Pagkagumon: Pagkunhod sa Sensitibo sa Ganti ug Nadugangan nga Pagkasensitibo sa Pagpaabut nga Magkonsabo aron Masobrahan ang Control Circuit sa Utok (2010)

Pasiuna

Ang katapusan nga mga tuig nga panukiduki sa neuroscience nga 25 nagpakita nga ang pagkaadik usa ka sakit sa utok, nga naghatag og kusog nga argumento sa pagtuboy sa sama nga mga sumbanan sa medikal nga pag-atiman ngadto sa adik nga indibidwal ingon nga komon sa uban nga mga sakit nga may dakong epekto sa publiko, sama diabetes. Sa pagkatinuod, ang panukiduki bahin sa pagkaadik nagsugod sa pagbutyag sa pagkasunodsunod sa mga panghitabo ug sa dugay nga mahangturong resulta nga mahimong resulta sa padayon nga pag-abuso sa usa ka butang nga makaadik. Kini nga mga pagtuon nagpakita nga kung unsa kadaghan nga paggamit sa droga ang maka-target sa mga molekula ug mga circuits sa utok, ug sa ulahi makaguba sa mga mas taas nga proseso sa pag-order nga nagpakita sa mga emosyon, panghunahuna ug kinaiya. Natun-an naton nga ang pagkaadik nahibal-an sang isa ka nagapalapad nga siklo sang dysfunction sa utok. Ang kapasilongan kasagaran magsugod diha sa evolutionarily nga mas primitive nga mga dapit sa utok nga ang proseso sa ganti, ug unya nagpadayon ngadto sa uban nga mga dapit nga responsable alang sa mas komplikado nga mga gimbuhaton sa panghunahuna. Busa, dugang pa sa ganti, ang mga adik sa tawo makasinati og grabeng pagkabalda sa pagkat-on (panumduman, pagkondisyon, pag-usab sa kinaiya), pagpatuman sa pagpugong (pagpugong sa pagpugos, pagdesisyon sa desisyon, nalangan nga pagtagbaw), kahibalo sa panghunahuna (interoception) ug bisan emosyonal (pagbag-o sa mood ug stress) gimbuhaton.

Gikan sa mga resulta sa mga pagtuon sa brain imaging nga naggamit sa positron emission tomography (PET), gipaila namo ang mga utok nga circuits sa utok nga naapektohan sa malungtarong pag-abuso sa mga droga ug unya nagpakita sa usa ka nagkahiusa nga modelo, sumala sa pagkagumon dili balanseng pagproseso sa impormasyon sa sulod ug sa mga sirkito. Ang usa ka hingpit nga pagsabot sa mga inanay nga mga proseso sa utok nga adaptive (neuroplastic), ug sa mga hinungdan sa biolohikal ug kalikupan nga makaimpluwensya sa posibilidad niini, hinungdanon alang sa pagpalambo sa mas epektibo nga pamaagi sa paglikay ug pagtambal aron masumpo ang pagkaadik.

Ang taas, apan mubo, gikinahanglan nga dopamino alang sa pagkaadik

Ang pagkaadik, una sa tanan, usa ka sakit sa sistema sa gantimpala sa utok. Gigamit sa kini nga sistema ang neurotransmitter dopamine (DA) ingon nga punoan nga kwarta aron maipasa ang kasayuran. Ang utok DA adunay hinungdanon nga papel sa pagproseso sa kasayuran bahin sa pagkabunayag [1, 2], nga anaa sa kasingkasing sa iyang katakus sa pagkontrolar o pag-impluwensya sa ganti [3, 4], gantiha ang paglaum [5], kadasig, emosyon, ug mga pagbati sa kahimuot. Ang lumalabay nga pagpagawas sa DA sa ventral striatum sa utok kinahanglanon, bisan kung dili igo, nga hinabo sa mga komplikado nga proseso nga nagpatubo sa sensasyon sa gantimpala: ang pagtaas sa DA nagpakita nga positibo nga adunay kalabutan sa kakusog sa "taas" nga nasinati sa mga hilisgutan. Ang kondisyunado nga mga tubag makuha ra kung ang DA kanunay nga gibuhian tungod kay kini mga mahait, lumalabay, pagsulbong, agig tubag sa mga tambal o mga timailhan nga nalambigit sa droga.

