagpanghilabot sa paghatud sa DA makadaut sa pag-angkon o paghimo sa aversively motivated behavior. Sa pagkatinuod, sulod sa daghang katuigan, ang mga antagonist sa DA miagi sa preclinical screening alang sa antipsychotic activity nga nakabase sa bahin sa ilang abilidad sa paglikay sa kinaiya sa paglikay (Salamone et al., 1994). Ang mga kakulangan sa Accumbens DA nakadaot sa pagkawala sa pagkupot nga makapugong (McCullough et al., 1993). Ang systemic o intra-accumbens injections sa mga DA nga mga antagonists usab makagubot sa pag-angkon sa dapit nga pag-ayad ug pagtamod sa lami (Acquas ug Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), maingon man kahadlok sa pagkondisyon (Inoue et al., 2000; Pezze ug Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 mitaho nga ang knockout sa NMDA receptors, nga naglihok aron sa pagpakunhod sa paspas nga pagbuak sa phasic DA, makadaot sa pagkuha sa cue-dependent nga kahadlok nga pagkondisyon.
Ang mga pagtuon sa tawo usab nagpakita sa usa ka papel alang sa ventral striatum sa mga aspeto sa hilabihang pagdasig ug pagkat-on. Ang mga beterano sa gubat nga adunay post-traumatic stress disorder nagpakita sa dugang nga pagdagsang sa dugo sa ventral striatum / nucleus accumbens agig tubag sa pagpresentar sa aversive stimuli (ie, combat sounds; Liberzon et al., 1999). Ang mga panukiduki sa human imaging nagpakita nga ang mga tubag sa mga ventral striatal nga mga tubag sa BOLD, sumala sa gisukat sa fMRI, gipadako agig tubag sa mga prediksyon nga mga sayup bisan kung ang stimulus nga gitagna nga magantihon o madismaya nga mga panghitabo (Jensen et al., 2007), ug ang mga sayop nga prediksyon nga mga sayup gibabagan sa DA antagonist nga haloperidol (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 nagtaho nga sa normal nga mga hilisgutan, ang mga phasic BOLD nga mga tubag nahinabo sa pagsugod ug sa offset sa usa ka sakit nga thermal stimulus. Delgado et al., 2011 gipakita nga ang ventral striatal BOLD nga mga tubag nadugangan sa panahon sa pag-atubang sa usa ka panguna nga aversive stimulus (shock) ingon man pagkawala sa salapi. Usa ka pagtuon sa PET nga nakakuha mga pagsukot sa in vivo raclopride nga pagpahawa aron masusi ang pagpagawas sa DA sa mga tawo nga nagreport nga ang pagkaladlad sa stress sa psychosocial nagdugang mga marka sa extracellular DA sa ventral striatum sa usa ka pamaagi nga adunay kalabotan sa pagdugang sa pagpagawas sa cortisol (Pruessner et al., 2004). Busa, ang mga pagtuon sa tawo nga nagpakita sa imaging gipakita usab nga ang ventral striatum ug ang mesolimbic nga DA innervation mao ang responsive sa paglikay ingon man usab sa appetive stimuli.
Ang kinatibuk-an ug mga konklusyon
Sa katingbanan, ang mga tradisyonal nga ideya bahin sa DA ingon usa ka tigpataliwala sa “hedonia,” ug ang kalagmitan nga managsama ang pagbalhin sa DA nga adunay “gantimpala” (ug “gantimpala” nga adunay “hedonia”) nga naghatag paghatag gibug-aton sa pagkalambigit sa dopaminergic sa piho nga mga aspeto sa kadasig ug mga proseso nga adunay kalabotan sa pagkat-on (Larawan 2), lakip ang pagpaaktibo sa pamatasan, pagpanlimbasog nga panudlo, pasiuna nga pamaagi, panagna sa hitabo, ug mga proseso sa Pavlovian. Ang pagpasa sa DA sa mga nucleus accumbens dili naghatag kusog nga impluwensya sa hedonic reactivity sa mga gusto, ug dili usab kini makita nga nagpataliwala sa panguna nga kadasig sa pagkaon o gana (Si Berridge ug Robinson, 1998; Salamone ug Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Dugang pa, bisan ang pagmaniobra sa dopaminergic makaapekto sa mga resulta sa kinaiya sa mga hayop nga gibansay sa mga katungdanan sa pagkat-on, wala'y lig-on nga pamatuod nga ang accumbens DA kritikal alang sa piho nga aspeto sa instrumental learning nga naglakip sa asosasyon tali