Ang overexpression sa DeltaFosB nalangkit sa pagkunhod sa cocaine induced suppression sa intake saccharin sa mga ilaga. (2009)

BUOT nga PAGTUON

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

tinubdan

Department of Neural and Behavioral Sciences, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA. [protektado sa email]

abstract

Ang mga ilaga nagpugong sa pag-inom sa saccharin sa dihang kini gipares sa usa ka droga sa pag-abuso (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Pinaagi sa asoy sa tagsulat, kini nga panghitabo, nga gitawag nga pagtandi sa ganti, gituohan nga gihusay pinaagi sa pagpaabut sa mga ganti nga mga kabtangan sa droga (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Bisan tuod ang usa ka dakung bahin wala pa mahibal-an mahitungod sa neural nga basehan sa ganti ug pagkaadik, nahibal-an nga ang overexpression sa ΔFosB nalangkit sa usa ka pagdugang sa sensitization sa druga ug insentibo. Tungod niini, ang mga tigsulat nangatarungan nga ang overexpression sa ΔFosB kinahanglan usab nga mosuporta sa mas dako nga pagpugong sa droga sa usa ka natural nga ganti. Aron sulayan kini nga pangagpas, ang NSE-tTA × TetOp-ΔFosB nga mga ilaga (Chen et al., 1998) uban sa normal o overexpressed ΔFosB sa striatum gihatagan ug access sa usa ka saccharin cue ug unya gi-inject sa saline, 10 mg / kg nga cocaine, o 20 mg / kg nga cocaine. Sukwahi sa orihinal nga panagna, ang overexpression sa ΔFosB nalangkit sa pagkunhod sa pagsumpo sa cocaine-induced sa saccharin intake. Gipasiugdahan nga ang pagtubo sa ΔFosB dili lamang nagdugang sa ganti nga bili sa droga, apan ang bili sa reward sa saccharin cue.

keywords: pagtandi sa pagkomparar, kinaiyanhon nga mga ganti, transgenic nga mga ilaga, CTA, pag-inom

ΔFosB usa ka sakop sa pamilya Fos sa mga butang sa transcription nga nakadawat og daghang pagtagad isip usa ka posible nga molekular nga switch alang sa long-term neuronal plasticity nga nakita sa pagkaadik sa droga (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Kaugalingon, 2001; Nestler, Kelz, & Chen, 1999). ΔFosB mahimong homodimerize (Jorissen et al., 2007) o heterodimerize uban sa JunD (ug sa gamay nga sukod, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, & Morgan, 1998) aron maporma ang activator nga protina-1 complexes (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Ang Activator nga Protein-1, nagbugkos sa activator-1 consensus site (TGAC / GTCA) aron sa pagpalambo o pagpugong sa transcription sa nagkalainlaing mga genes lakip na, apan dili limitado sa, dynorphin, AMPA glutamate receptor subunit GluR2, cyclin-dependent kinase 5 , ug ang nuclear nga kappa B (Chen, Kelz, Paglaum, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner, & Verma, 1991). Sa nucleus accumbens, ang elevation sa ΔFosB nagpugong sa transcription sa dynorphin (McClung et al., 2004, apan tan-awa Andersson, Westin, & Cenci, 2003) apan nagpasiugda sa transcription sa GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), cyclin-dependent kinase 5 (McClung & Nestler, 2003), ug nuclear factor kappa B (Ang et al., 2001). Ang paghanaw sa kadaghanan niini nga mga gene (ug / o ang ilang mga produkto) nakit-an sa pag-impluwensya sa pagkasensitibo sa mga droga sa pag-abuso. Pananglitan, ang overexpression sa GluR2 nga gigamit nga gigamit sa viral-mediated gene sa mga ilaga, o blockade sa dynorphin sa κ-receptor antagonist o-BNI sa mga ilaga, nagdugang sa magantihon nga mga epekto sa cocaine ug morphine, matag usa (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Pila ka mga butang ang makapataas sa ΔFosB sa utok, ug ang taas nga lebel mahimong espesipiko sa rehiyon. Ang kanunay nga tensiyon, mga antipsychotic nga mga droga, ug ang mga droga sa pag-abuso sa tanan nagdugang ΔFosB sa dorsal (caudate-putamen) ug ventral striatum (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Sa ventral striatum (ie, nucleus accumbens), bisan pa niana, ang matag usa niini nga mga butang magkalahi nga ΔFosB sa piho nga mga tipo sa selula. Pananglitan, ang kanunay nga kapit-os nagdugang sa ΔFosB sa dynorphin + / substance nga P + ug enkephalin + nga mga subset sa medium spiny dopamine neurons sa ventral striatum (Perrotti et al., 2004). Ang mga antipsychotic nga mga drogas nagpataas sa ΔFosB sa enkephalin + dopamine neurons sa ventral striatum (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), ug ang mga droga sa abuso nagbayaw sa ΔFosB sa dynorphin + / substance P + dopamine neurons sa ventral striatum (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Kini mao ang ulahing sumbanan sa ΔFosB nga ekspresyon sa dorsal striatum ug sa dynorphin + / substance nga P + dopamine neurons sa nucleus accumbens nga atong gipunting ingon nga "striatal" nga ekspresyon niini nga artikulo (gawas kon nahibaluan) tungod kay kini mao ang sumbanan sa ekspresyon nga labing hinungdanon sa natural nga mga ganti, droga sa pag-abuso, ug pagkaadik (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, ug Kaugalingon, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), ug kini mao ang sumbanan sa pamahayag nga makita sa mga transgenic nga mga ilaga nga gigamit sa atong pagtuon (Kelz et al., 1999).

Makaiikag, ang gibug-aton sa ΔFosB pinaagi sa mga droga sa pag-abuso nagkinahanglan sa laygay kaysa dili maayo nga pagkaladlad (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Busa, bisan pa ang grabe nga pagkaladlad sa mga droga paspas nga nagdugang sa daghan nga mga protina sa pamilya Fos sa striatum, sama sa c-Fos ug FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Paglaum, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), adunay gamay ra nga pagtaas sa ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Apan, sa higayon nga namugna, ang ΔFosB mao ang medyo lig-on ug adunay usa ka in vivo half-life nga labaw pa sa 1 nga semana kon itandi sa 10-12 hr alang sa ubang Fos proteins (Chen et al., 1997). Kini nga kalig-on nagtugot alang sa hinay nga panagtigum sa ΔFosB uban sa malala nga pagkaladlad sa droga. Ang ubang Fos nga mga protina, kon itandi, nagpakita sa usa ka desensitized nga tubag sa paglabay sa panahon (Paglaum et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Busa, ang pagkaladlad sa laygay sa droga nagtugot sa ΔFosB sa pagkab-ot sa lebel diin kini makaapekto sa ekspresyon sa gene ug mahimo nga may kalabutan sa kinaiya.

