Transcriptional nga mga mekanismo sa pagkaadik: papel nga ΔFosB (2008)

Mga KOMENTARYO: Gipahayag ni Eric Nestler ang kadaghanan sa mga detalye bahin sa DeltaFosB ug pagkaadik. (Mas daghan pa ang nadiskubre.) Sa yano nga pagkasulti, ang DeltaFosB ningtaas sa reward circuit agig tubag sa laygay nga pag-konsumo sa mga tambal sa pag-abuso ug pipila nga natural nga mga ganti. Ang katuyoan sa ebolusyon mao ang makuha nimo kini samtang ang pagkuha maayo (pagkaon ug sekso) - sa ato pa, sensitize ang reward center. Bisan pa, ang labi ka normal nga mga bersyon sa natural nga mga gantimpala mahimong mosangput sa sobra nga pagkonsumo ug pagtapok sa DeltaFosB… ug mga pagbag-o sa utok nga hinungdan sa daghang mga pangandoy ug labi nga pagkagusto Makapaikag, ang mga tin-edyer nakaghimo labi ka daghan nga DeltaFosB kaysa sa mga hamtong, nga usa ka hinungdan ngano nga dali sila madani sa pagkaadik.

ANG TUKMA NGA PAGTUON

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Oktubre 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ Mga Kaugalingong Pagpaila Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, USA

abstract

Ang regulasyon sa ekspresyon sa gene giisip nga usa ka katuohan nga mekanismo sa pagkaadik sa droga, nga gihatag ang kalig-on sa mga abnormalidad sa pamatasan nga nagpasabut sa usa ka naadik nga estado. Lakip sa daghang hinungdan nga nahibal-an nga nakaimpluwensya sa proseso sa pagkaadik, usa sa labing kaayo nga kinaiya mao ang ΔFosB, nga gipahinabo sa mga rehiyon nga moganti sa utok pinaagi sa laygay nga pagkaladlad sa hapit tanan nga mga tambal sa pag-abuso ug gipataliwala ang sensitibo nga mga tubag sa pagkaladlad sa droga. Tungod kay ang ΔFosB usa ka lig-on nga protina, kini nagrepresentar sa usa ka mekanismo diin ang mga droga nagpatunghag malungtaron nga kausaban sa gene nga ekspresyon dugay na human sa paghunong sa paggamit sa droga. Ang mga pagtuon gisugdan aron masuhid ang detalyado nga mekanismo sa molekular diin ang ΔFosB nag-regulate sa target nga mga gene ug nagpatunghag mga epekto sa kinaiya niini. Nagduol kami niini nga pangutana gamit ang DNA expression arrays inubanan sa pagtuki sa chromatin remodeling-mga pagbag-o sa posttranslational nga pag-usab sa mga histones sa mga tigpasiugda sa ginadiling mga gene nga drug-aron mahibal-an ang mga gene nga gikontrol sa mga droga sa pag-abuso pinaagi sa induksiyon sa ΔFosB ug aron makabaton og pagsabut ngadto sa detalyado nga mekanismo sa molekular nga nalangkit. Ang atong mga natukib nagtukod sa chromatin remodeling isip usa ka importante nga regulatory nga mekanismo nga nagpahipos sa plastik nga kinaiya nga gipahinabo sa droga, ug nagsaad nga ibutyag ang sukaranan nga bag-ong panabut kon giunsa sa ΔFosB nga makatampo sa pagkaadik pinaagi sa pag-regulate sa ekspresyon sa piho nga target genes sa mga dalan sa gantihan sa utok.

1. Pasiuna

Ang pagtuon sa mga transcriptional nga mga mekanismo sa pagkaadik gibase sa pangagpas nga ang regulasyon sa gene expression usa ka importante nga mekanismo diin ang kanunay nga pagkaladlad sa usa ka droga nga pag-abuso maoy hinungdan sa mga kausaban sa utok nga adunay dugay nga panglantaw, diin gipasul-ob ang mga abnormalidad sa pamatasan nga nagpaila sa kahimtang sa pagkaadik (Nestler 2001). Ang usa ka pagsupak sa niini nga pangagpas mao nga ang mga kausaban sa droga sa dopaminergic ug glutamatergic transmission ug sa morphology sa pipila ka mga neuronal nga mga selula sa utok, nga may kalabutan sa usa ka pagkaadik nga estado, ginamando sa bahin pinaagi sa mga kausaban sa gene expression.

Ang pagtrabaho sa miaging 15 ka tuig naghatag dugang nga ebidensya alang sa usa ka papel sa ekspresyon sa gene sa pagkagumon sa droga, tungod kay daghang mga hinungdan sa transkripsiyon — mga protina nga nagbugkos sa piho nga mga elemento sa pagtubag sa mga nagpasiugda nga mga rehiyon sa mga target nga genes ug nagkontrol sa ekspresyon sa mga gen. aksyon sa droga. Ang mga prominenteng pananglitan naglakip sa ΔFosB (usa ka protina sa pamilya Fos), cAMP-response element-binding protein (CREB), inducible cAMP early repressor (ICER), pagpaaktibo sa mga transcription factor (ATFs), early response response proteins (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), nukleyar nga factor κB (NFκB) ug glucocorticoid receptor (O'Donovan et al. Kaniadtong 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Kini nga pagrepaso nagpunting sa ΔFosB, nga makita nga adunay usa ka talagsaon nga papel sa proseso sa pagkaadik, isip usa ka paagi sa paghulagway sa mga matang sa mga pamaagi sa eksperimento nga gigamit sa pag-imbestiga sa mga mekanismo sa transcriptional nga pagkaadik.

2. Ang pagtudlo sa ΔFosB sa mga nucleus accumbens pinaagi sa mga droga sa pag-abuso

ΔFosB gipadagan sa fosB gene (numero 1) ug mipaambit sa homology uban sa laing Fos family transcription factors, nga naglakip sa c-Fos, FosB, Fra1 ug Fra2 (Morgan & Curran 1995). Kini nga mga protina sa pamilya nga Fos heterodimerize sa mga protina sa pamilya Jun (c-Jun, JunB o JunD) aron mahimong aktibo nga activator protein-1 (AP-1) transcription nga mga butang nga nagsumpay sa AP-1 sites (consensus sequence: TGAC / GTCA) nga anaa sa mga tigpasiugda sa pipila ka mga gene sa pagkontrol sa ilang transcription. Kining mga protina sa pamilya sa Fos kusog nga nag-aghat ug lumalabay sa espesipikong mga dapit sa utok human sa mahait nga pagdumala sa daghang mga droga nga pang-abuso (numero 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Paglaum et al. 1992). Kini nga mga tubag makita nga labing pinasahi sa mga accumben ug dorsal striatum nga nucleus, nga importante nga mga tigpataliwala sa mga ganti ug mga lihok sa locomotor sa mga droga. Ang tanan nga mga protina sa pamilya sa Fos, hinoon, dili mahuyang ug mobalik sa basal nga lebel sa sulod sa mga oras sa pagdumala sa droga.

Figure 1

Sukaranan sa biokemikal sa talagsaon nga kalig-on sa ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r gibana-bana. 38 kD) ug (b) ΔFosB (237 aa, M_r gibanabana Ang 26 kD) gi-encode sa fosB gene. Ang ΔFosB gihimo pinaagi sa alternatibong splicing ug wala ang C-terminal 101 nga amino acid nga naa sa FosB. Duha nga mekanismo ang nahibal-an nga hinungdan sa kalig-on sa ΔFosB. Una, ang ΔFosB kulang sa duha ka degron domain nga naa sa C-terminus sa full-length FosB (ug nakit-an usab sa tanan nga uban pang mga protina sa pamilya Fos). Usa sa mga kini nga degron domain nga gipunting ang FosB alang sa ubiquitination ug pagkadaut sa proteasome. Gipunting sa uban pang degron domain ang pagkadaut sa FosB pinaagi sa usa ka ubiquitin- ug proteasome-independent nga mekanismo. Ikaduha, ang ΔFosB phosporylated sa casein kinase 2 (CK2) ug tingali sa ubang mga protein kinase (?) Sa N-terminus niini, nga labi nga nagpalig-on sa protina. 

Figure 2

Scheme nga nagpakita sa inanay nga panagtigum sa ΔFosB batok sa paspas ug lumalabay nga induksiyon sa ubang mga protina sa pamilya Fos isip tubag sa mga droga sa pag-abuso. (a) Ang autoradiogram nag-ilustrar sa pagtandi sa Fos family proteins sa nucleus accumbens pinaagi sa acute stimulation (1-2 ka oras human sa usa ka cocaine exposure) batok sa chronic stimulation (1 nga adlaw human sa gibalikbalik nga cocaine exposure). (b) (i) Pila ka mga balud sa mga protina sa pamilya Fos (nga gilangkuban sa c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), ug posible (?) Fra1, Fra2) nga gipahinabo sa nucleus accumbens ug dorsal striatal neurons droga sa pag-abuso. Gisugyot usab ang mga biochemically modified isoforms nga ΔFosB (35-37 kD); kini gipaubos sa ubos nga lebel pinaagi sa acute drug administration, apan nagpadayon sa utok alang sa taas nga panahon tungod sa ilang kalig-on. (ii) Sa pagsubli (sama sa makaduha sa matag adlaw) pagdumala sa droga, ang matag mahait nga pagpa-uswag nag-aghat sa usa ka ubos nga lebel sa ligal nga ΔFosB isoforms. Gipakita kini sa ubos nga hugpong sa nagsapaw nga mga linya nga nagpakita sa ΔFosB nga gipahinabo sa matag akut nga stimulus. Ang resulta mao ang anam-anam nga pag-uswag sa kinatibuk-ang lebel sa ΔFosB uban ang balikbalik nga panukdanan sulod sa usa ka kurso sa chronic treatment. Kini gipakita sa nagkadaghang tikang nga linya sa graph.