sa instrumental action ug reinforcing outcome (Yin et al., 2008). Bisan pa niana, klaro nga ang accumben DA mahinungdanon alang sa mga aspeto sa kahinam, ingon man usab sa makapausab nga kadasig (Salamone et al., 2007; Cabib ug Puglisi-Allegra, 2012) ug miapil sa mga proseso sa pagkat-on, labing menos sa bahin pinaagi sa mga proseso nga naglangkob sa Pavlovian nga pamaagi ug Pavlovian nga instrumento nga pagbalhin (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Ang pagpanghilabot sa mga accumben DA transmission nagpamatuud sa pag-angkon sa mga pamaagi sa Pavlovian nga mga pamaagi nga gisugyot pinaagi sa mga pahibalo nga nagtagna sa paghatud sa pagkaon ug nakapugong sa paglikay sa mga tubag nga nakuha pinaagi sa mga pahibalo nga nagtagna sa hilabihang pagdasig. Ang mga depletyon o pagsupak sa Accumbens DA mokunhod sa pagpaaktibo nga mga epekto sa pagpukaw sa kondisyon ug paghimo sa mga hayop nga sensitibo kaayo sa mga gasto sa pagtubag sa mga instrumento nga may kalabutan sa trabaho (pananglitan, ang output sa ratio nga mga iskedyul nga adunay dako nga gikinahanglan nga ratio, pagtaas sa babag; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). Sa ingon, ang nucleus accumbens DA klarong naapil sa mga aspeto sa kadasig, ug ang pag-regulate sa mga aksyon nga gitumong sa katuyoan, apan sa usa ka piho ug komplikado nga paagi nga wala ipaagi sa yano nga pulong nga "ganti." Ang pipila nga mga hinungdanon nga buluhaton ipadayon sa mga gimbuhaton nga gisakup sa mesolimbic DA (pananglitan, ang mga aspeto sa pagpaaktibo, pagpanlimbasog), ug sa ingon ang pagkadaut sa mesolimbic DA dali makaapekto sa paghimo sa kini nga mga buluhaton, samtang ang pagtubag sa uban pang positibo nga gipalig-on nga mga buluhaton, o mga lakang sa punoan nga pagkaon kadasig, nahabilin nga wala.
Sa miaging pipila ka mga tuig, ang litrato nga mitumaw mao ang neostriatum (ie, dorsal striatum) ug ang pagsulod sa DA niini nga adunay usa ka mas tin-aw nga sumpay sa pagproseso sa mga instrumental nga asosasyon kaysa ang mga nucleus accumbens (Yin et al., 2008). Ang mga paghunong sa dorsomedial neostriatum naghimo sa mga mananap nga dili sensitibo sa reinforcer devaluation ug contingency degradation (Yin et al., 2005). Ang duha nga mga liki sa lawas sa lawas ug ang mga depletyon sa DA sa dorsolateral striatum gipakita nga nagpugong sa pag-umol sa batasan (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Ang pagkalangkit sa neostriatum sa pagkaporma sa kinaiya mahimong may kalabutan sa hypothesized nga papel sa basal ganglia sa pagpasiugda sa pagpalambo sa mga pagkasunod-sunod sa aksyon o "pagkaputol" sa mga component sa instrumental behavior (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Ang ideya nga adunay usa ka pagbalhin gikan sa regulasyon sa ventral striatal sa instrumental nga pagtubag sa mga mekanismo nga neostriatal nga nagkontrol sa pagporma sa naandan nga gigamit sa daghang higayon aron makahatag katin-awan sa daghang mga bahin sa pagkagumon sa droga (tan-awa ang pagsusi sa Belin et al., 2009), ug may kalabutan usab alang sa pagsabut sa mga epekto sa mga natural nga tigpalig-on (Segovia et al., 2012). Apan, sa niini nga konteksto, kini mapuslanon sa paghatag ug gibug-aton nga ang pagkalambigit sa nucleus accumbens DA sa mga aspeto sa instrumental learning o performance, o ang pagkalangkit sa neostriatal DA sa pagkontrol sa pag-encode sa action-outcome associations o habit formation, wala nagpasabot nga kini nga mga Ang mga epekto gihusay pinaagi sa mga aksyon sa pangunang panukmod o gana alang sa natural nga mga reinforcers sama sa pagkaon. Pananglitan, Smith-Roe ug Kelley, 2000 gipakita nga ang hiniusa nga indeyksiyon sa usa ka D1 antagonista ug usa ka NMDA antagonist sa mga dosis nga nakadaot sa pagkuha sa pagkaon