Adunay nagkadako nga pundok sa mga literatura nga nagpakita nga ang taas nga ΔFosB nagdugang sa gituohan nga bili sa mga droga sa pag-abuso. Pananglitan, ang pagpalabi sa mga dapit nga may kalabutan sa droga, nga gimugna sa gipalabi nga lugar nga gipalabi, gipataas sa mga ilaga nga may taas nga ΔFosB sa striatum (Kelz et al., 1999). Ang pag-angkon ug pagmintinar sa pamatasan sa pagkuha sa droga, ingon man usab ang pagdasig sa pagkuha sa droga, susama nga nadugangan sa mga ilaga nga may taas nga ΔFosB (Colby et al., 2003). Bisan pa ang pag-uswag nahimo sa pagsabut sa mga epekto sa ΔFosB sa daghang mga aspeto sa pagkaadik sa droga, usa ka lugar nga wala pa gi-imbestigar mao ang epekto sa ΔFosB sa gidaghanon sa pagpaubos sa droga sa natural nga mga ganti. Sa mga tawo, kini nga panghitabo gipakita sa pagkunhod sa kadasig alang sa trabaho, mga higala, pamilya, ug kwarta nga ganansya (eg, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell, & Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Ang among datos nagsugyot nga kining makagun-ob nga sangputanan sa pagkaadik sa mga tawo mahimo nga mahisama sa mga ilaga nga gigamit ang sumbanan sa pagtandi nga ganti (Grigson & Twining, 2002). Sa niini nga paradigm, ang pag-access ngadto sa usa ka lain nga palatable saccharin cue nga gisundan sa access sa usa ka drug sa pag-abuso, sama sa morphine o cocaine. Ubos niini nga mga kahimtang, ang mga ilaga ug mga ilaga maglikay sa pag-inom sa lami sa paglaum sa pagdumala sa droga (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Sumala sa panghimatuud nga pagtandi sa panghunahuna, ang pag-inom sa usa ka natural reward cue nga malikayan human sa mga pasaporte nga adunay usa ka droga sa pag-abuso, labing una sa sinugdanan (tan-awa ang Wheeler et al., 2008), tungod kay ang bili sa gustatory stimulus palareho kon itandi sa mga mapuslanon nga mga kabtangan sa droga (Grigson, 1997). Kini nga panglantaw lahi gikan sa dugay nang pag-ayad sa pagtan-ay sa ACA (sa CTA) sa datos-nga ang panan-aw lahi sa sugyot nga ang mga ilaga makalikay sa pag-inom sa lami tungod kay kini nagtag-an sa mga kabtangan sa droga (Nachman, Lester, & Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Kon ang pagtandi sa balak sa balota mao ang husto, bisan unsang kondisyon o kahimtang nga nagdugang sa gituohan nga balor sa drug reward kinahanglan magdugang paglikay sa mas ubos nga sako nga cue. Sumunod, ang drug-sensitive nga mga ilaga sa Lewis nagpakita sa mas dakong paglikay sa usa ka saccharin cue human sa saccharin-cocaine pairings kay sa dili kaayo sensitibo nga Fischer nga mga ilaga (Grigson & Freet, 2000). Gipakita usab sa mga ilaga sa Sprague-Dawley ang mas dakong paglikay sa usa ka lami nga gipauban sa cocaine o sucrose human sa usa ka kasaysayan sa chronic morfine treatment (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). Makapainteres, ang mga droga nga Lewis nga droga ug ang mga ilaga sa Sprague-Dawley nga adunay kasaysayan sa chronic morphine nga pagtambal nakataas sa ΔFosB sa mga accumben sa nucleus (Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Ang eksperimento 1 mas direkta nga nagsusi sa papel sa ΔFosB sa pagpugong sa pagpugong sa pagpaayo sa stimulus (CS) tungod sa pag-usisa sa pagsumpo sa cocaine sa pag-inom sa usa ka saccharin cue sa mga ilaga nga nagpalabi sa kini nga transcription factor sa striatum.

eksperimento 1

Ang mga naunang mga pagtuon nagpakita nga ang mga ilaga nagpugong sa pag-inom sa usa ka cue sa lami kon gipares sa usa ka droga sa pag-abuso sa usa ka paagi susama sa nakita sa mga ilaga (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Sama sa mga pagtuon nga naglambigit sa mga ilaga, kini nga mga pagtuon naggamit sa limitado nga access sa tubig ug usa ka gipalabi nga 0.15% saccharin solution ingon nga CS (Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). Sa kini nga mga eksperimento, ang pagsulod sa usa ka saccharin cue gipugngan sa dihang ang access sa saccharin gisundan sa injection sa 10 mg / kg nga cocaine (sa DBA / 2 nga mice) o 20 mg / kg nga cocaine (sa DBA / 2 ug C57BL / 6 nga ilaga ) cocaine (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Busa, ang Eksperimento 1 nagtimbang-timbang sa pagsumpo sa pag-inom sa 0.15% saccharin cue sa dihang gipares sa saline, 10 mg / kg nga cocaine, o 20 mg / kg nga cocaine sa water-deprived NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A mice. Kining hamtong nga transgenic nga mga ilaga (SJL × C57BL / 6 background) nagpakita sa piniling sobra nga pagpaabot sa ΔFosB sa striatum sa pagtangtang sa doxycycline gikan sa tubig (Chen et al., 1998). Pinasukad sa datos nga nakuha sa mga ilaga, kami naghinabi nga ang taas nga ΔFosB sa maong mga ilaga makadugang sa magantihon nga mga epekto sa droga ug sa ingon mapadali ang pagsumpo sa droga sa pag-inom sa saccharin cue kalabot sa normal nga kontrol sa ØFB.

pamaagi

Mga ulohan

Ang mga hilisgutan mao ang 60 nga lalaki nga NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Usa ka bitransgenic nga mga ilaga. Ang mga ilaga gimugna sa pasilidad sa hayop sa University of Texas Southwestern Medical Center sa Dallas, Texas, ug gipadayon sa 100 μg doxycycline / ml sa inum nga tubig. Kini nga pamaagi nagmintinar sa bug-os nga pagpanumpo sa transparan nga ΔFosB nga ekspresyon ug sa ingon nagtugot alang sa normal nga kalamboan (nga gihulagway sa Chen et al., 1998). Dayon gipadala ang mga ilaga sa pasilidad sa hayop sa Pennsylvania State University College of Medicine sa Hershey, Pennsylvania, ug gikuwarentahan sa mga bulan nga 2 (ang tanan nga mga ilaga gihuptan sa doxycycline atol sa transportasyon ug panahon sa pagkuwarentinas). Sa pagpagawas gikan sa quarantine, katunga sa mga ilaga (n = 30) gikuha ang doxycycline gikuha, ug ang ΔFosB overexpression gitugotan nga ipadayon alang sa 8 mga semana sa dili pa sulayan, ang panahon nga gikinahanglan alang sa labing aksyon ΔFosB (McClung & Nestler, 2003). Ang nahibilin sa mga ilaga (n = 30) nagpabilin sa doxycycline sa gidugayon sa pagtuon. Ang mga ilaga gitimbang tali sa 31.2 g ug 45.0 g sa sinugdanan sa eksperimento ug gipapuyo nga tagsa-tagsa sa standard, tin-aw nga plastic pan cages sa temperatura nga kontrolado (21 ° C) nga pasilidad sa pag-atiman sa hayop nga adunay 12-hr light-dark cycle (mga suga sa sa 7: 00 am). Ang tanan nga mga pag-eksperimento sa pag-manipulate gihimo 2 hr (9: 00 am) ug 7 hr (2: 00 pm) ngadto sa light phase sa cycle. Ang mga ilaga gihuptan nga libre sa pag-abut sa uga nga pagkaon sa Harlan Teklad nga rodent (W) 8604 ug tubig, gawas kung diin kini gipahayag.

kahimanan

Ang tanan nga mga pag-eksperimento sa pag-eksperimento gihimo sa mga cage sa balay. Ang giusab nga Mohr nga gitapos nga mga pipettes gigamit aron sa paghatag sa dH2O ug saccharin access. Ang mga pipette nakumbertir ngadto sa mga silindro sa salamin pinaagi sa pagkuha sa mga tumoy nga tapered. Ang usa ka stopper nga goma nga adunay stainless steel spout nga gisulod sa tunga gibutang sa ubos sa silindro, ug usa ka susama nga stopper sa goma (minus ang spout) nga gitatakan ang ibabaw sa silindro. Pag-inom sa dH2Ang O ug sakarina natala sa 1 / 10 ml.

pamaagi

Ang tanan nga mga hilisgutan gitimbang sa makausa sa usa ka adlaw sa tibuok nga pagtuon. Human sa pagpagawas gikan sa pagkuwarentinas, ug ingon nga gihulagway, ang ΔFosB overexpression nga mga ilaga (n = 30) gikuha sa 100 μg / ml doxycycline. Kini nga mga ilaga nakadawat sa walay duhaduha nga d2O alang sa nahibilin sa pagtuon, ug ang laing katunga sa mga ilaga (n = 30), ang mga normal nga grupo sa ΔFosB, nagpadayon sa doxycycline. Human sa 8 nga mga semana sa ΔFosB overexpression, ang baseline water intake gi-evaluate. Alang sa pagsukod sa baseline, ang tanang mga ilaga gibutang sa iskedyul sa paghikaw sa tubig nga naglangkob sa access sa dH2O (adunay o walay doxycycline depende sa grupo sa pagtambal) alang sa 1 hr nagsugod sa 9: 00 am ug alang sa 2 hr nagsugod sa 2: 00 pm Baseline nga pag-inom ug lawas gibug-aton alang sa 1 nga semana. Atol sa pagsulay, ang tanan nga ilaga nakadawat sa 1 hr nga pag-access sa 0.15% saccharin sa buntag nga gisundan dayon pinaagi sa intraperitoneal injection sa saline (n = 10 / cell), 10 mg / kg nga cocaine (n = 10 / cell), o 20 mg / kg nga cocaine (n = 10 / cell). Ang mga parisan sa taste-drug nahitabo matag 48 hr sa lima ka pagsulay. Aron mahuptan ang hydration, ang tanan nga mga hilisgutan nakadawat sa 2 hr access sa dH2O o 100 μg / ml doxycycline kada hapon ug ang 1 hr access sa dH2O o 100 μg / ml doxycycline kada buntag tali sa mga trials sa conditioning, ingon nga gitino sa assignment sa grupo. Ang Saccharin nakuha gikan sa Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, ug cocaine HCl nga gihatag sa National Institute on Drug Abuse. Ang solusyon nga saccharin gipresentar sa temperatura sa lawak.