Ang nagkalainlain nga mga tubag makita human sa malungtarong pagdumala sa droga sa pag-abuso (numero 2). Ang biochemically modified isoforms nga ΔFosB (M_r Ang 35-37 kD) makaipon sa sulod sa sama nga utok nga mga rehiyon human sa balikbalik nga pagkaladlad sa droga, samtang ang tanan nga mga sakop sa Fos nagpakita sa pagkamatugtanon (ie pagkunhod sa induksiyon itandi sa inisyal nga pagpagawas sa droga; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Ang ingon nga panagtigum sa ΔFosB naobserbahan sa halos tanan nga mga droga sa pag-abuso (lamesa nga 1; Paglaum et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), bisan pa ang nagkalainlain nga mga droga managkalahi sa medyo relatibong lebel sa induction nga makita sa nucleus accumbens core versus shell ug dorsal striatum (Perrotti et al. 2008). Labing menos alang sa pipila ka mga droga sa pag-abuso, ang induksiyon sa ΔFosB makita nga mapili alang sa dynorphin nga adunay usa ka tipik nga bahin sa medium nga mga neuron nga anaa sa mga utok nga mga rehiyon (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), bisan pa adunay daghang mga trabaho nga gikinahanglan aron sa pagtukod niini sa kasigurohan. Ang 35-37 kD isoforms sa ΔFosB gimakmak pag-ayo sa JunD aron mahimong usa ka aktibo ug dugay nga AP-1 nga komplikado sa sulod niining mga utok nga mga rehiyon (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Ang drug induction sa ΔFosB sa mga accumbens sa nucleus daw usa ka tubag sa pharmacological properties sa drug per se ug wala'y kalabotan sa pag-inom sa volitional drug, tungod kay ang mga hayop nga nagdumala sa kaugalingon nga cocaine o nakadawat sa yoked nga ineksyon sa druga nagpakita katumbas nga induksiyon niining transcription factor sa utok nga rehiyon (Perrotti et al. 2008).

Table 1

Mga droga sa pag-abuso nga nahibal-an nga ΔFosB sa accumbens sa nucleus human sa malungtarong administrasyon.

·       ↵usa ka Induction report alang sa self-administered nga tambal dugang sa drug-administered nga tambal. Ang pagtudlo sa droga sa ΔFosB gipakita sa duha ka ilaga ug ilaga, gawas sa mosunod: mouse lamang, cannabinoids; daga lang, methamphetamine, phencyclidine.

Tsiya nga 35-37 kD ΔFosB isoforms makaipon uban sa kanunay nga pagkaladlad sa drug tungod sa ilang talagsaon nga katunga nga kinabuhi (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Sa kasukwahi, wala'y ebidensya nga ang splicing sa ΔFosB o ang kalig-on sa mRNA niini gikontrol sa drug administration. Ingon nga resulta sa iyang kalig-on, busa, ang ΔFosB nga protina nagpadayon sa mga neuron sulod sa labing menos pipila ka mga semana human sa paghunong sa pagkaladlad sa droga. Nahibal-an na nato karon nga kini nga kalig-on tungod sa mosunod nga duha ka mga butang (numero 1): (i) ang pagkawala sa duha ka degron nga mga dominyo sa ΔFosB, nga anaa sa C-terminus sa full-length FosB ug sa tanan nga uban pang mga protina sa pamilya Fos ug gipuntirya ang mga protina ngadto sa dali nga pagkadaut ug (ii) ang phosphorylation sa ΔFosB N-terminus pinaagi sa casein kinase 2 ug tingali ang uban nga mga protina kinases (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tang kalig-on sa ΔFosB isoforms naghatag sa usa ka bag-ong mekanismo sa molekula diin ang mga pagbag-o nga giduso sa drug sa gene expression mahimo magpadayon bisan pa sa dugay nga mga panahon sa pag-atras sa droga. Busa, gisugyot namon nga ang Δ FosB naglihok isip sustenido nga 'molekular nga switch' nga makatabang sa pagsugod ug dayon pagpadayon sa usa ka adik nga kahimtang (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Ang papel sa ΔFosB sa nucleus accumbens sa pagkontrol sa mga tubag sa panggawi sa mga droga sa pag-abuso

Ang pagsabut sa papel sa ΔFosB sa pagkaadik sa droga kasagaran gikan sa pagtuon sa bitransgenic nga mga ilaga diin ang ΔFosB mahimo nga gipahinumdum nga pili sulod sa nucleus accumbens ug dorsal striatum sa hamtong nga mga hayop (Kelz et al. 1999). Importante, kining mga ilaga nagpalabi sa ΔFosB sa pinili nga paagi diha sa dynorphin nga adunay medium nga mga tunokong neuron, diin ang mga droga gituohan nga mag-aghat sa protina. Ang phenotype nga kinaiya sa ΔFosB-overexpressing nga mga ilaga, nga sa piho nga mga paagi susama sa mga mananap human sa pagkaladlad sa drug exposure, gisumada sa lamesa nga 2. Gipakita sa mga ilaga ang mga tubag sa locomotor sa cocaine human sa acute and chronic administration (Kelz et al. 1999). Gipakita usab nila ang dugang nga pagkasensitibo sa mga magantihon nga mga epekto sa cocaine ug morphine sa mga lugar nga pag-eksamenKelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), ug pagpugong sa kaugalingon sa ubos nga dosis sa cocaine kay sa mga littermates nga dili malabi ang ΔFosB (Colby et al. 2003). Ingon man, ang sobrang overexpression sa ΔFosB sa accumbens sa nucleus nagpadako sa pagpalambo sa opiate nga pisikal nga pagsalig ug nagpalambo sa opiate analgesic tolerance (Zachariou et al. 2006). Sa kasukwahi, ang ΔFosB-nga nagpahayag sa mga ilaga normal sa daghang uban pang mga batasan sa kinaiya, lakip na ang pagtuon sa spatial sama sa pagsusi sa mais nga tubig sa Morris (Kelz et al. 1999).

Transcriptional mekanismo sa pagkaadik: papel nga ΔFosB

Table 2

Ang fenotype nga kinaiya sa ΔFosB induction sa dynorphin + neurons sa nucleus accumbens ug dorsal striatum^a.

·       ↵a Ang mga phenotypes nga gihulagway niini nga lamesa gitukod diha sa inducible overexpression sa ΔFosB sa bitransgenic nga mga ilaga diin ang eksposyong FosB gitumong sa dynorphin + neurons sa nucleus accumbens ug dorsal striatum; Ang pipila ka pilo nga ubos nga lebel sa ΔFosB makita sa hippocampus ug frontal cortex. Sa daghang mga kaso, ang phenotype direktang nalambigit sa ΔFosB nga ekspresyon sa nucleus accumbens kada se pinaagi sa paggamit sa giral nga gene transfer.

Ang piho nga pag-target sa ΔFosB overexpression ngadto sa mga accumben sa nucleus, pinaagi sa paggamit sa transpiration sa giral-gitugtan nga gene, nakahatag og katumbas nga datos (Zachariou et al. 2006), nga nagpakita nga kining partikular nga rehiyon sa utok makahupot sa phenotype nga nakita diha sa bitransgenic nga mga ilaga, diin ang ΔFosB gipahayag usab sa dorsal striatum ug sa usa ka gamay nga gidak-on sa ubang mga utok nga mga rehiyon. Dugang pa, nagtumong sa enkephalin nga adunay medium medium nga mga neurons sa nucleus accumbens ug dorsal striatum sa nagkalain-laing mga linya sa bitransgenic nga mga ilaga nga mapakyas sa pagpakita sa kadaghanan sa mga phenotypes sa kinaiya, ilabi na ang pagpadapat sa dynorphin + nucleus accumbens neurons niining mga katingalahang butang.

