Nagbuhat nga Papel sa N-Terminal Domain sa ΔFosB sa Tubag sa Stress ug Drug of Abuse (2014)

Neuroscience. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

abstract

Ang nahimo kaniadto nga trabaho naglangkob sa transcription factor, ΔFosB, naglihok sa mga accumben sa nucleus, sa paghusay sa mga makadaot nga mga epekto sa mga droga sa pag-abuso sama sa cocaine ingon man sa paghusay sa pagkapabilin sa kanunay nga tensiyon sa katilingban. Bisan pa, ang mga modelo sa transgenic ug viral gene nga gigamit sa pagtukod niini nga mga FosB phenotypes nagpahayag, dugang pa sa ΔFosB, usa ka alternatibong produkto sa paghubad sa ΔFosB mRNA, gitawag nga Δ2ΔFosB, nga wala ang N-terminal 78 aa nga anaa sa ΔFosB. Aron tun-an ang posible nga kontribusyon sa Δ2ΔFosB sa mga tambal ug mga stress phenotypes, nag-andam kami og usa ka viral nga vector nga nagpahayag sa usa ka punto nga mutant nga porma sa ΔFosB mRNA nga dili makaagi sa alternatibo nga paghubad maingon man usa ka vector nga sobrang nagpahayag sa Δ2ΔFosB lamang. Ang atong mga resulta nagpakita nga ang mutant nga porma sa ΔFosB, kung gipahayag sa sobrang gibug-aton sa nucleus accumbens, gipagawas sa pagpalambo sa ganti ug sa pagkadali nga makita sa atong mga naunang mga modelo, nga walay epekto nga nakita sa Δ2ΔFosB. Ang overexpression sa hingpit nga gitas-on FosB, ang uban pang mga mayor nga produkto sa FosB gene, walay epekto usab. Kini nga mga kaplag nagpamatuod sa talagsaon nga papel sa ΔFosB sa accumbens sa nucleus sa pagkontrol sa mga tubag sa mga droga sa pag-abuso ug kapit-os.

PASIUNA

Ang FFB gi-encode sa FosB gene ug mga homology uban sa laing Fos family transcription factors, nga naglakip sa c-Fos, FosB, Fra1, ug Fra2. Ang tanan nga protina sa pamilya sa Fos paspas ug lumalabay diha sa espesipikong utok nga mga rehiyon human sa mahait nga pagdumala sa daghang mga droga nga pag-abuso [tan-awa ]. Kini nga mga tubag makita nga labing inila sa nucleus accumbens (NAc) ug dorsal striatum, nga importante nga tigpataliwala sa mga rewarding ug locomotor nga mga aksyon sa mga droga. Ang tanan nga mga protina sa pamilya sa Fos, hinoon, dili mahuyang ug mobalik sa basal nga lebel sa sulod sa mga oras sa pagdumala sa droga. Sa kalahian, ΔFosB, tungod sa talagsaon nga kalig-on sa vitro ug sa vivo (; Carle et al., 2006; ), nagtigum sa talagsaon sulod sa sama nga mga rehiyon sa utok human sa balikbalik nga pagkaladlad sa droga (; ; ). Ang mga bag-o nga mga pagtuon nagpakita nga ang kanunay nga pagkaladlad sa pila ka porma sa stress nagpahinumdum usab sa pagtipon sa ΔFosB sa NAc, ug nga ang maong induction mahitabo sa mga hayop nga medyo makasugakod sa deleterious nga epekto sa stress (ie, resilient animals); , ).

Gipakita namon nga ang overexpression sa ΔFosB sa NAc, bisan sa dili mausab nga bitransgenic nga mga ilaga o sa lokal nga giral nga gene transfer, nagdugang sa pagkasensitibo sa usa ka mananap ngadto sa rewarding ug locomotor-activating nga mga epekto sa cocaine ug uban pang mga droga nga pag-abuso (; ; ; ; Robison et al., 2013). Ang ingon nga induction usab pagpalambo sa konsumo sa ug pagdasig alang sa natural nga mga ganti (; ; ; ; ; Pitchers et al., 2009; ), nagdugang sa pahulam sa pag-stimulate sa utok sa intra-cranial self-stimulation paradigms (), ug naghatag sa mga mananap nga mas lig-on sa daghang mga matang sa hinanaling kapit-os (, ). Sa samang paagi, ang mga ilaga nga wala'y pagpahayag sa hingpit nga gitas-on nga FosB, apan nagpakita sa dugang nga ekspresyon ΔFosB, gipakita ang pagkunhod sa pagkasensitibo sa tensiyon (). Gipaluyohan niini nga mga kasayuran ang panglantaw nga ang ΔFosB, nga naglihok sa NAc, nagdasig sa estado nga ganti, mood, ug kadasig.