Mga Resulta ug Panaghisgutan

CS intake

Ang pag-inom ug timbang sa lawas gi-analisar gamit ang 2 × 3 × 5 mixed factorial analysis sa variance (ANOVAs) nga nagkalainlain nga pagtambal (normal kumpara sa overexpression sa ΔFosB), tambal (saline, 10 mg / kg nga cocaine, o 20 mg / kg nga cocaine) pagsulay (1-5). Gipahigayon ang mga test sa post hoc, kung angay, gamit ang Neuman-Keuls nga mga pagsulay nga adunay alpha nga .05. Pagtan-aw sa Figure 1 nagpakita nga ang overexpression sa ΔFosB sa striatum nalangkit sa usa ka pagkunhod kay sa usa ka pagdugang sa pagpugong sa cocaine sa pag-inom sa saccharin cue.

Figure 1 

Pag-inom (ml / 1 hr) sa 0.15% saccharin nga nagsunod sa lima ka pasaporte nga adunay intraperitoneal injection sa saline, 10 mg / kg cocaine, o 20 mg / kg cocaine sa NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line normal (wala nga panel) o taas ...

Ang pagsuporta alang niining obserbasyon gihatag pinaagi sa pag-analisar sa post hoc sa usa ka mahinungdanon nga Treatment × Drug × Pagsulay nga pakigsulti, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Sa piho nga paagi, ang mga sangputanan sa post hoc Newman – Keuls nga mga pagsulay nagpakita nga bisan ang 10 mg / kg nga dosis sa cocaine dili epektibo sa pagpaminus sa pag-inom sa CS sa parehas nga mga grupo sa pagtambal (p > .05), ang dosis nga 20 mg / kg dili kaayo epektibo sa mga ilaga nga adunay taas nga ekspresyon sa ΔFosB (tan-awa Figure 1, tuo nga panel). Kana, bisan pa ang pagtambal sa 20 mg / kg nga dosis sa cocaine nagpakunhod sa pag-inom sa saccharin cue nga may kalabotan sa mga kontrol sa saline treat sa matag grupo sa mga Pagsulay 2-5 (ps <.05), ang mga ilaga nga adunay taas nga ekspresyon sa ΔFosB nakonsumo labi ka daghan sa saccharin cue nga gipares sa 20 mg / kg cocaine kaysa sa normal nga pagpugong sa pagpahayag. Kini nga sundanan sa pamatasan hinungdanon sa Mga Pagsulay 3–5 ( ps <.05).

Timbang sa lawas

Ni ang sobrang pagpaabut sa ΔFosB sa striatum o pagkaladlad sa droga kamahinungdanon nga gibag-o ang gibug-aton sa lawas. Kini nga konklusyon gisuportahan sa usa ka dili mahinungdanong pangunang epekto sa pagtambal, F <1, o tambal, F(2, 53) = 1.07, p =. 35. Ang nag-unang epekto sa mga pagsulay mahinungdanon, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, gipakita nga ang gibug-aton sa lawas nausab sa sunod-sunod nga mga pagsulay. Sa katapusan, bisan kung ang 2 × 3 × 6 nga gisubli nga mga lakang nga ANOVA nagpadayag usa ka hinungdanon nga Pakigtambal × Pakigbulig × Pagsulay sa pagsulay F(10, 265) = 4.35, p <.01, ang mga sangputanan sa mga pagsulay sa post hoc dili matago.

Pag-inom sa tubig sa buntag

Pag-inom sa buntag sa dH2O (ml / h) sa mga adlaw tali sa conditioning trials (baseline, Pagsulay W1-W4) gipresentar sa Figure 2 (ibabaw sa wala ug tuo nga mga panel).

Figure 2 

Kahulugan (± SEM) pagkaon sa dH2O sa buntag (ml / 1 hr; ibabaw nga mga panel) ug hapon (ml / 2 hr; sa ubos nga mga panel) sa NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Usa ka ilaga nga adunay normal (mga left panel) o taas (tuo nga mga panel) nga lebel sa ΔFosB sa striatum ...

Ang 2 × 3 × 5 nga mixed factorial ANOVA nagpadayag nga walay bisan unsa nga overexpression sa ΔFosB sa striatum o drug exposure nga kamahinungdanon nga giusab nga buntag dH2O pag-inom sumala sa gipakita sa usa ka dili mahinungdanon nga Paggamit × Pagpakig-ambit sa Pagpili sa Dr × ×F <1). Dugang pa, ni ang punoan nga epekto sa pagtambal, F <1, o tambal, F(2, 53) = 2.55, p =. 09, ni sa Treatment × Drug interaction, F(8, 212) = 1.57, p =. 14, mahinungdanon kaayo ang istatistika.

Pag-inom sa hapon sa tubig

Pag-inom sa dH2O alang sa 2-hr access period sa hapon alang sa tanang mga pagsulay gipresentar sa Figure 2 (ubos sa wala ug tuo nga mga panel). Ang nag-unang epekto sa pagtambal dili mahinungdanon (F <1), nagsugyot nga ang sobra nga pagpahayag sa ΔFosB wala makaapekto sa hapon dH2Pag-intake sa kinatibuk-an. Apan, ang nag-unang epekto sa droga nakabaton sa statistical significance, F(2, 53) = 7.95, p <.001, ingon usab ang pakigsulti sa Pakigbulig × Tabi × Pagsulay, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Ang mga post hoc nga pagsulay sa kini nga three-way ANOVA nagpadayag kaniadtong hapon dH2Ang pag-inom sa 10 mg / kg cocaine nga mga grupo wala kaayo magkalahi gikan sa saline controls (ps> .05). Bisan pa, hapon dH2Ang pag-inom sa asin nakadugang sa 20 mg / kg nga mga grupo kon itandi sa ilang mga kontrol sa saline, ug kini nga epekto mahinungdanon sa conditioning trials diin ang mga ilaga nakalikay sa paggamit sa saccharin cue sa buntag (ie, Mga Pagsulay 3, 4, ug 5 sa mga ilaga uban sa normal nga ΔFosB ug mga Pagsulay 4 ug 5 sa mga ilaga nga may taas nga ΔFosB, ps <.05).

eksperimento 2

Ang mga resulta nga nakuha sa Eksperimento 1 maoy sukwahi sa gipanagna nga base sa kanhi nga gipatik nga datos. Ang mga ilaga nga adunay taas nga ekspresyon sa ΔFosB nagpakita nga mas ubos, imbes nga mas dako, paglikay sa usa ka sako nga cue nga nagsunod sa gibalikbalik nga saccharin-cocaine pairings. Adunay ubay-ubay nga posible nga mga pagpatin-aw alang niini nga mga datos. Ang labing klaro, nga gihatag sa mga literatura, mao nga ang kini nga paradigm sensitibo sa paglihok, imbis nga magantihon, ang mga kabtangan sa droga (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Dugang nga ΔFosB, mahimo nga dili lamang madugangan ang pagtubag sa pagganti sa mga propyedad sa droga, apan mahimong makunhoran ang pagsanong aron malikayan usab ang mga kabtangan sa droga. Kon kini mao ang kaso, nan ang mga ilaga nga may taas nga ΔFosB mahimo usab nga gipaabut nga mopakita sa mas gamay nga LiTA nga gipaagi nga CTAs kay sa mga ilaga nga adunay normal nga pagpahayag sa ΔFosB. Aron masulayan kini nga pangagpas, ang samang mga ilaga gipadagan sa usa ka standard conditioned aversion paradigm nga ilang nadawat nga 1 hr nga pag-access sa usa ka novel nga 0.1 M NaCl nga solusyon ug, pagkahuman dayon niini, gi-injected intraperitoneally nga adunay saline, 0.018 M LiCl, o 0.036 M LiCl.

pamaagi

Mga ulohan

Ang mga hilisgutan mao ang 58 (29 overexpressed ΔFosB ug 29 normal ΔFosB) lalaki nga NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Usa ka mga mouse nga gigamit sa Eksperimento 1. Ang mga ilaga gihimong timbang aron parehas nga maapod-apod ang kasinatian nga kaniadto saccharin-saline o saccharin-cocaine sa mga grupo. Sa panahon sa pagsulay, ang mga ilaga sa eksperimento nga grupo adunay overexpression sa ΔFosB sa striatum sa gibana-bana nga 17 nga mga semana, ug ang tanan nga mga ilaga gitimbang tali sa 31.7 ug 50.2 sa pagsugod sa eksperimento. Gipuy-an sila sa tagsa-tagsa ug gihuptan nga gihulagway sa ibabaw.