Sukwahi sa overexpression sa ΔFosB, ang overexpression sa usa ka mutant Jun nga protein (ΔcJun o ΔJunD) -nga nagalihok ingon nga dominante nga negatibo nga antagonist sa AP-1-nga gipataliwad nga transcription-pinaagi sa paggamit sa bitransgenic nga mga ilaga o giral nga gitun-an nga gene nga transisyon nagpatungha sa kaatbang epekto sa pamatasan (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TAng datos sa hese nagpakita nga ang pagtudlo sa ΔFosB sa sulud nga sulud sa sulud nga sulud nga neuron sa nukleyo nga accumbens nagdugang sa pagkasensitibo sa usa ka hayop sa cocaine ug uban pang mga tambal sa pag-abuso, ug mahimong magrepresentar sa usa ka mekanismo alang sa medyo taas nga pagkasensitibo sa mga droga

Ang mga epekto sa ΔFosB mahimo nga labaw pa sa regulasyon sa sensitibo sa droga kada usa ngadto sa mas komplikadong mga kinaiya nga may kalabutan sa proseso sa pagkaadik. Ang mga ilaga nga nagpahayag sa sobra nga pagtagad sa ΔFosB mas maningkamot sa pagdumala sa kaugalingon nga cocaine sa progresibong ratio sa self-administration assays, nga nagsugyot nga ang ΔFosB mahimong makapahimsog sa mga mananap ngadto sa insentibo nga motibo sa cocaine ug sa ingon mosangpot ngadto sa usa ka hilig sa pagbalikbalik sa pagkawala sa droga (Colby et al. 2003). Ang ΔFosB-nga nagpahayag sa sobra nga mga ilaga nagpakita usab og dugang anxiolytic nga mga epekto sa alkohol (Picetti et al. 2001), usa ka phenotype nga nalangkit sa pag-inom sa alkohol sa mga tawo. Gipakita niini nga mga pasiuna nga ang ΔFosB, dugang sa pagdugang sa pagkasensitibo sa mga droga sa pag-abuso, nagpatunghag kualitatibo nga pagbag-o sa kinaiya nga nagpasiugda sa pag-abuso sa droga, ug nagsuporta sa panglantaw, nga gihisgutan sa ibabaw, nga ang FosB naglihok isip usa ka padayon nga molekular switch alang sa naadik estado. Usa ka importante nga pangutana ubos sa kasamtangan nga imbestigasyon mao kung ang pagtipon sa FosB atol sa pagkaladlad sa droga nagpasiugda sa kinaiya sa pagpugong sa droga human sa gipaubsan nga mga panahon sa pagbakwit, bisan human ang normal nga lebel sa ΔFosB (tan-awa sa ubos).

4. Ang pagtudlo sa ΔFosB sa mga nucleus accumbens pinaagi sa natural nga ganti

Ang nucleus accumbens gituohan nga kasagaran nga gigamit pinaagi sa pagsubay sa mga tubag ngadto sa natural nga mga ganti, sama sa pagkaon, pag-inom, sekso ug sosyal nga pakig-uban. Ingon nga resulta, adunay dakong interes sa usa ka posible nga papel sa rehiyon sa utok sa gitawag nga natural nga pagkaadik (pananglitan sa pagpalabi sa sobrang pagkaon, sugal, ehersisyo, ug uban pa). Ang mga modelo sa mananap sa ingon nga mga kondisyon limitado; bisan pa niana, kami ug ang uban nakakaplag nga ang taas nga ang-ang sa konsumo sa pipila ka mga matang sa natural nga mga ganti nagdala ngadto sa panagtigum sa mga stable 35-37 kD isoforms sa ΔFosB sa nucleus accumbens. Kini nakita human sa taas nga lebel sa ligid nga nagdagan (Werme et al. 2002) ingon man usab human sa makanunayong pagkonsumo sa sucrose, taas nga tambok nga pagkaon o sekso (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. sa press). Sa pipila ka mga kaso, kini nga induksiyon mapili alang sa dynorphin + subset sa medium nga mga neuron nga tunok (Werme et al. 2002). Ang mga pagtuon sa mga inducible, bitransgenic nga mga ilaga ug sa giral nga giral nga transisyon sa viral nagpakita nga ang overexpression sa ΔFosB sa mga accumben sa nucleus nagdugang sa pagpadagan ug pagkonsumo alang niining natural nga mga ganti, samtang ang overexpression sa usa ka dominanteng negatibong Jun nga protina naggamit sa kaatbang nga effect (lamesa nga 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Gipakita niini nga mga nadiskobre nga ang ΔFosB sa rehiyon sa utok nagpabug-at sa mga hayop dili lamang alang sa mga ganti sa droga apan alang usab sa natural nga mga ganti, ug mahimong makatampo sa mga natural nga pagkaadik.

5. Ang pagtudlo sa ΔFosB sa nucleus accumbens pinaagi sa dili maayo nga tensiyon

Tungod sa dakong ebidensya nga ang ΔFosB giaghat sa mga accumbens sa nucleus pinaagi sa kanunay nga pagkaladlad sa droga ug natural nga mga ganti, kini makapaikag nga makita nga ang ΔFosB usab nga gipahinabo sa niini nga utok nga rehiyon human sa pipila ka mga porma sa chronic stress, lakip ang restraint stress, chronic unpredictable stress ug sosyal nga kapildihan (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Dili sama sa droga ug natural nga mga ganti, hinoon, kini nga induksiyon makita sa mas lapad nga bahin sa rehiyon sa utok tungod nga kini makita sa prominente sa dynorphin + ug enkephalin + nga mga bahin sa medium spiny neurons. Ang sayo nga ebidensya nagsugyot nga kini nga induksiyon sa ΔFosB mahimong nagrepresentar sa usa ka positibo, pagsagubang nga tubag nga makatabang sa usa ka indibidwal nga makasinati sa tensiyon. Kini nga pangagpas gipaluyohan sa pasiunang mga kaplag nga ang overexpression sa ΔFosB sa nucleus accumbens, pinaagi sa paggamit sa mga inducible, bitransgenic nga mga ilaga o giral nga gitun-an nga gene nga paglalin, naggamit sa antidepressant-sama sa mga tubag sa daghang mga pamaagi sa pamatasan (eg social defeat, forced swim test), samtang Ang ekspresyon sa ΔcJun hinungdan sa mga epekto sa pro-depression (Vialou et al. 2007). Dugang pa, ang kanunay nga pagdumala sa standard nga mga tambal nga antidepressant adunay epekto sama sa tensiyon ug nagdasig sa ΔFosB sa rehiyon sa utok. Samtang gikinahanglan ang dugang nga trabaho aron sa pag-validate sa maong mga nahibal-an, ang maong papel magkauyon sa mga obserbasyon nga Ang ΔFosB nagdugang sa pagkasensitibo sa reward circuitry sa utok ug mahimong makatabang sa mga hayop sa pagsagubang sa ilalum sa mga panahon sa tensiyon. Makapainteres, kining gipasulabi nga papel sa ΔFosB sa accumbens sa nucleus susama sa gipakita nga bag-o lang alang sa periaqueductal gray nga diin ang transcription factor gipahinumduman usab pinaagi sa malungtarong stress (Berton et al. 2007).

6. Target nga mga gene alang sa ΔFosB sa accumbens sa nucleus

Tungod kay ang ΔFosB usa ka butang nga transcription, kini lagmit nagpatungha niining makapaikag nga phenotype nga kinaiya sa mga accumbens sa nucleus pinaagi sa pagpauswag o pagpugong sa pagpahayag sa uban nga mga gene. Sama sa gipakita sa numero 1, Ang ΔFosB usa ka pinutol nga produkto sa fosB gene nga wala sa kadaghanan sa C-terminal transactivation domain nga anaa sa full-length nga FosB apan gipabilin ang dimerization ug DNA-binding domains. Ang FosB nagbugkos sa mga sakop sa pamilya sa Hunyo ug ang resulta sa pag-umol sa mga AP-1 nga mga site sa DNA. Ang ubang mga in vitro studies nagpakita nga tungod kay ang ΔFosB walay daghan sa iyang transactivation domain, kini naglihok isip usa ka negatibo nga regulator sa AP-1 nga kalihokan, samtang ang uban nagpakita nga ang ΔFosB mahimong ma-activate ang transcription sa AP-1 sites (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Pinaagi sa paggamit sa atong mga inducible, bitransgenic nga mga ilaga nga nagpalabi sa ΔFosB o sa iyang dominanteng negatibo nga ΔcJun, ug nag-analisar sa gene expression sa Affymetrix chips, gipakita nato nga, sa nucleus accumbens in vivo, ΔFosB naglihok una sa tanan isip usa ka transcriptional activator, samtang kini nagsilbing repressor alang sa mas gamay nga subset sa mga gene (McClung & Nestler 2003). AkoKini nga kalihokan sa ΔFosB usa ka function sa gidugayon ug degree sa ΔFosB nga ekspresyon, nga adunay hamubo nga termino, mas ubos nga mga lebel nga nagdala ngadto sa dugang nga pagpamig-ot sa gene ug long-term, mas taas nga ang-ang nga paingon sa mas daghang gene nga pagpaaktibo. Kini nahiuyon sa pagkaplag nga ang mga short-term ug long-term ΔFs nga ekspresyon nagapadulong ngadto sa kaatbang nga mga epekto sa kinaiya: ang mubo nga termino ΔFosB nga ekspresyon, sama sa pagpahayag sa ΔcJun, makapamenos sa cocaine preferences, samtang ang termino nga ΔFosB nga ekspresyon nagdugang cocaine preference (McClung & Nestler 2003). Ang mekanismo nga responsable alang niini nga pagbalhin sa kasamtangan ilalum sa imbestigasyon; usa ka bag-ong posibilidad, nga nagpabilin nga pangagpas, mao nga ang ΔFosB, sa mas taas nga ang-ang, mahimo nga mga homodimer nga mag-aktibo sa AP-1 transcription (Jorissen et al. 2007).

