Mga KOMENTARYO: Ang Delta FosB usa ka punoan nga mga molekula sa pagkaadik. Nagtaas kini, o natipon, sa panahon sa proseso sa pagkaadik, nagpalig-on sa naadik nga pamatasan ug pag-rewiring sa utok. Nagtaas kini kung ang pagkaadik kemikal o pamatasan. Gipakita kini nga pagtuon nga natipon kini sa panahon sa sekswal nga kalihokan ug pagkonsumo sa asukal. Nakita usab sa mga tigdukiduki nga ang sekswal nga kalihokan nagdugang sa konsumo sa asukal. Ang Delta FosB mahimong naapil sa usa ka pagkaadik nga nagpalig-on sa lain nga pagkaadik. Ang pangutana mao - giunsa makaapekto sa "over konsumo" sa pornograpiya ang Delta FosB? Tungod kay kini mao ang dopamine nga mosikad sa DeltaFosB, ang tanan mag-agad sa imong utok.
J Neurosci. 2008 Oktubre 8; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, ug Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Mga Nota sa Pagpangulo
Karon nga pakigpulong sa DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Ang karon nga pakigpulong ni TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Karon nga pakigpulong sa DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Karon nga adres ni TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Ang karon nga pakigpulong ni EJ Nestler: Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
abstract
Ang deltaFosB (ΔFosB) nga transcription factor, nga giaghat sa mga accumben sa nucleus (NAc) pinaagi sa kanunay nga pagkaladlad sa mga droga sa pag-abuso, gipakita aron sa paghusay sa sensitized nga mga tubag niini nga mga droga. Apan, dili kaayo nahibal-an ang usa ka papel alang sa ΔFosB sa pagdumala sa mga tubag ngadto sa natural nga mga ganti. Dinhi, gipakita nato nga ang duha ka gamhanan nga kinaiya nga ganti nga kinaiya, pag-inom sa sucrose ug sekswal nga pamatasan, nagdugang sa lebel sa ΔFosB sa NAc. Gigamit namon ang giral nga transisyon sa giral nga gene aron matun-an kung giunsa kini nga impluwensya sa FosB nga impluwensya sa mga tubag sa panggawi sa mga natural nga ganti. Gipakita nato nga ang overexpression sa ΔFosB sa NAc nagdugang sa paggamit sa sucrose ug nagpasiugda sa mga aspeto sa sekswal nga kinaiya. Dugang pa, gipakita nato nga ang mga mananap nga adunay naunang kasinatian sa sekswal, nga nagpakita sa pagdugang sa mga lebel sa FosB, nagpakita usab sa pagtaas sa pag-konsumo sa sucrose. Kini nga buluhaton nagsugyot nga ang ΔFosB dili lamang gipahinabo sa NAc pinaagi sa mga droga sa pag-abuso, kondili usab sa natural rewarding stimuli. Dugang pa, ang atong mga nahibal-an nagpakita nga ang kanunay nga pagkaladlad sa pagpukaw nga nagduso sa ΔFosB sa NAc makadugang sa konsumo sa uban pang mga natural nga ganti.
Pasiuna
ΔFosB, ang Fos family transcription factor, usa ka pinutol nga produkto sa fosB gene (Nakabeppu ug Nathans, 1991). Gipahayag kini sa medyo ubos nga lebel kon itandi sa ubang Fos family proteins agig tubag sa acute stimuli, apan nagtigum sa taas nga lebel sa utok human sa chronic stimulation tungod sa talagsaon nga kalig-on (tan-awa Nestler, 2008). Kini nga panagtapok mahitabo sa usa ka rehiyon nga piho nga pamaagi agig tubag sa daghang mga matang sa malungtarong pagpukaw, lakip na ang kanunay nga pagdumala sa mga droga sa pag-abuso, pag-atake, mga antidepressant nga droga, antipsychotic nga mga droga, mga neuronal lesyon, ug pipila ka matang sa stress (alang sa pagrepaso, tan-awa Cenci, 2002; Nestler, 2008).
Ang mga operatiba nga mga sangputanan sa ΔFosB induction mas maayo nga masabtan alang sa mga droga sa pag-abuso, nga maoy hinungdan sa protina nga labing inila diha sa nucleus accumbens (NAc), usa ka tubag nga gitaho alang sa halos tanang matang sa droga nga pag-abuso (tan-awa McDaid et al., 2006; Muller ug Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). Ang NAC kabahin sa ventral striatum ug usa ka importante nga neural substrate alang sa magantihon nga mga aksyon sa giabuso nga mga droga. Tungod niini, ang nagkadaghang ebidensiya nagsugyot nga ang pagpa-uswag sa FosB sa maong rehiyon nagdugang sa pagkasensitibo sa usa ka mananap ngadto sa magantihon nga mga epekto sa mga droga sa pag-abuso ug mahimo usab nga magdugang sa panukmod nga makuha kini. Sa ingon, ang sobrang pagpaabut sa ΔFosB sa NAc maoy hinungdan sa mga hayop nga makapalambo sa gusto sa lugar sa cocaine o sa morphine, o sa pagdumala sa kaugalingon nga cocaine, sa ubos nga dosis sa droga, ug pagpadugang sa tuas alang sa cocaine sa progresibo nga proporsiyon sa ratio (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).