kahimanan

Ang kahimanan sama sa gihulagway nga Eksperimento 1.

pamaagi

Ang tanan nga mga hilisgutan gitimbang sa makausa sa usa ka adlaw sa tibuok nga pagtuon. Alang sa pagsukod sa baseline, ang tanang mga ilaga gibutang sa iskedyul sa paghikaw sa tubig nga gihulagway sa ibabaw (1 hr am ug 2 pm), nga adunay o walay doxycycline sumala sa assignment sa grupo. Ang paggamit sa base line ug ang gibug-aton sa timbang natala sulod sa 1 nga semana. Atol sa pagsulay, ang tanan nga ilaga nakadawat sa 1 sa access sa 0.1 M NaCl sa buntag nga gisundan dayon pinaagi sa intraperitoneal injection sa saline (n = 9 / cell), 0.018 M LiCl (n = 10 / cell), o 0.036 M LiCl (n = 10 / cell). Sa mga ilaga, ang suppressive nga epekto sa usa ka 0.009 M dosis sa LiCl gipares sa 10 mg / kg nga dosis sa cocaine (Grigson, 1997). Apan, nga gihatag sa naunang kasinatian sa mga ilaga sa Eksperimento 1 ug ebidensya nga nagpakita nga ang maong kasinatian kaniadto mahimong makapugong sa pagpalambo ug / o pagpahayag sa sunod nga CS-unconditioned stimulus (US) nga asosasyon (Twining et al., 2005), gigamit namo ang mas taas nga dosis sa LiCl (0.018 M ug 0.036 M). Ang mga parisan sa taste-drug nahitabo matag 48 hr sa lima ka pagsulay. Ang tanan nga mga hilisgutan nakadawat sa 2 hr access sa dH2O o 100 μg / ml doxycycline kada hapon ug ang 1 hr access sa dH2O o 100 μg / ml doxycycline matag buntag tali sa mga pagsulay sa conditioning. Ang NaCl nakuha gikan sa Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; Ang LiCl nakuha gikan sa Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Ang solusyon sa NaCl gipresentar sa temperatura sa lawak.

Mga Resulta ug Panaghisgutan

CS intake

Ang pag-intake gi-analisar gamit ang 2 × 3 × 5 mixed factorial ANOVA nga nagkalainlain nga pagtambal (normal kumpara sa overexpression sa ΔFosB), tambal (saline, 0.018 M LiCl, o 0.036 M LiCl), ug mga pagsulay (1-5). Gipahigayon ang mga test sa post hoc, kung angay, gamit ang Neuman-Keuls nga mga pagsulay nga adunay alpha nga .05. Ang epekto sa overexpression sa ΔFosB sa LiCl CTA nga pagkat-on gipakita sa Figure 3.

Figure 3 

Pag-inom (ml / 1 hr) sa 0.1 M NaCl human sa lima ka pasaporte nga adunay intraperitoneal injection sa saline, 0.018 M LiCl, o 0.036 M LiCl sa NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line ) o taas (tuo nga panel) ...

Ang mga resulta sa ANOVA nagpadayag sa usa ka mahinungdanong interaksyon sa Drug × Trials, F(8, 204) = 5.08, p <.001, nga gipakita nga ang tanan nga mga ilaga, dili igsapayan ang ekspresyon sa ΔFosB, naglikay sa pagkuha sa NaCl CS nga gipares sa ahente nga nag-agda sa sakit nga LiCl nga adunay kalabutan sa mga hilisgutan nga gitambal sa asin. Dili sama sa datos sa cocaine nga gihulagway sa taas, ang three-way ANOVA wala moduol sa statistic significance (F <1). Ingon kadugangan, wala’y hinungdan nga epekto sa pagtambal (ie, doxy o tubig; F <1), Pagtambal × Pagsulay sa pagsulay (F <1), o Pagtambal × Pakig-uban sa droga (F <1). Bisan pa, ang pag-obserbar sa datos nga gipakita sa Figure 3 nagsugyot nga ang suppressive nga epekto sa LiCl, sama nianang sa cocaine, mahimo nga mas gamay sa overcressing ΔFosB nga ilaga. Busa, among gi-analisar pag-usab ang mga grupo sa pagtambal nga naggamit sa 3 × 5 mixed factorial ANOVA nga nagkalainlain nga mga tambal ug mga pagsulay. Ang mga resulta sa mga ANOVA nakumpirma sa usa ka mahinungdanong pag-interaksyon sa Pag-Drug × Pagsulay alang sa normal, F(8, 100) = 3.48, p <.001, ug ang sobra nga gipahayag, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB nga mga ilaga. Ang mga pagsulay sa post hoc nagpakita sa usa ka hinungdanon nga pagkunhod sa pag-inom sa CS pinaagi sa labi ka daghang dosis sa LiCl sa Mga Pagsulay sa 3-5 alang sa normal nga mga ilaga ug sa Mga Pagsulay 3 ug 4 alang sa sobra nga pagpahayag nga mga ilaga (ps <.05).

Bisan pa sa usa ka medyo taas nga sampol nga sukod, ang datos sa LiCl mas dalisay kay sa mga datos sa cocaine sa Eksperimento 1. Ang kalainan nga gipakita sa Figure 3 lagmit may kalabutan sa kasaysayan sa saline o cocaine nga pagtambal sa Eksperimento 1. Sa paningkamot nga sulayan kini nga pangagpas, among gi-analisar ang data sa LiCl CTA gamit ang 2 × 2 × 3 × 5 mixed factorial ANOVA nagkalainlain nga kasaysayan (saline vs. cocaine), pagtambal (normal vs. overexpression sa ΔFosB), drug (saline, 0.018 M LiCl, o 0.036 M LiCl), ug mga pagsulay (1-5). Tungod sa pagkayano, ang kasaysayan sa cocaine nagpakita sa aberids nga datos gikan sa mga ilaga nga may kasinatian sa kasinatian sa 10 mg / kg ug sa 20 mg / kg dos nga cocaine. Sama sa mga resulta sa pasiunang pag-analisar, ang upat nga agianan sa pakigsangka napakyas usab nga makakab-ot sa statistical significance, F(8, 180) = 1.34, p =. 22. Ang usa ka kasaysayan sa saccharin-saline o saccharin-cocaine pairings, sa ingon, posibleng makatampo sa kabag-ohan sa datos, apan ang epekto dili parehas, ug ang paglakip sa kasaysayan nga hinungdan dili makatabang sa pagpadayag sa mahinungdanon nga mga kalainan sa istatistika sa kadako sa LiCl- nga hinungdan sa CTA tali sa normal nga ΔFosB nga mga ilaga ug mga ilaga nga adunay overexpression nga ΔFosB. Sa kinatibuk-an, gipugngan sa LiCl ang pag-inom sa NaCl CS, ug bisan tuod adunay kalagmitan alang sa gamay nga mikunhod nga epekto sa overexpressing ΔFosB nga mga ilaga, ang kalainan tali sa mga grupo sa pagtambal wala moduol sa statistical significance.