Bisan pa, usa ka dako nga caveat niini nga mga pagtuon mao nga ang laing produkto sa FosB Gene, nga gitawag nga Δ2ΔFosB, gipahayag usab sa tanan niining genetic mutant nga mga ilaga ug mga viral system system, nga nagbukas sa posible nga kontribusyon sa Δ2ΔFosB ngadto sa mga phenotypes sa kinaiya nga naobserbahan. Ang Δ2ΔFosB gihubad gikan sa usa ka alternatibong start codon nga nahimutang sulod sa ΔFosB transcript sa mRNA (). Kini nga alternatibong paghubad nagdala ngadto sa pagporma sa Δ2ΔFosB, nga kulang sa 78 N-terminal aa sa ΔFosB. Niini nga pagtuon, among gisusi ang papel sa Δ2ΔFosB sa pag-abuso sa droga ug mga estudyo sa kapit-os pinaagi sa pagpahayag sa sobra niini, o ΔFosB o FosB, uban sa AAV (adeno-associated virus) nga mga vector; gigamit namon ang usa ka mutant form nga ΔFosB mRNA nga dili makaagi niining alternatibo nga mekanismo sa paghubad. Ang atong mga resulta nagpamatuod nga ang mga pro-reward ug makit-an nga mga aksyon nga nakita sa mga naunang mga pagtuon sa tinuud gipatuman pinaagi sa ΔFosB ug dili sa duha sa laing mga protenproducts sa FosB gene, full-length FosB o Δ2ΔFosB.

Mga pamaagi

Animals

Sa wala pa ang pag-eksperimento, ang grupo sa C9BL / 11J nga 57-semana nga C6BL / 23J (ang Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) ang grupo nga gibutang sa lima matag cage sa usa ka kolonya room nga gibutang sa kanunay nga temperatura (12 ° C) sa usa ka 7 hr light / dark cycle (mga suga sa XNUMX AM) uban sa ad libitum access sa pagkaon ug tubig. Ang ubang mga eksperimento naggamit bittransic nga mga ilaga diin ang overexpression sa ΔFosB ubos sa kontrol sa tetracycline gene regulation system, sumala sa gihulagway (). Ang mga ilaga gigamit sa doxycycline (aron ipadayon ang gene expression) o sa off doxycycline nga makahimo sa ΔFosB nga ekspresyon. Ang tanan nga mga protocol gi-aprubahan sa Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) sa Mount Sinai.

AAV vectors

Gigamit namon ang AAV2 serotype para sa packaging AAV vectors nga nagpahayag sa full-length FosB, ΔFosB, o Δ2ΔFosB ubos sa human early cytomegalovirus (CMV) promoter sa tawo nga adunay Venus fluorescent protein nga gitaud human sa intervening IRES2 (internal ribosome re-entry site 2). Ang AAV-ΔFosB construct nagpahayag sa usa ka mutant nga porma nga ΔFosB mRNA, diin ang codon nga nagrepresentar sa Met79 gibag-o sa Leu aron mapapas ang alternatibo nga pagsugod nga site nga nagmugna sa Δ2ΔFosB.

Gitransfer sa Viral nga gene

Ang mga ilaga nahimutang sa gagmay nga mga mananap nga adunay stereotoksia nga mga instrumento ubos sa ketamine (100 mg / kg) ug xylazine (10 mg / kg) anesthesia, ug ang ilang mga cranial nga mga nawong gibutyag. Ang 31 ka gauge syringe nga mga dagom bilateral nga gipaubos ngadto sa NAc aron ipahamtang ang 0.5 μl sa AAV vector sa 10 ° angle (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm). Ang mga infusion nahitabo sa usa ka rate nga 0.1 μl / min. Ang mga mananap nga nakadawat og AAV injections gitugutan nga mabawi sa labing menos 24 hr human sa operasyon. Alang sa pagkumpirma sa ekspresyon, ang mga ilaga gipuno ug ginansya nga intracardially sa 4% paraformaldehyde / PBS (phosphate-buffered saline). Ang mga utak giprotektahan sa 30% nga sucrose, ug dayon gibugnaw ug gitipigan sa -80 ° C hangtud nga gamiton. Ang Coronal nga mga seksyon (40 μm) giputol sa usa ka cryostat ug giproseso alang sa pag-scan pinaagi sa confocal microscopy.