Gawas pa sa papel niini sa paghusay sa drug reward, ang NAc nalambigit sa pagtubag sa mga tubag sa natural nga mga ganti, ug ang bag-o nga trabaho nagsugyot og relasyon tali sa natural nga mga ganti ug ΔFosB usab. Ang boluntaryo nga pagpadagan sa ligid gipakita nga nagdugang sa mga lebel sa FosB sa NAc, ug ang overexpression sa ΔFosB sa sulod sa utok nga rehiyon nagpahinabo sa usa ka makanunayon nga pagtaas sa pagdagan nga molungtad sulod sa pipila ka mga semana itandi sa pagkontrol sa mga mananap kansang mga tumoy sa ibabaw sa ibabaw sa duha ka semana (Werme et al., 2002). Sa samang paagi, ang usa ka taas nga tambok nga pagkaon nag-aghat sa ΔFosB sa NAc (Teegarden ug Bale, 2007), samtang ang overexpression sa ΔFosB niini nga rehiyon nagdugang sa instrumental nga pagtubag alang sa pagkaon nga ganti (Olausson et al., 2006). Dugang pa, ang fosB Ang gene nalambigit sa panggawi sa inahan (Brown et al., 1996). Bisan pa, ang gamay nga kasayuran anaa sa relasyon tali sa ΔFosB ug sekswal nga kinaiya, usa sa labing lig-on nga kinaiyanhong mga ganti. Dugang pa, ang dili kaayo klaro mao ang posibleng pag-apil sa ΔFosB sa mas mapugsanon, bisan "makapaadik," nga mga modelo sa kinaiya nga kinaiya sa ganti. Pananglitan, daghang mga taho ang nagpakita sa usa ka aspeto sa pagkaadik sa mga paradigms sa paggamit sa sucrose (Avena et al., 2008).
Aron ipaabot ang atong kahibalo sa aksiyon sa FosB sa kinaiya sa kinaiya nga ganti, among gi-imbestohan ang pagtudlo sa ΔFosB sa NAc sa sukod sa pag-inom ug mga modelo sa pamatasan sa sekso. Gitino usab namo kung giunsa ang sobra nga ekspresyon sa ΔFosB sa NAc nagpalambo sa mga tubag sa pamatasan niining mga kinaiyanhon nga mga ganti, ug kung ang una nga pagkaladlad sa usa ka natural nga ganti makapauswag sa uban pang natural nga magantihon nga kinaiya.
Mga Materyal ug Pamaagi
Ang tanan nga mga pamaagi sa mananap gi-aprubahan sa Institutional Animal Care and Use Committee sa UT Southwestern Medical Center.
Sekswal nga kinaiya
Ang mga lalaki nga nakigsekso nga Sprague-Dawley (Charles River, Houston, TX) gipatungha pinaagi sa pagtugot kanila nga makigminyo sa mga babaye nga receptive hangtud sa ejaculation, mga 1-2 matag semana alang sa 8-10 nga mga semana alang sa total nga 14 nga mga sesyon. Gipangita ang seksuwal nga kinaiya sumala sa gihulagway (Barrot et al., 2005). Ang pagkontrolar sa mga lalaki gipatungha pinaagi sa pagkaladlad sa sama nga arena ug mga higdaanan, alang sa samang gidugayon nga panahon, ingon nga sinati nga mga lalaki. Ang mga babaye wala pa mailhi sa arena uban niining kontrol nga mga lalaki. Sa lain nga eksperimento, usa ka dugang nga grupo sa eksperimento ang namugna: ang mga lalaki gipailaila ngadto sa usa ka babayeng gitratar nga hormone nga wala pa makasulod sa estrous. Kini nga mga lalaki misulay sa mga kabayo ug mga intromisyon, bisan pa nga ang mga babaye dili madawaton, ang dili maayo nga kinaiya sa sekso wala mahitabo niini nga grupo. Paglabay sa 18 ka oras human sa katapusang sesyon, ang mga hayop gibutasan o giputol ug ang mga utok gikuha alang sa pagproseso sa tisyu. Alang sa laing grupo sa mga mananap, mga gibana-bana nga 5 nga mga adlaw human sa 14th sesyon, gipili ang sukod nga pagpili sa sukod sama sa gihulagway sa ubos. Tan-awa Supplemental nga mga Pamaagi alang sa dugang nga mga detalye.