Gipakita nga ang mga resulta gikan sa Experiments 1 ug 2 nagpakita nga ang mga ilaga nga may taas nga ΔFosB magkaon og dugang sa usa ka sac charin CS human sa saccharin-cocaine pairings ug lagmit nga mokaon labaw pa sa NaCl CS human sa NaCL-LiCl pairings. Ang kalagmitan nga mag-ut-ot sa mas daghang CS-related drug (ilabi na sa Eksperimento 1) mahimong resulta sa pagtaas sa pagkasensitibo sa magantihon nga mga kabtangan sa saccharin ug / o sa NaCl CS tungod kay ang taas nga lebel sa ΔFosB nahilakip sa usa ka pagsaka sa pagtubag sa uban pang mga kinaiyanhong mga ganti sama sa pagkaon nga mga pellets (Olausson et al., 2006) ug ligid nga nagdagan (Werme et al. 2002). Ang eksperimento 3 nagsulay kung kini nga mga ilaga nga adunay taas nga striatal nga lebel sa ΔFosB makahatag og mas dakong pagtagad sa magantihon nga mga kabtangan sa usa ka nagkalainlain nga konsentrasyon sa sucrose ug asin diha sa duha ka botelya nga pag-intake nga mga pagsulay sa tubig.

eksperimento 3

Ang eksperimento 3 gilaraw aron pagsusi sa pangagpas nga ang gipakunhod nga pagsumpo sa CS nga pag-inom pinaagi sa overexpressing ΔFosB nga mga ilaga sa Eksperimento 1 resulta sa pagdugang sa gituohan nga ganti nga dili lamang ang tambal sa pag-abuso, kondili ang natural nga saccharin reward cue. Aron sa pagtimbang-timbang niini nga pangagpas, kami naggamit sa pagsulay nga pag-inom sa usa ug duha ka botelya aron susihon ang epekto sa overexpression sa ΔFosB sa paggamit sa usa ka rewarding (sucrose) stimulus. Dugang pa, nga gihatag ang kalagmitan alang niining mga ilaga nga labaw sa pagkonsumo sa NaCl CS human sa NaCl-LiCl nga mga pagpa-eksperimento sa Eksperimento 2, gigamit usab namo ang usa ug duha ka botelya nga mga pagsulay nga pagsulay aron pagsusi sa epekto sa taas nga ΔFosB sa pagkaon sa nagkalainlaing mga konsentrasyon sa mas "neyutral" nga mga solusyon sa NaCl. Ang tulo ka konsentrasyon sa NaCl (0.03 M, 0.1 M, ug 0.3 M) ug sucrose (0.01 M, 0.1 M, ug 1.0 M) gisusi. Gipasiugda nga kon ang elevation sa ΔFosB magdugang sa magantihon nga bili sa natural nga mga ganti, ang pag-inom sa sucrose kinahanglan nga mas dako sa eksperimento nga mga ilaga kon itandi sa mga kontrol.

pamaagi

Mga ulohan

Ang mga hilisgutan mao ang 28 (14 overexpressed ΔFosB ug 14 normal ΔFosB) lalaki nga NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Usa ka mga mouse nga gigamit sa Eksperimento 1. Sa panahon sa pagsulay, ang mga ilaga sa eksperimento nga grupo adunay overexpression sa ΔFosB sa striatum sa gibana-bana nga 25 nga mga semana. Dugang pa, ang mga ilaga adunay naunang kasinatian sa mga saccharin-sucrose pairings sa usa ka dili malampuson nga anticipatory nga eksperimento nga eksperimento (ang mga pisi nga nagsuportar sa antipara nga kalainan sa mga ilaga anaa pa sa imbestigasyon). Ang mga ilaga gitimbang tali sa 31.5 ug 54.5 g sa sinugdanan sa eksperimento. Sila gipuy-an ug gihuptan sumala sa gihulagway sa una.

kahimanan

Ang kahimanan mao ang sama nga gihulagway sa Eksperimento 1.

pamaagi

Ang tanan nga mga hilisgutan gitimbang ka kausa kada adlaw. Kapin sa 4-day habituation period, ang matag mouse nakadawat sa 1 hr access sa dH2O sa buntag ug 2 sa access sa hapon. Sa tibuok eksperimento, ang mga ilaga nga may taas nga ΔFosB (n = 14) nakadawat dH2O sa pag-rehydrate matag hapon, ug mga ilaga nga adunay normal nga ΔFosB (n = 14) nakadawat sa 100 μg / ml doxycycline. Ang tulo ka konsentrasyon sa NaCl (0.03 M, 0.1 M, ug 0.3 M) ug sucrose (0.01 M, 0.1 M, ug 1.0 M) gigamit isip mga lami. Ang matag konsentrasyon gipresentar ngadto sa mga ilaga atol sa buntag nga 1-hr nga panahon alang sa 3 nga sunod-sunod nga mga adlaw. Ang una nga mga adlaw sa 2 mao ang mga pagpresentar sa usa ka botelya sa tastant ug ang adlaw nga 3rd gilangkoban sa duha ka botelya nga pagpresentar sa tastant ug dH2O. Ang posisyon sa mga botelya gibalanse, wala ug tuo, sulod sa mga grupo ug sa mga sesyon sa duha ka botelya. Ang mga solusyon gipresentar sa usa ka pagsaka nga han-ay, ug ang pag-inom sa NaCl gisulayan sa wala pa ang sucrose. Duha ka adlaw2Ang mga pagsulay lamang sa O maoy gipahigayon tali sa NaCl ug sukmaw nga pagsulay. Ang pag-intake gisukod kada adlaw sa labing duol nga 1 / 10 ml.

Pagtuki sa datos

Ang kasayuran gisusi gamit ang t pagsulay sa alpha nga .05.

Mga Resulta ug Panaghisgutan

Ang kasayuran gikan sa mga pagsulay sa duha ka botelya nga labing matulon-anon ug, sa ingon, gipresentar dinhi (tan-awa ang Figure 4). Ang baseline nga usa ka botelya nga pag-inom sa tubig gipakita usab isip usa ka punto sa pakisayran.

Figure 4 

Ang gitas-on (± SEM) nga gidaghanon (ml / 1 hr) sa usa ka nagkalain-laing konsentrasyon sa NaCl (top panel) ug sucrose (mga sanga sa ubos) dH2O sa NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Usa ka mga ilaga nga adunay normal nga (mga left panel) o taas (tuo nga mga panel) sa ΔFosB ...

NaCl sa NaCl

Sa kinatibuk-an, ang kasaysayan sa CTA nga pagkat-on ngadto sa 0.1 M NaCl nga solusyon human sa mga pasaporte nga ang mga medyo ubos nga dosis sa LiCl wala makapugong sa pagpahayag sa mga pagpugong sa pagpalabi sa gusto sa pagpadaghan sa konsentrasyon sa NaCl kon susihon sa intake test. Sa mga ilaga nga adunay normal nga ΔFosB (ibabaw sa wala nga panel), ang pag-inom sa duha ka labing ubos nga konsentrasyon sa NaCl (0.03 M ug 0.1 M) dili lahi sa pag-inom sa dH2O sa duha ka botelya nga pagsulay (ps> .05). Ang labing kataas nga konsentrasyon sa NaCl (0.3 M), bisan pa, labi ka dili kaayo gusto kaysa dH2O (p <.0001), nahiuyon sa makalikay nga kinaiya sa kini nga konsentrasyon (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002). Sa mga ilaga nga may taas nga ΔFosB (ibabaw nga tuo nga panel), usa ka susama nga sumbanan makita sa konsentrasyon sa NaCl (0.3 M)p <.01), nga gipakita nga ang pagtaas sa ΔFosB wala kaayo hinungdan nga gibag-o ang tubag sa kini nga aversive stimulus. Usa ka lahi nga sundanan, kung giunsa man, nahinabo nga adunay labi ka gamay nga konsentrasyon sa NaCl. Sa piho nga paagi, ang mga ilaga nga adunay taas nga ekspresyon sa ΔFosB nagpakita usa ka pagpalabi alang sa labi ka gamay nga 0.03 M ug 0.1 M nga konsentrasyon sa NaCl kalabot sa dH2O sa duha ka botelya nga pagsulay (ps <.03). Pagtaas sa ΔFosB, pagkahuman, mahimo’g ibalhin ang gusto alang sa labing ubos nga konsentrasyon sa NaCl gikan sa neyutral ngadto sa gusto.

Pagpili sa Sucrose

Pag-analisar sa paggamit t Ang mga pagsulay alang sa dependent nga mga sample nagpakita nga sa mga ilaga nga adunay normal nga ΔFosB, ang pag-inom sa labing ubos nga konsentrasyon sa sucrose (0.01 M) dili lahi sa dH2O (p =. 82). Sa kasukwahi, ang 0.1 M ug 1.0 M sucrose nga mga konsentrasyon mas gipalabi sa dH2O (ps <.0001). Sa mga ilaga nga adunay taas nga ΔFosB, ang sukrosa labi nga gipalabi sa dH2O sa tibuok nga konsentrasyon gisulayan (ps <.02). Ang kini nga nakit-an naghatag suporta alang sa konklusyon nga ang pagtaas sa ΔFosB nagdugang sa pagpalabi alang sa natural nga mga ganti.