Pipila ka target genes sa ΔFosB natukod gamit ang kandidato nga gene approach (lamesa nga 3). Ang usa ka kandidato nga gene mao ang GluR2, usa ka alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate receptor subunit (Kelz et al. 1999). ΔFosB overexpression sa inducible bitransgenic nga mga ilaga piniling nagdugang ang GluR2 expression sa nucleus accumbens, nga walay epekto nga nakita sa ubay-ubay nga uban pang AMPA glutamate receptor subunits, samtang ang ekspresyon sa ΔcJun nagbabag sa abilidad sa cocaine sa pag-usbaw sa GluR2 (Peakman et al. 2003). Ang mga komplikadong AP-1 nga naglangkob sa ΔFosB (ug lagmit nga JunD) nagsumpay sa usa ka konsensus nga AP-1 site nga anaa sa GluR2 promoter. Dugang pa, ang overexpression sa GluR2 pinaagi sa viral-mediated gene transfer nagdugang sa magantihon nga mga epekto sa cocaine, sama sa lungtad nga ΔFosB overexpression (Kelz et al. 1999). Tungod kay ang GluR2 nga adunay mga AMPA channels adunay mas ubos nga kinatibuk-ang konduktibo kon itandi sa AMPA channels nga wala niini nga subunit, ang cocaine- ug ΔFosB nga gipadumala nga upregulation sa GluR2 sa mga accumbens sa nucleus mahimong maghatag, labing menos sa bahin, alang sa pagkunhod sa mga tubag sa glutamatergic nga makita sa kini nga mga neurons human sa chronic exposure sa drug (Kauer & Malenka 2007; lamesa nga 3).

Mga pananglitan sa mga validated targets alang sa ΔFosB sa accumbens sa nucleus^a.

·       ↵a Bisan kung ang ΔFosB nagkontrol sa ekspresyon sa daghang mga genes sa utok (pananglitan McClung & Nestler 2003), gilista ra sa lamesa ang mga gen nga makahimog labing menos tulo sa mga mosunud nga sukdanan: (i) nagdugang (↑) o mikunhod (↓) nga ekspresyon sa ΔFosB overexpression, (ii) sukli o katumbas nga regulasyon sa ΔcJun, usa ka dominante nga negatibo nga tigpugong sa AP-1 nga gipataliwala nga transkripsyon, (iii) ang mga komplikado nga AP-1 nga adunay kompleto nga osFosB nga gihigot sa mga AP-1 nga mga site sa nagpasiugda nga rehiyon sa gene, ug ( iv) Ang ΔFosB hinungdan sa usa ka parehas nga epekto sa kalihokan sa nagpasiugda sa gen nga in vitro nga makita sa vivo.

·       ↵Bisan pa sa ebidensya nga ang ΔFosB nagapugong sa dynorphin gene sa mga modelo sa pag-abuso sa droga (Zachariou et al 2006), adunay laing pamatuod nga kini mahimo nga molihok aron mapalihok ang gene ubos sa lainlaing mga kahimtang (tan-awa ang Cenci 2002).

Table 3

Mga pananglitan sa validated targets alang sa ΔFosB sa nucleus accumbensa.

Ang laing kandidato nga target nga gene sa ΔFosB sa mga accumbens sa nucleus mao ang opioid peptide, dynorphin. Hinumdomi nga ang ΔFosB makita nga giduso sa mga droga sa pag-abuso ilabi na sa mga selula nga nagaprodyus dynorphin sa rehiyon sa utok. Ang mga droga sa pag-abuso adunay komplikadong mga epekto sa ekspresyon sa dynorphin, nga ang pagtaas o pagkunhod makita nga nagsalig depende sa mga kondisyon sa pagtambal nga gigamit. Ang dynorphin gene naglangkob sa AP-1-sama nga mga site, nga makagapus sa ΔFosB nga adunay AP-1 complexes. Dugang pa, gipakita nato nga ang pagpasulod sa ΔFosB nagapugong sa dynorphin gene expression sa nucleus accumbens (Zachariou et al. 2006). Ang Dynorphin gituyo nga ma-activate ang mga receptor sa κ-opioid sa VTA dopamine neurons ug likway ang dopaminergic transmission ug sa ingon mag-downregulate sa mga mekanismo sa ganti (Shippenberg & Rea 1997). HIngon niana, ang pagpugong sa ΔFosB sa ekspresyon sa dynorphin mahimong makaamot sa pagpaayo sa mga mekanismo sa gantimpala nga gipataliwala sa kini nga hinungdan sa transkripsyon. Adunay karon direkta nga ebidensya nga nagsuporta sa pag-apil sa pagpanumpo sa dynorphin gen sa phenotype sa pamatasan sa ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Ang bag-o nga ebidensya nagpakita nga ang ΔFosB usab nagapugong sa c-fos gene nga makatabang sa pagmugna sa molekular nga switch-gikan sa induction sa pipila ka mga short-lived Fos family proteins human sa acute drug exposure ngadto sa predominant accumulation of ΔFosB human sa chronic drug exposure-Maghangyo sa sayo pa (Renthal et al. sa press). Ang mekanismo nga responsable sa pagpugong sa ΔFosB sa c-fos nga ekspresyon komplikado ug nasakup sa ubos.

Ang laing pamaagi nga gigamit sa pag-ila sa target genes sa ΔFosB nagsukod sa gene expression nga mga kausaban nga mahitabo sa inducible overexpression sa ΔFosB (o ΔcJun) sa mga accumbens sa nucleus gamit ang DNA expression arrays, sumala sa gihulagway sa sayo pa. Kini nga pamaagi nagdala ngadto sa pag-ila sa daghan nga mga gene nga gipataas o ubos sa regulasyon sa ΔFosB sa utok nga rehiyon (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two genes nga nagpakita nga pinaagi sa mga aksyon sa ΔFosB ingon usa ka transcriptal activator mao ang cyclin-dependant kinase-5 (Cdk5) ug ang cofactor niini nga P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Ang Cdk5 usab gipahinabo sa chronic cocaine sa nucleus accumbens, epekto nga gibabagan sa ΔcJun expression, ug ΔFosB nagbugkos sa ug nagpalihok sa Cdk5 nga gene pinaagi sa AP-1 site sa promoter niini (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Ang Cdk5 usa ka importante nga target sa ΔFosB tungod kay ang ekspresyon niini direktang nalambigit sa mga pagbag-o sa phosphorylation state sa daghang mga synaptic nga protina lakip na ang glutamate receptor subunits (Bibb et al. 2001), ingon man usab sa pagtaas sa densidad sa dendritic spine (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), sa nucleus accumbens, diin gilambigit sa malala nga cocaine administration (Robinson & Kolb 2004). Bag-ohay lang, ang regulasyon sa Cdk5 nga kalihokan sa mga accumbens sa nucleus direktang nalangkit sa pag-usab sa mga epekto sa kinaiya sa cocaine (Taylor et al. 2007).

Ang laing target nga FosB nga giila sa paggamit sa microarrays mao ang NFκB. Kining transkripsiyon nga hinungdan nga giaghat sa mga accumbens sa nucleus sa ΔFosB overexpression ug chronic cocaine, epekto nga gibabagan sa ΔcJun expression (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Bag-ohay lang nga ebidensya ang nagsugyot nga ang pagsulud sa NFκB mahimo usab nga makatampo sa abilidad sa cocaine nga mag-aghat sa dendritic spines sa nucleus accumbens neurons (Russo et al. 2007). Dugang pa, ang NFκB nalambigit sa pipila ka mga neurotoxic nga epekto sa methamphetamine sa striatal nga mga rehiyon (Asanuma & Cadet 1998). Ang obserbasyon nga ang NFκB usa ka target gene alang sa ΔFosB nagpasiugda sa pagkakomplikado sa mga mekanismo diin ang ΔFosB naghusay sa mga epekto sa cocaine sa gene expression. Busa, agig dugang sa mga gene nga gikontrolar sa ΔFosB direkta pinaagi sa AP-1 nga mga site sa gene promoters, ΔFosB gilauman nga mag-regulate sa daghan nga mga dugang nga mga gene pinaagi sa giusab nga pagpahayag sa NFκB ug gituohan nga lain nga transcriptional regulatory proteins.

Ang mga ekspresyon sa DNA nga ekspresyon naghatag og daghan nga dugang nga mga gene nga mahimo nga target, direkta o dili direkta, pinaagi sa ΔFosB. Lakip sa mga gene mao ang dugang nga mga reseptor sa neurotransmitter, mga protina nga nalangkit sa pre-ug postsynaptic functions, daghang matang sa mga ion nga mga agianan ug intracellular signaling nga mga protina, ingon man mga protina nga nagkontrolar sa neuronal cytoskeleton ug pagtubo sa cell (McClung & Nestler 2003). Ang dugang nga buluhaton gikinahanglan aron pagkumpirma sa matag usa niining daghang mga protina isip mga target nga cocaine nga naglihok pinaagi sa ΔFosB ug sa pagtukod sa eksaktong papel nga ang matag protina naglihok sa paghusay sa komplikadong neural ug kinaiya nga mga aspeto sa cocaine action. Sa katapusan, siyempre, kini mahinungdanon nga molihok saylo pa sa pagtuki sa tagsa-tagsa nga gitun-an nga mga gene sa regulasyon sa mga grupo sa mga gene nga ang gi-coordinate nga regulasyon lagmit nga gikinahanglan sa pagpataliwala sa pagkaadik nga estado.