Paggamit sa Sucrose
Sa unang eksperimento (Figure 1a), ang mga ilaga gihatagan og walay kinutuban nga pag-access sa duha ka botelya sa tubig alang sa 2 nga mga adlaw, gisundan sa usa ka botelya sa matag usa sa tubig ug sucrose alang sa 2 nga mga adlaw sa matag pagtaas sa mga konsentrasyon sa sucrose (0.125 ngadto sa 50%). Usa ka 6-adlaw nga yugto sa duha ka botelya sa tubig ang misunod, dayon duha ka adlaw nga usa ka botelya sa tubig ug usa ka botelya nga 0.125% nga sucrose. Sa ikaduha nga eksperimento (Figure 1b-c, Figure 2), ang mga ilaga gihatagan og walay kutub nga access sa usa ka botelya matag tubig ug 10% sucrose alang sa 10 nga mga adlaw. Ang pagpugong sa mga hayop nakadawat duha ka botelya nga tubig lamang. Ang mga mananap nagkalainlain o paspas nga giputol ug ang mga utok nakolekta alang sa pagproseso sa tisyu.
Pagsulay sa pagpili sa duha ka botelya
Usa ka duha ka botelya nga gipili nga paradigm gipahigayon ingon sa gihulagway sa una (Barrot et al., 2002). Sa wala pa ang operasyon, aron makontrol ang posible nga indibidwal nga kalainan, ang mga hayop gisulayan sa una nga 30 min sa ngitngit nga bahin alang sa usa ka pamaagi sa pagpili sa duha ka botelya tali sa tubig ug 1% sucrose. Tulo ka semana human sa viral-mediated gene transfer (tan-awa sa ubos) ug sa wala pa ang bisan unsang dugang nga pag-eksamin sa panggawi, ang mga mananap nga gihatag lamang nga tubig dayon gisulayan alang sa pamaagi nga pagpili sa 30-min nga duha ka botelya sa tubig ug sa 1% sucrose solution.
Ang mga kasinatian sa pagkalagiw ug pagkontrol sa mga hayop wala'y pre-test procedure sa wala pa ang sekswal nga kinaiya. Lima ka adlaw human sa 14th session sa sekswal nga kinaiya (o pagkontrol), ang mga hayop gihatagan og usa ka duha ka botelya nga pagpili nga test sa taliwala sa tubig ug usa ka 1% sucrose solution sa panahon sa una nga 30 min sa ilang itom nga light cycle. Ang nahimulag nga mga grupo sa mga kasinatian sa sekswal ug pagkontrol sa mga hayop gigamit alang sa pagsukod sa mga lebel sa FosB human sa sekswal nga kinaiya ug sa pagtuon sa epekto sa sekswal nga kinaiya sa pagpili sa sukod.
Western Blotting
Ang NAc dissections nga nakuha pinaagi sa punch dissection gi-analisar sa Western blotting nga gihulagway kaniadto (Perrotti et al., 2004), gamit ang usa ka kuneho nga polyclonal anti-FosB antibody (tan-awa ang Perrotti et al., 2004 alang sa antibody characterization) ug usa ka monoclonal antibody sa glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) (Research Diagnostics, Concord, MA, USA), nga nagsilbing usa ka kontrol nga protina. Ang mga lebel sa protina sa FosB na-normal sa GAPDH, ug ang mga sampol sa eksperimento ug pagkontrol nga itandi. Tan-awa Supplemental nga mga Pamaagi alang sa dugang nga mga detalye.
Immunohistochemistry
Ang mga mananap gipasinaw ug ang mga tisyu sa utok gi-tratar gamit ang gimantala nga mga pamaagi sa immunohistochemistry (Perrotti et al., 2005). Tungod kay ang katapusan nga pagkaladlad sa magantihon nga stimuli nahitabo ang 18-24 nga mga oras sa wala pa pag-analisar, among giisip ang tanan nga FosB-sama sa immunoreactivity, nga nakit-an sa pan-FosB antibody (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) (Perrotti et al., 2004, 2005). Tan-awa Supplemental nga mga Pamaagi alang sa dugang nga mga detalye.
Viral-Mediated Gene Transfer
Ang operasyon gipahigayon sa mga ilaga sa Sprague-Dawley. Ang mga vectors nga gihisgutan sa Adeno nga adunay (AAV) nga mga vector gi-injected bilaterally, 1.5 μl sa matag kilid, ngadto sa NAc nga gihulagway kaniadto (Barrot et al., 2005). Ang tukma nga placement gipamatud-an human sa mga eksperimento sa 40 μm cresyl-violet stained nga mga seksyon. Ang mga vector naglakip sa usa ka control nga nagpahayag lamang sa green fluorescent protein (GFP) (AAV-GFP) o usa ka AAV nga nagpahayag sa mga liog nga ΔFosB ug GFP (AAV-ΔFosB)Zachariou et al., 2006). Pinasikad sa time-course sa transgene nga ekspresyon sulod sa NAc, ang mga hayop gisulayan alang sa kinaiya 3-4 nga mga semana human sa pagpa-inject sa AAV vectors, sa diha nga ang ekspresyon sa transgene mao ang maximal (Zachariou et al., 2006). Tan-awa Supplemental nga mga Pamaagi alang sa dugang nga mga detalye.
