Mga KOMENTARYO: Ingon sa ulahi nga mga pagtuon ipadayag ang DeltaFosB mao ang kasagarang pagbalhin sa molekula alang sa pareho nga pagkaadik sa droga ug pamatasan. Kini usa ka hinungdan sa transkripsiyon nga nagpasabut nga nakaapekto sa kung unsang mga gene ang nakabukas o gipatay. Sama sa gipahayag sa ubang lugar, ang mga makaadik nga tambal nag-ilog lang sa normal nga mga mekanismo. Mao nga binuang ang pagsugyot nga ang pagkaadik sa pamatasan dili maglungtad.
Proc Natl Acad Sci US A. 2001 September 25; 98 (20): 11042-11046.
doi: 10.1073 / pnas.191352698.
Eric J. Nestler *, Michel Barrot, ug David W. Self
Department of Psychiatry ug Centre for Basic Neuroscience, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070
abstract
Ang dugay na nga kinabuhi sa pipila ka abnormalidad sa pamatasan nga nagpaila sa pagkaadik sa droga nagsugyot nga ang regulasyon sa neural nga gene nga ekspresyon mahimo nga nalambigit sa proseso diin ang mga droga sa pag-abuso nagpahinabo sa pagkaadik. AkoAng nagpadayon nga ebidensya nagsugyot nga ang transcription factor ΔFosB nagrepresentar sa usa ka mekanismo diin ang mga droga sa pag-abuso nagpatunghag relatibong lig-on nga mga pagbag-o sa utok nga nakatampo sa phenotype sa pagkaadik. ΔFosB, usa ka miyembro sa pamilya Fos sa mga butang sa transcription, natipon sulod sa usa ka tipik sa mga neuron sa nucleus accumbens ug dorsal striatum (mga utok nga rehiyon nga hinungdan sa pagkaadik) human sa balik-balik nga pagdumala sa daghang mga matang sa droga nga pag-abuso. Ang susamang panagtigum sa ΔFosB mahitabo human sa mapugsanon nga pagdagan, nga nagsugyot nga ang ΔFosB mahimo nga matigum agig tubag sa daghang matang sa mapugsanon nga kinaiya. Importante, ang ΔFosB nagpadayon sa mga neuron sa taas nga panahon tungod sa talagsaon nga kalig-on niini. Busa, ang ΔFosB nagrepresentar sa usa ka mekanismo sa molekula nga mahimo nga magsugod ug unya mapadayon ang mga kausaban sa ekspresyon sa gene nga nagpadayon sa dugay nga pagkawala sa drug exposure. Ang mga pagtuon sa dili mapakyas nga transgenic nga mga ilaga nga nagpalabi sa ΔFosB o usa ka dominanteng negatibo nga inhibitor sa protina naghatag og direkta nga ebidensya nga ang ΔFosB maoy hinungdan sa nagkadugang nga pagkasensitibo sa mga epekto sa pamatasan sa mga droga sa pag-abuso ug, tingali, ang pagpataas sa batasan sa pagpangita sa droga. Kini nga trabaho nagsuporta sa panglantaw nga ang ΔFosB naglihok isip usa ka matang sa padayon nga "molekular nga switch" nga inanay nga nakumbertir sa mga tubag sa droga ngadto sa medyo stable nga mga adaptation nga makatampo sa long-term nga neural ug behavioral plasticity nga nagdala sa pagkaadik.
Ang panukiduki sa pagkagumon naka-focus sa pagsabut sa komplikadong mga paagi diin ang mga droga sa pag-abuso nag-usab sa utok aron mahimong mga abnormalidad sa pamatasan nga nagpaila sa pagkaadik. Ang usa sa mga kritikal nga mga hagit diha sa natad mao ang pag-ila sa relatibong lig-on nga mga kausaban nga gipahinabo sa droga diha sa utok sa pag-asoy sa mga abnormalidad sa kinaiya nga dugay na nga nabuhi. Pananglitan, ang usa ka tawhanong adik mahimo nga adunay dugang nga risgo alang sa pagbalik-balik bisan human sa mga tuig sa paglikay.
Ang kalig-on sa mga abnormalidad sa pamatasan nagdala ngadto sa sugyot nga sila mahimo nga gipataliwala, labing menos sa bahin, pinaagi sa mga kausaban sa gene expression (1-3). Sumala sa niini nga panglantaw, ang balik-balik nga pagkaladlad sa usa ka droga nga pag-abuso sa balik-balik nga nagpabalhin sa pagpadala sa partikular nga mga synapses sa utok nga sensitibo sa tambal. Ang maong mga kasamok sa katapusan sa katapusan pinaagi sa mga intracellular messenger cascades ngadto sa nucleus, diin sila una nga magsugod ug unya ipadayon ang mga kausaban sa ekspresyon sa piho nga mga gene. Ang usa ka nag-unang mekanismo diin ang signal transduction nga mga agianan makaimpluwensya sa pagpahayag sa gene mao ang regulasyon sa mga butang sa transcription, mga protina nga nagbugkos sa regulasyon nga rehiyon sa mga gene ug pag-usab sa ilang transcription.
Busa, ang usa ka tumong sa panukiduki sa pagkaadik mao ang pag-ila sa mga hinungdan sa transcription nga giusab diha sa mga rehiyon sa utok nga nalambigit sa pagkaadik human sa dugay nga pagdumala sa mga droga sa pag-abuso. Daghang ingon nga mga butang sa transcription ang giila sa milabay nga dekada (1-6). Ang focus sa kini nga pagsusi anaa sa usa ka partikular nga butang sa transcription nga gitawag ΔFosB.
Pagtudlo sa ΔFosB pinaagi sa mga Droga sa Pag-abuso
Ang ΔFosB, nga gi-encode sa fosB gene, usa ka sakop sa pamilya Fos sa mga transcription factor, nga naglakip usab sa c-Fos, FosB, Fra1, ug Fra2 (7). Kini nga mga protina sa pamilya nga Fos heterodimerize sa mga protina sa pamilya Jun (c-Jun, JunB, o JunD) aron maporma ang aktibo nga AP-1 (activator protein-1) transcription factors nga nagbugkos sa AP-1 sites (consensus sequence: TGAC / GTCA) ang mga tigpasiugda sa pipila ka mga gene sa pagkontrol sa ilang transcription.
