MGA KOMENTARYO: Nagpatin-aw sa mga kalainan tali sa stress induced deltafosb induction ug deltafosb induction nga sensitizes sa nucleus accumbens
Biol Psychiatry. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
tinubdan
Department of Psychiatry, Harvard Medical School, McLean Hospital, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, USA.
abstract
background
Dugang nga pagpahayag sa transcription factor Δ FosB nag-uban sa balik-balik nga pagkaladlad sa mga droga sa pag-abuso, ilabi na sa utok nga mga dapit nga may kalabutan sa ganti ug panukmod (pananglitan, nucleus accumbens [NAc]). Ang padayon nga epekto sa ΔFosB sa target genes mahimo nga adunay importante nga papel sa pagpalambo ug pagpahayag sa mga adaptation sa pamatasan nga nagpaila sa pagkaadik. Gipakita niini nga pagtuon kung giunsa sa FFB ang pag-impluwensya sa pagtubag sa sistema sa ganti sa utok ngadto sa magantihon ug dili maayo nga mga droga.
Pamaagi
Gigamit namon ang intracranial self-stimulation (ICSS) nga paradigm aron mahibal-an ang mga epekto sa cocaine sa mga transgenic nga mga ilaga nga dunay inducible overexpression sa ΔFosB sa striatal nga mga rehiyon (lakip ang NAc ug dorsal striatum). Ang mga ilaga nga gitisok sa lateral hypothalamic stimulating electrodes gibansay gamit ang 'rate-frequency' nga pamaagi alang sa ICSS aron matino ang kasubsub diin ang pagpa-uswag mahimo nga magantihon (threshold).
Resulta
Ang usa ka dosis-epekto nga pagsusi sa mga epekto sa cocaine nagpadayag nga ang mga mice nga nagpahayag sa ΔFosB nagpakita sa pagka sensitibo sa magantihon (pagbaba sa threshold) nga mga epekto sa droga, itandi sa mga kontrol sa littermate. Makaiikag, ang mga ilaga nga nagpahayag sa ΔFosB dili kaayo sensitibo sa mga pro-depressive (threshold-elevating) nga mga epekto sa U50488, usa ka agonist nga kappa-opioid nga nahibal-an sa pagpa-aghat sa dysphoria ug ingon sa mga epekto sa mga dughan.
konklusyon
Gipakita niini nga mga datos nga ang induksiyon sa ΔFosB sa striatal nga mga rehiyon adunay duha ka importante nga mga sangputanan sa pamatasan-nagdugang ang pagkasensitibo sa reward sa druga ug pagkunhod sa pagkasensitibo sa paglikay-nga nagpatunghag usa ka komplikadong phenotype nga nagpakita sa mga timailhan sa kahuyang sa pagkaadik ingon man usab sa kalig-on sa stress.
keywords: transcription factor, mga accumben sa nucleus, ganti sa stimulation sa utok, pagkaadik, kalig-on, stress, modelo, mouse
PASIUNA
Ang pagpakita sa mga droga sa pag-abuso nagdasig sa pagpahayag sa fos family transcription nga mga hinungdan sa mga neurons sa nucleus accumbens (NAc; 1), usa ka istruktura nga nalambigit sa pagpangita sa droga ug uban pang gipalihok nga kinaiya (2-5). Samtang ang kadaghanan sa mga protina sa Fos-pamilya gipahayag nga lumalabay human sa pagkaladlad sa paggamit sa droga ug kini nga epekto napagawas sa chronic dosing, ΔFosB, usa ka splice variant sa fosB gene, dili makasugakod sa pag-ubos sa dengue6, 7). Adunay ubay-ubay nga ebidensya nga ang nagapadayon nga taas nga elevation sa pagpahayag sa ΔFosB sulod sa dynorphin / substance nga P-positibo nga medium spiny neurons sa NAc usa ka neuroadaptation nga mosangpot ngadto sa dugang nga pagkasensitibo sa mga droga sa pag-abuso ug kahuyang aron maugmad ang kinaiya nga kinaiya sa pagkaadik (8, 9). Sa pagkatinuod, ang cocaine nagtukod og mga gusto nga lugar nga giandam sa ubos nga dosis sa transgenic nga mga ilaga nga adunay inducible, espesipikong overexpression sa cell sa ΔFosB niini nga mga neurons kay sa kontrol sa mga ilaga (10). Dugang pa, ang ΔFosB-overexpressing nga mga ilaga adunay intravenous cocaine self-administrasyon sa ubos nga dosis ug mogasto sa dugang paningkamot (ie pagpakita sa mas taas nga 'breakpoints') alang sa cocaine infusions sa progresibong ratio nga iskedyul sa reinforcement (11). Gipakita niini nga mga datos nga ang taas nga ΔFosB sa NAc nagdugang sa pagkasensitibo sa makagantugan nga mga epekto sa cocaine.
Pipila ka mga porma sa malungtarong tensiyon, lakip ang balik-balik nga physical restraint stress o sosyal nga pagkapildi sa kapit-os, usab nagdala ΔFosB sa NAc ug ubay-ubay nga uban nga utok nga mga rehiyon (12-14). Ang ingon nga induction makita kasarangan parehas sa dynorphin / substansya P- ug enkephalin-nagpahayag medium tunaw neurons. Tungod kay ang mas taas nga lebel sa ΔFosB sa NAc nagpalambo usab sa pagkasensitibo sa natural nga mga ganti (15-17), kini nga mga datos mahimo nga nagpakita sa usa ka tubag nga igbaligya nga posibleng makabalanse sa pipila ka mga malisyoso (dysphoric) nga mga epekto sa mga laygay nga tensiyon. Kini nga posibilidad gipaluyohan sa mga eksperimento diin ang wildtype nga mga ilaga nga gipailalom sa malala nga tensyon sa sosyal nga kapildihan nagpakita sa usa ka lig-on nga negatibo nga correlation tali sa mga lebel sa ΔFosB sa NAc ug sa degree nga diin ang mga ilaga nagpakita sa deleterious behavioral responses sa stress. Kini nga mga datos gidugangan sa mga eksperimento diin ang susama nga linya sa ΔFosB-nga nagpahayag sa sobra nga mga ilaga nga nagpakita sa nagkadugang nga pagsanong sa cocaine nagpakita usab nga dili kaayo madala sa malala nga kapit-os sa kapildihan sa katilingban (14). Tungod niini, ang pagpalambo sa ΔFosB sa NAc nagpakita nga nagpatunghag pagbatok sa stress ('resilience').