Makapainteres, direkta o dili direkta, ang tanan nga makaadik nga mga drugas nagtrabaho pinaagi sa pagpatuyag nga gipasobrahan apan temporaryo nga pagtaas sa ekstraselular DA sa usa ka yawe nga rehiyon sa ganti (limbic) nga sistema [6, 7], ilabi na, sa nucleus accumbens (Nac) nga nahimutang sa ventral striatum. Ang ingon nga mga surge sa DA nahisama, ug sa pipila ka mga panghitabo sa hilabihan nga labaw, ang pag-uswag sa pisyut nga gipahinabo sa natural nga makapadasig nga panukdanan (kasagaran gitawag nga natural nga mga tigpangita o mga ganti). Sumala sa gidahom namon, ang mga pagtuon sa utok sa tawo nga naggamit sa positron emission tomography (PET), klaro nga gipakita nga ang DA nagdugang tungod sa nagkalainlaing klase sa mga droga (pananglitan. stimulants (Fig. 1A), [8, 9], nikotina [10], ug alkohol [11]) sulod sa ventral striatum, nalambigit sa suhetibong kasinatian sa euphoria (o taas) panahon sa pagkahubog [12, 13, 14]. Sukad nga ang PET nga mga pag-eskuyla mahimo sa pagtukaw sa tawhanong mga sakop mahimo usab nga maplano ang relasyon tali sa mga suhetibong taho sa mga epekto sa droga ug ang mga kausaban sa DA sa lebel. Kadaghanan sa mga pagtuon nagtahu nga kadtong nagpakita sa labing dako nga DA nagdugang sa mosunod nga mga pagpagawas sa droga [amphetamine, nikotin, alkohol, methylphenidate (MPH)] nagreport usab sa labing grabe o taas nga kalipay (Fig. 1B).

Gipakita sa mga pagtuon sa mananap ug sa tawo nga ang gikusgon sa usa ka tambal mosulod, molihok, ug mobiya sa utok (ie ang parmacokinetic profile niini) adunay mahinungdanong papel sa pagtino sa iyang mga epekto sa pagpalig-on. Sa pagkatinuod, ang tanan nga droga sa pag-abuso nga ang mga pharmacokinetics sa utok gisukod sa PET (cocaine, MPH, methamphetamine, ug nikotina) nagpakita sa susama nga profile sa diha nga ang administrasyon adunay intravenous, ie, ang mga lebel sa utok sa tawo maabot sulod sa 10 min (Fig. 2A) ug kini nga pagpaambit nalangkit sa "taas" (Fig. 2B). Pinasukad niini nga asosasyon, kini nagsunod nga ang pagsiguro nga ang usa ka adiksyon nga tambal nga mosulod sa utok ingon sa hinay nga kutob sa mahimo kinahanglan usa ka epektibo nga paagi sa pagpakunhod sa pagpalig-on sa potensyal, busa kini nga pag-abuso sa utang. Gihimo namo ang eksperimento aron eksaktong susihon ang gipasabot niini nga hypothesis uban sa stimulant drug MPH, nga, sama sa cocaine, nagdugang sa DA pinaagi sa pagpaayo sa transportasyon balik ngadto sa presynaptic neuron (ie pinaagi sa pag-ali sa mga transporters sa DA), sa ingon nagpadako sa DA signal. Sa pagkatinuod, nakit-an namo nga, samtang ang intravenous administration sa MPH sagad nga euphorigenic, nga gipangalagad ang MPH, nga nagdugang usab sa DA sa striatum [15], apan uban sa 6- ngadto sa 12-fold nga mas hinay nga mga pharmacokinetics, dili kasagaran gituohan nga nagpalig-on sa [16, 17]. Busa, ang kapakyasan sa oral MPH - o amphetamine [18] tungod niana nga butang - aron sa pagpa-usbaw sa usa ka hataas nga lagmit mao ang pagsumbalik-silaw sa ilang hinay nga pag-uswag ngadto sa utok [19]. Busa, makatarunganon ang pag-propose sa paglungtad sa usa ka suod nga correlation tali sa gidaghanon diin ang usa ka droga sa pag-abuso misulod sa utok, nga nagtino sa gikusgon nga diin ang DA nagdugang sa ventral striatum, ug ang mga epekto niini nga reinforcing [20, 21, 22]. Sa laing pagkasulti, alang sa usa ka droga aron sa pagpalig-on sa mga epekto nga kinahanglan nga ipatungha dayon ang DA. Ngano nga kini mahimo?