Kini nga mga protina sa pamilya sa Fos kusog nga moresulta sa mga espisyal nga rehiyon sa utok human sa mahait nga pagdumala sa daghang mga droga sa pag-abuso (Fig. 1) (8-11). Ang bantog nga mga rehiyon mao ang mga accumben ug dorsal striatum, nga importante nga tigpataliwala sa mga tubag sa panggawi sa mga droga, ilabi na, ang ilang mga rewarding ug locomotor-activating effects (12, 13). Kini nga mga protina mibalik ngadto sa basal nga lebel sulod sa mga oras sa pagdumala sa droga.
Figure 1
Scheme nga nagpakita sa inanay nga panagtigum sa ΔFosB batok sa paspas ug lumalabay nga induksiyon sa ubang mga protina sa pamilya Fos isip tubag sa mga droga sa pag-abuso. (A) Ang autoradiogram naghulagway sa nagkalainlaing induksiyon niining nagkalain-laing mga protina pinaagi sa acute stimulation (1-2 hr human sa usa ka pagkaladlad sa droga) batok sa chronic stimulation (1 nga adlaw human sa pagbalik sa drug exposure). (B) Pila ka balud sa mga protina sama sa Fos (nga gilangkuban sa c-Fos (52-to 58-kDa isoforms), FosB (46- to 50-kDa isoforms), ΔFosB (33-kDa isoform), ug Fra1 o Fra2 ( 40 kDa)] gipahinabo sa nucleus accumbens ug dorsal striatal neurons pinaagi sa acute administration sa usa ka drug abuse. Gisugyot usab ang mga biochemically modified isoforms nga ΔFosB (35-37 kDa); sila, usab, gipahinabo (bisan sa ubos nga lebel) human sa acute drug administration, apan nagpadayon sa utok sulod sa taas nga panahon tungod sa ilang kalig-on. (C) Sa pagbalik-balik (pananglitan, duha ka adlaw kada adlaw) pagdumala sa droga, ang matag akut nga stimulus makapausbaw sa ubos nga lebel sa stable nga ΔFosB isoforms, nga gipakita sa ubos nga hugpong sa mga overlapping nga mga linya nga nagpakita sa ΔFosB nga giduso sa matag akut nga stimulus. Ang resulta mao ang anam-anam nga pag-uswag sa kinatibuk-ang lebel sa ΔFosB uban ang balikbalik nga panukdanan atol sa usa ka kurso sa chronic treatment, nga gipakita sa nagkadaghang tikang nga linya sa graph.
Ang nagkalainlain nga mga tubag makita human sa malungtarong pagdumala sa droga sa pag-abuso (Fig 1). Ang mga biochemically modified isoforms sa ΔFosB (molekular mass 35-37 kDa) makaipon sa sulod sa sama nga mga utok nga rehiyon human sa balikbalik nga pagkaladlad sa droga, samtang ang tanan nga mga miyembro sa pamilya Fos nagpakita sa pagkamatugtanon (nga mao, ang pagkunhod sa induction kung itandi sa inisyal nga pagpagawas sa droga). Ang maong panagtigum sa ΔFosB nakita alang sa cocaine, morphine, amphetamine, alkohol, nikotina, ug phencyclidine (11, 14-18). Adunay pipila ka ebidensya nga kini nga induksiyon mapili alang sa dynorphin / substance P-nga naglangkob nga subset sa medium spiny neurons nga nahimutang sa mga utok nga mga rehiyon (15, 17), bisan daghan nga mga trabaho gikinahanglan aron sa pag-establisar niini nga adunay kasiguruhan. Ang 35- ngadto sa 37-kDa isoforms sa ΔFosB gimugna sa kadaghanan uban sa JunD aron maporma ang usa ka aktibo ug dugay nga AP-1 complex sulod niining mga utok nga rehiyon (19, 20). Kini nga mga fosb isoforms natigum sa pagkaladlad sa pagpagawas sa droga tungod sa ilang talagsaon nga katunga nga kinabuhi (21), ug busa nagpadayon sa mga neurons sulod sa labing menos pipila ka mga semana human sa paghunong sa pagdumala sa droga. Kini makapaikag nga matikdan nga kining mga ΔF iso formulent mao ang mga lig-on nga mga produkto sa dali nga sayo nga gene (fosB). Ang kalig-on sa ΔFosB isoforms naghatag sa usa ka novel nga molekular nga mekanismo diin ang mga pagbag-o nga giduso sa druga sa gene expression mahimo magpadayon bisan pa sa dugay nga mga panahon sa pag-atras sa droga.
Bisan tuod ang nucleus accumbens adunay mahinungdanong papel sa magantihon nga mga epekto sa mga droga sa pag-abuso, kini gituohan nga kasagaran nga gigamit pinaagi sa pag-regulate sa mga tubag ngadto sa mga natural reinforcers, sama sa pagkaon, pag-inom, sekso, ug sosyal nga mga pakig-alayon (12, 13). Ingon nga resulta, adunay dakong interes sa usa ka posible nga papel sa rehiyon sa utok sa uban pang mapugngan nga mga kinaiya (pananglitan, pagpalabi sa patolohiya, sugal, ehersisyo, ug uban pa). Tungod niini, gisusi namon kung ang ΔFosB gi-regulate sa usa ka modelo sa hayop nga mapugos nga pagdagan. Sa pagkatinuod, ang lig-on nga 35- ngadto sa 37-kDa isoforms sa ΔFosB gipanguha nga pinili sulod sa nucleus accumbens sa mga ilaga nga nagpakita sa mapugsanon nga pagpadagan nga kinaiya. †
Biochemical Identity of Stable ΔFosB Isoforms
Sumala sa gihisgutan sa itaas, ang ΔFosB isoforms nga natigum human sa malungtarong pagdumala sa usa ka droga sa pag-abuso o kompyuter nga pagpadagan nagpakita sa usa ka molekular nga masa sa 35-37 kDa. Mahimo kini kalainan gikan sa 33-kDa isoform sa ΔFosB nga gipahinabo nga paspas apan lumalabay human sa usa ka pagkaladlad sa droga (Fig. 1) (14, 19, 22). Ang kasamtangan nga ebidensya nagsugyot nga ang isoform sa 33-kDa mao ang lumad nga porma sa protina, nga giusab aron mahimong mas lig-on nga 35-ngadto sa mga produkto nga 37-kDa (19, 21). Hinuon, ang kinaiya sa pag-usab sa biochemical nga nag-usab sa dili-stabil nga 33-kDa isoform ngadto sa stable nga 35- ngadto sa 37-kDa isoforms nagpabilin nga dili mailhan. Gituohan nga ang phosphorylation mahimong responsable (11). Pananglitan, ang induksiyon sa ΔFosB nahupay sa mga ilaga nga kulang sa DARPP-32, usa ka striatal-enriched nga protina (23, 24). Tungod kay ang DARPP-32 nagdumala sa catalytic nga kalihokan sa protina phosphatase-1 ug protina kinase A (25, 26), ang gikinahanglan alang niini nga protina alang sa normal nga akumulasyon sa mga stable nga ΔFosB isoforms nagsugyot sa usa ka posible nga papel sa phosphorylation sa generation of these stable nga mga produkto.