Adunay daghang ebidensya nga ang mga sistema sa utok nga kappa-opioid receptor (KOR) adunay hinungdan nga papel sa makadasig nga mga aspeto sa stress. Ang pagdumala sa KOR agonists og dysphoria sa mga tawo (18, 19) ug usa ka nagkadaiyang matang sa depresyon sama sa mga rodent (20-24). Importante, ang mga agonist sa KOR mahimong mosundog sa pipila nga mga aspeto sa stress (25-28). Ang usa ka mekanismo nga kini mahimong mahitabo mao ang pinaagi sa mga interaksiyon tali sa stress peptide corticotropin releasing factor (CRF) ug dynorphin, ang endogenous ligand sa KORs (29): ang dili maayo nga mga epekto sa tensiyon nga makita tungod sa CRF receptor-gipatuman nga pagpadasig sa dynorphin nga pagpagawas ug sa sunod nga pagdasig sa KORs (30, 31). Sa pagsuporta niini nga mekanismo, ang mga antagonista sa KOR nagbabag sa mga epekto sa stress (20, 25, 32-35). Sa kinatibuk-an, kini nga mga resulta nagpakita nga ang mga pagtuon sa mga agonist sa KOR makahatag og igong pagsabot sa mga mekanismo sa utok sa pagtubag sa tensiyon sa mga ilaga.
Ang karon nga mga pagtuon gidesinyo aron mas tukion pag-ayo kon unsaon nga ang taas nga ekspresyon sa ΔFosB makaapektar sa pagkasensitibo sa paghatag og ganti ug malikayan nga stimuli pinaagi sa paggamit sa usa ka single behavioral assay nga sensitibo kaayo sa: ang intracranial self-stimulation (ICSS) nga paradigm. Niini nga pagsulay, ang mga ilaga nga nagdumala sa kaugalingon nga magantihon sa pagdasig sa elektrisidad pinaagi sa mga electrodes nga gitisok sa lateral hypothalamus. Ang mga droga sa pag-abuso nagakunhod sa gidaghanon sa pagpukaw nga nagsustenir sa pagtubag ("mga sukaranan"), samtang ang mga pagtambal nga makahatag og anhedonia o dysphoria sa mga tawo (pananglitan, pagbawi sa droga, antipsychotic nga mga ahente, mga anti-manic nga ahente, kanser sa kappa-opioid [KOR] pagtaas sa mga sukaranan sa ICSS, nga nagpakita nga ang gidaghanon sa pagpukaw nga kaniadto gipatubag dili na epektibo tungod sa resulta sa pagtambal (alang sa pagrepaso, tan-awa 36). Sa ingon, ang ICSS sensitibo sa mga pag-manipulasyon nga makadugang sa ganti, makunhoran ang ganti, o madugangan ang pagdumili. Ang paggamit sa usa ka single behavioral assay aron sa pagtimbang-timbang sa pagkasensitibo sa rewarding ug aversive stimuli ilabi na nga mapuslanon sa transgenic nga mga ilaga tungod kay kini naghimo sa usa ka standardized set of testing nga mga kondisyon ug mga parameter, pagputol tali sa pag-usab sa assay sa mga gikinahanglan nga pagtubag ug kasaysayan sa pagtambal nga makahimong komplikado sa paghubad sa datos. Nakita namon nga ang mga ilaga nga adunay taas nga ekspresyon sa ΔFosB sa dynorphin / substance P-nagpahayag nga mga medium spiny neurons sa NAc ug dorsal striatum adunay taas nga pagkasensitibo sa magantihon nga mga epekto sa cocaine nga inubanan sa pagkunhod sa pagkasensitibo sa stress-like (aversive) nga mga epekto sa KOR agonist U50488, nga nagpatunghag usa ka phenotype nga nagpakita sa mga timailhan sa taas nga kahuyang sa pagkaadik apan nagdugang sa kalig-on sa stress.
MGA MATERIALS AND METHODS
Animals
Ang kinatibuk-an nga 23 inducible, bitransgenic male mice nga nagpahayag sa ΔFosB (11A nga linya) namugna gamit ang usa ka tetracycline-regulated gene expression system (37). Ang mga lalaw nga lalaki nga nagdala sa NSE-tTA ug TetOP-Ø FosB transkendre gibanhaw sa tubig nga adunay doxycycline (DOX, 100 μg / ml; Sigma, St. Louis MO). Ang mga eksperimento nagsugod walo ka semana human sa pagkuha sa mga 13 nga mga ilaga gikan sa DOX aron pagtugot sa usa ka lig-on nga 7 nga pagpadako sa TetOp nga gipataliwad -FosB transgene nga ekspresyon sulod sa dynorphin-positive neurons sa striatum (ΔFosB-ON; 10, 37, 38). Onse ka ilaga nagpabilin sa DOX sa gidugayon nga mga eksperimento ug naglangkob sa usa ka control group (Control). Ang mga ilaga mga littermates nga backcrossed sa usa ka C57BL / 6 background alang sa labing menos 12 nga mga kaliwatan, ug ang gibutang sa tagsa-tagsa sa uban sa ad libitum access sa pagkaon ug tubig sa usa ka 12 h light (7: 00 AM to 7: 00 PM) cycle. Dugang pa, ang 9 nga mga dalaga nga nagdala sa transgene nga NSE-tTA gigamit lang isip ikaduhang kontrol nga grupo; sila gipadako sa DOX, dayon gikuha gikan sa DOX alang sa ~ 8 nga mga semana sa wala pa ang dugang eksperimentasyon (OFF-DOX). Ang mga pamaagi gipahigayon sumala sa 1996 National Institutes of Health (NIH) Giya alang sa Pag-atiman ug Paggamit sa Mga Hayop sa Laboratory ug uban sa pagtugot sa Institutional Animal Care and Use Committee sa McLean Hospital.