Statistical analysis
Ang kahinungdanon gisukot gamit ang duha nga hinungdan nga gisubli nga sukat nga ANOVAs ingon man mga t test sa Estudyante, nga gitul-id diin gihatagan hinungdan sa daghang mga pagtandi. Ang datos gipahayag ingon mga paagi nga ± SEM. Ang kahulogan sa istatistika gihubit ingon * p <0.05.
Resulta
Ang laygay nga pagtan-aw sa sukod sa sucrose makatabang sa pagsaka sa gidaghanon sa pag-inom sa sucrose ug ingon nga sensitisasyon
Gipatuman namo ang usa ka duha ka alternatibo nga paradigm sa botelya diin ang konsentrasyon sa sucrose gibana-bana nga doble matag duha ka adlaw human sa 2 nga mga adlaw nga duha ka botelya sa tubig. Ang konsentrasyon sa sucrose nagsugod sa 0.125% ug misaka ngadto sa 50%. Ang mga mananap wala magpakita sa usa ka sukod nga pagpalabi hangtud nga 0.25% sucrose, ug dayon moinom og dugang nga sucrose kay sa tubig sa tanang mas taas nga konsentrasyon. Sugod sa konsentrasyon sa 0.25%, ang mga hayop nag-inum sa nagkadaghan nga mga volume sa sucrose hangtud nga ang kinatibuk-ang lebel sa sucrose naabot sa 5 ug 10%. Sa 20% ug mas taas, sila nagsugod sa pagpakunhod sa ilang gidaghanon sa sucrose aron sa pagpadayon sa padayon nga lebel sa kinatibuk-ang konsumo sa sucrose (Figure 1a ug inset). Human niini nga paraday, ang mga mananap migahin sa mga adlaw nga 6 nga dunay duha ka botelya nga tubig lamang, ug dayon gipresentar sa usa ka pagpili sa usa ka 0.125% sucrose nga botelya o tubig sulod sa duha ka adlaw. Ang mga hayop nag-inom og mas sukrose kay sa tubig niini nga konsentrasyon, ug gipakita ang usa ka mahinungdanon nga sukod sa pagtagad kon itandi sa kakulang sa pagtagad nga nakita sa inisyal nga pagkaladlad niining kini nga sucrose concentration sa adlaw nga 1.
Tungod kay ang maximum nga gidaghanon sa pag-inom nakuha sa usa ka 10% nga konsentrasyon, ang mga naïve nga hayop gihatagan og usa ka pagpili tali sa usa ka botelya sa tubig ug usa ka botelya nga 10% sucrose alang sa 10 nga mga adlaw ug itandi sa usa ka kontrol nga grupo nga gihatag duha ka botelya nga tubig lamang. Mga Sucrose nga hayop nga gitukod sa mas taas nga ang-ang sa pag-inom sa sucrose sa adlaw nga 10 (Figure 1b). Nakakuha usab sila og dugang nga gibug-aton human sa padayon nga pagtubo sa sukod kon itandi sa pagkontrol sa mga hayop, nga adunay kalainan sa timbang nga nagkadaghang panahon (Figure 1c).
Ang pag-inom sa Sucrose nagdugang sa mga lebel sa FosB sa NAc
Gi-analisar namon kini nga mga mananap sa 10% sucrose nga paradigm alang sa lebel sa ΔFosB sa NAc pinaagi sa paggamit sa Western blotting (Figure 2a) ug immunohistochemistry (Figure 2b). Ang duha ka mga pamaagi nagpadayag sa pagtunhay sa ΔFosB nga protina sa kini nga utok nga rehiyon sa sucrose nga nasinati itandi sa pagkontrol sa mga hayop. Tungod kay ang kinatibuk-ang kombinasyon sa ΔFosB anaa sulod sa kinatibuk-ang FosB, ang mga antibodies nga gigamit sa pag-ila sa FosB-sama sa immunoreactivity naila sa mga protina (Perrotti et al., 2004, 2005). Apan, ang Western blotting nagpadayag nga ΔFosB lamang ang hinungdan sa pag-inom sa sucrose. Kini nagpakita nga ang kalainan sa signal nga nakita sa immunohistochemistry nagrepresentar ΔFosB. Ang pag-uswag nakit-an sa Figure 2b nakaplagan sa NAc core ug shell, apan dili dorsal striatum (wala gipakita).