Pagsulay sa kinaiya

Ang mga ilaga gitun-an uban ang pipila ka mga sumbanan sa pamatasan sumala sa gimantala nga mga protocol sama sa mosunod:

Talamayon (10 nga mga adlaw) ang kapildihan sa sosyal nga kapildihan gihimo sama gayud sa gihulagway (; ). Sa makadiyut, usa ka eksperimento nga mouse ug usa ka CD1 aggressor ang gibutang alang sa 5 min sa home cage sa CD1. Dayon sila gibulag sa usa ka plastic divider, nga gilatid aron makontak ang mga pahibalo alang sa pahinumdom sa adlaw. Kada buntag alang sa 10 nga mga adlaw, ang eksperimental nga mouse gibalhin ngadto sa usa ka hawla sa laing aggressor mouse. Ang dili pa gipilde nga mga ilaga sa pag-ilog gipailalom sa managsama nga pagpadayag, apan sa uban pang mga C57BL / 6J nga ilaga. Mga pagsulay alang sosyal nga pagpakig-uban gihimo sama sa gihulagway sa una (; ). Sa mubo, ang test mouse gibutang sa usa ka nobela nga arena nga naglakip sa usa ka gamay nga halwa sa usa ka bahin. Ang paglihok (pananglitan, ang gilay-on nga biyahe, gigugol sa panahon sa kasilinganan niining gamay nga halwa) gisusi una sa 150 sec sa dihang ang gamay nga halwa walay sulod, nga gisundan sa usa ka dugang nga 150 sec nga may usa ka CD1 mouse nga anaa sa hawanan. Ang impormasyon sa paglihok nakuha gamit ang software sa EthoVision 5.0 (Noldus).

Gigamit namon ang usa ka sumbanan, dili mapihigon gipalabi nga lugar nga gusto (CPP) nga pamaagi (; Robison et al., 2013). Sa mubo, ang mga hayop pretested alang sa 20 min diha sa usa ka photo-beam nga nagsud-ong sa tulo ka chambered nga kahon nga adunay libre nga pag-access sa mga nagkalain-laing bahin sa kalikopan. Ang mga ilaga dayon gibahin ngadto sa pagkontrol ug mga eksperimento nga mga grupo nga adunay katumbas nga mga marka sa pretest. Human sa pagmaniobra sa eksperimento, ang mga ilaga miagi sa upat ka 30 min training session (alternating cocaine ug saline pairing). Sa adlaw sa pagsulay, ang mga ilaga adunay 20 nga gidili nga access sa tanan nga mga lawak, ug ang iskor sa CPP gikalkula pinaagi sa pagkunhod sa oras nga gigugol sa cocaine-pairahan nga kamara minus nga oras nga gigugol sa saline-pairahan nga kamara. Gipasukod ang aktibo nga aktibidad sa locomotor sa cocaine pinaagi sa mga break sa photobeam sa kahon sa CPP alang sa 30 min kasunod sa matag test injection.

Dugang nga plus maze ang mga pagsulay gihimo pinaagi sa itom nga Plexiglass nga gipaangay sa puti nga ubos nga mga ibabaw aron paghatag og pagtandi (). Ang mga ilaga gibutang sa sentro sa plus maze ug gitugotan nga gawasnon nga masuhid ang maze alang sa 5 min ubos sa pula nga kahayag nga kondisyon. Ang posisyon sa matag mouse sa paglabay sa panahon sa bukas ug closed arm gibantayan sa videotracking equipment (Ethovision) ug usa ka camera nga may kisame.

Kinatibuk-an, ambulatory kalihokan sa locomotor atol sa hugna sa gabii gi-assess sa mga cage sa balay nga adunay photocell grid device (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) nga nag-ihap sa numero sa ambulatory photo beam break sa panahon sa 12 hr period ().