Base sa magnitude ug duration sa neuronal firing, ang DA signal mahimo nga usa sa duha ka mga batakang porma: phasic o tonic. Ang phasic signaling gipaila sa taas nga amplitude ug mubo nga pagpabuto, samtang ang tonic signaling kasagaran ubos nga amplitude ug usa ka mas dugay o dugay nga oras nga kurso. Ang pagkalahi hinungdanon tungod kay kini ang hinungdan nga ang phasic DA signaling gikinahanglan alang sa mga droga sa pag-abuso aron mahaylo ang "mga gikondisyon nga mga tubag," nga usa sa unang mga neuroadaptation nga nagsunod sa pagkaladlad sa pagpalig-on sa stimuli (apil ang usa ka tambal). Ang usa sa mga nagkalahi nga aspeto nga nagkonekta sa phasic signaling sa conditioning mao ang pag-apil sa D2R ug glutamate n-methyl-d-recartic acid (NMDA) receptor [23]. Sa laing bahin, ang tonic DA signaling adunay papel sa modulasyon sa memorya sa trabaho ug uban pang mga executive nga proseso. Ang pipila sa mga bahin nga nagpalahi niini nga pamaagi sa pag-signal gikan sa matang sa phasic mao nga kini naglihok sa kasagaran pinaagi sa ubos nga mga reseptor sa DA (DA D1 receptors). Apan, bisan pa sa nagkalainlain nga mga mekanismo nga nalangkit, ang malungtarong pagkaladlad sa droga (ug ang mga pagbag-o sa tonic DA nga pag-signal pinaagi niining mga receptor) usab naapektuhan sa neuroplastic nga mga kausaban nga sa katapusan moresulta sa pagkondisyon [25pinaagi sa pag-usab sa mga receptor sa glutamate sa NMDA ug ug alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) [24].

Gipakita sa ebidensya nga ang kalit nga pagsaka sa druga sa DA nagsundog sa phasic DA cell firing. Kini makatabang sa pagpatin-aw kon nganong ang makanunayong pag-gamit sa usa ka butang nga makaadik sa droga makahimo sa ingon nga gamhanan nga mga tubag sa kondisyon sa droga mismo, sa pagdahum niini, ug sa daghang mga ilhanan (mga tawo, mga butang ug mga dapit) nga may kalabutan sa paggamit niini. Hinuon, bisan pa ang grabeng epekto sa droga sa pag-abuso nga nagdepende sa kusog nga pagtaas sa DA lagmit nga "gikinahanglan" alang sa pagpalambo sa pagkaadik, kini klaro nga dili "igo." pagpalambo tungod kay kini resulta gikan sa secondary neuroadaptations sa ubang mga sistema sa neurotransmitter (pananglitan glutamate [26] ug tingali usab γ-aminobutyiric acid (GABA)) nga, sa ngadto-ngadto, makaapekto sa dugang nga mga circuits sa utok nga gimodularan sa DA. Kini nga mga sirkito mao ang tumong sa sunod nga mga seksyon.

Ang pag-abuso sa droga sa droga nagpaubos sa mga dopamine receptors ug dopamine production:

Ang kamatuoran nga ang pag-gamit sa droga kinahanglan nga magbalik-balik sa dili pa ang pagkaadik nga mogamot mao ang tin-aw nga timailhan nga ang sakit gipunting, sa mga tawo nga huyang, sa balik-balik nga kasamok sa sistema sa ganti. Kini nga mga kasamok sa katapusan mahimong mosangpot sa mga neuroadaptation sa daghan nga laing mga sirkito (pagdasig / pagdrayb, pagpugong sa pagpugong / paggahum, ug panumduman / pagpugong) nga gipalihok usab sa DA [27]. Lakip sa neuro-adaptation nga kanunay nga gitaho sa adik nga mga subject mao ang mahinungdanon nga pagkunhod sa lebel sa D2R (high affinity) nga mga receptor ug sa kantidad sa DA nga gipagawas sa DA cells [28] (Fig. 3). Importante, kini nga mga kakulangan nalangkit sa ubos nga kalihokan sa metabolikong rehiyon sa mga dapit sa prefrontal cortex (PFC) nga hinungdanon alang sa eksaktong performance sa eksekutif (ie anting cingulate gyrus (CG) ug orbitofrontal cortex (OFC)) (Fig. 4A). Kini nga obserbasyon naghatud kanato sa pagpahibalo nga usa kini sa mga mekanismo nga nagkonektar sa pagkabalda nga gipahinabo sa droga sa DA nga nagpaila sa kompulsibong pagdumala sa droga ug kakulang sa pagkontrol sa pag-inom sa droga nga nagpaila sa pagkaadik [29] Ingon usab, ang sangputanan nga kahimtang sa hypodopaminergic mopatin-aw sa pagkunhod sa pagkasensitibo sa usa ka indibidwal sa natural nga mga gantimpala (sama sa pagkaon, sekso, ug uban pa) ug ang pagpadayon sa paggamit sa droga ingon usa ka pamaagi aron temporaryo mabayran ang kini nga kakulangan30]. Ang usa ka importante nga pagsabot niini nga kahibalo mao nga ang pagsulbad sa mga kakulangan (pinaagi sa pagdugang sa striatal nga mga lebel sa D2R ug pagdugang sa pag-release sa DA sa striatum ug prefrontal nga mga rehiyon) makahatag sa usa ka pamaagi sa clinical aron mapalambo ang epekto sa pagkaadik [31]. Aduna bay bisan unsang ebidensya nga ang pagbaliskad sa kahimtang sa hypodopaminergic adunay positibo nga epekto sa mga batasan nga may kalabotan sa pag-abuso sa mga substansiya? Ang tubag oo. Gipakita sa among mga pagtuon nga pinaagi sa pagpugos sa sobrang produksyon sa D2R, sa sulod sa reward system sa cocaine o alkohol nga mga ilaga sa alkohol, makahimo kita sa pagkunhod sa self-administration sa cocaine [31] o alkohol [32], matag usa. Dugang pa, sa mga ilaga, maingon man sa mga tig-abuso sa methamphetamine [33], ang pagkunhod sa striatal nga lebel sa D2R nalangkit usab sa impulsivity, ug diha sa mga rodent nga gipanagna niini nga mapugsanon nga sumbanan sa pagdumala sa kaugalingon nga droga (tan-awa sa ubos).