Immunohistochemistry
Ang transgene overexpression gipamatud sa immunuohistochemistry alang sa FosB (Fig. 1). Ang mga bitransgenic nga mga ilaga gihalad ug ginansya sa trascardially sa 0.1 M phosphate-buffered saline ug 4% paraformaldehyde. Gikuha ang utok dayon, postfixed, ug cryoprotected ingon sa gihulagway kaniadto (14, 38). Ang tisyu gihawiran sa coronal plane ngadto sa 30 mm nga mga seksyon, ug mga seksyon nga immunostained gamit ang usa ka FosB antibody (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Ang pag-angkon sa Diaminobenzidine gigamit sa paghanduraw sa positibo nga mga selula sa FosB. Ang mga imahe nakuha gamit ang usa ka Zeiss Imager 1 image contrast microscope ug digital nga nakuha gamit ang Axiovison software (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Ang mga representatibo nga micrographs gikan sa bitransgenic nga mga ilaga nga nagpakita sa overexpression sa ΔFosB. Ang Nuclear labeling alang sa FosB mas ubos sa mga kontrol nga mga ilaga nga gitipigan sa doxycycline (wala nga panel) kay sa wala gihatag nga doxycycline (tuo). ac = anterior commisure; NAc ...
ICSS
Ang mga ilaga (25-28 g) anesthetized nga adunay intraperitoneal (IP) nga ineksiyon sa usa ka kemikal nga injection sa ketamine-xylazine (80-10 mg / kg Sigma) ug gipanindot sa monopolar stimulating electrodes nga gimando nga stereotactically sa medial forebrain bundle (MFB; gikan sa bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 sa ubos dura, sumala sa atlas sa Paxinos ug Franklin, 2nd ed., 2001). Pagkahuman sa usa ka semana nga panahon sa pagkaayo, ang mga ilaga gibansay sa pagtubag alang sa pag-awhag sa utok sa adlaw-adlaw nga usa ka oras nga sesyon (39). Ang agianan sa pagpabag-o gi-adjust ngadto sa pinakaubos nga kantidad nga mosuporta sa stable nga pagtubag (60 ± 6 nga mga tubag / min) alang sa 3 nga sunod-sunod nga mga adlaw. Kini nga bili gikonsiderar nga "dyutay nga kasamtangan," ug kini nga paagi gigamit kaniadto aron pag-ila sa mga kalainan sa mutation-induced sa basal sensitivity ngadto sa magantihon nga mga epekto sa stimulation (40). Human sa pagsukod sa dyutay nga agianan alang sa matag mouse, kini kanunay nga gigamit. Ang mga ilaga gitugutan sa pagtubag sa usa sa 15 stimulation nga mga frequency nga gipresentar sa descending order (0.05 log10 yunit nga mga lakang) sulod sa kinse ka mga 50 sec nga mga pagsulay. Ang mga pagsulay giunhan sa usa ka 5 ikaduha nga sangkap diin ang dili-contingent stimulation gihatag, nga gisundan sa usa ka 5 sec time-out diin ang pagtubag dili mapalig-on. Ang matag hugpong sa 15 nga mga pagsulay (o "pass") gipresentar, ug ang pagtubag atol sa matag pagsulay sa 50 nga girekord. Sulod sa 3-4 semana sa pagbansay, ang han-ay sa mga frequency nga gigamit gipasibo aron ang mga ilaga motubag pinaagi sa kinatas-an nga 6-7 nga mga frequency nga hugot sa paglatas sa 6 (90 min sa pagbansay). Ang kinaubsan nga frequency nga nagsuporta sa pagtubag (ICSS nga sukaranan, o 'theta-zero') gikompyut gamit ang pinakadako nga kwadrado nga linya sa pinakamaayo nga pag-usisa (36, 41). Sa diha nga ang mga mananap nakita nga adunay lig-on nga mean ICSS nga mga sukaranan (± 10% sa 5 nga sunod-sunod nga mga adlaw), ang epekto sa mga tambal sa paggasto sa ICSS nga sukdanan gisukod.
Pag-eksamin sa droga
Ang Cocaine HCl ug (±) -trans-U50488 methanesulfanoate (Sigma) ang natunaw sa 0.9% saline ug gi-injected nga IP sa usa ka volume nga 10 ml / kg. Ang mga daga mitubag pinaagi sa 3 nga gipasa dihadiha sa wala pa ang paggamot sa druga ug mga sukdanan gikan sa ikaduha ug ikatulo nga agi sa aberids aron makuha ang mga sukaranan (sukaranan ug labing gidaghanon nga tubag) nga mga sukdanan. Ang matag mouse dayon nakadawat og usa ka iniksyon nga droga o sakyanan ug gisulayan alang sa 15 min diha-diha dayon nagsunod sa mga injection. Ang Bitransgenic nga mga ilaga gihatag dosis sa cocaine (0.625-10 mg / kg) o U50488 (0.03-5.5 mg / kg) sa sunod nga pagkasunod. Ang OFF-DOX nga mga ilaga nakadawat lang og cocaine. Ang matag pagtambal sa droga misunod sa usa ka pagsulay sa sakyanan sa miaging adlaw aron maseguro nga ang mouse naulian gikan sa una nga mga pagtambal ug aron mapamenos ang mga epekto sa drug condition. Ang duha ka adlaw nga interval gihatag tali sa cocaine ug U50488 eksperimento. Ingon sa ibabaw, ang mga mananap nga napakyas sa pagpakita sa lig-on nga pagtubag sa baseline wala iapil. Ang mga kalainan sa mga grupo gisulayan paggamit t-test (minimum nga sukod sa kasamtangan), ANOVAs (mga epekto sa mga pagtambal sa droga sa sukaranan ug maximum rate); mahinungdanon nga mga epekto ang gitun-an pa nga gigamit post hoc mga pagsulay (pagsulay ni Dunnett). Sa matag kaso, ang mga pagtandi gihimo base sa null hypothesis nga nagpasabut sa mga kondisyon nga giatiman sa druga dili magkalahi gikan sa kahulogan sa kahimtang nga giatiman sa sakyanan. Tungod kay ang cocaine nahibal-an nga mokunhod sa ganti nga ganti sa ICSS (42), ang mga pagtandi sa mga sakyanan gihimo base sa pangagpas nga ang cocaine mopaubos sa gantihan nga ganti. Sa kasukwahi, tungod kay ang mga kappa agonist gipakita sa pagpataas sa gitas-on nga ganti sa ICSS (23), ang mga pagtandi gihimo ngadto sa sakyanan base sa pangagpas nga U50488 sa samang paagi makabayaw sa mga sukdanan sa ganti. Ang mga placement sa elektrod gipamatud sa histolohiya (Fig. 2).