Pag-blot sa Western

Ang mga sample sa NAC gipailalom sa Western blotting nga gihulagway (, ). Ang frozen NAc dissections gi-homogenized sa 100 μl nga buffer nga adunay phosphatase inhibitor cocktails I ug II (Sigma, St. Louis, MO, USA) ug mga protease inhibitors (Roche, Basel, Switzerland) gamit ang ultrasonic processor (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , USA). Ang mga konsentrasyon sa protina natino gamit ang DC protein assay (Bio-Rad, Hercules, CA, USA), ug 10-30 μg nga protina ang gikarga ngadto sa 12.5% o 4% -15% gradient Tris-HCl plyacrylamide gels alang sa electrophoresis fractionation (Bio -Rad). Human sa pagbalhin sa mga protina ngadto sa mga filter sa nitrocellulose, ang mga salaan gipaumol sa usa ka anti-FosB antibody nga nag-ila sa tanan FosB mga produkto sa gene, dayon gamit ang secondary antibody, ug sa katapusan gi-quantify gamit ang sistema sa Odyssey (Li-Cor) sumala sa mga protocol sa pabuhat.

Statistics

Gigamit ang mga ANOVA ug t-test sa estudyante, gitul-id alang sa daghang mga pagtandi, nga adunay kahulugan nga gibutang sa p <0.05.

MGA RESULTA

Sama sa gipakita sa Figure 1A, ang mga FosB Gene encodes mRNAs alang sa full-length FosB ug alang sa ΔFosB. ΔFosB Ang mRNA nahimugso gikan sa usa ka alternatibong splicing event sulod sa Exon 4 sa FosB pangunang transcript; kini nagresulta sa henerasyon sa usa ka wala'y katapusan nga codon ug ngadto sa naputol nga ΔFosB nga protina, nga kulang sa C-terminal 101 aa nga anaa sa FosB. FosB ug ΔFosB Ang mRNA nagpaambit sa sama nga magsugod nga codon sa ATG, nga nahimutang sa katapusan sa 3 sa Exon 1. Nahibal-an kini sukad sa orihinal nga pag-clone sa FosB ang mga produkto nga ang duha ka mRNAs usab nga gipaambit sa alternatibong mga pagsugod sa mga site sa sulod sa Exon 2, gitawag ang Δ1, Δ2, ug Δ3 ATGs. Gipakita kaniadto nga ang gamayng produkto sa protina gikan sa ΔFosB mRNA, apan dili FosB mRNA, pinaagi sa Δ2 ATG; kini nga protina gitawag nga Δ2ΔFosB ug kulang sa 78 aa N-terminal nga rehiyon sa ΔFosB (). Sa kasukwahi, ang mga Δ1 ug Δ3 ATGs morag hilom, tungod kay walay ebidensya sa ilang paggamit sa paghubad sa FosB o ΔFosB mga transkrip.

Figure 1 

Mga lebel sa pagpahayag FosB gene nga mga produkto

Figure 1B naghulagway sa induksiyon sa FosB gene nga mga produkto sa NAc human sa usa ka kurso sa gibalikbalik nga cocaine administration, uban sa mga mananap nga gisusi 2 hr human sa katapusan nga cocaine dosis. Niini nga punto nga punto, ang mga ΔFosB ug FosB nga mga protina nagpakita sa mahinungdanon nga induksiyon sa cocaine, nga walay makanunayon nga induksiyon sa Δ2ΔFosB. Hinumdomi nga ang induksiyon sa ΔFosB ug FosB lahi gikan sa hulagway nga makita sa 24 hr o sobra pa human sa katapusan nga dosis sa droga, kung ang ΔFosB ang gipahinabo tungod sa talagsaong kalig-on sa ΔFosB nga protina (; ; ). Apan, sukwahi sa kakulang sa pagpasulod sa Δ2ΔFosB pinaagi sa gibalikbalik nga pagdumala sa cocaine, ang bitransgenic nga sistema sa mouse nga atong gigamit sa pagpalabi sa ΔFosB ug sa ingon magtuon sa mga sangputanan sa kinaiya niini (; ; ) modala ngadto sa usa ka mahinungdanon, bisan mas ubos nga lebel sa, overexpression sa Δ2ΔFosB dugang sa ΔFosB (Figure 1C). Ang usa ka susama nga ang-ang sa induction sa Δ2ΔFosB nakita uban sa atong viral vectors nga overexpress wildtype ΔFosB (pananglitan, tan-awa Figure 2). Kini nga mga obserbasyon nagpataas sa posibilidad nga ang pipila sa gipahibalo nga mga aksyon sa ΔFosB nga gitaho nga kaniadto mahimo nga mahimong gipataliwala sa bahin pinaagi sa Δ2ΔFosB.