Gipakita usab sa mga pag-aninaw sa imaging nga, sa mga tawo, ang pagkaadik nalangkit sa pagkunhod sa DA release sa ventral striatum ug sa ubang mga rehiyon sa striatum, ug sa mga blunted pleasurable nga mga tubag sa drug sa aktibo ug sa detoxified nga tiggamit sa droga (Fig. 5) [34]. Kini usa ka wala damha nga pagpangita tungod kay kini gipanghimatuud nga ang pagkagumon nagpakita sa dugang nga pagkasensitibo ngadto sa magantihon (ug busa ang dopaminergic) nga mga tubag sa mga droga. Sa mga nag-abuso sa droga, ang pagkunhod sa pagpagawas sa DA mahimo nga magpakita sa bisan unsang disrupted neurophysiology sulod sa reward circuitry (ie sa mga neuron sa DA nga nagpagawas sa DA sa striatum) o, sa laing bahin, usa ka disrupted feedback regulation sa reward circuit pinaagi sa prefrontal (executive control) o amygdalar (emosyonal) nga mga agianan (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamatergic pathways). Tungod kay ang usa ka lunsay nga dopaminergic dysfunction sa striatum, nga nakita sa talamak nga nag-abuso sa droga, wala maghunahuna sa mga kinaiya nga nagpaila sa adik nga mga kinaiya, sama sa impulsivity, cravings, ug ang pagbalik-balik nga gipahinabo sa mga tambal sa droga, lagmit nga ang prefrontal nga mga rehiyon (sama ingon man ang amygdala) nalangkit usab dinhi, tungod kay ang ilang pagkabalda makahimo o labing menos makaimpluwensya sa mga kinaiya sa pamatasan.

Ang gibug-aton sa dopamine receptor (DR2) nga mga lebel nakapugong sa pagkontrol sa impulsivity pinaagi sa prefrontal cortex

Gipasiugdahan kini nga ang nagkaluya nga pagkontrol sa mga nagkalainlain nga mga kinaiya sa pagkuha sa droga nga nagpaila sa pagkaadik mahimo nga tungod sa bahin sa mga partikular nga dysfunctions sa frontal regions sa utok [35]. Adunay karon usa ka dakung gidaghanon nga ebidensya nga nagsuporta sa maong ideya, sugod sa mga pagtuon sa hayop nga nagsusi sa koneksyon tali sa D2R ug pagkontrol sa pamatasan. Ang mga eksperimento sa mga ilaga klarong nagpakita sa usa ka correlation tali sa ubos nga D2R ug impulsivity [36], ug tali sa impulsivity ug drug self administration [37]. Apan unsa ang koneksyon? Sama sa nahisgotan na kaniadto, sa mga nag-abuso sa droga, ang mas ubos nga striatal nga D2R makahuluganon nga may kalabutan sa ubos nga utok sa glucose metabolism sa importante nga mga rehiyon sa PFC, sama sa OFC (nalangkit sa pag-uyon sa kasabutan ug nga ang pagkaguba nga resulta sa kompulsibong mga kinaiya) ug sa CG (nalambigit sa kontrol sa pagpugong ug pag-monitor sa sayop ug kinsang pagkagun-ob mosangpot sa pagkawalay hinungdan ()Fig. 4B) [38, 39]. Dugang pa, sa usa ka pagtuon nga gihimo nato sa mga indibidwal (mean SD ± age, 24 ± 3 ka tuig) usa ka kasaysayan sa pamilya sa alkoholismo, apan kinsa dili mga alkoholiko sa ilang kaugalingon, kita usab nakadiskobre sa usa ka mahinungdanon nga pagpakig-uban tali sa striatal nga D2R ug metabolismo sa mga frontal regions (CG , OFC, ug dorsolateral PFC) ug usab sa anterior insula (nalambigit sa interception, pagkilala sa kaugalingon, ug pagpangandoy sa droga) [40] (Fig. 6). Makapainteres, kining mga tawhana adunay mas taas nga kaguliyang nga D2R kay sa mga pagkontrol nga wala'y kasaysayan sa alkoholismo, bisan wala sila magkalahi sa frontal metabolism. Usab, diha sa mga kontrol, ang striatal nga D2R wala magkahisama sa frontal metabolism. Tungod niini nakapa-speculate kami nga ang mas taas kaysa sa normal nga striatal nga D2R sa mga subject nga adunay taas nga genetic nga risgo alang sa alkoholismo nagpanalipod kanila batok sa alkoholismo sa bahin pinaagi sa pagpalig-on sa kalihokan sa prefrontal nga mga rehiyon. Kon gihiusa, kini nga mga datos nagsugyot nga ang taas nga lebel sa D2R sa striatum makapanalipod batok sa pag-abuso sa droga ug pagkaadik pinaagi sa pagpugong sa pagpugong sa mga impulsive nga kinaiya, ie, pinaagi sa pag-regulate sa mga sirkito nga nalangkit sa pagpugong sa mga tubag sa panggawi ug sa pagpugong sa mga emosyon.