Ang representante nga micrograph nagpakita sa makapadasig nga placement sa elektro alang sa ICSS (arrow). LHA = lateral hypothalamic area; fx = fornix. Scale bar = 250 μm.
MGA RESULTA
ΔFosB overexpression ug minimum nga mga lakang karon
Ang tanan nga mga ilaga dali nga nakuha ang pamatasan sa ICSS ug mitubag sa taas nga presyo alang sa stimulation sa MFB. Walay pundok nga mga kalainan sa minimum threshold tali sa mga ilaga nga nagpahayag sa ΔFosB sa striatum ug NAc (ΔFosB-ON) ug kadtong gipabilin sa DOX (Control; t(22)= 0.26, dili mahinungdanon [ns]) (Fig. 3) Kini nagpakita nga ang pagmaniobra sa genetic mismo walay epekto sa pagkasensitibo sa magantihon nga epekto sa lateral hypothalamic stimulation ubos sa baseline conditions.
Ang dili madugay nga ΔFosB overexpression walay epekto sa minimum nga gikinahanglan sa pagsuporta sa ICSS. Gipakita sa Scatterplot ang minimum nga kasamtangan nga (mga bar) nga gikinahanglan aron sa pagsuporta sa maayo nga ICSS nga kinaiya (60 ± 6 nga mga tubag / min) sa tagsa-tagsa nga mga ilaga (napuno nga mga lingin) ...
ΔFosB overexpression ug cocaine effects
Ang cocaine mikunhod sa mga sukaranan nga ICSS nga sukaranan sa tanang mga grupo sa mga ilaga, nga nagpahinabo sa wala nga pagbalhin sa mga function sa frequency-frequency sa ICSSFig. 4A, B). Ang ΔFosB-ON nga mga ilaga mas sensitibo sa magantihon nga mga epekto sa cocaine: usa ka 2 nga pamaagi nga gibalikbalik nga mga pamaagi ANOVA sa mga hinungdan nga ICSS nga sukaranan nga gipadayag nga mga pangunang epekto sa cocaine dose (F(5,65)= 11.20, P<0.01), ug pagtambal sa DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), apan walay dosis × Pakig-uban sa DOX (F(5,65)= 0.87, ns). Ang mga pre-plan contrasts (Dunnett's tests) uban ang saline nga pag-atiman sa sakyanan sulod sa matag grupo nagpadayag nga ang ΔFosB-ON nga mga ilaga (n= 8) nagpakita sa mahinungdanon nga pagkunhod sa threshold sa ICSS sa mga dosis ≥1.25 mg / kg, samtang ang usa ka dosis sa 10 mg / kg gikinahanglan aron makahimo og dakong epekto sa Control (ON-DOX) nga mga mice (Fig. 4C). Ang usa ka 2 nga pamaagi nga gibalikbalik nga mga lakang ANOVA sa maximum nga pagtubag nga mga rate nagpadayag sa usa ka mahinungdanon nga pangunang epekto sa cocaine dose (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Ang giplano nang daan nga mga pagtandi sa pagtambal sa saline nga salakyanan sa sulud sa matag grupo nagpadayag nga ang cocaine nakamugna og pagtaas sa mga epekto sa dosis nga ≥5 mg / kg sa iceFosB-ON nga mga ilaga, nga wala’y epekto sa bisan unsang dosis sa Control mouse (Fig. 4D). Walay pangunang epekto sa DOX treatment (F(1,13)= 1.56, ns), ni adunay dose nga DOX nga interaksyon (F(5,65)= 0.43, ns). Ang DOX nga pagtambal lamang walay epekto sa pagtubag sa dosis sa gisulayan nga cocaine (10 mg / kg) ingon nga Control ug OFF-DOX nga mga grupo nagpakita nga walay kalainan sa ganti nga sukyanan (Fig. 4C, inset; t(14)= 0.27, ns), o pinakataas nga mga pagtubag (Fig. 4D, inset; t(14)= 0.34, ns).
Ang dili madugay nga ΔFexpB overexpression nagdugang sa pagkasensitibo ngadto sa magantihon nga mga epekto sa cocaine. (A, B) Ang mga function nga rate-frequency alang sa matag representante nga mga ilaga sa matag grupo nagpakita sa wala nga pagbalhin sa duha ka grupo nga mas dako sa ΔFosB-ON ...
ΔFosB overexpression ug U50488 epekto
Ang KOR agonist U50488 nadugangan ang mga sukaranan sa ICSS sa mga Kontrol sa mga ilaga, nga nagpahinabog katungod sa pagbalhin sa gidaghanon sa pag-gamit sa gidaghanon sa niini nga grupo, samtang ang ΔFosB-ON nga mga ilaga dili sensitibo sa tambal (Fig. 5A, B). Ang usa ka 2-way-balik nga mga lakang nga ANOVA sa gipasabot nga mga sukaranan sa ICSS nagpakita sa mga pangunang epekto sa dosis sa droga (F(6,60)= 3.45, P<0.01), pagtambal sa DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01), ug usa ka hinungdan nga dosis × Pakig-uban sa DOX (F(6,60)= 2.95, P Post hoc pagsulay (pagsulay ni Dunnett) nagpakita nga, kon itandi sa saline nga sakyanan, U50488 (5.5 mg / kg) nakahatag og mahinungdanong mga elevation sa ICSS nga sukaranan sa Control mice (n= 4) apan walay epekto sa ΔFosB-ON nga mga ilaga (Fig. 5C). Dugang pa, dihay usa ka mahinungdanong kalainan tali sa mga grupo niining dosis. Ang usa ka 2-paagi nga gibalik-balik nga mga lakang ANOVA sa maximum nga pagtubag nga mga presyo nga gipadayag nga walay nag-unang epekto sa dosis (F(6,60)= 1.95, ns) o DOX nga pagtambal (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), ni adunay dose nga DOX nga interaksyon (F(6,60)= 1.31, ns) (Fig. 5D). Gipakita niini nga datos kana U50488 wala kaayo makaapekto sa pagtubag ubos sa mga kondisyon nga nasulayan.