Ang seksuwal nga kinaiya nagdugang sa mga lebel sa FosB sa NAc
Gisusi namon ang mga epekto sa malaw-ay nga sekswal nga kinaiya sa pagtudlo sa ΔFosB sa NAc. Ang sexually experienced nga mga ilaga nga mga ilaga gitugutan nga walay unlimited access sa usa ka receptive woman hangtud sa ejaculation alang sa 14 nga mga sesyon sulod sa 8-10 nga semana nga panahon. Importante nga ang pagkontrol sa mga hayop dili kontrolado sa balay, apan sa baylo nga gihimo sa susama nga pagdumala sa mga adlaw sa pagsulay ug pagkalantad sa open field arena ug mga higdaanan diin ang panagbulag nahitabo alang sa samang gidugayon nga panahon apan wala'y pagkaladlad sa usa ka babaye nga madawat, nga nagkontrol alang sa olfaction ug handling effects. Pinaagi sa paggamit sa Western blotting, among nakita nga ang sekswal nga kasinatian nagpakusog sa taas nga lebel sa ΔFosB kumpara sa control group (Figure 2a), nga walay nakita nga lebel sa full-length nga FosB nga naobserbahan. Sumunod sa niini nga mga datos, ang immunohistochemistry nagpadayag sa usa ka pagtaas sa ΔFosB nga pag-ula sa duha ka core ug kabhang sa NAc (Figure 2c), apan dili dorsal striatum (wala gipakita).
Aron maseguro nga ang pag-uswag sa ΔFosB nakamatikod sa nakasinati nga mga mananap nga nakasinati sa sekswal nga mga mananap dili tungod sa social interaction o uban pang mga non-mating related stimulus, namugna namon ang mga lalaki nga wala mag-mating nga nabutyag sa hormone-treated nga mga babaye, apan wala gitugot nga magkahiusa. Kini nga mga lalaki wala'y kalainan sa mga lebel sa ΔFosB kumpara sa usa ka linain nga hugpong sa mga mananap nga kontrol sa olfaction-arena (Fig. 2a), nga nagsugyot nga ang FFB induction mahitabo agig tubag sa sekswal nga kinaiya ug dili sosyal o dili mating cues.
Ang overexpression sa ΔFosB sa NAc nagdugang sa paggamit sa sucrose
Naggamit sa usa ka sistemang overexpression nga gigamit sa viral, nga naghatag sa lig-on nga pagpahayag sa ΔFosB sulod sa daghang mga semana (Zachariou et al., 2006) (Figure 3a), among gisusi ang impluwensya sa mas taas nga ang-ang sa ΔFosB, partikular nga nagtumong sa NAc, sa pag-inom sa sucrose (Figure 3b). Una namon nga giseguro nga wala'y kalainan sa pamatasan nga sukaranan sa sukrosa sa wala pa ang operasyon nga adunay pre-test nga pagsulud sa sucrose (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / grupo, p> 0.80 ). Tulo ka semana pagkahuman sa operasyon, kung ang ekspresyon nga ΔFosB lig-on na sa ~ 10 ka adlaw, ang mga hayop gihatagan usa ka post-surgery nga sucrose test. Ang grupo nga AAV-ΔFosB nakainom labi kadaghan nga sucrose kaysa sa AAV-GFP control group (Figure 3b). Wala’y kalainan sa gidaghanon sa pag-inom sa tubig taliwala sa duha nga mga grupo (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / grupo, p> 0.15), nga nagsugyot nga ang epekto sa ΔFosB piho sa sucrose.
Ang overexpression sa ΔFosB sa NAc nag-impluwensya sa sekswal nga kinaiya
Sunod, gisusi namon kung ang overexpression sa ΔFosB sa NAc nag-regulate sa sekswal nga kinaiya sa mga naïve ug eksperyensiyadong mga hayop. Bisan wala kami makakita sa bisan unsa nga kalainan sa mga sukdanan sa sekswal nga kinaiya tali sa AAV-ΔFosB ug -GFP nga giantos nga nakasinati nga mga hayop (tan-awa Supplemental nga Talaan S1), ang overexpression sa ΔFosB sa mga nave nga mga mananap mahinungdanon nga mikunhod ang gidaghanon sa mga intromisyon nga gikinahanglan aron maabot ang ejaculation alang sa unang sekswal nga kinaiya nga kinaiya (Figure 3c). Adunay usab ang usa ka trend alang sa usa ka pagkunhod sa post-ejaculatory interval alang sa ΔFosB grupo sa pagsunod sa unang sekswal nga kasinatian (Figure 3c). Sa kasukwahi, walay mga kalainan ang nakita sa mga kalaglagan alang sa mga sakyanan, intromisyon, o ejaculation sa bisan ang mga naïve o nakasinati nga mga hayop (tan-awa Supplemental nga Talaan S1). Sa susama, wala'y kalainan nga nakita alang sa ratio sa intromission (gidaghanon sa mga intromisyon / [gidaghanon sa mga intromisyon + nga gidaghanon sa mga sakyanan]), bisan tuod kini tingali tungod sa taas nga pagkalahi sa gidaghanon sa mga sakyanan sa matag grupo.