Sa susama, gipanghimakak namo nga ang mga prefrontal nga mga rehiyon usab nalambigit sa pagkunhod sa pagpagawas sa striatal nga DA (ug reinforcement) nga nakit-an diha sa mga adik nga subject tungod kay kini nag-regulate sa DA cell firing sa midbrain ug DA release sa striatum. Aron masulayan kini nga pangagpas atong gi-assess ang relasyon tali sa baseline metabolism sa PFC ug ang pagsaka sa striatal DA nga giduso sa intravenous administration sa MPH sa kontrol ug sa detoxified alcoholics. Sumala sa panultihon, sa mga alkoholiko napakyas kita sa pag-ila sa normal nga asosasyon tali sa baseline prefrontal metabolism ug DA release sa striatum, nga nagpakita nga ang gimarkhan nga nagkunhod sa DA nga gibuhian sa striatum nga nakita sa alcoholics nagpakita sa bahin nga dili angay nga regulasyon sa kalihokan sa utok sa prefrontal brain regions [34].

Sa ingon, nakaplagan namo ang usa ka panag-uban tali sa pagkunhod sa baseline activity sa PFC ug pagkunhod sa striatal nga D2R sa drug addicted nga mga subject, ug sa baseline PFC activity ug DA release sa kontrol nga wala sa mga adik nga mga tawo. Kini nga mga asosasyon nagpamatuod sa lig-on nga koneksyon tali sa mga neuroadaptation sa PFC nga mga agianan ug sa ubos nga mga dysfunctions sa DA reward ug motivational nga sistema, lagmit tungod sa impluwensya sa PFC sa impulsivity ug compulsivity. Bisan pa niana, wala kini maghisgot sa dugang nga mga panghitabo sa pamatasan, sama sa mga epekto sa ilhanan sa droga sa pagpugong sa pangandoy, nga tingali nagpasabot sa memorya ug pagtuon sa mga sirkito.

Ang nahinumduman nga mga panumduman ug mga pamatasan sa stereotyp nagpuli sa "hataas" ingon nga drayber

Ang sobrang pagdasig sa mga selula sa DA sa ventral striatum sa kadugayan nagtukod og mga bag-ong koneksyon sa utok tali sa buhat sa pagtagbaw sa tinguha, ug sa mga panghitabo sa palibot niini (pananglitan, palibot, rutina sa pag-andam sa tambal, ug uban pa) , gamhanan nga mga kasayuran nga nakat-unan nga makapalihok sa kinaiya. Sa katapusan, ang panumduman lamang o paglaum sa droga makapugong sa mapugsanon nga kinaiya nga nagpaila sa mga adik sa tawo. Uban sa gibalik-balik nga paggamit sa droga, ang pagpabuto sa mga selula sa DA diha sa striatum nagsugod sa pag-usab sa neurochemistry nga nag-una nga mga kaabag nga pagkat-on. Kini nagpahigayon sa pagkonsolida sa maladaptive memory traces nga konektado sa drug, nga makatabang sa pagpatin-aw sa abilidad sa tanang matang sa drug-related stimuli (sa makat-on nga pagpaabot sa pagdawat sa reward sa droga kung gibutyag niini nga stimuli) [41] aron dali nga ma-trigger ang DA cells nga nagpabuto. Ug tungod sa papel sa DA sa panukmod, kining mga DA nagdugang nagpalihok sa pagdasig nga gikinahanglan aron makuha ang ganti [42]. Sa pagkatinuod, sa diha nga ang mga ilaga kanunay nga nabutyag ngadto sa usa ka neutral nga stimulus nga gipares sa drug (conditioned), kini makakuha sa DA nga nagdugang ug pagpabalik sa pagdumala sa kaugalingon nga droga [43]. Ang ingon nga mga tubag sa kondisyon adunay mga clinically nga may kalabutan sa substansiya-gamit nga mga disorder tungod kay kini ang hinungdan sa taas nga posibilidad nga ang usa ka tawo nga naadik mahitabo bisan human sa malungtarong mga panahon sa detoxification. Karon, ang mga pamaagi sa pagmugna sa utok nagatugot kanato sa pag-eksamin kung ang pagkaladlad sa mga tawo sa mga ilhanan nga dunay droga nga makahimo sa pagpugos sa pagdani sa droga sama sa gipakita sa mga mananap sa laboratoryo.