Papel sa ΔFosB sa Plasticity sa Behavioural ngadto sa Droga sa Pag-abuso
Ang panglantaw sa papel sa ΔFosB sa pagkaadik sa droga kasagaran gikan sa pagtuon sa transgenic nga mga ilaga diin ang ΔFosB mahimo nga gipahinumdum sa sulod sa nucleus accumbens ug uban pang mga striatal nga mga rehiyon sa mga mananap nga hamtong (27, 28). Importante, kini nga mga ilaga nagpalabi sa ΔFosB sa pinili nga paagi diha sa dynorphin / substance P-nga adunay medium medium nga mga neurons, diin ang mga tambal gituohan nga hinungdan sa protina. Ang fenotype sa kinaiya sa ΔFosB-overexpressing nga mga ilaga, nga sa daghang mga paagi susama sa mga mananap human sa pagkaladlad sa pagpagawas sa droga, gisumada sa Table 1. Gipakita sa mga ilaga ang mga tubag sa locomotor sa cocaine human sa acute and chronic administration (28). Gipakita usab nila ang dugang nga pagkasensitibo sa mga magantihon nga mga epekto sa cocaine ug morphine sa mga dapit-conditioning assay (11, 28) ug mag-administer sa ubos nga dosis sa cocaine kay sa mga littermates nga wala magpahayag sa ΔFosB ‡ Sa kasukwahi, kini nga mga hayop nagpakita sa normal nga kondisyon nga locomotor pagpugong sa cocaine ug normal nga pagtuon sa spatial sa mais nga tubig sa Morris (28). Tgipakita sa datos sa hese nga ang ΔFosB nagdugang sa pagkasensitibo sa usa ka hayop sa cocaine ug tingali uban pang mga tambal sa pag-abuso ug mahimong magrepresenta sa usa ka mekanismo alang sa medyo taas nga pagkasensitibo sa mga droga..
striatum
| Dugang nga pag-activate sa locomotor agig tubag sa mahait ug gibalikbalik nga pagdumala sa cocaine. |
| Nagdugang nga magantihan nga mga tubag sa cocaine ug morphine sa mga pagsusi sa lugar nga pag-ihap. |
| Dugang nga pagdumala sa kaugalingon sa ubos nga dosis sa cocaine. |
| Dugang nga panukmod alang sa cocaine diha sa mga pagsulay nga progresibo nga ratio. |
| Dugang nga anxiolytic nga mga tubag sa alkohol. |
| Nagadugang ang mapugsanon nga pagpadagan nga kinaiya. |
Base sa datos sa refs. 28 ug 29.† ‡ §¶
Ang pagkalibang sa kinaiya nga gipangunahan sa ΔFosB sa nucleus accumbens-dorsal striatum
Idugang pa, dunay pasiuna nga ebidensya nga ang mga epekto sa ΔFosB mahimong labaw pa sa usa ka regulasyon sa sensitibo sa droga kada usa ngadto sa mas komplikadong mga kinaiya nga may kalabutan sa proseso sa pagkaadik. Ang mga ilaga nga nagpahayag sa ΔFosB magtrabaho pag-ayo aron sa pagdumala sa kaugalingon nga cocaine sa progresibong ratio nga self-administration assays,ggesting nga ang ΔFosB mahimong sensitize sa mga hayop sa incentive motivational properties sa cocaine ug sa ingon mosangpot sa usa ka hilig sa pagbalik-balik human sa drug withdrawAng l. ‡ ΔFosB nga nagpahayag sa mga ilaga nagpakita usab og dugang nga anxiolytic nga mga epekto sa alkohol, § usa ka phenotype nga nalangkit sa pag-inom sa alkohol sa mga tawo. Kining tanan nga mga kasayuran nagpakita nga ang ΔFosB, dugang sa pagdugang sa pagkasensitibo sa mga droga sa pag-abuso, naghimo sa mga kausaban sa kualitibo sa kinaiya nga nagpasiugda sa kinaiya nga nagapangita og droga. Sa ingon, ang ΔFosB mahimong molihok isip usa ka padayon nga "molekular nga switch" nga makatabang sa pagsugod ug unya pagpadayon sa mahinungdanong aspeto sa pagkaadik nga estado. Usa ka importante nga pangutana ubos sa kasamtangan nga imbestigasyon mao kung ang pagtipon sa FosB atol sa pagkaladlad sa droga nagpasiugda sa kinaiya sa pagpugong sa droga human sa gipaubsan nga mga panahon sa pagbakwit, bisan human ang normal nga lebel sa ΔFosB (tan-awa sa ubos).
Adult ang mga ilaga nga nagpahayag sa tibuuk ΔFosB sa sulod sa nucleus accumbens ug dorsal striatum nagpakita usab sa mas dagko nga pagpadagan kumpara sa kontrol sa mga littermate. † Kini nga mga obserbasyon nagpataas sa makapaikag nga posibilidad nga ang ΔFosB nga akumulasyon sa sulod niini nga mga neurons nagsilbi sa usa ka labaw nga kinatibuk-ang papel sa pagporma ug pagpadayon sa mga panumduman sa batasan ug mapugsanon mga pamatasan, tingali pinaagi sa pagpalig-on sa kaepektibo sa mga neural circuits diin kini nga mga neurons naglihok.
ΔFosB magtigum sa pipila ka mga rehiyon sa utok gawas sa nucleus accumbens ug dorsal striatum human sa chronic exposure sa cocaine. Pinakaimpluwensyahan niini Ang mga rehiyon mao ang amygdala ug medial prefrontal cortex (15). Ang usa ka nag-unang tumong sa kasamtangan nga panukiduki mao ang pagsabut sa mga kontribusyon sa ΔFosB induction sa mga rehiyon ngadto sa phenotype sa pagkaadik.