7. Pagtudlo sa ΔFosB sa uban nga utok nga mga rehiyon

Ang panaghisgutan hangtod karon nagpunting lamang sa mga accumbens sa nucleus. Bisan tuod kini mao ang usa ka yawe nga ganti sa utok nga rehiyon ug importante alang sa mga addicting nga mga aksyon sa cocaine ug uban pang mga droga sa pag-abuso, daghang uban nga utok nga mga rehiyon mahinungdanon usab sa pagpalambo ug pagpadayon sa usa ka kahimtang sa pagkaadik. Ang usa ka importante nga pangutana, kung ang ΔFosB nga naglihok sa uban nga utok nga mga rehiyon nga labaw sa nucleus accumbens mahimo usab nga makaimpluwensya sa pagkaadik sa droga. AkoHinuon, aduna nay nagkadaghang ebidensya nga ang stimulant ug opiate nga mga droga sa pag-abuso nagduso sa ΔFosB sa ubay-ubay nga mga rehiyon sa utok nga nalambigit sa nagkalainlain nga aspeto sa adiksyonn (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Ang usa ka bag-o nga pagtuon nga sistematikong nagtandi sa ΔFosB induction sa mga nagkalain-laing mga rehiyon sa utok sa upat ka nagkalain-laing mga droga sa pag-abuso: cocaine; morphine; cannabinoids; ug ethanol (lamesa nga 4; Perrotti et al. 2008). Ang tanan nga upat ka mga druga nagpahinabo sa transcription factor sa nagkalainlain nga ang-ang sa nucleus accumbens ug dorsal striatum ingon man sa prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, bed nucleus sa stria terminalis ug interstitial nucleus sa posterior limb sa anterior commissure. Ang cocaine ug ethanol lamang ang nagdala sa ΔFosB sa lateral septum, tanan nga mga droga gawas sa mga cannabinoid nga gipahinabo sa FosB sa periaqueductal gray, ug ang cocaine talagsaon sa pagpa-aghat sa ΔFosB sa gamma-aminobutyric acid (GABA) ergic cells sa posterior ventral tegmental area (Perrotti et al. 2005, 2008). Dugang pa, ang morphine gipakita sa pagduso sa ΔFosB sa ventral pallidum (McDaid et al. 2006a). Sa matag usa niining mga rehiyon, kini ang 35-37 kD isoforms nga ΔFosB nga magtigum sa pagkaladlad sa mga tambal nga droga ug magpadayon sa dugay nga panahon atol sa pag-atras.

Table 4

Ang pagkomparar sa mga rehiyon sa utok nga nagpakita nga ang FosB induction human sa malala nga pagkaladlad sa mga representatibo nga droga sa pag-abuso^a.

·       ↵Ang lamesa wala nagpakita sa mga paryente sa ΔFosB induction sa nagkalain-laing mga droga. Tan-awa ang Perrotti et al. (2008) alang niining kasayuran.

·       ↵Ang epekto sa cocaine, ethanol ug cannabinoids sa ΔFosB induction sa ventral pallidum wala pa matun-an, apan ang maong induction naobserbahan isip tubag sa methamphetamine (McDaid et al 2006b).

·       ↵Ang ΔFosB induction makita sa daghang subregions sa prefrontal cortex, lakip ang infralimbic (medial prefrontal) ug orbitofrontal cortex.

Usa ka dakong tumong alang sa umaabot nga panukiduki mao ang pagdala sa mga pagtuon, susama sa gihulagway sa ibabaw alang sa mga accumben sa nucleus, aron mahibal-an ang neurologic ug behavioral phenotypes nga gipatunga sa ΔFosB alang sa matag usa niini nga mga rehiyon sa utok. Kini nagrepresentar sa usa ka dako nga buluhaton, apan mahinungdanon kini alang sa pagsabot sa global nga impluwensya sa ΔFosB sa proseso sa pagkaadik.

Bag-ohay lang nga nakuha nato ang usa ka mahinungdanong lakang niining bahina pinaagi sa paggamit sa giral nga gene transfer aron ipaila ang mga aksyon sa ΔFosB sa usa ka subregion sa prefrontal cortex, nga mao ang, orbitofrontal cortex. Ang kini nga rehiyon kusganong nalambigit sa pagkaadik, ilabi na, sa pag-amot ngadto sa impulsivity ug compulsivity nga nagpaila sa usa ka adik nga estado (Kalivas & Volkow 2005). Makapainteres, dili sama sa nucleus accumbens diin ang pagdumala sa kaugalingon ug yoked nga cocaine nagpahinabo sa susamang lebel sa ΔFosB nga gihisgotan sa sayo pa, namatikdan namon nga ang pagdumala sa kaugalingon nga cocaine nakapahimo sa usa ka pila ka pilo nga mas daghan nga pagtudlo sa ΔFosB sa orbitofrontal cortex, nga nagsugyot nga kini nga tubag mahimong may kalabutan sa volitional nga aspeto sa drug administration (Winstanley et al. 2007). Dayon gigamit namon ang mga pag-usisa sa pag-ilis sa atensyon ug paghimog desisyon (sama sa five-choice serial reaction time ug delay-discounting tests) aron mahibal-an kung ang ΔFosB sa sulod sa orbitofrontal cortex nakatampo sa pag-usab sa drug-induced cognition. Nakaplagan namon nga ang laygay nga cocaine nga cocaine makahatag'g pagkamatugtanon sa mga kadaot sa panghunahuna tungod sa acute cocaine. Ang gipaagi sa Viral-mediated overexpression sa ΔFosB sa sulod niini nga rehiyon nagsimbolo sa mga epekto sa chronic cocaine, samtang ang overexpression sa dominanteng negatibo nga antagonist, ΔJunD, nagpugong niini nga pagpaangay sa kinaiya. Ang pag-analisar sa microarray sa ekspresyon sa DNA nagpaila sa ubay-ubay nga potensyal nga molekular nga mga mekanismo nga nagpailalom niining pagbag-o sa kinaiya, lakip na ang pagdugang sa cocaine- ug ΔFosB nga pag-uswag sa transcription sa metabotrophic glutamate receptor mGluR5 ug GABA_A receptor ingon man usab sa substansiya P (Winstanley et al. 2007). Ang impluwensya sa niini ug daghan pa nga mga target nga target nga FosB nagkinahanglan og dugang nga imbestigasyon.

Gipakita niini nga mga resulta nga ang ΔFosB makatabang sa pag-abut sa pagkamatugtanon ngadto sa cognitive-disrupting nga mga epekto sa cocaine. Ang mga tiggamit nga nakasinati sa pagkamatugtanon sa mga deleterious nga mga epekto sa cocaine mas lagmit nga mahimong depende sa cocaine, samtang kadtong nakakaplag sa dugang nga disruptive sa trabaho o eskuylahan dili kaayo maadik (Shaffer & Eber 2002). Ang pagkamatugtanon ngadto sa pagkatalagod sa panghunahuna nga tungod sa mahait nga cocaine sa cocaine-eksperyensiyado nga mga indibidwal mahimong makatabang sa pagmentinar sa pagkaadik. Niining paagiha, ang ΔFosB induction sa orbitofrontal cortex mahimong magpalambo sa usa ka gumon nga estado, susama sa iyang mga aksyon sa nucleus accumbens diin ang FFB nagpasiugda sa pagkaadik pinaagi sa pagpauswag sa magantihon ug insentibo nga makadasig nga epekto sa droga.

8. Epigenetic nga mga mekanismo sa aksyon nga FosB

Hangtod karon, ang tanan nga mga pagtuon sa regulasyon sa transcriptional sa utok nagsalig sa mga pagsukod sa lebel sa kanunay nga estado nga mRNA. Pananglitan, ang pagpangita alang sa mga gipunting nga gen nga ΔFosB adunay kalabotan nga pag-ila sa taas o gipaubos nga pagmando sa mRNA sa exFosB o ΔcJun overexpression, sama sa gipahayag kaniadto Ang lebel sa kini nga pagtuki nga mapuslanon kaayo sa pag-ila sa mga gibutang nga target alang sa ΔFosB; bisan pa, kini kinaiyanhon nga gikutuban sa paghatag panan-aw sa nagpahiping mga mekanismo nga nahilambigit. Hinuon, ang tanan nga pagtuon sa mga mekanismo nagsalig sa mga lakang nga in vitro sama sa ΔFosB nga nagbugkos sa mga han-ay sa tigpasiugda sa usa ka gene sa gel shift assays o regulasyon sa ΔFosB sa kalihokan sa tigpasiugda sa usa ka gene sa kultura sa selula. Kini dili matagbaw tungod kay ang mga mekanismo sa regulasyon sa paghubad nagpakita sa dramatikong mga pagkalainlain gikan sa tipo sa cell ngadto sa tipo sa cell, nga gibilin hapit wala mahibal-an kung giunsa ang usa ka tambal nga pag-abuso, o ΔFosB, nagkontrol sa piho nga mga gen sa utok nga naa sa vivo.