Uban sa gibalik-balik nga paggamit sa droga, ang pagpabuto sa mga selula sa DA diha sa striatum nagsugod sa pag-usab sa neurochemistry nga nag-una nga mga kaabag nga pagkat-on. Kini nagpahigayon sa pagkonsolida sa maladaptive memory traces nga konektado sa drug, nga makatabang sa pagpatin-aw sa abilidad sa tanang matang sa drug-related stimuli (sa makat-on nga pagpaabot sa pagdawat sa reward sa droga kung gibutyag niini nga stimuli) [41] aron dali nga ma-trigger ang DA cells nga nagpabuto. Ug tungod sa papel sa DA sa panukmod, kining mga DA nagdugang nagpalihok sa pagdasig nga gikinahanglan aron makuha ang ganti [42]. Sa pagkatinuod, sa diha nga ang mga ilaga kanunay nga nabutyag ngadto sa usa ka neutral nga stimulus nga gipares sa drug (conditioned), kini makakuha sa DA nga nagdugang ug pagpabalik sa pagdumala sa kaugalingon nga droga [43]. Ang ingon nga mga tubag sa kondisyon adunay mga clinically nga may kalabutan sa substansiya-gamit nga mga disorder tungod kay kini ang hinungdan sa taas nga posibilidad nga ang usa ka tawo nga naadik mahitabo bisan human sa malungtarong mga panahon sa detoxification. Karon, ang mga pamaagi sa pagmugna sa utok nagatugot kanato sa pag-eksamin kung ang pagkaladlad sa mga tawo sa mga ilhanan nga dunay droga nga makahimo sa pagpugos sa pagdani sa droga sama sa gipakita sa mga mananap sa laboratoryo.

Kini nga pangutana gi-imbestohan sa mga aktibo nga cocain abusers. Gamit ang PET ug [¹¹C] raclopride, duha ka independenteng pagtuon nagpakita nga ang pagkaladlad sa usa ka cocaine-cues nga video (sa mga subject nga nanigarilyo nga cocaine) apan dili sa usa ka neyutral nga video (sa kinaiyahan nga mga talan-awon) nagdugang nga striatal DA sa tawhanong mga sakop nga naadik sa cocaine (Fig. 7) ug nga ang pagdugang sa DA nalangkit sa suhetibong taho sa pagpangandoy sa droga [44, 45]. Ang mas taas nga pagtaas sa DA tungod sa pagkaladlad sa video nga cocaine-cues, ang labi ka kusog sa pagpangandoy sa droga. Dugang pa, ang gidak-on sa pagtaas sa DA usab may kalabutan sa mga marka sa pagkaputol sa pagkaadik, nga nagpakita sa kalabutan sa mga tubag sa kondisyon sa clinical syndrome sa pagkaadik.

Importante nga hatagan og gibug-aton, bisan pa, bisan pa sa gituohan nga kalig-on niining mga maladaptive associations, bag-ohay lang natigum ang mga bag-ong ebidensya nga nagsugyot nga ang mga tig-abuso sa cocaine nagpabilin sa pipila ka abilidad nga adunay katuyoan nga makapugong sa pangandoy. Busa, ang mga estratehiya sa pagpalig-on sa fronto-striatal nga regulasyon mahimong magtanyag sa potensyal nga mga benepisyo sa pagtambal [46].

Gibutang kini sa tanan

Ang pipila sa labing makadaot nga mga kinaiya sa pagkaadik sa droga mao ang hilabihang pangandoy nga magdala og mga druga nga mahimo na usab nga makita pag-usab human sa mga tuig sa paglikay, ug ang grabe nga pagkompromiso sa katakus sa mga tawo nga naadik sa pagpugong sa pagpangita sa droga sa higayon nga ang pangandoy mobuto bisan pa sa mga naila nga negatibo nga mga sangputanan.