Ang sayo nga pagtrabaho sa fosB knockout nga mga ilaga nagpadayag nga kini nga mga hayop napakyas sa pagpalambo sa sensitization sa mga locomotor nga epekto sa cocaine, nga nahiuyon sa mga nahibal-an sa mga ilaga nga ΔFosB-overexpressing nga gihisgutan sa itaas (22). Bisan pa, ang mga fosB mutant nagpakita sa pagpausbaw sa pagkasensitibo sa mga epekto sa cocaine, nga wala mahiuyon sa ubang mga nahibal-an. Ang paghubad sa mga nahibal-an sa mga mutos sa fosB, bisan pa, komplikado sa katinuud nga kini nga mga hayop kulang dili lamang sa ΔFosB, apan ang hingpit nga FosB usab. Labut pa, ang mga mutant kulang sa parehas nga mga protina sa tibuuk nga utok ug gikan sa labing kauna nga ang-ang sa pag-uswag. Sa tinuud, labi ka bag-o nga trabaho ang nagsuporta sa mga konklusyon gikan sa sobra nga pagpahayag sa mga ilaga sa ΔFosB: dili masugyot nga sobra nga pagpahayag sa usa ka pinutol nga mutant sa c-Jun, nga naglihok ingon usa ka dominante nga negatibo nga kontra sa ΔFosB, nga gipili sa mga nucleus accumbens ug dorsal striatum nagpakita sa pagkunhod sa pagkasensitibo sa mga nagahatag nga epekto sa cocaine. . ¶ Kini nga mga nahibal-an naghatag gibug-aton sa pag-amping nga kinahanglan gamiton sa pagbadbad sa mga sangputanan gikan sa mga ilaga nga adunay koneksyon nga pagbag-o ug gihulagway ang kahinungdanon sa mga ilaga nga adunay dili matugkad ug mga tipiko nga piho nga tip sa cell sa mga pagtuon sa pagkaplastikan sa utok nga hamtong.
Target nga mga Gene alang sa ΔFosB
Tungod kay ang ΔFosB usa ka butang nga transcription, lagmit nga ang protina nagpahinabo sa pagklaro sa kinaiya pinaagi sa pag-usab sa pagpahayag sa uban nga mga gene. ΔFosB nga gihimo pinaagi sa alternatibong splicing sa fosB gene ug walay bahin sa C-terminal transactivation domain nga anaa sa full-length FosB. Tungod niini, gisugyot sa sinugdanan nga ang ΔFos naglihok isip transcriptional repressor (29). Bisan pa, ang pagtrabaho sa kultura sa selona klarong nagpakita nga ΔFosB mahimong magpahinabo o magpugong AP-1-gipataliwad nga transkripsiyon depende sa partikular nga AP-1 site nga gigamit (21, 29-31). Ang Full-length FosB adunay susama nga mga epekto sama sa ΔFosB sa pipila ka mga promoter fragments, apan lain-laing mga epekto sa uban. Ang dugang nga buluhaton gikinahanglan aron masabtan ang mga mekanismo nga nagpailad niining nagkadaiyang mga aksyon sa ΔFosB ug FosB.
Ang among grupo naggamit duha nga pamaagi aron mahibal-an ang mga target genes alang sa ΔFosB. Ang usa mao ang kandidato nga pamaagi sa gen. Una namon nga gikonsidera ang α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) nga mga receptor nga glutamate ingon gibutang nga target, gihatagan hinungdanon nga papel sa pagpadala sa glutamatergic sa mga nucleus accumbens. Ang trabaho hangtod karon gipakita nga ang usa ka partikular nga AMPA glutamate receptor subunit, GluR2, mahimo nga usa ka target sa bona fide alang sa ΔFosB (Fig. 2). Ang ekspresyon sa GluR2, apan dili ang ekspresyon sa ubang mga subunit sa receptor sa AMPA, nadugangan ang mga nucleus accumbens (apan dili ang dorsal striatum) sa sobra nga pagpahayag sa ΔFosB (28), ug ang ekspresyon sa usa ka dominante nga negatibo nga mutant nga nagpahinay sa abilidad sa cocaine aron maaghat ang protina. Ingon kadugangan, ang tigpasiugda sa gene nga GluR2 adunay sulud nga konsensus nga AP-1 nga lugar nga nagbugkos sa ΔFosB (28). Ang sobra nga pagpahayag sa GluR2 sa nucleus accumbens, pinaagi sa paggamit sa viral-mediated gen transfer, nagdugang sa pagkasensitibo sa usa ka hayop sa magantihon nga mga sangputanan sa cocaine, sa ingon gisundog ang bahin sa phenotype nga nakita sa mga ilaga nga nagpahayag sa ΔFosB (28). Ang pag-induction sa GluR2 mahimong hinungdan sa pagkunhod sa pagkasensitibo sa electrophysiological sa nucleus accumbens neurons sa AMPA receptor agonists pagkahuman sa laygay nga pagdumala sa cocaine (32), tungod kay ang mga receptor sa AMPA nga adunay sulud nga GluR2 nagpakita nga gipamub-an ang kinatibuk-ang pagdumala ug gipamub-an ang permeabilidad sa Ca2 +. Ang pagkunhod sa pagsanong sa niini nga mga neuron sa mga excitatory input mahimo dayon mapaayo ang mga tubag sa usa ka tambal sa pag-abuso. Bisan pa, ang mga paagi diin ang mga signal sa dopaminergic ug glutamatergic sa mga nucleus accumbens nga nagkontrol sa pamatasan nga makaadik dili mahibal-an; magkinahanglan kini usa ka lebel sa pagsabut sa neural circuit nga pagsabut, nga wala pa magamit.
Figure 2
Ang AMPA glutamate receptor subunit, GluR2, usa ka gibutang nga target alang sa ΔFosB. Gipakita kung giunsa ang mediFosB nga gipataliwala nga induction sa GluR2 mahimong makapausab sa pagtubag sa pisyolohikal sa mga nucleus accumbens neuron ug mosangput sa sensitibo nga mga tubag sa mga tambal sa pag-abuso. Pinauyon sa kini nga laraw, ang mga tambal sa pag-abuso naghimo sa ilang mahait nga nagpalig-on nga mga epekto pinaagi sa pagdili sa mga nukleyer accumbens neuron. Uban sa balikbalik nga pagkaladlad, ang mga tambal nag-aghat sa ΔFosB, nga nagkontrol sa daghang mga punoan nga gen, lakip ang GluR2. Gidugangan niini ang proporsyon sa mga AMPA receptor (AMPA-R) sa mga nucleus accumbens neuron nga adunay sulud nga GluR2, nga hinungdan sa pagkunhod sa kinatibuk-ang karon nga AMPA ug pagkunhod sa Ca2 + nga karon. Ang pagkunhod sa kahinam niini mahimong maghatag sa mga neuron nga labi ka sensitibo sa mahait nga makapugong nga mga epekto sa mga droga ug sa ingon makapadako sa mga epekto sa mga tambal..