Ang mga pagtuon sa epigenetic nga mga mekanismo nagpahigayon niini, sa unang higayon, aron maduso ang sobre sa usa ka lakang paingon ug direktang susihon ang regulasyon sa transcriptional sa utok sa mga behaving (Tsankova et al. 2007). Sa kasaysayan, ang terminong epigenetics naghubit sa mga mekanismo diin ang mga kinaiya sa cellular mahimong mapanunod nga walay pagbag-o sa han-ay sa DNA. Gigamit namon ang termino nga mas lapad sa paglakip sa 'pagbag-o sa estruktura sa chromosomal nga mga rehiyon aron magparehistro, magpalista o magpadayon sa giusab nga kalihokan nga mga estado' (Bird 2007). Sa ingon, nahibal-an naton karon nga ang kalihokan sa mga gen nga kontrolado sa pagbag-o sa covalent (pananglitan acetylation, methylation) sa mga histone sa kasilinganan sa mga gene ug pagrekrut sa lainlaing mga lahi sa coactivator o corepressors sa transcription. Ang pag-usisa sa Chromatin immunoprecipitation (ChIP) gihimo nga posible nga pahimuslan ang nagtubo nga kahibalo sa chromatin biology aron mahibal-an ang estado nga pagpaaktibo sa usa ka gen sa usa ka partikular nga rehiyon sa utok sa usa ka hayop nga gitambalan sa usa ka droga nga pag-abuso.

Ang mga panig-ingnan kung giunsa pagtuon sa chromatin regulation makatabang kanato nga masabtan ang detalyadong molekular nga mekanismo sa aksyon sa cocaine ug ΔFosB ang gihatag sa numero 3. Sumala sa nahisgutan sa itaas, ang ΔFosB mahimo nga usa ka transcriptional activator o repressor depende sa target gene nga nalambigit. Aron masabtan kini nga mga lihok, among gisusi ang chromatin state sa duha ka mga target sa gene sa ΔFosB, cdk5 nga gipahinabo sa ΔFosB ug c-fos nga gisuspinde sa accumbens sa nucleus. Ang mga pagtuon sa chromatin immunoprecipens nagpakita nga ang cocaine nagpalihok sa cdk5 nga gene sa utok nga rehiyon pinaagi sa mosunod nga kasabutan: ΔFosB nagbugkos sa cdk5 nga gene ug unya nagrekrut sa histone acetyltransferases (HAT; nga naghubag sa duol nga histones) ug SWI-SNF nga mga hinungdan; ang duha ka mga aksyon nagpasiugda sa gene transcription (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Ang talamak nga cocaine dugang nga nagdugang sa histone acetylation pinaagi sa phosphorylation ug pagdugtong sa histone deacetylases (HDAC; nga kasagaran mag-deacetylate ug repress genes; Renthal et al. 2007). Sa kasukwahi, ang cocaine nagapugong sa c-fos gene: sa dihang ang ΔFosB nagbugkos sa niini nga gene kini nag-recruit og HDAC ug posible nga histone methyltransferases (HMT; nga methylate duol nga histones) ug sa ingon nagpugong sa c-fos transcription (numero 3; Renthal et al. sa press). Ang usa ka panguna nga pangutana mao: unsa ang motino kung ang ΔFosB nagpalihok o nagpugong sa usa ka gene kung kini nagbugkos sa tigpasiugda sa kini nga gene?

Figure 3

Epigenetic nga mga mekanismo sa aksyon nga FosB. Ang numero naghulagway sa nagkalainlain nga mga sangputanan sa dihang ang ΔFosB nagbugkos ngadto sa usa ka gene nga kini gipalihok (eg cdk5) batok sa mga pagpugong (eg c-fos). (a) Sa cdk5 promoter, ΔFosB pagrekluta sa HAT ug SWI-SNF nga mga hinungdan, nga nagpasiugda sa activation sa gene. Adunay usab nga ebidensya sa pagpalain sa HDACs (tan-awa ang teksto). (b) Sa kasukwahi, sa c-fos promoter, ΔFosB nagreklut sa HDAC1 ingon man tingali mga HMT nga nagpugong sa ekspresyon sa gene. Ang A, P ug M naghulagway sa histone acetylation, phosphorylation ug methylation, matag usa.

Kining unang mga pagtuon sa epigenetic nga mga mekanismo sa pagkaadik sa dro makalipay tungod kay kini nagsaad nga ibutyag ang sukaranan nga bag-ong kasayuran mahitungod sa mga mekanismo sa molekula diin ang mga droga sa pag-abuso nagmando sa pagpahayag sa gene sa accumbens sa nucleus ug uban pang mga utok nga rehiyon. Gipahiangay ang mga arrays sa DNA sa gitawag nga ChIP sa chip assays (diin ang mga pag-usab sa chromatin nga istraktura o konektado nga transcription factor nga pag-analisar sa genome nga lapad) mosangpot sa pag-ila sa drug ug ΔFosB target genes nga adunay mas taas nga lebel sa kumpiyansa ug kahingpitan. Dugang pa, ang mga mekanismo sa epigenetiko usa ka madanihon nga mga kandidato sa pagpataliwala sa dugay na nga mga panghitabo nga sentro sa pagkaadik. Niining paagiha, ang pagbag-o sa mga drug- ug ΔFosB sa mga histone modifications ug mga kausaban nga mga pagbag-o sa epigenetics naghatag og potensyal nga mga mekanismo diin ang mga pagbag-o sa transcript magpadayon dugay human maputol ang pagkaladlad sa droga ug tingali bisan human sa ΔFosB degrad ngadto sa normal nga lebel.

9. Mga konklusyon

Ang sumbanan sa pagtudlo sa ΔFosB sa nucleus accumbens pinaagi sa laygay nga pagkaladlad sa natural nga mga premyo, stress o mga tambal sa pag-abuso nagpatubo usa ka makapaikag nga pangagpas bahin sa normal nga paglihok sa protina sa rehiyon sa utok. Sama sa gihulagway sa numero 2, adunay usa ka mapasalamaton nga lebel sa ΔFosB sa mga nucleus nga accumbens sa ilalum sa normal nga mga kondisyon. Talagsaon kini sa mga rehiyon nga wala’y katapusan, tungod kay ang ΔFosB hapit dili mamatikdan sa bisan diin sa tibuuk nga utok sa sukaranan. Gipangisip namon nga ang lebel sa ΔFosB sa mga nucleus accumbens nagrepresentar sa usa ka pagbasa sa pagkaladlad sa usa ka indibidwal sa mga emosyonal nga stimulus, parehas nga positibo ug negatibo, gihiusa sa medyo dugay nga panahon nga gihatag ang temporal nga mga kinaiya sa protina. Ang dili bahin nga kalainan sa pagkasayud sa cellular sa ΔFosB induction pinaagi sa pagganti kumpara sa mga aversive stimulus dili maayo nga nasabtan, ug dugang nga trabaho kinahanglan aron mahibal-an ang mga sangputanan nga magamit sa kini nga mga pagkalahi. Gipangisip namon nga labi pa nga tungod kay ang labi ka taas nga lebel sa pagpukaw sa emosyon nag-aghat sa daghang ΔFosB sa mga nukleyer nga accumbens nga mga neuron, ang pagpaandar sa mga neuron gibag-o aron sila mahimong labi ka sensitibo sa mga magaganti nga stimulus. Niining paagiha, ang pagtudlo sa ΔFosB magpalambo sa panumduman nga may kalabutan sa gantimpala (ie emosyonal) pinaagi sa mga afferent nga proyekto sa mga nucleus accumbens. Ubos sa normal nga kahimtang, ang induction sa kasarangan nga lebel sa ΔFosB pinaagi sa paghatag reward o aversive stimuli mahimong mapaangay pinaagi sa pagpaayo sa mga pag-ayo sa hayop sa mga hagit sa kinaiyahan. Bisan pa, ang sobra nga pagtudlo sa ΔFosB nga nakita sa ilalum sa mga kondisyon nga patolohiko (pananglitan ang kanunay nga pagkaladlad sa usa ka droga nga pag-abuso) mahimong mosangput sa sobra nga pagkasensitibo sa nucleus accumbens circuitry ug sa katapusan mag-amot sa mga pamatasan nga pamatasan (pananglitan mapugsanong pagpangita sa droga ug pagkuha) nga kauban sa pagkaadik sa droga Ang uctionFosB nga induction sa ubang mga rehiyon sa utok mahimo’g makaamot sa lainlaing mga aspeto sa usa ka naadik nga estado, sama sa gisugyot sa mga bag-ohay nga nakit-an nga aksyon nga ΔFosB sa orbitofrontal Cortex.

Kung husto kini nga pangagpas, gipataas niini ang makaiikag nga posibilidad nga ang lebel sa ΔFosB sa mga nucleus accumbens o tingali uban pang mga rehiyon sa utok mahimong magamit ingon usa ka biomarker aron masusi ang kahimtang sa pagpaaktibo sa usa ka circuitry nga gantimpala sa usa ka tawo, maingon man ang degree diin ang usa ka indibidwal 'adik', parehas sa panahon sa pag-uswag sa usa ka pagkaadik ug anam-anam nga pagkunhod sa panahon sa gipalugway nga pag-atras o pagtambal. Ang paggamit sa ΔFosB ingon usa ka marker sa usa ka kahimtang sa pagkaadik gipakita sa mga modelo sa hayop. Ang mga batan-on nga binuhi nagpakita sa mas daghan nga induksiyon nga Δ FosB kon itandi sa mas tigulang nga mga mananap, nga nahiuyon sa mas dako nga kahuyang sa pagkaadik (Ehrlich et al. 2002). Dugang pa, ang pagliplom sa magantihon nga mga epekto sa nikotina sa usa ka GABA_B Ang receptor positibo nga allosteric modulator nalangkit sa pagbabag sa nikotina nga induksiyon sa ΔFosB sa mga accumben sa nucleus (Mombereau et al. 2007). Bisan tuod kaayo ang ispekulatibo, ang usa ka gamayng molekula sa PET ligand, nga adunay taas nga relasyon sa ΔFosB, mahimong gamiton sa pagtabang sa pagdayagnos sa adiksyon sa mga adiksyon ingon man sa pag-monitor sa pag-uswag sa panahon sa pagtambal.