Figure 2

Pinili nga pagpahayag sa FosB gene nga mga produkto nga adunay AAV vectors sa Neuro2A cells

Aron sa pag-ila sa differential nga papel sa ΔFosB batok sa Δ2ΔFosB, kami nakagama sa usa ka AAV nga vector nga sobrang nagpahayag sa Δ2ΔFosB nga mag-inusara, ingon man usa ka bag-o nga vector nga nagpahayag sa usa ka mutant nga porma nga ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) nga dili mahimong ibutang sa alternatibo nga hubad aron makamugna ang Δ2ΔFosB. Ang duha ka mga vectors usab nagpahayag sa Venus isip usa ka timaan sa pagpahayag. Gitandi nato ang mga epekto niining duha ka mga vectors ngadto sa uban, nga nagpahayag sa FosB plus Venus o Venus nga nag-inusara ingon nga kontrol. Ang abilidad sa mga bag-o nga AAV nga mga vectors aron mapili sa pagpahayag sa ilang mga encoded transgenes gipakita sa Figure 2.

Sunod, aron sulayan ang epekto sa matag usa FosB gene nga produkto, nga naglihok sa NAc. sa komplikado nga kinaiya, among gi-inject ang matag usa niini nga mga AAVs ngadto sa utok nga rehiyon bilateral nga managlahi nga mga grupo sa mga ilaga ug, 3 ka semana ang milabay sa diha nga ang ekspresyon sa transgene mao ang maximal (Figure 3A), gihimo ang usa ka battery sa mga pagsulay. Una namong gibana-bana ang abilidad sa FosB ang mga produkto sa gene sa pag-impluwensya sa phenotype sa pro-resilience nga gitaho kaniadto alang sa ΔFosB sa sosyal nga kapildihan nga paradigm (, ), Sama sa gipakita sa Figure 3A, ang pagdumala sa mga ilaga nga nagpahayag nga si Venus lamang ang nagpakita sa gipaabot nga pagkunhod sa kinaiya sa social interaction, usa ka maayong pagkaporma sa marka sa pagkadaling masinati (; ). Ang overexpression sa mΔFosB hingpit nga gibali kini nga phenotype, sukwahi sa Δ2ΔFosB ug FosB nga walay epekto.

Figure 3 

Epekto sa FosB mga produkto sa gene sa NAc sa mga tubag sa kinaiya sa cocaine o tensiyon sa katilingban

Aron masulayan ang matag usa nga sumbanan FosB ang produkto sa gene ngadto sa magantihon nga mga epekto sa cocaine, gipahayag namon ang Δ2ΔFosB mismo, mΔFosB, o FosB bilaterally sa NAc ug gitun-an ang mga hayop sa paradigm nga gipaandam sa kahimtang sa kahimtang. Sama sa gipakita sa Figure 3B, ang bilateral nga overexpression sa mΔFosB sa NAc nagdugang sa lugar nga mga epekto sa conditioning sa usa ka dosis sa cocaine, nga wala makahatag og usa ka mahinungdanon nga dapit nga gusto sa Venus nga nagpahayag sa pagkontrol sa mga hayop. Sa kasukwahi, ang sobrang pagpaabut sa Δ2ΔFosB o FosB walay epekto sa cocaine nga pagkondisyon. Tungod kay gigamit nato ang usa ka threshold nga dosis sa cocaine, nga wala makahatag og usa ka mahinungdanon nga dapit nga gusto sa pagkontrol sa mga hayop, dili nato mapasagdan ang posibilidad nga ang FosB o Δ2ΔFosB makapakunhod sa magantihon nga mga epekto sa cocaine.