Ang dili madugay nga ΔFosB overexpression nagbabag sa anhedonic nga mga epekto sa U50488. (A, B) Ang mga function nga rate-frequency alang sa matag representante nga mga ilaga sa matag grupo nagpakita sa tuo ...
PANAGHISGOT
Gipakita namon nga ang mga ilaga nga dunay inducible overpression sa ΔFosB sa NAc ug uban pang mga striatal nga mga rehiyon mas sensitibo sa rewarding effects sa cocaine ug dili kaayo sensitibo sa prodepressive effects sa KOR agonist U50488 itandi sa normal nga mga ilaga.
Kini nga mga datos nahiuyon sa kasamtangan nga literatura sa papel nga ΔFosB sa ganti sa droga ug tensiyon, ug ipaabot kini sa daghang mga importante nga mga paagi. Ang nag-una nga trabaho nga adunay mga epekto sa ΔFosB overexpression sa ganti sa droga nga gigamit nga lugar nga pagkondisyon o pagdumala sa kaugalingon nga mga paradigms sa droga10, 11). Ang mga datos gikan sa mga eksperimento sa ICSS nagtabang niini pinaagi sa paghatag sa usa ka 'real-time' nga index sa impluwensya sa mga droga sa pagkasensitibo sa circuitry nga gantihan sa utok. Ang mga pagtuon sa ihalas nga mga ilaga nagpakita nga ang pagmaniobra sa pharmacological makadugang (sama sa cocaine) o pagkunhod (pananglitan, U50488) ang magantihon nga epekto sa stimulation sa MFB (24); Busa ang ICSS naghatag usa ka pamaagi alang sa pag-ihap sa hedonic nga kahimtang samtang ang usa ka hayop ubos sa impluwensya sa usa ka drug treatment. Tungod kay ang mga droga nga nahibal-an nga magantihon o mabalanse sa mga tawo makahimo nga magkalahi (ie mas ubos ug mas taas nga mga sukaranan, matag usa) nga mga output sa rodent ICSS, ang paradigm mahimong mas relihiyoso nga mag-dissociate niini nga mga estado kaysa mahimo nga pagdumala sa kaugalingon nga droga, nagpakita nga ang pagkabusog o ang pagtunga sa mga epekto36). Dugang pa, ang ICSS naglikay sa mga potensyal nga pagsumpo nga ang mga pagtambal sa droga mahimong magamit sa pag-uswag ug pagpahayag sa mga nakat-on nga mga tubag sa klasikal nga mga paradigm sa conditioning nga sagad gigamit sa pagtuon sa ganti sa droga (ie, pagkondisyon sa lugar).
Ang kasayuran sa atong ICSS threshold tin-aw nga nagpakita nga ang induksiyon sa ΔFs nagpalambo sa magantihon nga mga epekto sa cocaine, tungod kay ang tambal naghatag og mahinungdanon nga pagkunhod sa mga sukaranan sa ICSS sa mas ubos nga dosis kay sa mga kontrol sa littermate diin ang overexpression wala mapugos. Ang kamatuoran nga ang ΔFosB-ON nga mga ilaga nagpakita usab nga ang pagtaas sa maximum rate sa pagtubag sa taas nga dosis sa cocaine nagpataas sa posibilidad nga ang epekto sa ΔFosB overexpression sa ICSS nga sukaranan usa ka artipisyal nga gipataas nga kalihokan sa locomotor o kapasidad nga tubag (43). Kini dili mahimo tungod sa daghang mga hinungdan. Una, ang atong pamaagi sa pag-analisar sa pagsukod sa theta-0 naggamit sa usa ka labing kaha nga linya sa kaha nga pinakamaayo ang pagtantiya sa kadugayon nga ang pagpukaw mahimong magantihon. Tungod kay ang rehistro nga algorithm nagababag sa sobra nga mga bili, kini dili kaayo sensitibo sa mga pag-usab nga giaghat sa pagtambal sa mga kapabilidad sa pagsanong; Sa kasukwahi, ang mga pag-usab sa mga kapabilidad nga tubag nga nag-inusara makahimo sa artifactual nga pagbalhin sa mga sukaranan sa paggamit sa M-50, usa ka sukod nga susama sa ED-50 sa pharmacology (tan-awa ang 36, 41, 44, 45). Ikaduha, ang pagtaas sa maximum nga mga rate sa tubag sa ibabaw sa basehan nga mga bili makita lamang sa pinakadako nga dosis sa cocaine, duha ka pilo nga mas taas kay sa kung asa ang mga ICSS nga sukaranan sa ΔFosB-ON nga mga mananap mas ubos kaysa sa kontrol. Sa katapusan, kon ang mga epekto sa ΔFosB sa mga sukaranan sa ICSS maoy tungod sa dili piho nga pagpaaktibo nga mga epekto sa mutation, ang mga ilaga mahimo usab nga gipaabot nga magpakita sa mas sensitibo sa mga epekto sa MFB stimulation mismo, gipakita ingon nga usa ka ubos nga mean minimum nga kasamtangan nga pagsuporta sa rates sa 60 ± 6 nga mga tubag / min, o pinaagi sa pagtaas sa baseline maximum nga mga rate sa pagtubag sunod nga pagtambal sa sakyanan. Wala kami makakita og ebidensya sa bisan hain niini nga mga epekto. Gipakita niini nga mga findings nga ang sobrang pagpaabut sa FosB hinungdan sa taas nga pagkasensitibo sa maayo (sa ubos nga taas nga dose) ug stimulant (sa taas nga dosis lamang) nga epekto sa cocaine. Ang usa ka susama nga sumbanan sa mga epekto gikataho kaniadto sa mga ilaga nga adunay usa ka mutation nga nagpatunghag mga timailhan nga mania (40).
Makaiikag, ang sobrang pag-uswag nga ΔFosB nagwagtang sa threshold-pagpadako, pag-depressive nga mga epekto sa U50488. akosama nga ang KOR agonist nga pagtambal mahimong mosundog sa pipila ka mga epekto sa tensiyon (25-28), kini nga pagkaplag usa ka timaan nga kalig-on; Sa pagkatinuod, ang ΔFosB overexpression nalambigit sa pagkalig-on sa depressive-like effects sa chronic social defeat nga kapit sa pagpili sa sucrose ug social interaction (14, 46).