Ang laing target sa ΔFosB mao ang encoding dynorphin sa gene. Sumala sa nahisgutan sa sayo pa, ang dynorphin gipahayag sa subset sa nucleus accumbens medium spiny neurons nga nagpakita sa induction of ΔFosB. Ang Dynorphin makita sa usa ka intercellular feedback loop: ang pagpagawas niini nakapugong sa mga dopaminergic neurons nga inabtik sa medium spiny neurons, pinaagi sa κ opioid receptors nga anaa sa dopaminergic nerve terminals sa nucleus accumbens ug usab sa cell bodies ug dendrites sa ventral tegmental area (Fig 3) (33-35). Kining ideyaha nahiuyon sa abilidad sa usa ka κ receptor agonist, sa pagdumala sa bisan hain niining duha ka mga utok nga rehiyon, aron sa pagpaubos sa drug reward (35).
RAng ecent work nagpakita nga ang ΔFosB mikunhod sa pagpahayag sa dynorphin, nga makatampo sa pagpalambo sa mga mekanismo sa ganti nga makita sa ΔFoB induction. Makapainteres, ang laing CICB (cAMP response element nga naggama sa protina) (2, 3), naggamit sa kaatbang nga epekto: kini nagdasig sa ekspresyon sa dynorphin sa nucleus accumbens ug nagpamenos sa mga ganti nga cocaine ug morphine (4). **
BTungod kay ang activation sa CREB nga dala sa droga dali nga mahanaw human sa pagdumala sa droga, ang ingon nga reciprocal regulation sa dynorphin sa CREB ug ΔFosB makapatin-aw sa pagbag-o sa mga pagbag-o sa kinaiya nga mahitabo sa sayo ug ulahing hugna sa pagbiya, uban sa negatibo nga mga sintomas sa emosyon ug pagkunhod sa pagkasensitibo sa droga nga nagpatigbabaw sa unang mga hugna sa pag-atras, ug pagkonsidera sa magantihon ug insentibo nga makadasig nga mga epekto sa mga droga nga nag-una sa mga punto sa ulahi.
Figure 3
Ang Dynorphin usa ka target sa ΔFosB. Ang gipakita mao ang ventral tegmental area (VTA) dopamine (DA) nga neuron nga nagsulod sa usa ka klase sa accumbens sa nucleus (NAc) GABAergic projection neuron nga nagpahayag sa dynorphin (DYN). Ang Dynorphin nagsilbi nga mekanismo sa feedback sa kini nga sirkito: dynorphin, nga gipagawas gikan sa mga terminal sa neurons sa NAc, naglihok sa mga receptor sa ì opioid nga nahimutang sa mga terminal sa nerbiyos ug mga selula sa DA nga mga neuron sa pagpugong sa ilang pag-obra. ΔFosB, pinaagi sa pagpugong sa dynorphin nga ekspresyon, mahimo nga mag-ubos sa kini nga feedback loop ug mapalambo ang mga ganti nga mga kabtangan sa mga droga sa pag-abuso. Ang dili gipakita mao ang kausaban nga epekto sa CREB sa niini nga sistema: Ang CREB nagpalambo sa ekspresyon sa dynorphin ug sa ingon naghatag sa mga ganti nga mga kabtangan sa mga droga sa pag-abuso (4). GABA, γ-aminobutyric acid; DR, dopamine receptor; O, opioid receptor.
Ang ikaduha nga pamaagi nga gigamit aron maila ang mga target genes alang sa ΔFosB nga adunay kalabotan sa pagtuki sa DNA microarray. Ang dili matukib nga sobra nga pagpahayag sa ΔFosB nagdugang o nagpaminus sa ekspresyon sa daghang mga gene sa nucleus accumbens (36). Bisan kung gikinahanglan ang karon nga trabaho aron mapamatud-an ang matag usa niini nga mga gene ingon nga mga target sa physiologic sa ΔFosB ug aron mahibal-an ang ilang kontribusyon sa phenotype sa pagkaadik, ang usa ka hinungdanon nga target nga makita mao ang Cdk5 (cyclin-depend kinase-5). Sa ingon, ang Cdk5 una nga nakilala ingon nga ΔFosB-nga gikontrol sa paggamit sa mga microarray, ug pagkahuman gipakita nga naaghat sa mga nucleus accumbens ug dorsal striatum pagkahuman sa laygay nga pagdumala sa cocaine (37). Gipalihok sa ΔFosB ang cdk5 gene pinaagi sa usa ka site nga AP-1 nga naa sulod sa tigpasiugda sa gene (36). Sa tingub, gisuportahan niini nga datos ang usa ka laraw diin ang cocaine nag-aghat sa ekspresyon sa Cdk5 sa kini nga mga rehiyon sa utok pinaagi sa ΔFosB. Ang induction of Cdk5 nagpakita nga gibag-o ang pag-signaling sa dopaminergic labing gamay sa bahin pinaagi sa pagdugang nga phosporylation sa DARPP-32 (37), nga gibag-o gikan sa usa ka likway nga protina nga phosphatase-1 ngadto sa usa ka tigpugong sa protina nga kinase A sa iyang phosporylow pinaagi sa Cdk5 (26).