Kami nagsugyot og usa ka modelo sa pagkaadik [47] nga nagpatin-aw sa multidimensional nga kinaiya niini nga sakit pinaagi sa pag-propose sa usa ka network sa upat ka mga interrelated circuits, kansang hiniusa nga dys-functional output makapatin-aw sa daghan sa mga estatipiko nga kinaiya nga kinaiya sa pagkaadik: (a) ganti, lakip ang ubay-ubay nga nuclei sa basal ganglia, ilabi na ang Ang ventral striatum, kansang Nac nakadawat sa input gikan sa ventral tegmental nga dapit ug gibalik ang kasayuran ngadto sa ventral pallidum (VP); (b) pagdasig / pag-drive, nga nahimutang sa OFC, subcallosal cortex, dorsal striatum ug motor cortex; (c) memorya ug pagkat-on, nahimutang sa amygdala ug sa hippocampus; ug (d) pagplano ug pagkontrol, nga nahimutang sa dorsolateral prefrontal cortex, sa atubangan CG ug ubos nga frontal cortex. Kining upat ka mga sirkito adunay direkta nga mga innervation gikan sa mga neuron sa DA apan kini usab konektado sa usa'g usa pinaagi sa direkta o dili direkta nga mga pagplano (kasagaran glutamatergic).

Ang upat ka mga sirkito sa niini nga modelo nagtinabangay ug ang ilang mga operasyon nag-usab uban sa kasinatian. Ang matag usa adunay kalambigitan sa usa ka mahinungdanon nga konsepto, matag usa: saliency (reward), internal nga estado (motivation / drive), nakat-unan nga mga asosasyon (panumduman, pagkondisyon), ug resolusyon sa pagkontra (pagkontrol). Dugang pa, kini nga mga sirkito usab nakig-uban sa mga sirkito nga nalangkit sa pagbati (lakip na ang reaktibo sa stress) [48] ug uban ang interoception (nga miresulta sa kahibalo sa pagpangandoy sa droga ug panagway) [49]. Gisugyot namon nga ang sundanan sa kalihokan sa upat ka circuit nga network nga gilatid dinhi nag-impluwensya kung giunsa nga ang usa ka normal nga indibidwal naghimo og mga pagpili sa nagkalainlaing mga alternatibo. Kini nga mga pagpili naimpluwensiyahan sa sistematikong paagi pinaagi sa ganti, panumdoman / pagkondisyon, pagdasig, ug pagkontrol sa mga sirkito ug kini usab gipalihok sa mga sirkito nga nagpakita sa buot ug kahibalo (Fig. 8A).

Ang tubag sa usa ka stimulus maapektuhan sa dili madugay nga pagkabalido, nga mao ang gilauman nga ganti. Ang ganti nga gipaabot giproseso sa bahin sa mga neuron sa DA nga nagpakita sa ventral striatum ug naimpluwensyahan sa glutamatergic nga mga projection gikan sa OFC (nga naghatag sa kahulogan sa kahulogan isip usa ka katuyoan sa konteksto) ug amygdala / hippocampus (nga nagatunhay sa mga tubag nga anaa sa kondisyon ug panumduman sa panumduman). Ang bili sa stimulus gibug-aton (itandi) batok sa laing alternatibo nga stimuli, apan usab ang mga kausaban isip usa ka katungdanan sa internal nga mga panginahanglan sa indibidwal, nga gigamit sa mood (lakip na ang reaktivity reactivity) ug kahibalo sa interoceptive. Sa partikular, ang pagkaladlad sa kapit-os nagdugang sa kahinungdanon nga bili sa mga droga samtang sa samang higayon kini mikunhod sa prefrontal regulation sa amygdala [50]. Dugang pa, tungod kay ang pagtan-aw sa pagkadugta sa droga nalambigit sa pagpauswag sa pagkasensitibo sa mga tubag nga mga tubag kini nagpatin-aw nganong ang tensiyon mahimong hinungdan sa kanunay nga pagkawala sa droga sa mga klinikal nga sitwasyon Ang mas lig-on ang kahinungdanon sa kahinungdan sa stimulus, sa bahin nga naporma sa kaniadto nga nasag-ulo nga mga kasinatian, mas dako ang pagpaaktibo sa makapadasig nga sirkito ug mas lig-on ang pagdani aron mapalit kini. Ang kognitibo nga desisyon nga molihok (o dili) aron makuha ang stimulus giproseso sa bahin sa PFC ug sa CG, nga nagtimbang sa balanse tali sa positibo nga kontra batok sa negatibo nga mga resulta sa negatibo, ug sa ubos nga frontal cortex (Broadmann Area 44) nga nagabuhat aron sa pagpugong sa kanunay nga pagtubag sa paglihok [51].

Sumala sa niini nga modelo, sa adik nga subject (Fig. 8B), ang kahasol nga bili sa droga sa pag-abuso ug ang nahisgutang mga pahayag gipalapad sa gasto sa uban pang (natural) nga mga ganti, kansang kamanghuran gipakunhuran pag-ayo. Kini magpatin-aw sa nagdugang nga panukmod sa pagpangita sa droga. Bisan pa, ang pagkaladlad sa acute nga druga usab nagreseta sa mga sukaranan nga ganti, nga miresulta sa pagkunhod sa pagkasensitibo sa ganti nga sirkito ngadto sa mga reinforcers [52], nga nagtabang usab sa pagpatin-aw sa nagkunhod nga bili sa mga dili-drug reinforcers sa adik nga tawo. Ang laing katarungan alang sa pagpalambo sa kasabay sa usa ka droga mao ang kakulang sa habituation sa mga tubag sa DA sa mga droga sa pag-abuso (pagkamatugtanon) kon itandi sa normal nga habituation nga anaa alang sa natural nga mga ganti ug nga moresulta sa pagkabusog [53].