Ang stress nagdugang sa ekspresyon sa dynorphin (47, 48), ug ang mga antagonist sa KOR manganak og sama sa mga antidepressant ug anti-stress nga mga epekto (20, 32, 47, 49). Dugang pa, ang aversive component sa hypothalamic-pituitary-adrenal nga activation nga axis nga nag-uban sa tensyon gimugna sa dynorphin, sama sa pagkondenar sa mga ilhanan sa paglangoy sa paglangoy o korticotrophin releasing factor ang gibabagan sa KOR antagonists o dynorphin gene knockout (30). Ang mga ilaga nga gigamit niini nga mga eksperimento nagpakita sa sobra nga sobrang pagpaabot sa Fosb sa dynorphin neurons sa striatum. Kini sa baylo nagpakunhod sa dynorphin nga ekspresyon niini nga mga neuron (38), usa ka epekto nga mahimong gipaabut nga makunhuran ang baseline function sa sistema sa KOR sa utok. Dugang pa, tungod kay ang activation sa KOR naghatag sa pagpagawas sa dopamine (DA; 22, 50), usa ka transmiter nga nahibal-an nga adunay usa ka importante nga papel sa pagsuporta sa ICSS (51-53), kini nga epekto mahimo usab nga ipasabut sa usa ka bahin kung nganong ang ΔFosB overexpressing nga mga ilaga nagpakita sa dugang nga sensitibo sa cocaine reward. Ang kamatuoran nga kini nga mga ilaga nakapagawas na sa tono sa dynorphin uban sa usa ka walay pagkasensitibo sa prodepressive-sama nga mga epekto sa mga exogenous nga mga agonist sa KOR nagpataas sa posibilidad nga ang mutation mopatungha sa mas lapad nga set sa mga neuroadaptaton nga makahimo sa pagbalanse sa mga sistema sa 'anti-reward' sa utok (54).
Dili igsapayan kung gipahinabo sa dili pa dugay nga pagkaladlad sa mga droga sa pag-abuso o pinaagi sa stress, ang induksiyon sa ΔFosB ug sa dynorphin mahimong lantawon nga lahi nga neuroadaptations. ΔFosB makita nga positibo nga nag-impluwensya sa pagkasensitibo sa nagkadaiyang mga parmakolohikal ug natural nga mga ganti (10, 11, 15). Ang sistema nga dynorphin-KOR, hinuon, nagpakita nga ang gipilit nga mga estado sama sa mga prodepressive nga naglakip sa mga elemento sa anhedonia, dysphoria, ug pag-ayad sa mga tawo ug mga mananap sa laboratoryo (19, 21, 35, 55).
Ubos sa mga kondisyon nga dili pathological, kini nga mga pagpaangay mahimo nga mag-offset sa usa'g usa, nga moresulta sa usa ka susama nga homeostatic nga tubag sa mga impluwensya sa gawas sa hedonic tono. Tungod sa ebidensya nga ang excitability sa NAc medium spiny neurons nagkadaiya nga nagkadaiya sa mood state (14, 56, 57), ΔFosB mahimong mogamit sa proteksiyon batok sa dysphoria-inducing stressors pinaagi sa pagkunhod sa excitability niining mga cells pinaagi sa gipaayo nga ekspresyon sa GluR2 (10), nga mipabor sa pagporma sa GluR2 nga adunay, calcium-impermeable AMPA receptors (gisubli sa 58).
Sa kasukwahi, ang mga dynorphin o KOR agonists mahimo nga makapaputol sa taas nga ang-ang sa DA nga nag-uban sa pagkaladlad sa droga sa pag-abuso (59). Ang pagkagumon ug depresyon diha sa mga tawo sagad nga komorbidido ug mapugngan sa tensiyon sa kinabuhi (60-62). Sa kasukwahi, ang phenotype sa ΔFosB nga nagpahayag sa dugang nga mga ilaga mao ang usa sa gipaayo nga pagpangita sa droga apan ang kalig-on sa depressive nga mga epekto sa tensiyon. Ang mga mekanismo nga nagpaluyo niini nga disosiasyon dili klaro, apan tingali kini tungod sa limitado nga sumbanan sa ΔFosB overexpression nga gipakita sa mga kini nga mga ilaga. Ang taas nga striatal nga ΔFosB ug ang mosunod nga pagkunhod sa dynorphin duha lamang sa daghang mga neuro adaptation nga nag-uban sa pagkaladlad sa droga ug stress63, 64). Tungod niini, dili na sila hingpit nga mosanay sa hugpong sa mga pagbag-o nga miresulta sa mga komon nga mga sintomas sa pagkaadik ug depresyon. Importante usab nga ipasiugda nga kini nga mga pagtuon nagtubag sa mga epekto sa ΔFosb lamang, ug nga ubos sa normal nga mga kahimtang ang pagkaladlad sa mga droga sa pag-abuso ug tensiyon hinungdan sa mas temporaryo nga pagtaas sa pagpahayag sa ubang mga protina sa pamilya Fos nga wala tun-an dinhi, lakip ang full-length FosB (9).
Sa sumada, gigamit namon ang ICSS sa transgenic nga mga ilaga nga nagpahayag sa ΔFosB aron ipakita nga kini nga manipulasyon sa genetic nagdugang sa magantihon nga mga epekto sa cocaine. Nakaplagan usab namo nga kini nagtugot sa pagbatok sa mga prodepressive effects sa KOR nga pagpaaktibo sa U50588. Tungod kay ang sistema sa dynorphin-KOR usa ka mahinungdanon nga tigpataliwala sa mga epekto sa kapit-os sa stress, kini nga mga datos nahiuyon sa pangagpas nga ang ΔFosB nagdugang sa pagkasensitibo samtang dungan nga nagpakunhod sa pagtubag sa mga stressor. Sa ingon, ang pagpalambo sa ΔFosB nga ekspresyon mahimong ubos sa pipila ka mga kahimtang nga nagpasiugda sa pagkalig-on.
MGA TUN-ANANG BAHIN
Kini nga pagtuon gisuportahan sa National Institute on Drug Abuse ug National Institute of Mental Health (DA026250 ngadto sa JWM, MH51399 ug DA008227 sa EJN, ug MH063266 sa WAC).