Ang papel ni ΔFosB sa Mediating "Permanent" Plasticity ngadto sa Drug of Abuse
Bisan ang signal nga ΔFosB medyo dugay na, kini dili permanente. ΔFosB degrad nga hinay-hinay ug dili na mahibal-an sa utok human sa 1-2 nga mga bulan sa pag-atras sa droga, bisan pa ang pipila nga abnormalidad sa pamatasan nagpadayon sa mas taas nga yugto sa panahon. Busa, ang ΔFosB per se dili makita nga makahimo sa pagpaubus niining dili managsama nga kinaiya sa pamatasan. Ang kalisud sa pagpangita sa mga pagpaangay sa molekula nga naghatag og gibug-aton sa hilabihan ka lig-on nga mga kausaban sa pamatasan nga may kalabutan sa pagkaadik susama sa mga hagit nga giatubang sa natad sa pagtuon ug panumduman. Bisan tuod adunay mga elegante nga cellular ug molekular nga mga modelo sa pagkat-on ug panumdoman, wala kini mahimo nga petsa nga mahimo aron mahibal-an ang molekular ug cellular adaptations nga igo nang dugay nga giisip alang sa taas kaayo nga mga panumduman sa kinaiya. Sa tinuud, ang ΔFosB mao ang labing taas nga kinabuhi nga pagpahiangay nga nahibal-an nga nahinabo sa utok nga hamtong, dili lamang agig tubag sa mga tambal sa pag-abuso, apan sa bisan unsang uban pang kalainan (wala’y labot nga mga samad) usab. Duha nga mga sugyot ang nagbag-o, pareho sa natad sa pagkaadik ug pagkat-on ug panumduman, aron maisip kini nga kalainan.
Ang usa ka posibilidad mao nga mas daghan nga mga pagbag-o sa ekspresyon sa gene, sama sa gipatuman pinaagi sa ΔFosB o uban pang mga transcription nga mga hinungdan (eg, CREB), mahimong magpataliwala sa mas dugay nga mga kausaban sa neuronal morphology ug synaptic structure. Pananglitan, usa ka pagsaka sa densidad sa dendritic spines (ilabi na sa usa ka pagdugang sa duha-ulo nga spines) nagauban sa nadugangan ang pagka-epektibo sa glutamatergic synapses sa hippocampal pyramidal neurons atol sa long-term potentiation (38-40), ug susama sa gipalambo nga pagkasensitibo sa kinaiya sa cocaine nga gipataliwad sa lebel sa medium spiny neurons sa nucleus accumbens (41). Wala kini mahibal-i bisan kon ang mga kausaban sa estruktura igo nang dugay aron mahatag ang mga kausaban sa pag-usab sa kinaiya, apan ang naulahi magpabilin sa labing menos nga 1 nga bulan sa pag-atras sa droga. Ang bag-o nga ebidensya nagpataas sa posibilidad nga ang ΔFosB, ug ang induksiyon sa Cdk5, usa nga tigpataliwala sa mga pagbag-o nga giduso sa druga sa synaptic nga estraktura sa nucleus accumbens (Fig 4). ‡‡ Busa, ang pagsabwag sa Cdk5 inhibitor ngadto sa nucleus accumbens magpugong sa abilidad sa balik-balik nga pag-ilis sa cocaine aron madugangan ang dengrapi nga punoan sa dendritic niini nga rehiyon. Kini nahiuyon sa panglantaw nga ang Cdk5, nga gipalambo sa utok, naga-regulate sa neural structure ug pagtubo (tan-awa ang ref. 36 ug 37). Kini posible, bisan dili napamatud-an, nga ang maong mga pagbag-o sa neuronal morfology mahimong mabag-o ang mga signal sa FosB mismo.
Figure 4
Pagdumala sa istraktura nga dendritic pinaagi sa mga droga nga pag-abuso. Gipakita ang pagpalapad sa usa ka punoan sa kahoy nga neuron pagkahuman sa laygay nga pagkaladlad sa usa ka tambal nga pang-abuso, sama sa naobserbahan sa cocaine sa mga nucleus accumbens ug prefrontal Cortex (41). Ang mga lugar sa pagpadako nagpakita sa us aka pagdugang sa dendritic spines, nga gibutang nga mahitabo nga duyog sa mga gipaandar nga nerve terminal. Kini nga pagdugang sa dendritic density sa dugokan mahimong mapataliwala pinaagi sa ΔFosB ug ang sangputanan nga induction sa Cdk5 (tan-awa ang teksto). Ang ingon nga mga pagbag-o sa istraktura nga dendritic, nga parehas sa naobserbahan sa pipila nga mga modelo sa pagkat-on (pananglitan, pang-dugay nga potentiation), mahimong makapataliwala sa dugay na nga sensitibo nga mga tubag sa mga tambal sa pag-abuso o mga timaan sa kinaiyahan. [Gihimo usab nga adunay pagtugot gikan sa ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].
Ang laing posibilidad mao nga ang lumalabay nga induksiyon sa usa ka transcription factor (eg, ΔFosB, CREB) modala ngadto sa mas permanenteng kausaban sa gene expression pinaagi sa pag-usab sa chromatin. Kini ug ang uban pang mga transcription factors gituohan nga ma-activate o mapugngan ang transcription sa usa ka target gene pinaagi sa pagpalambo sa acetylation o deacetylation, matag usa, sa histones sa palibot sa gene (42). Bisan tuod nga ang ingon nga acetylation ug deacetylation sa mga histon mahimo nga mahitabo sa paspas kaayo, posible nga ang ΔFosB o CREB mahimo nga makamugna og mas dugay nga mga adaptation sa enzymatic machinery nga nagkontrol sa histone acetylation. ΔFosB o CREB mahimo usab nga magpausbaw sa mga kausaban sa gene pinaagi sa pagkontrol sa uban pang mga kausaban sa chromatin (pananglitan, DNA o histone methylation) nga nalambigit sa permanente nga kausaban sa transcription sa gene nga nahitabo sa panahon sa pagpalambo (tan-awa ang 42 ug 43) . Bisan pa nga kini nga mga posibilidad nagpabilin nga pangagpas, kini makahatag og usa ka pamaagi diin ang kasamtangang pagpaangay sa usa ka droga sa pag-abuso (o uban pang mga kasamok) nagresulta ngadto sa mga hinungdan sa kinaiya sa kinabuhi.
mga pakisayran
- ↵
- Nestler EJ,
- Paglaum BT,
- Widnell KL
(1993) Neuron 11: 995-1006.
- ↵
- Berke JD,
- Hyman SE
(2000) Neuron 25: 515-532.
- ↵
- Nestler EJ
(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.
- ↵
- Carlezon WA Jr,
- Thome J,
- Olson VG,
- Lane-Ladd SB,
- Brodkin ES,
- Hiroi N,
- Duman RS,
- Neve RL,
- Nestler EJ
(1998) Science 282: 2272-2275.
- O'Donovan KJ,
- Tourtellotte WG,
- Millbrandt J,
- Baraban JM
(1999) Trends Neurosci 22: 167-173.
- ↵
- Mackler SA,
- Korutla L,
- Cha XY,
- Koebbe MJ,
- Fournier KM,
- Mga bower MS,
- Kalivas PW
(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.