Ang kasinatian sa sekso nagdugang sa paggamit sa sucrose
Tungod kay nakit-an ang pag-uswag sa mga lebel sa ΔFosB sa NAc human sa pag-inom sa kasub-anan ug sekswal nga kasinatian, ug ang impluwensya sa FosB nga impluwensya nag-impluwensya sa mga tubag sa panggawi sa duha ka mga ganti, interesado nga masayran kon ang una nga pagkaladlad sa usa sa mga ganti dunay dakong epekto sa mga tubag sa pamatasan ngadto sa lain. Sa wala pa ang sekswal nga kasinatian, ang mga naïve nga mga hayop ang gi-assign sa pagkontrol o mga kondisyon sa sekso. Dayon ang mga mananap naladlad sa mga kasinatian sa sekswal o mga kahimtang sa pagpugong, ingon sa gihulagway sa sayo pa, sa paglabay sa 8-10 nga mga semana. Lima ka adlaw human sa katapusang sesyon sa sekso, ang mga hayop gipailalom sa usa ka 30-min nga duha ka botelya nga gipili nga paradigm sa usa ka botelya sa tubig ug usa sa sucrose. Nakita namon nga ang mga kasinatian sa sekswal nga mga hayop nag-inom og mas daghang sucrose kay sa pagkontrols (Figure 3b). Walay kalainan tali sa mga kasinatian sa sekswal ug pagkontrol sa mga hayop nga giobserbahan sa pag-inom sa tubig (Control: 1.21 ± 0.142 ml; Sex nga eksperyensiyado: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), nga nagpakita nga ang epekto espesipiko sa sucrose.
Panaghisgutan
Kini nga pagtuon nagsumpay sa una nga kal-ang sa literatura sa pagpatin-aw sa papel sa ΔFosB sa natural nga mga gawi nga may kalabutan sa sex ug sucrose. Una namong gisugdan ang pagtino kung ang ΔFosB magtigum sa NAc, usa ka krusyal nga ganti nga utok nga rehiyon, human sa dugay nga pagkaladlad sa natural nga mga ganti. Usa ka importante nga bahin niini nga buhat mao ang paghatag sa mga hayop sa usa ka pagpili sa ilang mga kinaiya, pinaagi sa pagtandi sa mga pamaagi sa pagdumala sa kaugalingon nga pagdumala sa droga. Kini aron pagsiguro nga ang bisan unsang epekto sa mga lebel sa ΔFosB adunay kalabutan sa boluntaryong pagkonsumo sa ganti. Ang sucrose nga modelo (Figure 1) nagpakita sa mga aspeto sa pagkasunod-sunod nga pagkalangkit kon itandi sa ubang mga modelo sa paggamit sa sucrose: usa ka pagpili tali sa ganti ug pagkontrol, usa ka baligtad nga U-shaped dose response curve, usa ka sensitibo nga tubag human sa pag-atras, ug sobrang pag-inom. TAng iyang modelo usab ang hinungdan sa nagkadaghan nga gibug-aton sa gibug-aton, nga dili makita sa ubang mga modelo sama sa adlaw-adlaw nga intermedente nga modelo sa asukar (Avena et al., 2008).
Ang among kasayuran nagtukod, sa unang higayon, nga ang duha ka mga importante nga matang sa natural nga mga ganti, sukos ug sekso, parehong nagdugang sa mga lebel sa FosB sa NAc. Kini nga mga pag-uswag gipakita sa Western blotting ug immunohistochemistry; gamit ang duha nga pamaagi nagpasiguro nga ang nakita nga protina nga produkto sa pagkatinuod ΔFosB ug dili full-length FosB, laing produkto sa fosB gene. Ang gipili nga induksiyon sa ΔFosB sa sucrose ug sekso susama sa gipili nga induction sa ΔFosB sa NAc human sa chronic nga pagdumala sa halos tanan nga matang sa mga droga sa pag-abuso (tan-awa ang Pasiuna). Hinuon, ang pag-obserbar mao ang pag-obserba nga ang gidaghanon sa ΔFosB induction sa NAc nga nakita dinhi isip tubag sa natural nga mga ganti mas gamay kon itandi sa nakita nga alang sa mga ganti sa droga: ang sukod sa pag-inom ug ang seksuwal nga kinaiya nga gihimo sa 40-60 nga pagtaas sa ΔFosB sukwahi sa pipila ka beses nga induction nakita uban sa daghang mga droga sa pag-abuso (Perrotti et al., 2008).
Ang ikaduha nga katuyoan niini nga pagtuon mao ang pag-imbestigar sa mga sangputanan sa ΔFosB induction sa NAc sa mga kinaiya nga may kalabutan sa reward. Kadaghanan sa atong nag-una nga trabaho sa impluwensya ΔFosB sa ganti sa droga naggamit sa dili mausab nga bitransgenic nga mga ilaga, diin ang ekspresyon sa FosB gitumong sa NAc ug dorsal striatum. Kini nga ΔFosB overexpressing nga mga ilaga nagpakita sa gipaayo nga mga tubag sa panggawi sa cocaine ug mga opiate, ingon man ang nagdugang nga ligid nga nagdagan ug instrumental nga pagtubag sa pagkaon (tan-awa Pasiuna). Niini nga pagtuon, gigamit nato ang usa ka bag-o nga naugmad nga sistema sa gene transfer nga gigamit sa viral aron estudyohan ang ΔFosB sa target nga utok nga mga rehiyon sa mga ilaga sa laki (Zachariou et al., 2006). Nakaplagan namon dinhi nga ang sobra nga sobrang pagpaabot sa FosB nagdugang sa pag-inom sa sucrose kon itandi sa pagkontrol sa mga hayop, nga wala'y kalainan sa pag-inom sa tubig sa duha ka grupo.
