Ang clinical relevance sa neuroplasticity sa corticostriatal network sa panahon sa operant learning (2013)

Adto sa:

abstract

Ang operant nga pagkat-on usa sa labing elementary nga mga porma sa adaptation sa pamatasan (Rescorla, 1994). Pinaagi sa pagbalhin uban sa kalikopan niini, ang usa ka hayop makahibalo mahitungod sa mga sangputanan sa mga lihok niini, ug sa ingon pag-usab sa kasamtangan nga palibot pinaagi sa bag-ong kinaiya aron makahimo og mas maayo nga kondisyon (Skinner, 1953). Ang sangputanan nga kausaban sa panggawi usa ka talagsaon ug malungtaron. Ang pipila ka mga eskolar nagtuo nga ang pagkat-on sa operante mao ang sukaranan sa "kahibalo" (Schnaitter, 1987), mahimong gipasabut nga "pagkamamugnaon" (Pryor et al., 1969), mao ang basehan sa paghimo'g desisyon, ug nag-amot sa dili maihap nga matang sa pagkaadik sa droga. Samtang ang kinaiya sa usa ka organismo nabag-o pinaagi sa dili pagtubag sa mga sangputanan, ang pisyolohikal nga mga mekanismo gipalihok nga nagsiguro nga kining mga pag-usab nahimong hapit permanente; sila "nasampongan," sama sa gipasulabi sa Thorndike (Thorndike, 1911). Bisan si Skinner nagpahibalo nga ang dili pagtubag sa mga sangputanan sa mga sangputanan nag-usab kanato: "Ang mga tawo nagalihok sa kalibutan, ug nag-usab niini, ug nausab sa baylo sa mga sangputanan sa ilang aksyon. "(Skinner, 1957, p. 1).

Sa kahayag sa kabantalaan sa mga naglihok nga relasyon sa pamatasan sa atong mga kinabuhi nga sikolohikal, ang neurobiology nga nakat-unan sa operante (ie, ang inisyal nga pagkuha sa usa ka tubag nga operante) nakadawat katingad-an nga gamay nga atensyon kung itandi sa uban pang hinungdan nga proseso sa pagkat-on sama sa pagkat-on sa spatial (pananglitan, Morris Water Maze) o Pavlovian kahadlok nga pagkondisyon. Bisan pa, ang mga relasyon sa operant gihunahuna nga naglihok hapit matag gutlo sa among kinabuhi ug sa daghang bantog nga kondisyon sa neuropsychiatric: pag-abuso sa droga, autism, ug uban pang grabe nga pamatasan sa problema. Sa kini nga pagrepaso, gipakita namon ang katapusang duha ka dekada nga karera sa pagpanukiduki ni Ann Kelley, kung gipadayon niya ang labi ka daghang pagsabut sa neurobiology sa operant nga nahibal-an nga adunay paglaum nga ang mga molekular, cellular, ug genomic constituents sa operant nga nahibal-an, gisugdan sa gipanghatag nga mga network, gusto gipahibalo ang labi ka maayo nga mga kapilian sa pagtambal

Mga mahal nga mga suliran sa panglawas ug panggawi

Ang pag-abuso sa druga mao ang usa sa labing makadaot, masakiton ug mahal nga mga problema sa panglawas sa panglawas sa US, ug sa pagkatinuod, ang kalibutan. Ang pag-abuso sa mga droga sa nasud nga nag-inusara nagabili sa gibana-bana nga $ 484 ka bilyon kada tuig sa mga problema nga may kalabotan sa panglawas, mga aksidente, nawad-an nga trabaho, ug premiums (Patakaran, 2001). Gibanabana usab nga ang mga tawo nga 540,000 mamatay matag tuig gikan sa sakit nga may kalabutan sa droga. Kini nga mga pagbanabana wala maglakip sa dili gasto o dili direkta nga mga gasto sa sosyal nga sosyal nga gibayad sa mga ginikanan¹, mga kapikas, mga igsoon, mga higala, ug sa atong komunidad sa kinatibuk-an. Posible nga ang matag lungsuranon sa nasud nga naapektuhan pag-ayo sa pag-abuso sa droga ug pagkaadik sa usa ka paagi (sama sa biktima sa kriminal nga kinaiya, usa ka aksidente sa sakyanan, o pinaagi sa gibuhat sa usa ka sakop sa pamilya). Ang pagkaadik sa droga ginatan-aw pag-ayo sa mga sukaranan nga mga pagbag-o sa mga pag-ila ug mga pamatasan, nga nagpasiugda sa pagsaysay sa mapugsanon nga kinaiya sa pagkaadik sa mga pagbag-o sa patolohiya sa desisyon-Everitt et al., 2001). Busa, ang usa ka mas maayo nga pagsabut sa mga sistema sa pagkat-on sa operant mahimong makapauswag sa atong pagsabut sa neural nga hinungdan sa pagkaadik.