- ↵
- Morgan JI,
- Curran T
(1995) Trends Neurosci 18: 66-67.
- ↵
- Batan-ong ST,
- Porrino LJ,
- Iadarola MJ
(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 1291-1295.
- Ang Graybiel AM,
- Moratalla R,
- Robertson HA
(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87: 6912-6916.
- Paglaum B,
- Kosofsky B,
- Hyman SE,
- Nestler EJ
(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 5764-5768.
- ↵
- Kelz MB,
- Nestler EJ
(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.
- ↵
- Koob GF,
- Sanna PP,
- Bloom FE
(1998) Neuron 21: 467-476.
- ↵
- Maalamon nga RA
(1998) Drug Alcohol Dependence 51: 13-22.
- ↵
- Paglaum BT,
- Nye HE,
- Kelz MB,
- Ang kaugalingon nga DW,
- Iadarola MJ,
- Nakabeppu Y,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1994) Neuron 13: 1235-1244.
- ↵
- Nye H,
- Paglaum BT,
- Kelz M,
- Iadarola M,
- Nestler EJ
(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.
- Nye HE,
- Nestler EJ
(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.
- ↵
- Moratalla R,
- Elibol B,
- Vallejo M,
- Graybiel AM
(1996) Neuron 17: 147-156.
- ↵
- Pich EM,
- Pagliusi SR,
- Tessari M,
- Talabot-Ayer D,
- Hooft van Huijsduijnen R,
- Chiamulera C
(1997) Science 275: 83-86.
- ↵
- Chen JS,
- Nye HE,
- Kelz MB,
- Hiroi N,
- Nakabeppu Y,
- Paglaum BT,
- Nestler EJ
(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.
- ↵
- Hiroi N,
- Brown J,
- H,
- Saudou F,
- Vaidya VA,
- Duman RS,
- Greenberg ME,
- Nestler EJ
(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.
- ↵
- Chen J,
- Kelz MB,
- Paglaum BT,
- Nakabeppu Y,
- Nestler EJ
(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.
- ↵
- Hiroi N,
- Brown J,
- Haile C,
- H,
- Greenberg ME,
- Nestler EJ
(1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397-10402.
- ↵
- Fienberg AA,
- Hiroi N,
- Mermelstein P,
- Song WJ,
- Snyder GL,
- Nishi A,
- Cheramy A,
- O'Callaghan JP,
- Ang Miller D,
- Cole DG,
- ug uban pa.
(1998) Science 281: 838-842.
- ↵
- Hiroi N,
- Feinberg A,
- Haile C,
- Greengard P,
- Nestler EJ
(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.
- ↵
- Greengard P,
- Allen PB,
- Nairn AC
(1999) Neuron 23: 435-447.
- ↵
- Ang Bibb JA,
- Snyder GL,
- Nishi A,
- Yan Z,
- Meijer L,
- Fienberg AA,
- Tsai LH,
- Kwon YT,
- Girault JA,
- Czernik AJ,
- ug uban pa.
(1999) Nature (London) 402: 669-671.
- ↵
- Chen JS,
- Kelz MB,
- Zeng GQ,
- Sakai N,
- Steffen C,
- Shockett PE,
- Picciotto M,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.
- ↵
- Kelz MB,
- Chen JS,
- Carlezon WA,
- Whisler K,
- Gilden L,
- Beckmann AM,
- Steffen C,
- Zhang YJ,
- Marotti L,
- Self SW,
- ug uban pa.
(1999) Nature (London) 401: 272-276.
- ↵
- Dobrazanski P,
- Noguchi T,
- Kovary K,
- Rizzo CA,
- Lazo PS,
- Bravo R
(1991) Mol Cell Biol 11: 5470-5478.
- Nakabeppu Y,
- Nathans D
(1991) Cell 64: 751-759.
- ↵
- Yen J,
- Kaalam RM,
- Tratner I,
- Verma IM
(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 5077-5081.
- ↵
- White FJ,
- Hu XT,
- Zhang XF,
- Lobo AKO
(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.
- ↵
- Hyman SE
(1996) Neuron 16: 901-904.
- Kreek MJ
(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.
- ↵
- Shippenberg TS,
- Rea W
(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.
- ↵
- Chen JS,
- Zhang YJ,
- Kelz MB,
- Steffen C,
- Ang ES,
- Zeng L,
- Nestler EJ
(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.
- ↵
- Ang Bibb JA,
- Chen JS,
- Taylor JR,
- Svenningsson P,
- Nishi A,
- Snyder GL,
- Yan Z,
- Sagawa ZK,
- Nairn AC,
- Nestler EJ,
- ug uban pa.
(2001) Nature (London) 410: 376-380.
- ↵
- Luscher C,
- Nicoll RA,
- Malenka RC,
- Muller D
(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.
- Malinow R,
- Mainen ZF,
- Hayashi Y
(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.
- ↵
- Scannevin RH,
- Huganir RL
(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.
Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604.
- ↵
- Carey M,
- Smale ST
(2000) Transcriptional Regulation sa Eukaryotes (Cold Spring Harbor Lab Press, Plainview, NY).
- ↵
- Spencer VA,
- Davie JR
(1999) Gene 240: 1-12.