Gisusi usab namo kon giunsa nga ang FFB nakaimpluwensya sa sekswal nga kinaiya. Gipakita namon nga ang ΔFexpB overexpression sa NAc nagpakunhod sa gidaghanon sa mga intromisyon nga gikinahanglan alang sa ejaculation sa mga mananap nga walay sekswal. Kini wala'y katugbang sa uban pang kalainan sa walay kinutuban nga panggawi nga kinaiya, lakip na ang mga pag-usab sa bukid, pag-intromisyon, o mga pagkalunod sa ejaculation. Dugang pa, ang sobrang paggasto sa FosB wala makaapekto sa bisan unsang aspeto sa sekswal nga kinaiya sa mga eksperyensiyado nga mga mananap. Ang abilidad sa usa ka manipulasyon sa NAc sa pag-impluwensya sa sekswal nga kinaiya dili katingad-an tungod sa nagtubo nga ebidensya nga kining gasa nga ganti sa utok nagmando sa sekswal nga panggawir (Balfour et al., 2004; Hull ug Dominguez, 2007). Ang pag-ubos sa ΔFosB tungod sa pagkunhod sa gidaghanon sa mga intromisyon mahimo nga nagpakita sa pagpalambo sa sekswal nga kinaiya, nga ang mga mananap nga walay paglaum nga adunay sobra nga ekspektasyon sa NAC sa kinaiya nga sama sa eksperyensiyadong mga hayop. Pananglitan, sa mga pagsulay sa balik-balik nga kasinatian sa sekswal, ang mga hayop nagkinahanglan og mas diyutay nga mga intromisyon aron makaabot sa ejaculation (Lumley ug Hull, 1999). Dugang pa, ang trend alang sa usa ka pagkunhod sa post-ejaculatory interval (PEI) uban sa ΔFosB overexpression nagpakita usab sa mga pamatasan nga nakita sa labaw pa nga nadasig sa sekswal, nakasinati nga mga lalaki (Kippin ug van der Kooy, 2003). TOimo, kini nga mga resulta nagpakita nga ΔFosB Ang overexpression sa naïve nga mga mananap mahimong magpadali sa kinaiya sa sekswal pinaagi sa paghimo sa naif nga mga hayop nga susama sa daghan nga mga eksperyensiyado o gipalihok sa sekso nga mga hayop. Sa pihak nga bahin, wala naton ginatan-aw ang isa ka importante nga epekto sang sobra nga ekspresyon sa FosB sa eksperiensiado nga kinaiya nga sekswal. Ang mas komplikadong mga pagtuon sa kinaiya sa sekswal nga kinaiya (sama sa pagpalabi sa gikondisyon nga lugar) mahimo nga mas mapihigon ang posible nga mga epekto sa ΔFosB.
Sa katapusan, among gi-imbestohan kon giunsa nga ang una nga pagkaladlad sa usa ka natural nga ganti makaapekto sa mga tubag sa panggawi ngadto sa lain. Sa piho, atong gitino ang epekto sa una nga kasinatian sa sekswal nga pag-asoy sa sucrose. Bisan ang pagkontrol ug mga kasinatian sa sekswal nga mga hayop nagpakita sa usa ka kusgan nga pagpalabi alang sa sucrose, ang mga eksperyensiyado nga sekswal nga mga hayop miinom og daghan nga sukod, nga walay pagbag-o sa konsumo sa tubig. Kini usa ka makapaikag nga pagpangita, sa nga kini nagpasabot nga ang una nga pagkaladlad sa usa ka ganti mahimong magpataas sa magantihon nga bili sa laing magantihon nga stimulus, ingon nga gipaabut kung adunay usa ka bahin nga gipahat nga molekular nga basehan (eg, ΔFosB). Susama sa kini nga pagtuon, ang mga babaye nga hamsters nga kaniadto nabutyag sa sekswal nga kinaiya nagpakita sa pagpalambo sa pagkasensitibo sa mga epekto sa kinaiya sa cocaine (Bradley ug Meisel, 2001). Kini nga mga kaplag nagsuporta sa ideya sa pagkadugta sa sulod sa circuitry sa ganti sa utok, sa pagkaagi nga ang gipaabut nga bili sa karon nga mga ganti gitukod sa miaging ganti nga pagpadayag.