nga gipalig-on nga tensyon nga pagduso wala makaapekto sa pag-inom sa pagkaon ug naghubad niini nga resulta ingon nga nagpakita sa usa ka kakulang sa usa ka kinatibuk-ang nagdasig nga epekto niini nga manipulasyon. Dugang pa, ang pagpanghilabot sa paghatud sa DA sa dorsolateral neostriatum gipakita aron mapakunhod ang pag-umol sa batasan, apan biyai ang tumong nga gipunting (ie, motibo nga giduso)Faure et al., 2005). Sa ingon, ang pag-apil sa neostriatal DA sa pagporma sa naandan wala maghatag ebidensya alang sa medaminang dopaminergic sa panguna nga kadasig sa pagkaon o gana. Sa tinuud, ang pag-inom sa pagkaon labing naapektuhan sa pagkahurot sa DA sa ventrolateral neostriatum, ug kini nga mga pagkadaot adunay kalabotan sa mga motoric disfunction nga naka-apekto sa rate sa pagpakaon ug paggamit sa forepaw samtang nagkaon, ug nahinabo nga kahanay sa induction sa oral tremor nga adunay mga kinaiya sa pagpahulay sa Parkinsonian. pagkurog (Jicha ug Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Bisan kung dili kini usa ka yano nga marka sa hedonia o panguna nga kadasig sa pagkaon ug gana, ang DA sa mga nucleus accumbens nagpakita nga gikontrol ang daghang mga agianan sa kasayuran nga gipaagi sa kini nga punoan ug busa nakaapil sa lainlaing mga proseso sa pamatasan nga may kalabotan sa mga aspeto sa kadasig. Sulod sa mga dekada, gisugyot sa mga tigdukiduki nga ang mga istruktura sa basal ganglia molihok ingon mga regulator sa function sa sensorimotor, nga dili gipasabut nga ang pagpanghilabot sa basal ganglia naghimo usa ka yano nga pagkalumpo o pagkulang sa motor, apan hinoon nagpunting sa ideya nga ang kini nga mga istruktura, lakip ang mga accumbens, moapil sa gating (ie, ang threshold) sa epekto sa sensory input sa output sa pamatasan. Susama, Mogenson et al., 1980 ug mga kauban nagsugyot kaniadtong miaging tuig nga ang nucleus accumbens naglihok ingon usa ka interface nga "limbic-motor", nga naghatag usa ka link tali sa mga limbic area nga naapil sa emosyon ug panghunahuna ug mga neural circuit nga nagkontrol sa output sa pamatasan. Daghang ebidensya gikan sa daghang mga gigikanan gipakita nga ang mga nucleus accumbens molihok ingon usa ka ganghaan, usa ka filter, o usa ka amplifier, sa kasayuran nga moagi gikan sa lainlaing mga lugar sa cortical o limbic nga moadto sa lainlaing mga motor area sa utok (pananglitan, Roesch et al., 2009). Ang mga pagtuon sa elektrophysiological ug voltammetry nagpakita nga ang mga accumbens sa nucleus giorganisar nga mga ensemble ug microcircuits sa mga neuron nga gitakda sa buluhaton nga gipalihok sa DA (O'Donnell, 2003; Carelli ug Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 nagtaho nga ang nucleus accumbens neurons naghiusa sa kasayuran mahitungod sa bili sa usa ka gipaabot nga ganti uban sa mga bahin sa motor output (ie, response speed o pagpili) nga mahitabo atol sa pagdesisyon. Ang pagpagawas sa DA mahimo nga usa ka sukaranan alang sa mga galastohan sa galastohan, ug ubos sa pipila ka mga kahimtang mahimo nga makahatag ang oportunistang paningkamot alang sa pagpahimulos sa mga kahinguhaan (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Kini nga sugyot nahiuyon sa gisugyot nga pag-apil sa mga accumben DA sa kinaiya sa ekonomiya sa instrumento nga pag-gawi, ilabi na sa pagpatuman sa cost / benefit decision (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Ingon sa nahisgutan sa ibabaw, ang mga organismo kasagaran nahimulag gikan sa mga pangunang panukmod nga mga pagdasig o mga tumong pinaagi sa mga babag o mga kakulian. Ang laing paagi sa pag-ingon niini mao nga ang proseso sa pagdasig sa pagdasig nga nagkinahanglan nga ang mga organismo makadaug sa "sikolohikal nga distansya" tali sa ilang kaugalingon ug sa mahinungdanon nga pagdasig. Ang konsepto