Mga footnote
Pagdawat sa Publisher: Kini usa ka file nga PDF sa usa ka wala'y nabasa nga manuskrito nga gidawat alang sa pagmantala. Ingon sa usa ka pag-alagad sa among mga kustomer nga kami naghatag niining sayo nga bersyon sa manuskrito. Ang manuskrito magaagi sa pagkopya, pagporma, ug pagsusi sa resulta nga pruweba sa wala pa kini ma-publish sa iyang katapusan nga mapili nga porma. Palihug timan-i nga sa panahon sa mga kasayuran sa proseso sa produksyon mahimo nga madiskobrehan nga maka-apekto sa sulod, ug ang tanan nga legal nga mga pagsupak nga magamit sa journal pertain.
DISCLOSURE / CONFLICTS OF INTEREST
Sulod sa nangaging mga tuig sa 3, si Dr. Carlezon nakadawat og bayad gikan sa HUYA Biosciences ug Myneurolab.com. Siya naghupot sa daghang mga patente ug mga patent application nga wala'y kalabutan sa buhat nga gihulagway niini nga taho. Walay personal nga pinansyal nga kabtangan nga mahimong gihunahuna nga naglangkob sa panagbangi sa interes. Si Dr. Nestler usa ka consultant alang sa PsychoGenics ug Merck Research Laboratories. Si Dr. Muschamp, Dr. Robison, ug Ms Nemeth wala magreport nga walay biomedical financial interst o potensyal nga mga panagbangi sa interes.
mga pakisayran
1. Paglaum B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Pagdumala sa gilayon nga pagpahayag sa sayo nga gene ug AP-1 nga nagbugkos sa ratel nucleus accumbens pinaagi sa chronic cocaine. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764-5768. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Gikan sa panukmod sa paglihok: ang praktikal nga interface tali sa limbic system ug sa sistema sa motor. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr., Thomas MJ. Ang biological substrates sa ganti ug pag-ayad: usa ka nucleus accumbens activity hypothesis. Neuropharmacology. 2009; 56 Suppl 1: 122-132. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Ang nucleus nag-accumbens ingon nga usa ka komplikado nga nagkalain-laing nagkalainlain nga neuronal ensemble: usa ka pagsumpay sa mga kinaiya sa kinaiya, electrophysiological ug anatomical. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Pagpatid sa kinaiya: ang neural nga basehan sa nakagamot nga kinaiya sa pagkaadik sa cocaine. Si Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212-219. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
6. Paglaum BT, Nye HE, Kelz MB, Kaugalingon DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, ug uban pa. Ang pagtudlo sa usa ka dugay nga AP-1 nga komplikado nga gilangkuban sa giusab nga Fos-sama nga mga protina sa utok pinaagi sa chronic cocaine ug uban pang mga chronic nga mga pagtambal. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, ug uban pa. Pagdumala sa delta FosB ug FosB nga mga protina pinaagi sa electroconvulsive seizure ug cocaine treatments. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: usa ka switch sa molekula alang sa dugay nga pagpaangay sa utok. Research Molecular Brain. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Transcriptional mekanismo sa pagkaadik: papel nga ΔFosB. Philosophical Transactions sa Royal Society B: Biological Sciences. 2008; 363: 3245-3255. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ang ekspresyon sa deltaFosB sa transcription factor sa utok nagkontrol sa sensitibo sa cocaine. Kinaiyahan. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Ang Striatal cell-espesipiko nga overexpression sa DeltaFosB nagdugang sa insentibo alang sa cocaine. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, ug uban pa. Pagsag-ulo sa deltaFosB sa mga kaundan sa utok nga may kalambigitan human sa malisod nga tensiyon. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr. Ang dugay-dugay nga pag-usab sa mesocorticolimbic nga mga istruktura human sa gibalik-balik nga pagkapildi sa sosyal nga kapildihan sa mga ilaga: ang panahon sa mu-opioid receptor mRNA ug FosB / DeltaFosB immunoreactivity. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, ug uban pa. ΔFosB sa ganti sa utok nga mga sirkito naghusay sa kalig-on sa stress ug antidepressant nga mga tubag. Nature Neuroscience. 2010; 13: 745-752. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Ang Impluwensya sa FosB sa Nucleus Nagdulot sa Kinaiya nga May Kaugalingon nga Ganti. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 10272-10277. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Ang overexpression sa Delta FosB sa mga accumben sa nucleus nakapausbaw sa seksuwal nga ganti sa babaye nga Hamster sa Syria. Mga gene Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. Ang DeltaFosB sa mga accumbens sa nucleus hinungdanon alang sa pagpalig-on sa mga epekto sa seksuwal nga ganti. Mga gene Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis nga gipataliwad sa kappa opiate receptors. Science. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Usa ka pagrepaso sa mga kabtangan sa spiradoline: usa ka potent ug napili nga kappa-opioid receptor agonist. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187-198. [PubMed]
20. Mague SD. Antidepressant-Sama sa mga Epekto sa kappa -Opioid Receptor Antagonists sa Gipugos nga Swim Test sa mga ilaga. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003; 305: 323-330. [PubMed]
21. Ang mga epekto sa kappa-opioid receptor ligands sa intracranial self-stimulation sa mga ilaga. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Ang mga epekto sa depresive sa kappa-opioid receptor agonist nga salvinorin A sa kinaiya ug neurochemistry sa mga ilaga. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440-447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Ang Kappa-Opioid Agonist U69,593 Blocks nga Pagdugang sa Cocaine-Induced sa Brain Stimulation Reward. Biological Psychiatry. 2008; 64: 982-988. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Nausab ang pagkasensitibo ngadto sa magantihon ug malikayan nga mga droga sa mga ilaga nga dali nga ma-disruption sa cAMP nga pagtubag sa elemento nga nagbugkos nga protina sa sulod sa nucleus accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioid receptor antagonism ug prodynorphin gene disruption block nga gipa-aghat sa mga tubag sa panggawi. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
26. Ang McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Sa wala pa ang pagpaaktibo sa mga kappa opioid receptors sa U50,488 mimics nga gibalikbalik nga napugos nga paglangoy sa tensiyon aron makontrol ang cocaine nga gipalabi ang pagpalabi. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 787-794. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Ang pagkapildi sa sosyal nga mga tubag sa panglantaw sa stress gipatunga sa endogenous kappa opioid system. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1241-1248. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Ang pag-aktibo sa endogenous kappa opioid nag-agad sa mga kakulangan sa pagkat-on ug panumduman tungod sa stress. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin usa ka piho nga endogenous ligand sa kappa opioid receptor. Science. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