Sa katapusan, ang ΔFosB mismo o bisan unsang daghang mga genes nga gi-regulate niini-nakilala pinaagi sa mga DNA expression arrays o ChIP sa mga chip assay - nagrepresentar sa mga potensyal nga target alang sa pag-uswag sa panguna nga nobela nga pagtambal alang sa pagkaadik sa droga. Kami nagtuo nga kinahanglan nga magtan-aw lapas sa tradisyonal nga mga target sa droga (pananglitan mga neurotransmitter receptor ug transporters) alang sa mga potensyal nga ahente sa pagtambal alang sa pagkaadik. Ang mga mapa nga transcriptional nga labi sa genome nga makahimo sa mga advanced nga teknolohiya karon naghatag usa ka maayong saad nga gigikanan sa mga nobela nga target sa among paningkamot nga mas maayo ang pagtratar ug sa katapusan matambalan ang mga sakit nga makaadik.

mga sakripisyo

Pagbutyag. Ang tagsulat wala mag-ingon nga walay panagbangi sa interes sa pag-andam niini nga pagsusi.

Mga footnote

· Usa ka kontribusyon sa 17 sa usa ka Isyu sa Panaghisgut sa Tigum sa Panaghisgutan 'Ang neurobiology sa pagkaadik: bag-ong mga talan-awon'.

· © 2008 Ang Royal Society

mga pakisayran

1.    ↵

1. Alibhai SA,

2. Green TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Regulation sa fosB ug ΔfosB mRNA expression: sa vivo ug in vitro studies. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Induction of NFκB sa nucleus accumbens pinaagi sa chronic cocaine administration. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Cadet JL

Ang pagtaas sa 1998 Methamphetamine nga gidaghanon sa striatal nga NFκB DNA-binding nga kalihokan gitun-an sa superoxide dismutase transgenic nga mga ilaga. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

MEDLINE

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

Ang 2007 nga Pagtudlo sa ΔFosB sa periaqueductal nga abuhon pinaagi sa stress nagpalambo sa mga aktibong pagsagubang sa mga tubag. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

Ang mga epekto sa chronic exposure sa cocaine ang gikontrol sa neuronal protein Cdk2001. Kinaiyahan. 5, 410-376. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMEDLINE

6.    ↵

1. langgam A

2007 Mga pagsabot sa epigenetics. Kinaiyahan. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMEDLINE

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai SA,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Ang pagkawala sa gitipig nga C-terminal degron domain nakatampo sa talagsaong kalig-on sa ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Ang daghang mga nawong sa CREB. Mga us aka Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMEDLINEWeb of Science

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Ang mga hinungdan sa transkripsiyon nga nalakip sa pathogenesis sa l-DOPA nga gipahinabo nga dyskinesia sa usa ka modelo sa ilaga sa sakit nga Parkinson. Mga Amino Acid. 23, 105-109.

CrossRefMEDLINEWeb of Science

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye SIYA,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Paglaum BT,

7. Nestler EJ

1995 Regulation sa mga protina nga sama sa FosB ug FosB pinaagi sa electroconvulsive seizure (ECS) ug cocaine treatment. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

abstract

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Paglaum BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 Laygay nga mga FRA: stable nga mga variant sa ΔFosB nga gipahinabo sa utok pinaagi sa laygay nga pagtambal. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Abstract / FREE Full Text

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Pagtudlo sa cyclin-dependent kinase 5 sa hippocampus pinaagi sa chronic electroconvulsive seizures: papel nga ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Abstract / FREE Full Text

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Downregulation sa CCAAT-enhancer binding protein beta sa ΔFosB transgenic nga mga ilaga ug pinaagi sa electroconvulsive seizures. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefweb sa Science

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Kaugalingon DW

Ang 2003 ΔFosB nagdugang sa insentibo alang sa cocaine. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Abstract / FREE Full Text

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 Ang receptor sa glucocorticoid usa ka potensyal nga target nga makunhuran ang pag-abuso sa cocaine. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Abstract / FREE Full Text

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Ang duha ka mga produkto sa fosB gene, FosB ug ang mubo nga porma, FosB / SF, mga transcriptional activator sa fibroblasts. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.

Abstract / FREE Full Text

17. ↵

1. Ehrlich AKO,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Ang 2002 Periadolescent nga ilaga nagpakita nga gipaayo ang Fosb upregulation isip tubag sa cocaine ug amphetamine. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Abstract / FREE Full Text

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

Ang 1990 Amphetamine ug ang cocaine motibo sa pag-activate sa c-fos gene sa striosome-matrix compartments ug limbic subdivisions sa striatum. Mga Taga-Cor. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Abstract / FREE Full Text

19. ↵

1. Green TA,

2. Alibhai SA,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

Ang 2006 Induction sa ICER nga ekspresyon sa nucleus accumbens pinaagi sa stress o amphetamine nagdugang sa mga tubag sa panggawi sa emosyonal nga panukdanan. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Abstract / FREE Full Text

20. ↵

1. Green TA,

2. Alibhai SA,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Pagtudlo sa aktibo nga transcription factors (ATFs) ATF2, ATF3, ug ATF4 sa nucleus accumbens ug sa ilang regulasyon sa emosyonal nga kinaiya. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Abstract / FREE Full Text

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Kamo H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB mutant mouse: pagkawala sa laygay nga cocaine induction sa mga protina nga adunay kalabutan sa Fos ug gipataas nga pagkasensitibo sa psychomotor sa cocaine ug mga epekto. Proc. Natl Acad. Gipahayag ni sci. USA. 94, 10 397-10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Kamo H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Kinahanglanon nga papel sa fosB gene sa molecular, cellular, ug behavioral nga mga aksyon sa electroconvulsive seizures. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Abstract / FREE Full Text

23. ↵

1. Paglaum B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

Ang 1992 nga regulasyon sa IEG nga ekspresyon ug AP-1 nga nagbugkos pinaagi sa malala nga cocaine sa rat nga nucleus accumbens. Mga Taga-Cor. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Abstract / FREE Full Text

24. ↵

1. Paglaum BT,

2. Nye SIYA,

3. Kelz MB,

4. Kaugalingon DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Pagtudlo sa usa ka dugay nga nagpadayon nga AP-1 nga komplikado nga gilangkuban sa giusab nga Fos-sama nga mga protina sa utok pinaagi sa chronic cocaine ug uban pang mga chronic nga mga pagtambal. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

Ang 2007 Dimerization ug mga bili sa DNA nga nagbag-o sa mga butang nga transcription ΔFosB. Biokemistika. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Ang neural nga basehan sa pagkaadik: usa ka patolohiya sa pagdasig ug pagpili. Am. J. Psychiatry. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Abstract / FREE Full Text

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Synaptic plasticity ug pagkaadik. Nat. Si Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Pagpahayag sa transcription factor ΔFosB sa utok nagkontrol sa sensitibo sa cocaine. Kinaiyahan. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMEDLINE

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

Ang 2005 Chromatin remodeling usa ka yawe nga mekanismo nga nagpahipos sa cocaine-induced plasticity sa striatum. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Cocaine-induced dendritic spine formation sa D1 ug D2 dopamine receptor nga adunay medium medium nga mga neurons sa nucleus accumbens. Mga Taga-Cor. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Abstract / FREE Full Text

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

Ang 2005 CREB-binding nga protina nagkontrol sa tubag sa cocaine pinaagi sa acetylating histones sa fosB promoter sa mouse striatum. Mga Taga-Cor. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

Ang 2007 Microinjection sa M (5) muscarinic receptor antisense oligonucleotide ngadto sa VTA nagpugong sa FosB nga ekspresyon sa NAc ug ang hippocampus sa heroin sensitized nga mga ilaga. Neurosci. Bull. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMEDLINE

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

Ang 2000 NAC-1 usa ka utok nga POZ / BTB nga protina nga makahimo sa pagpugong sa cocaine-induced sensitization sa ilaga. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Abstract / FREE Full Text

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Regulation sa gene expression ug cocaine reward sa CREB ug ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: usa ka molekular nga switch alang sa long-term adaptation sa utok. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

MEDLINE

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Ang mga pagbag-o sa accumbal ug pallidal pCREB ug ΔFosB sa methine-sensitized nga mga ilaga: ang mga correlation sa receptor-gipukaw nga electrophysiological nga mga lakang sa ventral pallidum. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MEDLINEWeb of Science

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

Ang pag-amgid sa methamphetamine nagkalainlain nga nagbag-o sa pCREB ug ΔFosB sa tibuok limbic circuit sa utok sa mammalian. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Abstract / FREE Full Text