Kinatibuk-ang Panaghisgot

Ang datos sa niini nga artikulo nagpakita nga ang elevation sa ΔFosB sa striatum nalangkit sa pagkunhod sa gidaghanon nga pagsumpo sa cocaine sa saccharin intake. Kini nga pagsulay nagsukwahi sa atong orihinal nga panagna nga ang maong mga taas kinahanglan nga mapadali ang mga suppressive nga epekto sa cocaine. Sa piho, ang elevation sa ΔFosB nagdugang sa magantihon nga bili sa mga droga sa pag-abuso (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), ug ang mga hayop nga adunay phenotype nga dunay adiksyon o ang kasaysayan sa pagtambal sa chronic morphine (ang duha nga nagpatubo sa ΔFosB) nagpakita sa mas dako nga pagsumpo sa droga sa sako nga pag-inom kalabot sa mga kontrol (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Importante nga hinumdoman, hinoon, nga ang mga hilisgutan sa miaging mga eksperimento dili lamang gipataas sa FosB, kondili usab sa daghan nga mga adaptasyon nga neuronal nga resulta sa pagkaladlad sa mga droga sa pag-abuso o ang hanap nga phenotype nga adiksyon (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Kini nga mga dugang nga mga pag-usab sa walay pagduhaduha nakatampo sa kinaiya ug nagpresentar sa usa ka posible nga kalibug sa pagsulay sa paghubad sa papel sa ΔFosB, matag se, sa pagpugong sa droga sa paggamit sa CS. Kini nga kalibog gipugngan tungod sa niini nga mga eksperimento (ie, ang tanan nga mga hilisgutan managsama gawas sa mga elevation sa ΔFosB), nga nagtugot alang sa usa ka mas direkta nga paghubad sa papel sa ΔFosB sa panghitabo. Sumala sa nahisgutan sa ibabaw, ang kasamtangan nga datos nagpakita nga ang pagsumpo sa cocaine sa intake sa sakramento nahitabo sa presensya sa taas nga striatal nga ΔFosB, apan ang epekto nadaot sa mga kontrol. Ang pagka-taas sa ΔFosB sa striatum, sa ingon, nagpakunhod sa dili pagpakusog sa pagsumpo sa cocaine sa intake sa sako.

Adunay ubay-ubay nga mga interpretasyon sa mga attenuated nga epekto nga mahimo nga gilakip sa dali nga paagi. Una, posible nga ang mga taas sa ΔFosB mikunhod sa ganti nga cocaine. Kini daw usa ka dili katin-aw nga katin-awan nga gihatag sa daghang literatura nga naglambigit sa taas nga ΔFosB sa usa ka pagdugang sa gituohan nga bili sa cocaine ug uban pang mga droga sa pag-abuso (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Ikaduha, ang pagliplom mahimong nagpakita sa mga pagkalahi sa mga espisye sa pagpugong sa droga ug sa mga epekto sa ΔFosB. Sa makausa pa, ang literatura wala mosuporta niini nga posibilidad tungod kay ang mga ilaga ug mga ilaga nagpakita sa susamang mga uso sa pagpugong sa droga sa CS intake (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) ug pag-amping sa pamatasan pinaagi sa ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Sa katapusan, posible nga ang pagtubo sa ΔFosB makamugna sa usa ka kinatibuk-ang kakuwang sa kakuwang sa kakuwang sa cocaine. Kini nga posibilidad, usab, daw dili tingali tungod kay ang mga pagbungkag niini nga kinaiya dili makita sa pagkat-on o paghimo sa operant behavior (Colby et al., 2003), ug ang pag-angkon sa LiCl-induced CTA wala magkalahi, kamahinungdanon, ingon nga usa ka function sa ΔFosB nga ekspresyon sa Eksperimento 2. Ang ΔFosB nga nagpahayag sa sobra nga mga ilaga usab sa normal nga pamaagi sa Morris water maze ug sa gipalabi nga lugar nga gipalabi (Kelz et al., 1999).

Ang laing posibilidad gipataas sa usa ka tradisyonal nga interpretasyon sa CTA sa datos sa Eksperimento 1. Nga kung ang pagpugong sa cocaine sa pag-inom sa saccharin cue nga gipadagan sa mga kabtangan nga dangan sa droga, unya ang usa makahinapos nga ang taas nga ΔFosB mikunhod, sa labing menos sa bahin, ang epekto niining mga dili maayo nga kabtangan sa droga. Sa pagkatinuod, adunay ebidensya nga ang mga drugas sa pag-abuso adunay mga kabalaka. Ang cocaine gipakita nga makahatag og kalisang sama sa mga tubag sa paglupad (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) ug pagpanalipod sa kinaiya (Blanchard & Blanchard, 1999) sa mga ilaga. Bisan pa, ang kadaghanan nga ebidensya nagsugyot nga ang mga droga sa pag-abuso magpugong sa paggamit sa CS pinaagi sa mga ganti nga mga kabtangan sa droga (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Pananglitan, ang mga samad sa gustatory thalamus (Grigson, Lyuboslavsky, & Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), ang gustatory thalamocorticol loop (Geddes, Han, & Grigson, 2007), ug insular cortex (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller, & van der Kooy, 1986) nagbungkag sa pagsumpo sa usa ka sako nga cue sa sucrose ug mga droga sa pag-abuso, apan dili sa LiCl. Sa susama, ang pinili nga mga matang sa ilaga nagpakita sa pagpugong sa pagpugong sa usa ka droga nga pag-abuso o sucrose sa US, apan dili alang sa usa ka LiCl US (Glowa, Shaw, & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Ang susama nga mga pagsabwag gipakita uban sa pag-manipulasyon sa paghikaw sa kahimtang (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) ug sa mga ilaga nga adunay kasaysayan nga morphine (Grigson et al., 2001). Dugang pa, sa Eksperimento 3 ug 2, ang pagtubo sa ΔFosB wala'y epekto sa bisan wala nga kondisyon o sa gikondisyon nga tubag sa aversive stimuli, sa tinagsa. Busa, kon itandi sa normal nga mga ilaga, ang mga ilaga nga may taas nga ΔFosB nagpakita sa susamang pag-ayad sa potensiyal nga 0.3 M NaCl nga solusyon sa Eksperimento 3 ug usa ka susama nga estratehikong pagtalikod sa LiCl-related CS sa Eksperimento 2.

Kini nga ebidensya gawas, sa usa ka bag-o nga pagtuon nakuha namo ang ebidensya nga ang pagsumpo sa cocaine sa pag-inom sa usa ka saccharin cue nga nalangkit sa pagsugod sa usa ka kahimtang nga gi-air condition (Wheeler et al., 2008). Gipahinumduman namon nga ang masinupakon nga estado gipatuman, sa dakong bahin, pinaagi sa pag-uswag sa pag-atras sa cue (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). Ang posibilidad, kung mahimo, mahunahuna nga ang pagsaka sa ΔFosB sa striatum mosangpot sa dili kaayo paglikay sa cue-related cue tungod kay ang drug nagsuporta sa pagpalambo sa dili kaayo pagkuha sa cue-induced withdrawal. Bisan kon posible, kini nga konklusyon ingon usab lisud nga dawaton tungod kay diha sa mga ilaga, labaw nga pag-ayad ngadto sa CS (sumala sa pagsukod sa usa ka pagdugang sa pag-uswag sa lihok sa pag-aktibo sa reaksyon) nalangkit sa usa ka pagdugang sa pagdawat sa tambal (Wheeler et al., 2008). Busa, sa paggamit niini nga pangatarungan, mapugos kita sa pagtapos nga ang mga ilaga nga may taas nga ΔFosB mas masunuron ngadto sa magantihon nga mga kabtangan sa tambal, sumala sa gipakita, apan nagpakita usab sa dili kaayo gipangandoy nga pangandoy o pagbiya. Daw dili kini posible.

Ang usa ka labaw nga heuristic nga pagpatin-aw alang sa attenuated epekto sa kasamtangan nga data mao nga bisan ang elevation sa ΔFosB nadugangan ang magantihong epekto sa cocaine sa niini nga mga ilaga, kini usab nagdugang sa gituohan nga ganti nga kantidad sa sakramento. Kung ang ΔFosB nagdugang sa hingpit nga bili sa saccharin ug cocaine sa samang paagi, ang gituyo nga pagtaas sa ganti nga ganti sa saccharin mas dako (itandi sa cocaine) sumala sa gipahayag sa balaod ni Weber (ie ang pagkasensitibo sa usa ka pagtan-aw sa kausaban nga pagbag-o nag-agad sa hingpit nga kalig-on sa stimuli ; Weber, 1846). Ang ingon nga pag-uswag sa kulturang CS palatability makapakunhod sa kalainan tali sa mga ganti ug sa pagpalambo sa ganti nga pagtandi epekto (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994). Kini nga interpretasyon dugang gipaluyohan sa literatura nga nagpakita nga ang taas nga ΔFosB nagdugang sa pagtubag alang sa natural nga mga ganti. Pananglitan, ang ligid nga nagdagan (Werme et al., 2002) ug pagdasig alang sa pagkaon nga mga pellets (Olausson et al., 2006) parehas nga nadugangan nga may taas nga ΔFosB. Dugang pa, ang datos nga nakuha sa Experiment 3 nagpakita usab nga ang taas nga ΔFosB nagdugang sa gusto sa sucrose (0.03 M, 0.1 M, ug 0.3 M) ug alang sa ubos nga konsentrasyon sa NaCl (0.01 ug 0.1 M) sa duha ka botelya nga mga pagsulay sa tubig.