Facebook- Twitter
- Google+
- Magtutok
- Delicious
Digg- Si Mendeley
Ang mga artikulo nga gihugpong sa PressWorks nga gihisgotan niining artikuloha
- Mga Balaod sa Natural ug Drug Act sa Common Mechanural Plastic Mechanisms uban sa {Delta} FosB isip usa ka Key Mediator J. Neurosci. 2013 33 (8) 3434-3442
- Mga Droga, Krimen, ug Epigenetics sa Hedonic Allostasis Journal of Contemporary Criminal Justice 2012 28 (3) 314-328
- abstract
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- abstract
- Full Text (HTML)
- Full Text (PDF)
- Ang Morphine Nag-activate sa E Kaluhaan Unom-Sama sa Transcription Factor-1 / Serum Tubag nga Factor Pathway pinaagi sa Extracellular Signal-Regulated Kinases 1 / 2 sa F11 Cells Gikan sa Dorsal Root Ganglia Neurons J. Pharmacol. Exp. Us. 2012 342 (1) 41-52
- Molecular Mechanism alang sa usa ka Gateway Drug: Mga Pagbag-o nga Epigenetic nga Gisugod sa Nicotine Prime Gene Expression ni Cocaine Sci Transl Med 2011 3 (107) 107ra109
- Gipalambo nga Sucrose ug Cocaine Self-Administration ug Cue-Induced Drug Nagtinguha human sa Pagkawala sa VGLUT2 sa Midbrain Dopamine Neurons sa Mice J. Neurosci. 2011 31 (35) 12593-12603
- Ang laygay nga intermittent hypoxia nagdugang sa presyon sa dugo ug ekspresyon sa FosB / {Delta} FosB sa central autonomic regions Am. J. Physiol. Regul. Integridad. Comp. Physiol. 2011 301 (1) R131-R139
- Ang wala sa GPR37 / PAEL receptor nagdaot sa striatal Akt ug ERK2 phosphorylation, {Delta} FosB nga ekspresyon, ug gipaangay nga lugar nga gusto sa amphetamine ug cocaine FASEB J. 2011 25 (6) 2071-2081
- Ang Kaugalingon tali sa Dugay sa Pagpakita sa Paagi sa Alkohol ug Paglahutay sa Molecular Tolerance Ang Markedly Nonlinear J. Neurosci. 2011 31 (7) 2436-2446
- Sa Vivo Bioluminescence Imaging Nagpahayag sa Redox-Regulated Activator Protein-1 Pagpahigayon sa Paraventricular Nucleus sa mga Mice Uban sa Renovascular Hypertension Hypertension 2011 57 (2) 289-297
- Ang Striatal Overexpression sa {Delta} FosB Nag-usab sa Lihok nga Lihok sa Levodopa nga Dili Mausab nga mga Kalihokan J. Neurosci. 2010 30 (21) 7335-7343
- Epigenetic Mediation sa mga Impluwensya sa Kalikupan sa Major nga Psychotic Disorder Schizophr Bull 2009 35 (6) 1045-1056
- MRI Probes nga Nakab-ot sa DNA alang sa Piho nga Pagtuki sa Laygay nga Pagkakita sa Amphetamine sa Living Brains J. Neurosci. 2009 29 (34) 10663-10670
- Nausab nga Dendritic Spine Plasticity sa Cocaine-Dugay nga mga Tikod J. Neurosci. 2009 29 (9) 2876-2884
- Ang Screen sa Overexpression sa Drosophila Nagpaila sa Neuronal nga mga tahas sa GSK-3 {beta} / shaggy isip Regulator sa AP-1-Dependent Developmental Plasticity Mga Genetics 2008 180 (4) 2057-2071
- Transcription MRI: Bag-ong Panglantaw sa Buhi nga Utok Ang siyentipiko nga Neurosista 2008 14 (5) 503-520
- {Delta} FosB Induction sa Orbitofrontal Cortex Mediation Tolerance sa Cocaine-Induced Cognitive Dysfunction J. Neurosci. 2007 27 (39) 10497-10507
- Paglahutay sa kahuyang sa pagbalik sa methamphetamine-seeking behavior sa glial cell line-derived neurotrophic factor mutant mice FASEB J. 2007 21 (9) 1994-2004
- Ang FosB sa Nucleus Accumbens Nagdumala sa Pag-ugmad sa Pagkaon ug Pag-uswag J. Neurosci. 2006 26 (36) 9196-9204
- Pagdumala sa {Delta} FosB Stability pinaagi sa Phosphorylation. J. Neurosci. 2006 26 (19) 5131-5142
- Pagpahayag sa Mutant NMDA Receptors sa Dopamine D1 Receptor-Containing Cells Nagpugong sa Cocaine Sensitization ug mikunhod sa Cocaine Preference J. Neurosci. 2005 25 (28) 6651-6657
- D1 Dopamine Receptors Modulate {Delta} FosB Induction sa Rat Striatum human sa Intermittent Morphine Administration J. Pharmacol. Exp. Us. 2005 314 (1) 148-154
- Neurobiology sa Mga Mice nga Napili alang sa High Voluntary Wheel nga Activity Integridad. Comp. Biol. 2005 45 (3) 438-455
- Mga epekto sa kakulangan sa tubig ug rehydration sa c-Fos ug FosB nga pag-staining sa supraoptic nucleus ug lamina terminalis nga rehiyon Am. J. Physiol. Regul. Integridad. Comp. Physiol. 2005 288 (1) R311-R321
- Transcriptional Induction of FosB / {Delta} FosB Gene pinaagi sa Mechanical Stress sa Osteoblasts J Biol Chem 2004 279 (48) 49795-49803
- Pagsagop sa {Delta} FosB sa Mga Kaugalingon nga Kaugalingon sa Brain human sa Talamig nga Tensiyon J. Neurosci. 2004 24 (47) 10594-10602
- Ang Sim1 gene dosage modulates sa homeostatic feeding nga tubag sa dugang pagkaon sa tambok sa mga ilaga Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004 287 (1) E105-E113
- Ang DNA microarray analysis sa ekspresyon sa gene diha sa mga astrocyte sa ulo sa ulo sa tawo nga optic nerve isip tubag sa hydrostatic pressure Physiol. Genomics 2004 17 (2) 157-169
- Ang Superoxide naapil sa Central Nervous System Activation ug Sympathoexcitation sa Myocardial Infarction-Induced Heart Failure Circ. Res. 2004 94 (3) 402-409
- Adenosine A2A receptor sa neuroadaptation sa gibalikbalik nga pagdasig sa dopaminergic: Mga implikasyon alang sa pagtambal sa mga dyskinesias sa sakit nga Parkinson Ang Neurology 2003 61 (90116) S74-81
- Cytoplasmic Versus Nuclear Localization of Fos-Related Proteins sa Frog, Rana esculenta, Testis: Sa Vivo ug Direct In Vitro Epekto sa Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Biol. Reprod. 2003 68 (3) 954-960
- Ang Periadolescent Mice Show Enhanced Delta FosB Upregulation sa Pagtubag sa Cocaine ug Amphetamine J. Neurosci. 2002 22 (21) 9155-9159
- Nagdumala ang Delta FosB sa Wheel Running J. Neurosci. 2002 22 (18) 8133-8138
- Ang kalihokan sa CREB sa nucleus accumbens shell nagkontrol sa pagsaludar sa mga tubag sa pamatasan ngadto sa emosyonal nga panukdanan Mga Taga-Cor. Natl. Acad. Sci. USA 2002 99 (17) 11435-11440
- Psychogenomics: Mga Oportunidad sa Pagsabot sa Pagkaadik J. Neurosci. 2001 21 (21) 8324-8327
;