sa sikolohikal nga distansya usa ka daan nga ideya sa sikolohiya (pananglitan, Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman ug Forster, 2008) ug nagkuha sa daghang nagkalainlain nga teoretikal nga mga kahulugan sa nagkalainlain nga mga bahin sa sikolohiya (pananglitan, eksperimento, sosyal, personalidad, ug uban pa). Sa kasamtangan nga konteksto, gigamit lamang kini isip usa ka kinatibuk-ang paghisgot sa ideya nga ang mga butang o mga panghitabo sa kasagaran dili direkta karon o nasinati, ug busa ang mga organismo nahimulag pinaagi sa daghang mga sukod (eg pisikal nga distansya, panahon, kalagmitan, instrumental requirements) gikan sa kini nga mga butang o mga panghitabo. Sa nagkalainlaing mga paagi, ang mesolimbic nga DA nagsilbi nga usa ka taytayan nga makahimo sa mga mananap nga makatabok sa sikolohikal nga distansya nga nagbulag kanila gikan sa mga butang nga tumong o mga panghitabo. Ang daghang mga imbestigador naggamit niini sa nagkalainlain nga mga pamaagi o nagpasiugda sa nagkalainlain nga mga aspeto sa proseso (Everitt ug Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex ug Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; tan-awa ang Larawan 2), apan daghan sa mga gimbuhaton diin giapil ang accumbens DA, lakip ang pagpaaktibo sa pamatasan, pagpanlimbasog sa panahon sa instrumental nga pamatasan, Pavlovian sa instrumental transfer, responsiveness sa mga kondisyunal nga stimulus, prediksiyon sa hitabo, dali nga pamaagi sa pamaagi, pagpangita, ug kusog Ang paggasto ug regulasyon, tanan hinungdanon alang sa pagpadali sa abilidad sa mga hayop aron malampasan ang mga babag ug, sa usa ka diwa, molapas sa distansya sa sikolohikal. Sa kinatibuk-an, ang mga nucleus accumbens nga DA hinungdanon alang sa paghimo’g aktibo nga mga instrumental nga tubag nga gipukaw o gipadayon sa pagkondisyon.Salamone, 1992), alang sa pagpadayon sa paningkamot sa instrumental nga pagtubag sa paglabay sa panahon sa pagkawala sa pangunang taytayan (Salamone et al., 2001; Salamone ug Correa, 2002), ug sa pagdumala sa alokasyon sa mga kapanguhaan sa pamatasan pinaagi sa paghimo sa mga limitasyon sa instrumental nga mga tubag nga gipili alang sa pagkuha sa reinforcement base sa cost / benefit analysis (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al., 2010).
Mga Implikasyon sa Translational ug Klinikal
Sama sa pagsiksik sa mananap nga gihisgutan sa ibabaw, ang mga pagtuon sa eksperimento ug klinikal uban sa mga tawo nagsugod usab sa pagpatin-aw sa pipila sa mga makatabang nga gimbuhaton sa ventral ug dorsal striatal DA ug nagpunting sa ilang potensyal nga clinical significance. Kining mitungha nga panukiduki sa mga tawo, nga gigamit ang imaging ingon man usab ang mga pamaagi sa parmakolohiya, nagmugna sa mga resulta nga nahiuyon sa ideya nga ang mga sistema sa striatal sa kinatibuk-an, ug ang DA partikular nga nalambigit sa mga aspeto sa instrumental behavior, pagpaabut sa pagpalig-on, pagpaaktibo sa kinaiya, related processes. Knutson et al., 2001 nagtaho nga ang accumbens fMRI nga pagpaaktibo nakit-an sa mga tawo nga naghimo sa usa ka tahas sa sugal, apan ang pagdugang nga kalihokan nalambigit sa prediksyon sa premyo o pagpaabut kaysa sa tinuud nga pagpresentar sa gantimpala sa salapi. O'Doherty et al., 2002 nakit-an nga ang pagpaabut sa pagpadala sa glucose nalangkit sa nagkadaghan nga pagpaaktibo sa fMRI sa midbrain ug striatal DA nga mga lugar apan nga kini nga mga lugar wala motubag sa paghatag sa glucose. Ang bag-o nga mga pagtuon sa imaging nag-impluwensya sa ventral striatum sa pagpanghimatuud nga cost / benefit (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 nakit-an nga ang mga kalainan sa indibidwal sa paningkamot sa paningkamot sa mga tawo nalangkit sa usa ka timaan sa pagpa-ilalom