Sa katapusan, aron sa pag-usisa sa baseline behaviors, gisusi namo ang kalihokan sa locomotor sa hawanan sa balay sa mga hayop ingon man usab sa kinaiya sa kabalaka sa taas nga lebel ug maze. Ang FosB, mΔFosB, o ang wala'y epekto nga Δ2ΔFosB sa NAc dunay epekto sa kalihokan sa locomotor, bisan pa ang FosB ug Δ2ΔFosB-apan dili mΔFosB-nagpatunghag gamay apan mahinungdanon nga pagkunhod sa kinaiya nga sama sa kabalaka sa taas nga maze (Figure 3D, E). Gipakita niini nga mga datos nga FosB ang ekspresyon sa gene wala mausab sa pag-usab sa kinaiya ubos sa normal nga kondisyon.

PANAGHISGOT

Ang mga resulta sa kasamtangan nga pagtuon nagapamatuud nga ang phenotype nga gitaho nga kaniadto alang sa ΔFosB sa pagkatinuod gipatuman pinaagi sa ΔFosB ug dili sa Δ2ΔFosB, usa nga gihubad nga produkto nga ΔFosB mRNA nga kulang sa N-terminus sa FosB. Samtang ang kaniadto gigamit nga mga galamiton aron masabtan ang ΔFosB usab moresulta sa henerasyon sa ubos nga lebel sa Δ2ΔFosB, gipakita dinhi nga ang overexpression sa NAc sa mutated form nga ΔFosB mRNA, nga dili makamugna og Δ2ΔFosB tungod sa mutation sa alternatibo nga pagsugod nga codon nga nalangkit, pag-recapitulate sa pag-usbaw sa cocaine reward ug sa pagkapreserbar sa stress sa sosyal nga kapildihan nga gitaho kaniadto alang sa ΔFosB (; ). Dugang pa, ang sobrang pagpaabut sa Δ2ΔFosB mismo walay epekto sa cocaine o stress response. Gipakita usab namo, sa unang higayon, nga ang overexpression sa full length nga FosB sa NAc wala usab epekto sa mga tubag sa kinaiya sa cocaine o stress.

Samtang kini nga mga resulta wala maghuna-huna sa posibilidad nga Δ2ΔFosB, isip usa ka gamay nga produkto sa protina sa FosB ang gene, mahimo nga mag-opereyt sa mga epekto sa ubang mga utok nga mga rehiyon o sa mga tisyu sa peripheral, apan ang atong mga natun-an nagpamatuod sa talagsaon nga kontribusyon sa ΔFosB, nga naglihok sa NAc nga ganti circuit, sa pagpalambo sa cocaine reward ug stress resilience.

Talalupangdon nga mga Punto

  • ΔFosB Ang mRNA nagpatubo sa ΔFosB ug ngadto sa ginagmay nga gihubad nga Δ2ΔFosB.
  • Ang overexpression sa ΔFosB lamang nagpamatuod sa pro-reward ug pro-resilience phenotype.
  • Sa kasukwahi, ang Δ2ΔFosB walay epekto sa ganti sa cocaine o kahuyang sa stress.
  • Full-length nga FosB, nga gi-encode sa FosB Ang mRNA, wala usab makaapekto sa ganti o kalig-on.

mga sakripisyo

Kini nga trabaho gisuportahan sa grants gikan sa National Institute of Mental Health ug National Institute sa Drug Abuse, ug sa Ishibashi foundation ug Japan Society alang sa Promotion of Science (JSPS KAKENHI nga numero: 24591735).

Mga footnote

Pagdawat sa Publisher: Kini usa ka file nga PDF sa usa ka wala'y nabasa nga manuskrito nga gidawat alang sa pagmantala. Ingon sa usa ka pag-alagad sa among mga kustomer nga kami naghatag niining sayo nga bersyon sa manuskrito. Ang manuskrito magaagi sa pagkopya, pagporma, ug pagsusi sa resulta nga pruweba sa wala pa kini ma-publish sa iyang katapusan nga mapili nga porma. Palihug timan-i nga sa panahon sa mga kasayuran sa proseso sa produksyon mahimo nga madiskobrehan nga maka-apekto sa sulod, ug ang tanan nga legal nga mga pagsupak nga magamit sa journal pertain.