Dugang pa, ang pagkaladlad sa gipaabot nga stimuli igo aron madugangan ang mga sukyut sa ganti [54]; Sa ingon, atong mahibal-an nga sa usa ka tawo nga naadik, ang pagkaladlad sa usa ka palibot nga adunay mga kondisyon nga adunay mga kondisyon makapasamot pa sa ilang pagkunhod sa pagkasensitibo sa natural nga mga ganti. Sa pagkawala sa kompetisyon sa ubang mga reinforcers, ang pagpaabang sa pagkat-on nagpauswag sa pag-angkon sa droga ngadto sa lebel sa usa ka nag-unang pagdasig alang sa indibidwal. Gipahinumduman namon nga ang mga tambal sa droga (o kapit-os) moresulta sa dali nga pagtaas sa DA sa Nac sa ventral striatum ug sa dorsal striatum nga nag-aghat sa pagdasig sa pagkuha sa droga ug dili sarang nga supak sa usa ka dysfunctional PFC. Busa, sa pagkonsumo sa droga ug pagkahubog, ang pagpadaghan sa mga signal sa DA moresulta sa katugbang nga pagpa-overactivate sa mga motivational / drive ug memory circuits, nga nag-deactivate sa PFC (prefrontal inhibitory nga nahitabo uban ang grabe nga amygdala activation) [50], gibabagan ang gahum sa PFC nga kontrolon ang motivational / drive circuit. Kung wala kini nga pagpugong sa kontrol, usa ka positibo nga feedback loop nga gi-establisar, nga moresulta sa pag-inom sa druga. Tungod kay ang mga pag-interaksyon tali sa mga sirkito dunay bidirectional, ang pagpaaktibo sa network sa panahon sa pagkahubog naglambigit sa pagpalig-on sa kahinungdanon nga bili sa droga ug sa pagpugong sa mga tambal sa droga.

konklusyon

Sa laktud, among gisugyot ang usa ka modelo nga nag-asoy sa pagkaadik sama sa mosunod: Atol sa pagkaadik, ang gipalambo nga bili sa mga peke nga droga sa memory circuit nagdala sa pagpaabot ug pagpa-usbaw sa panukmod sa pag-ut-ot sa droga, pagbuntog sa pagdugtong nga kontrol nga gipatuman sa usa ka dysfunctional PFC. Bisan tuod ang dugang nga pagtaas sa DA nga gidaghanon sa droga gimakmak sa mga drug addicted nga mga subject, ang mga pharmacological nga epekto sa maong droga nahimong mga tubag sa kondisyon sa ilang kaugalingon, dugang nga pagduso sa panukmod sa pagkuha sa droga ug pag-uyon sa usa ka positibo nga feedback loop karon nga wala'y hinungdan, tungod sa pagkadislokar sa prefrontal control circuit. Sa samang higayon, ang pagkagumon posibleng usab mag-recalibrate sa mga sirkito nga nagsugyot sa panagway ug nahibaloan nga kamatuuran (girepresentar sa mga dark shades of gray) (Fig. 8B) sa mga paagi nga, kon ang eksperimento nga gipaluyohan, labi pa nga himoon ang pagbalanse gikan sa kontrol sa pagpugong ug sa pagpangandoy ug pagpugos nga pagdala sa droga.

Kita dali nga miangkon nga kini usa ka gipasimple nga modelo: nahibal-an nato nga ang uban nga mga rehiyon sa utok kinahanglan usab nga nalambigit sa maong mga sirkito, nga ang usa ka rehiyon mahimong makatampo sa daghang mga sirkito, ug nga ang uban nga mga sirkito mahimo usab nga nalambigit sa pagkaadik. Dugang pa, bisan kini nga modelo nagpunting sa DA, kini makita gikan sa preclinical studies nga kausaban sa glutamatergic nga projection nga nagpataliwala sa daghan nga mga adaptation nga nakita sa pagkaadik ug nga atong nahisgutan dinhi. Kini makita usab gikan sa preclinical studies nga ang uban nga neurotransmitters nalambigit sa reinforcing effects sa mga droga lakip ang cannabinoids ug opioids. Ikasubo, hangtud karon, ang limitado nga pag-access sa mga radio-tracer alang sa PET imaging limitado ang kapasidad sa pag-imbestigar sa pagkalambigit sa uban nga neurotransmitters sa drug reward ug pagkaadik.

minubo