sa pagpa-imprinta sa DA. Dugang pa, Wardle et al., 2011 gipakita nga ang amphetamine nga nagpadako sa kaandam sa mga tawo nga maninguha aron makuha ang premyo, labi na kung ang posibilidad sa premyo gamay ra apan wala mausab ang mga epekto sa kadako sa gantimpala sa kaandam nga mohimo og paningkamot. Usa ka bag-o nga papel sa imaging gipakita nga ang dosis sa L-DOPA nga nagpalambo sa striatal nga representasyon sa mga lihok nga gipalihok sa gana dili nakaapekto sa neural nga representasyon sa pagpalig-on nga kantidad (Guitart-Masip et al., 2012). Ang laing bag-o nga taho naghulagway sa katakos sa pagmanipula sa catecholamine aron masabtan ang nagkalainlain nga aspeto sa kadasig ug emosyon sa mga tawo (Venugopalan et al., 2011). Niini nga pagtuon, ang paggamit sa sigarilyo gigamit ingon nga reinforcer, ug ang mga imbestigador nagmaniobra sa paghatud sa DA pinaagi sa pagpugong sa pag-inhibit sa catecholamine sa phenylalanine / tyrosine depletion. Ang pagpugong sa synthesis sa catecholamine wala mapapas sa pagtaho sa kaugalingon nga pangandoy alang sa mga sigarilyo, o mga pagtubag sa mga panigarilyo tungod sa pagpanigarilyo. Bisan pa, gipaubos ang pagsaka sa ratio sa progresibo nga ratio alang sa pagpalig-on sa sigarilyo, nga nagpakita nga ang mga tawo nga may pagkunhod sa pagsahi sa DA nagpakita sa pagkunhod sa kaandam nga magtrabaho alang sa mga sigarilyo. Dugang pa, ang pagsiksik sa imaging nagpakita nga ang tawo nga nucleus accumbens / ventral striatum dili lamang responsive sa appetitive stimuli, kondili usab pagtubag sa tensiyon, pag-ayad, ug hyperarousal / irritability (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Gipakita niini nga mga pagtuon nga adunay daghan nga mga pagkaparehas tali sa mga resulta nga nakuha gikan sa mga modelo sa mananap ug mga nakuha gikan sa panukiduki sa tawo, sa mga termino sa daghang mga makatabang nga gimbuhaton sa mga sistemang mesostriatal DA.
Samtang ang mga konsepto sa DA nagpadayon sa pag-uswag, ang panukiduki sa mga kinaiya sa DA adunay dakong implikasyon alang sa clinical investigations sa motivational dysfunctions nga makita sa mga tawo nga adunay depresyon, schizophrenia, pag-abusar sa substansiya, ug uban pang disorder. Sa mga tawo, ang mga pamaagi sa pagpaaktibo sa pamatasan adunay daghang clinical significance. Ang kakapoy, kawalay pagtahod, anergia (ie, ang gikataho nga kakulang sa enerhiya), ug ang pagdula sa psychomotor mga komon nga sintomas sa depresyon (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), ug ang susama nga mga sintomas nga makapadasig mahimo usab nga makita sa ubang mga sakit sa utok o neurological sama sa schizophrenia (ie, "pagpugong"), stimulant withdrawalVolkow et al., 2001), Parkinsonism (Friedman et al., 2007; Shore et al., 2011), multiple sclerosis (Lapierre ug Hum, 2007), ug mananakod o makapahubag nga sakit (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Ang dakong ebidensya gikan sa mga pagtuon sa hayop ug sa tawo nagpakita nga ang mesolimbiko ug striatal nga DA nalambigit sa niini nga mga patolohikal nga aspeto sa pagdasig (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway ug Zald, 2011). Ang usa ka bag-ong trend sa mental health research mao ang pagpakunhod sa emphasis sa mga tradisyonal nga mga diagnostic nga mga kategoriya, ug hinoon sa pag-focus sa mga neural circuits nga naghusay sa mga piho nga mga sintomas sa patolohiya (ie, ang research domain criteria approach; Morris ug Cuthbert, 2012). Posible nga ang padayon nga panukiduki bahin sa makadasig nga gimbuhaton sa DA maghatag kahayag sa mga neural circuit nga nagpahiping pipila ka mga hinungdan nga simtomas sa psychopathology, ug magpasiugda sa pag-uswag sa mga nobela nga pagtambal alang sa kini nga mga simtomas nga magamit sa daghang mga sakit.
;