mga pakisayran

  1. Naa ang LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Ang ekspresyon sa Delta JunD sa nucleus accumbens nagpugong sa sekswal nga ganti sa babaye nga hamon sa Syria. Mga gene Brain Behav. 2013; 12: 666-672. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Kinahanglanon nga papel sa BDNF sa mesolimbic dopamine pathway sa sosyal nga kapildihan nga kapit-os. Science. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Ang wala nga pagtipig nga C-terminal degron domain nakatampo sa talagsaon nga kalig-on sa FosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Ang mga antigens nga may kalabutan sa Chronic Fos: ang mga variant sa deltaFosB nga gigamit sa utok pinaagi sa kanunay nga pagtambal. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB nagdugang sa insentibo alang sa cocaine. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB nagkalain laing modules ang mga direkta ug dili direkta nga paagi sa nucleus accumbens function. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 1923-1927. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  7. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. ΔFosB overexpression sa nucleus accumbens nagpalambo sa seksuwal nga ganti sa babaye nga Syrian hamsters. Mga gene Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB mutant nga mga ilaga: Pagkawala sa malala nga cocaine induction sa Fos nga may kalabutan nga mga protina ug gipataas ang pagkasensitibo sa cocaine's psychomotor ug rewarding effects. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397-10402. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  9. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Ang pagtudlo sa usa ka dugay nga AP-1 nga komplikado nga gilangkuban sa giusab nga Fos-sama nga mga protina sa utok pinaagi sa chronic cocaine ug uban pang mga chronic nga mga pagtambal. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  10. Gikuha gikan sa Bikini, Kelvin MB, Chen J, Carlezon WA, Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Nestler EJ. Ang pagpahayag sa transcription factor nga ΔFosB sa utok nagkontrol sa pagkasensitibo sa cocaine. Kinaiyahan. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. Ang BDNF conditional knockouts nagpakita sa kalainan sa gender sa mga kalabutan sa depresyon. Biol Psychiatry. 2007; 61: 187-197. [PubMed]
  12. Ang Muscamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. ΔFosB nagdugang sa mga rewarding effects sa cocaine samtang nagpakunhod sa pro-depressive nga mga epekto sa kappa-opioid agonist U50488. Biol Psychiatry. 2012; 71: 44-50. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Transcriptional nga mga mekanismo sa pagkaadik: papel sa deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  14. Ang Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Kinahanglanon alang sa pagpadugang sa stress tolerance ug antagonizes locomotor sensitization pinaagi sa FosB. Biol Psychiatry. 2011; 70: 487-495. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Pagsagol sa ΔFosB sa mga rehiyon sa utok nga may kalambigitan human sa talamak nga tensiyon. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Talagsaong sumbanan sa ΔFosB induction sa utok pinaagi sa mga droga sa pag-abuso. Synapse. 2008; 62: 358-369. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB sa accumbens sa nucleus hinungdanon alang sa pagpalig-on sa mga epekto sa seksuwal nga ganti. Mga gene Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  18. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Ang kasinatian sa sekso nagdugang sa ganti sa amphetamine ug nucleus accumbens spinogenesis pinaagi sa dopamine D1 receptor activity ug induction of deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434-3442. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr., McClung CA. Ang kinaiya nga sama sa Mania tungod sa pagkabalda sa CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 6406-6411. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. Ang pagkunhod sa pagpalabi sa pagkaon moresulta sa dugang nga emosyonal ug risgo alang sa pag-usab sa pagkaon. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Pagdumala sa ΔFosB nga kalig-on pinaagi sa phosphorylation. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Ang Phosphorylation sa ΔFosB naghusay sa kalig-on niini sa vivo. Neuroscience. 2009; 158: 369-372. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB sa ganti sa utok nga mga sirkito naghusay sa kalig-on sa stress ug antidepressant nga mga tubag. Nature Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  24. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Ang sangkap nga tubag sa serum nagpalambo sa kalig-on sa kanunay nga tensiyon sa katilingban pinaagi sa pagpasulod sa ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Ang impluwensya sa ΔFosB sa nucleus naangkon sa kinaiya nga may kalabutan sa kinitaan. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB nagmando sa pagpadagan sa ligid. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Usa ka importante nga papel alang sa ΔFosB sa mga accumbens sa nucleus sa aksyon nga morphine. Nature Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]