Ang tumong sa niini nga eksperimento mao ang pagtimbang-timbang sa epekto sa taas nga ΔFosB sa ganti nga pagtandi sa paradigm, usa ka pamaagi nga naghunahuna sa pag-modelo sa giduso nga pagwahing sa droga sa mga natural nga ganti sa mga tawo nga adik (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Ang pagkagumon adunay usa ka komplikado nga phenotype sa kinaiya, ug daghang mga butang ang nalangkit sa pamahayag sa pagkaadik. Bisan pa, pinasikad sa kasamtangan nga literatura, ang gibug-aton sa ΔFosB nga gipahinabo sa dili pa dugay nga pagkaladlad sa mga droga sa pag-abuso adunay usa ka papel sa pagpahimsog sa mga magantihon nga epekto sa droga (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) ug sa nagkadaghang pagtubag alang sa natural nga mga ganti (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Kini nga artikulo naghatag kahayag sa epekto sa ΔFosB sa interaksiyon niini nga mga ganti. Ang pagtubo sa ΔFosB dili kinahanglanon alang sa pagpaubos sa droga sa sako nga sako. Sa pagkatinuod, ang pagkontrol sa mga ilaga nagpugong sa pag-inom sa sakramento sa hustong paagi. Hinoon, ang among datos nagsugyot nga ang pagsaka sa ΔFosB sa striatum mahimong mosupak niini nga panghitabo pinaagi sa pagpakunhod sa gituyo nga kalainan sa balor sa bili tali sa natural nga mga ganti ug mga droga sa pag-abuso. Sa pagbuhat sa ingon, ang mga ilaga nga adunay kini nga phenotype mahimo nga mas maayo nga maprotektahan gikan sa droga kon kini ipresentar sa mabatyagan nga natural nga mga ganti. Agig suporta, ang access sa saccharin nagpamatuud sa nucleus accumbens dopamine nga tubag sa pasiunang pagpa-injection sa morphine sa mga ilaga sa Sprague-Dawley (Grigson & Hajnal, 2007) ug hamubo nga inadlaw nga pag-access sa usa ka palatable nga solusyon sa sucrose nagpakunhod sa pagkaandam sa mga ilaga nga magtrabaho alang sa cocaine sayo sa pag-angkon (Naglibog, 2007) Busa, bisan tuod ang pagtubo sa ΔFosB mahimo nga mag-predispose sa mga ilaga ug mga ilaga sa pamatasan sa droga sa pagkawala sa alternatibo nga mga ganti, mahimo kining panalipdan ang hilisgutan gikan sa batasan sa pagkuha sa droga sa presensya sa usa ka mahimo nga alternatibong natural nga ganti.

mga sakripisyo

Gisuportahan kini sa Public Health Service Grants DA09815 ug DA024519 ug sa PA State Tobacco Settlement Fund 2006-07.