Sa kinatibuk-an, ang trabaho nga gipresentar dinhi naghatag og pamatuod nga, dugang sa mga droga sa pag-abuso, ang natural nga mga ganti nagduso sa mga lebel sa FosB sa NAc. Sa susama, ang sobrang pagpaabut sa ΔFosB sa rehiyon sa utok nag-organisar sa mga tubag sa kinaiya sa mananap ngadto sa natural nga mga ganti sama sa naobserbahan kaniadto alang sa mga ganti sa droga. Kini nga mga resulta nagpakita nga ang ΔFosB adunay labaw nga katungdanan sa regulasyon sa mga mekanismo sa ganti, ug mahimo nga makatabang sa paghusay sa pagtan-aw sa krus nga nakita sa daghang mga matang sa droga ug natural nga mga ganti. Maingon man, ang atong mga resulta nagpataas sa posibilidad nga ang FossB induction sa NAc mahimo nga magpataliwala dili lamang sa mahinungdanong mga aspeto sa pagkaadik sa droga, kondili usab sa mga aspeto sa gitawag nga natural nga pagkaadik nga naglangkob sa sobrang paggamit sa natural nga mga ganti.
Supplementary nga Materyal
Supplementary nga Materyal
Table S1
Pasalamat
Kini nga trabaho gisuportahan sa grants gikan sa National Institute of Mental Health ug National Institute sa Drug Abuse ug gikan sa National Alliance for Research sa Schizophrenia ug Depression.
mga pakisayran
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Ebidensya sa pagkaadik sa asukar: ang mga epekto sa panggawi ug neurochemical sa kanunay nga pag-inom, pag-inom sa sobra nga asukal. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Ang mga kinaiya sa kinaiya ug mga kahikayan sa kinaiyahan nga may kalabutan sa sekso nag-activate sa mesolimbic nga sistema sa laki nga mga ilaga. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Ang kalihokan sa CREB sa nucleus accumbens shell nagkontrol sa pagsaludar sa mga tubag sa pamatasan ngadto sa emosyonal nga panukdanan. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Ang regulasyon sa kabalaka ug pagsugod sa sekswal nga kinaiya sa CREB sa mga accumbens sa nucleus. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Ang pagpanghilawas sa sekswal nga kinaiya sa c-Fos sa nucleus accumbens ug amphetamine-stimulated nga aktibidad sa locomotor nahibaloan sa miaging sekswal nga kasinatian sa babaye nga Syrian hamsters. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Usa ka depekto sa pag-atiman sa mga ilaga nga wala ang sayo nga sayo nga gene fosB. Cell. 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Ang mga hinungdan sa transcription nga nalakip sa pathogenesis sa L-DOPA-Induced dyskinesia sa usa ka modelo sa ilaga sa sakit nga Parkinson. Amino Acids. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Ang Striatal cell-espesipiko nga overexpression sa DeltaFosB nagdugang sa insentibo alang sa cocaine. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Sekswal nga kinaiya sa laki nga mga rodent. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
- Gipangutana ko sa akong kaugalingon nga ang akong mga pangutana mao ang pag-uswag, Nestler EJ. Ang ekspresyon sa deltaFosB sa transcription factor sa utok nagkontrol sa sensitibo sa cocaine. Kinaiyahan. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. Ang mga excitotoxic nga mga samad sa tegmental pedunculopontine nucleus makadaot sa pagkalibang sa mga batang ilaga nga mga lalaki ug maka-block sa magantihon nga mga epekto sa pagsagol sa mga eksperto nga mga ilaga. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. Ang mga epekto sa usa ka D1 antagonist ug sa sekswal nga kasinatian sa pagkalibang nga gihulagway nga Fos-sama sa immunoreactivity sa medial preoptic nucleus. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. Ang pag-amuma sa methamphetamine nagkalainlain nga nagbag-o sa pCREB ug DeltaFosB sa tibuok limbic circuit sa utok sa mammalian. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. Ang D1 dopamine receptors modulate deltaFosB induction sa striatum sa ilaga human sa intermittent morphine administration. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Usa ka kinaiyanhon nga giputol nga porma sa FosB nga nagdili sa Fos / Jun transcriptional activity. Cell. 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Transcriptional mekanismo sa pagkaadik: papel nga ΔFosB. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 sa press.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. Ang DeltaFosB sa mga accumben sa nucleus nag-regulate sa pagkaon nga gipalig-on sa mga batasan ug pagdasig sa instrumento. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB nagtigum sa usa ka GABAergic nga populasyon sa cell sa likod nga ikog sa ventral tegmental nga lugar human sa psychostimulant treatment. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Pagsag-ulo sa deltaFosB sa mga kaundan sa utok nga may kalambigitan human sa malisod nga tensiyon. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Talagsaong sumbanan sa DeltaFosB induction sa utok pinaagi sa mga droga sa pag-abuso. Synapse. 2008;62: 358-369. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Ang mga epekto sa tensiyon sa pagpalabi sa pagkaon ug pag-inom nag-agad sa pag-access ug pagkasensitibo sa stress. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB nagadumala sa ligid nga nagdagan. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Usa ka importante nga papel alang sa DeltaFosB sa nucleus accumbens sa aksyon nga morphine. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