30. Ang Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Ang dysphoric nga bahin sa tensyon gipadagan pinaagi sa pagpaaktibo sa dynorphin kappa-opioid system. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, ug uban pa. Ang gipili nga p38α MAPK pagtangtang sa serotonergic neurons og stress-resilience sa mga modelo sa depresyon ug pagkaadik. Neuron. (Sa press) [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
32. Ang Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Altered response sa cocaine ug nadugangan ang immobility sa napugos nga paglangoy sa test nga may kalabutan sa taas nga cAMP nga pagtubag sa elemento nga nagbutang sa elemento sa protina sa nucleus accumbens. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Mga nagkalainlain nga epekto sa novel nga kappa opioid receptor antagonist, JDTic, sa pagbalik sa cocaine-nga gipangita sa mga stressors sa footshock vs cocaine primes ug sa mga antidepressant sama sa mga epekto sa mga ilaga. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anxiolytic-Sama sa mga Epekto sa κ-Opioid Receptor nga mga antagonista sa Mga Modelo nga Wala Matun-i ug Pagkat-on sa Kahadlok sa Mga Tikod. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007; 323: 838-845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stress, ug depresyon. Brain Res. 2010; 1314: 56-73. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intracranial self-stimulation (ICSS) sa mga ilaga aron tun-an ang neurobiology sa pagdasig. Mga Protokol sa Kinaiyahan. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Mga transgenic nga mga hayop nga dunay inducible, target nga gene expression sa utok. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Usa ka importante nga papel alang sa ΔFosB sa nucleus accumbens sa aksyon nga morphine. Nature Neuroscience. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine ug SKF-82958 potentiate brain stimulation reward sa Swiss-Webster nga mga ilaga. Psychopharmacology. 2002; 163: 238-248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, ug uban pa. Ang kinaiya nga sama sa Mania tungod sa pagkabalda sa CLOCK. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6406-6411. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psychophysical nga pamaagi alang sa mapping behavior substrates gamit ang usa ka switchable elektrod. Brain Res Bull. 1982; 8: 693-701. [PubMed]
42. Maalamon nga RA. Gidugangan nga mga droga ug pahulam sa stimulation sa utok. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [PubMed]
43. Liebman JM. Nagpihigpihig tali sa ganti ug pasundayag: usa ka kritikal nga pagrepaso sa intracranial self-stimulation methodology. Si Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45-72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Ang curve-shift paradigm sa self-stimulation. Si Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
45. Rompre PP, Maalamon nga RA. Ang interioid-neuroleptic interaction sa brainstem self-stimulation. Brain Res. 1989; 477: 144-151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, ug uban pa. Ang sangkap nga tubag sa serum nagpalambo sa kalig-on sa kanunay nga tensiyon sa katilingban pinaagi sa pagpasulod sa DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Ang tensiyon nagdugang sa immunoreactivity sa dynorphin sa limbic brain regions ug ang antagonism sa dynorphin og mga epekto sa antidepressant. J Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, ug uban pa. Gipamenos sa Desipramine ang stress-activate dynorphin expression ug CREB phosphorylation sa NAc tissue. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704-712. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Ang pagpugong sa pagtubag sa cAMP nga pagtubag sa protina nga elemento o ang dynorphin sa nucleus accumbens og usa ka antidepressant-sama nga epekto. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Gisupak ang aktibo nga mga opioid nga endogenous nga sistema nga modula sa mesoprak nga dopaminergic nga agianan. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046-2050. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Dinamiko nga pagbag-o sa tono sa dopamine atol sa pagpugong sa kaugalingon sa ventral tegmental area sa mga ilaga. Pag-research sa Brain Behavioral. 2009; 198: 91-97. [PubMed]
52. Ikaw ZB, Chen YQ, Maalamon RA. Dopamine ug glutamate release sa nucleus accumbens ug ventral tegmental area sa ilaga nga nagsunod sa lateral hypothalamic self-stimulation. Neuroscience. 2001; 107: 629-639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Ang mga prediktimado ug dili matag-an nga mga ganti makahimo og susama nga mga kausaban sa tono sa dopamine. Behavioral Neuroscience. 2007; 121: 887-895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Pagkaadik ug Sistema sa Pag-antos sa Utok. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Ang Enadoline, usa ka pinili nga kappa opioid agonist: itandi sa butorphanol ug hydromorphone sa mga tawo. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 151-162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. Ang CREB modulates sa excitability sa nucleus accumbens neurons. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Ang Hedonic ug nucleus nga accumbens neural tubag ngadto sa usa ka natural nga ganti nga gihan-ay sa aversive conditioning. Pagkat-on sa Mem. 2010; 17: 539-546. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Mga mekanismo sa regulasyon sa mga receptor sa AMPA sa synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin ug ang pathophysiology sa pagkaadik sa droga. Theresa. 2007; 116: 306-321. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Mga sakit sa paggamit sa substansiya sa mga pasyente nga adunay posttraumatic stress disorder: usa ka pagrepaso sa literatura. Am J Psychiatry. 2001; 158: 1184-1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Ang mga sakit sa pangisip isip mga risgo nga hinungdan sa paggamit, pag-abuso ug pagsalig sa paggamit sa substansiya: mga resulta gikan sa 10 nga tuig nga pag-follow up sa National Comorbidity Survey. Pagkaadik. 2010; 105: 1117-1128. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Pag-uswag sa kalisud sa depresyon: Usa ka sistematikong pagrepaso sa empirical nga literatura ug rekomendasyon alang sa umaabot nga pagtuon. Clin Psychol Rev 2010; 30: 582-593. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mga mekanismo sa pagkahilig sa pagkagumon: ang papel sa pagtuon ug panumduman nga may kalabutan sa ganti. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Ang stress-ug ang allostasis-nga gipa-aghat nga plasticity sa utok. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [PubMed]
;