mga pakisayran

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Ang kurso nga oras sa mga striatal nga DeltaFosB-sama sa immunoreactivity ug prodynorphin mRNA levels human sa paghunong sa chronic dopaminomimetic treatment. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, ug uban pa. Ang pagtudlo sa nuclear factor-kappaB sa nucleus accumbens pinaagi sa chronic cocaine administration. Journal of Neurochemistry. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr., Nestler EJ. Ang paghimo sa deltaFosB nga piho nga rehiyon pinaagi sa balik-balik nga pagdumala sa tipikal nga kontra nga atypical antipsychotic nga mga droga. Synapse. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Ang boluntaryong konsumo sa NaCl, KCl, CaCl2, ug NH4Cl nga mga solusyon pinaagi sa 28 mouse strains. Behavior Genetics. 2002; 32: 445-457. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Pagpahumok sa C57BL / 6ByJ ug 129P3 / J mice. Mga Kamot sa Kemikal. 2001; 26: 905-913. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Ang cocaine naghatag kusog sa mga mapanalipdan nga pamatasan nga may kalabutan sa kahadlok ug kabalaka. Mga Pagsusi sa Neuroscience & Biobeh behavioral. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Ang cocaine og mga panic-like flight responses sa mga ilaga sa mouse defense test battery. Biochemistry ug Behavior sa Pharmacology. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Ang mga antigens nga may kalabutan sa Chronic Fos: Ang mga variant sa deltaFosB nga gigamit sa utok pinaagi sa laygay nga pagtambal. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Mga transgenic nga mga hayop nga dunay inducible, target nga gene expression sa utok. Molecular Pharmacology. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, ug uban pa. Pagdumala sa delta FosB ug FosB nga mga protina pinaagi sa electroconvulsive seizure ug cocaine treatments. Molecular Pharmacology. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Ang Striatal cell-espesipiko nga overexpression sa DeltaFosB nagdugang sa insentibo alang sa cocaine. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos ug Jun: Ang koneksyon sa AP-1. Cell. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Ang talagsaon ug makanunayong pagdumala sa cocaine nagkalainlain nga nag-usab sa striatal nga opioid ug nukleyar nga transcription factor mRNAs. Synapse. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Ang mga produkto sa fosB gene, FosB ug ang mubo nga porma, FosB / SF, mga transcriptional activator sa fibroblasts. Molecular ug Cellular Biology. 1991; 11: 5470-5478. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Ang sunod-sunod, dungan, ug kontra nga kalainan sa konsumo sa mga solusyon sa sakarina. Journal of Experimental Psychology: Mga Proseso sa Pagpakabana sa Hayop. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Ang paryente nga kantidad sa hedonic modala sa kalainan sa anticipatory. Pisyolohiya ug Batasan. 1994; 55: 1047-1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Ang Gustator insular cortex lesions makatugaw sa giduso nga tambal, apan dili lithium chloride nga gipahinabo, pagpugong sa pagpa-intake sa pagpa-stimulus. Behavioral Neuroscience. 2008; 122: 1038-1050. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  18. Gisalud RI, Han L, Grigson PS. Ang mga pagbugal sa gustatory thalamocorticol loop block nga giduso sa pagpaubos sa droga sa usa ka natural nga saccharin reward cue, samtang gibiyaan ang instrumental nga pagtubag sa tambal sa wala. Pagkaon. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Ang cocaine-induced conditioned taste aversions: Mga pagtandi tali sa mga epekto sa LEW / N ug F344 / N rat strains. Psychopharmacology (Berlin) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Ang epekto sa grado nga kwarta nga gigantidad sa mga potensyal ug kinaiya nga may kalabutan sa panghitabo sa mga batan-on nga himsog nga himsog. International Journal of Psychophysiology. 2006; 62: 272-279. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, ug uban pa. Gikompromiso ang pagkasensitibo sa kantidad sa salapi sa mga tiggamit sa cocaine karon: Usa ka pagtuon sa ERP. Psychophysiology. 2008; 45: 705-713. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Ang cocaine-induced conditioned nga pagtilaw sa mga ilaga. Biochemistry ug Behavior sa Pharmacology. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Kinaray-an nga pagtilaw sa lami ug mga droga sa pag-abuso: Usa ka reinterpretation. Behavioral Neuroscience. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Mga droga sa pag-abuso ug pagtandi sa balor: Usa ka mubo nga pagribyu. Pagkaon. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Sama sa mga tambal alang sa tsokolate: Ang mga bulag nga gantimpala gimoderno sa kasagarang mga mekanismo? Pisyolohiya ug Batasan. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Ang suppressive nga mga epekto sa sucrose ug cocaine, apan dili lithium chloride, mas dako sa Lewis kaysa sa Fischer nga ilaga: Mga ebidensya alang sa pagtandi sa balota sa panghunahuna. Behavioral Neuroscience. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Kadugay na kaayo: Nausob nga mga pagbag-o sa accumbens dopamine human sa usa ka pag-pairing saccharin-morphine. Behavioral Neuroscience. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Ang mga bilateral nga mga samad sa gustatory thalamus makadaot sa morphine-apan dili ang pagduso sa LiCl nga pag-inom sa ilaga sa mga ilaga: Ebidensya batok sa panghunahuna nga pagtipig sa pangagpas nga pangagpas. Research sa Brain. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Ang kawad-an sa tubig nagpugong sa morphine-, apan dili tungod sa LiCl, pagsumpo sa pag-inom sa sucrose. Pisyolohiya ug Batasan. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Nagtapos sa RC. Ang pagpanumpo sa cocaine sa paggamit sa saccharin: Usa ka modelo sa pagpaubos sa droga sa natural nga mga ganti. Behavioral Neuroscience. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Pagpugong sa droga nga gigamit sa pagpaayo sa stimulus: Ganti, pag-ayad, ug pagkaadik. Sa: Reilly S, Schachtman T, mga editor. Naugdaw nga pagtilaw sa lami: Mga proseso sa panggawi ug neural. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74-90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Ang talamak nga pagpaambit sa morphine gipasobrahan ang mga suppressive nga epekto sa sucrose ug cocaine, apan dili lithium chloride, sa saccharin intake sa mga ilaga sa Sprague-Dawley. Behavioral Neuroscience. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Ang nagkalainlaing mga reaksyon sa kinaiya sa cocaine nalangkit sa mga dynamics sa mesolimbic dopamine proteins sa Lewis ug Fischer 344 nga mga ilaga. Synapse. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Ang atypical ug tipikal nga neuroleptic nga mga pagtambal magpahinabo sa managlahi nga mga programa sa ekspresyon nga butang sa transcription sa striatum. Journal of Comparative Neurology. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Kinahanglanon nga papel sa fosB gene sa molekular, cellular, ug kinaiya nga mga aksyon sa chronic electroconvulsive seizures. Journal of Neuroscience. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Paglaum B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Pagdumala sa gilayon nga pagpahayag sa sayo nga gene ug AP-1 nga nagbugkos sa ratel nucleus accumbens pinaagi sa chronic cocaine. Mga pamaagi sa National Academy of Sciences, USA. 1992; 89: 5764-5768. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  37. Paglaum BT, Nye HE, Kelz MB, Kaugalingon DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, ug uban pa. Ang pagtudlo sa usa ka dugay nga AP-1 nga komplikado nga gilangkuban sa giusab nga Fos-sama nga mga protina sa utok pinaagi sa chronic cocaine ug uban pang mga chronic nga mga pagtambal. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Ang gasto sa ekonomiya sa pagpagawas sa ilimnon nga makahubog ug pagkunhod sa abot sa produksyon sa populasyon sa New Zealand. Pagkaadik. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerization ug mga bili sa DNA nga bili sa transcription factor nga DeltaFosB. Biokemistika. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ang ekspresyon sa deltaFosB sa transcription factor sa utok nagkontrol sa sensitibo sa cocaine. Kinaiyahan. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Usa ka molekular nga paglihok nga nagpahipos sa long-term nga neural plasticity. Current Opinion sa Neurology. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Visceral cortex lesions block nga gi-avail nga mga pagtilaw sa panit nga giduso sa morphine. Biochemistry ug Behavior sa Pharmacology. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Pagdumala sa gene expression ug cocaine reward sa CREB ug DeltaFosB. Nature Neuroscience. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Usa ka molekula nga switch alang sa dugay nga pagpaangay sa utok. Research Brain Molecular Brain Research. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Ang mga kausaban sa lebel sa network sa ekspresyon sa mga indig nga Fos-Jun nga mga protina sa striatum atol sa pag-atiman ug pag-atras sa cocaine. Neuron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Pag-abuso sa alkohol sa ilaga: Pag-usisa sa panggawi sa dili-makadaot nga mga epekto sa droga. Science. 1970 Hunyo 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, ug uban pa. Ang mga risgo nga hinungdan sa pagkabalda sa nag-una nga pag-atiman sa mga bata nga nag-abuso sa mga babaye. Pag-abuso sa Bata ug Pagpabaya. 1997; 21: 1039-1051. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Usa ka kinaiyanhon nga giputol nga porma sa FosB nga nagdili sa Fos / Jun transcriptional activity. Cell. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molecular nga basehan sa adik nga mga estado. Ang siyentipiko sa Neurosismo. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Molecular basis sa long-term nga plasticity nga nagpahiping adiksyon. Mga Kinaiya nga Pagsusi sa Neuroscience. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Molecular neurobiology sa pagkaadik. American Journal on Addictions. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molecular ug cellular nga basehan sa pagkaadik. Science. 1997 Oktubre 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Usa ka padayon nga molekular nga switch alang sa pagkaadik. Mga pamaagi sa National Academy of Sciences, USA. 2001; 98: 11042-11046. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Usa ka molecular mediator sa long-term neural ug behavioral plasticity. Research sa Brain. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Ang mga pagtuon sa pharmacological sa regulasyon sa mga chronic-related antio-induction sa cocaine sa cocaine sa striatum ug nucleus accumbens. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Pagsagol sa mga chronic Fos-related antigens sa utok sa daga pinaagi sa chronic morphine administration. Molecular Pharmacology. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. Ang DeltaFosB sa mga accumben sa nucleus nag-regulate sa pagkaon nga gipalig-on sa mga batasan ug pagdasig sa instrumento. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. Ang MPTP-Parkinsonism giubanan sa padayon nga pagpahayag sa delta-FosB-like nga protina sa dopaminergic nga mga agianan. Research Brain: Research Molecular Brain. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, ug uban pa. Pagsag-ulo sa deltaFosB sa mga kaundan sa utok nga may kalambigitan human sa malisod nga tensiyon. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, ug uban pa. Talagsaong sumbanan sa DeltaFosB induction sa utok pinaagi sa mga droga sa pag-abuso. Synapse. 2008; 62: 358-369. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Brain transcription factor nga ekspresyon: Mga epekto sa talamak ug kanunay nga amphetamine ug stress. Research Brain: Research Molecular Brain. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Gustong thalamus lesions sa ilaga: II. Makaluwas ug mahiligon sa lami nga pagtambal. Behavioral Neuroscience. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Kinaray-an nga pagtilaw sa lami: Usa ka indeks sa pagkalalom sa pamatasan. Annals sa New York Academy of Sciences. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Ang pag-eksperimento sa kondisyon ug ang pag-angkon sa gi-kondukto nga pagtan-aw sa lami sa mga droga sa pag-abuso sa DBA / 2J nga mga ilaga. Psychopharmacology (Berlin) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Pagsusi sa nutrisyon sa mga adik sa droga. Pagdepende sa Drug and Alcohol. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Ang Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatory functions, sodium appetite, ug gi-aversion nga pagtan-aw sa lami nakalahutay sa excitotoxic lesions sa thalamic flavor area. Behavioral Neuroscience. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Ang mga hinungdan nga makatampo sa indibidwal nga mga kalainan sa pagsanong sa cocaine ug natural nga mga ganti sa usa ka ganti nga pagtandi paradigm. Ang Pennsylvania State University; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Ang papel sa gustatory thalamus sa pagpaabut ug pagtandi sa mga ganti sa paglabay sa panahon sa mga ilaga. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative, ug Comparative Physiology. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Ang regulasyon ug pagpalihok sa c-fos ug uban pang mga dinalian nga mga gene sa nervous system. Neuron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Mouse taste preference tests: Nganong duha lang ang botelya? Mga Kamot sa Kemikal. 2003; 28: 315-324. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  71. Paghunahuna sa RC. Ang pag-uswag sa usa ka nobela nga modelo sa pagpa-ilalom sa druga nga giduso sa pagbayad sa natural nga mga ganti ug sa kalabutan niini sa mga bahin sa pagkaadik sa droga. Ang Pennsylvania State University; Hershey: 2007.
  72. Nagtapos ang RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Ang mga pagbati sa ventral tegmental nga lugar nagabungkag sa gana nga pagdani sa tambal nga makapadasig nga mga epekto apan dili makomparar nga pagtandi sa ganti. International Journal of Comparative Psychology. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. Sa: Wagner R, editor. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Braunschweig, Germany: Vieweg; 1846. pp. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, ug uban pa. Ang Delta FosB nagmando sa ligid nga nagdagan. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Ang panggawi ug electrophysiological indices sa negatibong makaapekto sa pagtagna sa cocaine self-administration. Neuron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. Ang usa ka alternatibo nga spliced ​​nga porma sa FosB usa ka negatibo nga regulator sa transcriptional activation ug pagbag-o sa Fos proteins. Mga pamaagi sa National Academy of Sciences, USA. 1991; 88: 5077-5081. [Ang artikulo sa PMC libre] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, ug uban pa. Usa ka importante nga papel alang sa DeltaFosB sa nucleus accumbens sa aksyon nga morphine. Nature Neuroscience. 2006; 9: 205-211. [PubMed]