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

Ang 2007 GABAB receptor-positibo nga modulasyon nga gipahinabo nga pagbabag sa magantihon nga mga kabtangan sa nikotina gilangkit sa usa ka pagkunhod sa nucleus accumbens ΔFosB nga akumulasyon. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Mga kausaban sa lebel sa network sa pagpahayag sa mga indig nga Fos-Jun nga mga protina sa striatum atol sa pag-atiman sa cocaine ug pag-atras. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Diha-diha dayon nga mga gene: napulo ka tuig. Mga us aka Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

Ang 2005 D1 dopamine receptors modulate ΔFosB induction sa striatum sa ilaga human sa intermittent morphine administration. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Usa ka kinaiyanhon nga giputol nga porma sa FosB nga nagdili sa Fos / Jun transcriptional activity. Cell. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Molecular nga basehan sa long-term plasticity nga nagpahipi nga pagkaadik. Nat. Si Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Kaugalingon DW

2001 ΔFosB: usa ka padayon nga molekular nga switch alang sa pagkaadik. Mga Taga-Cor. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

Ang 2003 nga gipahinabo sa Cocaine-nga gidaghanon sa dendritic spines sa nucleus accumbens nagdepende sa kalihokan sa cyclin-dependent kinase-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

46. ↵

1. Nye SIYA,

2. Nestler EJ

1996 Pagtudlo sa chronic Fras (Fos nga may kalabutan nga mga antigen) sa utok sa daga pinaagi sa kanunay nga pagdumala sa morphine. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

abstract

47. ↵

1. Nye H,

2. Paglaum BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Pharmacological nga pagtuon sa regulasyon pinaagi sa cocaine sa chronic Fra (Fos-related antigen) induction sa striatum ug nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 275, 1671-1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Ang pamilya nga EGR sa mga hinungdan sa transcription-regulatory: pag-uswag sa interface sa molecular ug systems neuroscience. Mga us aka Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Si Taylor JR

Ang 2006 ΔFosB sa mga accumben sa nucleus nag-regulates sa pagkaon nga gipalig-on nga instrumento sa paglihok ug panukmod. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Abstract / FREE Full Text

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et al.

Ang 2003 Inducible, utok nga rehiyon piho nga ekspresyon sa usa ka dominanteng negatibo nga mutant sa c-Jun sa transgenic nga mga ilaga nagpakunhod sa pagkasensitibo sa cocaine. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

Ang 1998 MPTP-Parkinsonism giubanan sa padayon nga pagpahayag sa usa ka Δ-FosB-sama nga protina sa dopaminergic nga mga agianan. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

MEDLINE

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 nga Pagtudlo sa ΔFosB sa mga rehiyon sa utok nga may kalambigitan human sa kanunay nga tensiyon. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

Ang 2005 ΔFosB natigum sa usa ka populasyon sa GABAergic cell sa likod nga ikog sa ventral tegmental area human sa psychostimulant treatment. Eur. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Lahi nga mga sumbanan sa ΔFosB induction sa utok pinaagi sa mga droga sa pag-abuso. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Mga epekto sa Ethanol sa .FosB transgenic nga mga ilaga. Gipahayag ni Soc. Neurosci. Gipakita ni Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Komon nga neural substrates alang sa mga adiksyon sa mga nikotina ug cocaine. Science. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Abstract / FREE Full Text

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

Ang 2007 Histone deacetylase 5 epigenetically nagkontrol sa mga pag-indeks sa pamatasan sa talamak nga emosyonal nga panukdanan. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Sa press. Ang ΔFosB nagpataliwala sa epigenetic desensitization sa c-fos gene pagkahuman sa laygay nga amphetamine. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Structural plasticity nga nalangkit sa pagkaladlad sa droga sa pag-abuso. Neuropharmacology. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. Ang 2007 NFκB signaling nag-regulate sa cocaine-induced behavioral ug cellular plasticity. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Temporal nga pag-uswag sa mga sintomas sa pagsalig sa cocaine sa US National Comorbidity Survey. Pagkaadik. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

Sensitization sa mga epekto sa cocaine: modulasyon sa dynorphin ug kappa-opioid receptor agonist. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 57-449. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

Ang pagdumot sa 2007 sa Cdk5 sa nucleus accumbens nagdugang sa pag-activate sa locomotor ug mga insentibo nga makadasig nga epekto sa cocaine. Mga Taga-Cor. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Abstract / FREE Full Text

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

Ang 2007 nga pagkunhod sa pagpalabi sa pagkaon makapausbaw sa emosyonalidad ug magpameligro sa pagkawala sa pagkaon. Biol. Psychiatry. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Sa press. Ang mga pagbag-o nga gipataliwala sa osFosB sa pag-sign up sa dopamine gihimo nga normal pinaagi sa usa ka lami nga pagkaon nga daghang tambok. Biol. Psychiatry.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Epigenetic regulation sa disorder sa psychiatric. Nat. Si Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Regulation sa ΔFosB stability pinaagi sa phosphorylation. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Abstract / FREE Full Text

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Role sa ΔFosB sa nucleus nga nag-accumbens sa laygay nga pagkapildi sa katilingban. Gipahayag ni Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Ang impluwensya sa ΔFosB sa mga nucleus accumbens sa kinaiyanhon nga paggawi sa gantimpala. Gipahayag ni Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

Ang 2002 ΔFosB nagmando sa ligid nga nagdagan. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Abstract / FREE Full Text

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

Ang 2007 ΔFosB induction sa orbitofrontal cortex nag-agad sa pagkamatugtanon sa cocaine-induced cognitive dysfunction. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Kaalam RM,

3. Tratner ko,

4. Verma IM

1991 Ang usa ka alternatibo nga spliced ​​nga porma sa FosB usa ka negatibo nga regulator sa transcriptional activation ug pagbag-o sa Fos proteins. Mga Taga-Cor. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Abstract / FREE Full Text

73. ↵

1. Batan-on nga ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

Ang Cocaine nga 1991 nagduso sa striatal c-fos-immunoreactive proteins pinaagi sa dopaminergic D1 receptors. Mga Taga-Cor. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Abstract / FREE Full Text

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Usa ka importante nga papel alang sa ΔFosB sa nucleus accumbens sa aksyon nga morphine. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMEDLINEweb sa Science

·       Magtutok

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Unsa ni?

Mga artikulo nga naghatag niini nga artikulo

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Nasakitan,

o ug SC Ekker

Zebrafish alang sa Pagtuon sa Biolohikal nga mga Epekto sa NikotineNicotine Tob Res Hunyo 1, 2011 13: 301-312

o   abstract

o   Full Text

o   Full Text (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o ug JA Blendy

Ventral Tegmental Afferents sa Stress-Induced Reinstatement: Ang Papel sa cAMP Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. Disyembre 1, 2010 30: 16149-16159

o   abstract

o   Full Text

o   Full Text (PDF)

o V. Vialou,

o I. Maze,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o ug EJ Nestler

Ang Serum Response Factor Nagpalambo sa Kalig-on sa Talamayong Kasagaran sa Sosyal pinaagi sa pagpahigayon sa {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktubre 27, 2010 30: 14585-14592

o   abstract

o   Full Text

o   Full Text (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o ug PV Piazza

Ang Pagbalhin sa Pagkaadik Nalambigit sa usa ka Nagpadayon nga Kapasalan sa Synaptic PlasticityScience Hunyo 25, 2010 328: 1709-1712

o   abstract

o   Full Text

o   Full Text (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Batan-on,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o ug Z. Wang

Ang nucleus accumbens dopamine nag-agad sa pagpaaghat sa amphetamine nga pagkadaut sa sosyal nga pagkahiusa sa usa ka monogamous rodent speciesProc. Natl. Acad. Sci. USA Enero 19, 2010 107: 1217-1222

o   abstract

o   Full Text

o   Full Text (PDF)

o I. Maze,

o SI Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mekaniko,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o ug EJ Nestler

Kinahanglanon nga Papel sa Histone Methyltransferase G9a sa Cocaine-Induced PlasticityScience Enero 8, 2010 327: 213-216

o   abstract

o   Full Text

o   Full Text (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Maze,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Green,

o B. Robison,

o A. Dili kaayo,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o ug EJ Nestler

Nuclear Factor {kappa} B Signaling Nagdumala sa Neuronal Morphology ug Ganti sa CocaineJ. Neurosci. Marso 18, 2009 29: 3529-3537

o   abstract

o   Full Text

o   Full Text (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Mga balas,

o AC Nairn,

o ug P. Greengard

Methylphenidate-nga gipahinabo nga dendritic spine formation ug {Delta} FosB nga ekspresyon sa nucleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA Pebrero 24, 2009 106: 2915-2920

o   abstract

o   Full Text

o   Full Text (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o ug ND Volkow

Pagtratar sa Drug Abuse ug Pagkaadik sa Sistema sa Kriminal nga Hustisya: Pagpauswag sa Panglawas ug Kaluwasan sa PublikoJAMA Enero 14, 2009 301: 183-190

o   abstract

o   Full Text

o   Full Text (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Green,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o ug CA Bolanos-Guzman

Ang Impluwensya sa {Delta} FosB sa Nucleus Nagdulot sa Pag-uyon nga May Kaugalingong Ganti Neurosci. Oktubre 8, 2008 28: 10272-10277

o   abstract

o   Full Text

o   Full Text (PDF)