Sumala sa Centers for Disease Control (CDC), ang 1 sa mga bata nga 88 giila nga adunay autism (Pagkontrol, 2012). Ang mga sakit sa Autism spectrum (ASDs) makaapekto sa mga indibidwal gikan sa tanan nga etniko nga kagikan ug lebel sa socioeconomic. Mapamatud-an sa mga ASD ang grabe nga pagkaluya ug tingali nagkinahanglan og pag-atiman sa tibuok kinabuhi nga adunay dakong gasto sa komunidad (> $ 3,000,000 matag indibidwal) (Ganz, 2007). Labing bag-o pa, ang pag-apply behavior ABA ug pipila ka derivatives (eg, Denver Start Model), nga nagpasiugda sa dinamiko ug flexible nga akademiko, sosyal, ug komunikasyon nga kinaiya, nagpakita nga ang talagsaon nga kadaugan posible sa sayo, intensive therapy (Sallows ug Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Kini nga mga modelo nagmalampuson kaayo nga daghang mga anak nga nahiling nga adunay ASD sa ulahi gitawag nga "dili mailhan" gikan sa ilang mga kaedad. Gibanabana sa uban nga ang 40-50% sa mga bata nga na-diagnose nga autism hingpit nga mapahimuslan (McEachin et al., 1993). Dugang pa, ang hilabihan nga kalampusan sa ABA therapy sa pagtambal sa autism nagdala ngadto sa kinatibuk-ang ideya nga kini susama sa autism therapy (Dillenburger ug Keenan, 2009), daghan sa kasuko sa mga practitioners, sa pagngalan sa pipila, sa pagdumala sa kinaiya sa organisasyon (OBM), pagtuki sa clinical behavior, ug pagbansay sa hayop; Ang mga propesyon nga naggamit sa pag-analisar sa kinaiya nga gigamit sa mga kahimtang dili nga naglangkob sa autism. Ang interes niini mao ang kamatuoran nga kadaghanan sa mga prinsipyo sa ABA gibase sa teoriya sa kontemporaryong operasyon ug ang pag-analisar sa eksperimento sa kinaiya: pagtimbang-timbang sa posible nga pagtukod og mga operasyon, pag-ila sa mga sangputanan nga gimbuhaton sa dili angay nga pamatasan, pagpalig-on sa maayo nga kinaiya, pagsilot sa dili gusto nga kinaiya, ug pagsusi niini nga mga relasyon sa usa ka mas dako nga konteksto sa socio-ekonomiya (pananglitan, ekonomikanhong pamatasan). Sa ilang seminal nga piraso sa ABA, ang Baer, ​​Wolf ug Risley (1968) naghatag og usa ka tin-aw nga relasyon tali sa operat nga teorya ug sa "konsepto nga mga sistema" nga sukod sa ABA, bisan tuod ang usa ka hingpit nga pagrepaso sa maong papel lapas sa panukiduki niining kasamtangan nga pagrepaso. Tungod niini, tungod kay ang etiology sa ASD gituohan sa kasagaran nga neuro-genetic, ug sa kahayag sa prominenteng operant nga kinaiya nga nagdula sa pagkat-on ug pagtambal sa mga ASDs, usa ka labaw nga pagsabut sa neurobiology sa operant behavior mahimong makatabang sa atong mga konsiderasyon ASDs.

Ang termino nga "grabeng suliran sa problema" naglangkob sa nagkalainlain nga mga isyu gikan sa pagdaog sa tulunghaan ngadto sa grabeng pagpasakit sa kaugalingon. Ang grabe nga mga pamatasan sa suliran mahimong ipakita sa kasagaran-pagpalambo sa mga bata, apan mas kaylap sa mga kabataan nga adunay mga kakulangan sa panglawas ug / o intelektwal. Ang grabe nga mga panggawi sa problema nagtukod og igo nga sosyal ug edukasyonal nga mga babag alang sa mga indibidwal tungod sa ilang intensity ug daw dili madudahan. Ang pagtambal mahimong maglakip sa pagsuspinde gikan sa eskwelahan, pagbutang sa mga espesyal nga palibot, pag-apil sa sistema sa hustisyang kriminal, pagkabilanggo o pag-institutionalize. Imbis nga hunahunaon kini nga mga sumbanan sama sa "maladaptive" o "dili angay," mga psychologist ug mga magtutudlo karon nga nagtan-aw sa kadaghanan niining mga problema sa panggawas ingon nga praktikal. Sa laing pagkasulti, kung giisip nga behavioral behavior, ang pagpalig-on sa mga contingencies nga nagpalambo niining mga grabe nga mga suliran sa panggawi mahimong matino, masusi, ug mausab. Tungod sa makuyaw nga kinaiya niini nga mga problema ug ang pagsulod sa lagmit nga mga isyu sa neurophysiological, bisan pa man, daghan nga mga indibidwal ang naglihok ngadto sa malisud o dili mausab nga mga kondisyon sa pagpuyo o mga kahimtang nga adunay kakulang sa pagtambal. Ang posibilidad nga kining mga seryoso nga mga problema nga mitungha pinaagi sa usa ka kombinasyon sa genetic-environment nga pakig-interaksyon mao lamang karon nga seryosong gikonsiderar. Ang usa ka mas maayo nga pagsabut sa neurobiology sa operant behavior magpalambo sa mga alternatibo sa pagtambal.

Mga mekanismo sa neural plasticity sa mahangturon nga pagbag-o sa kinaiya

Gidawat kini karon nga ang pag-usab sa kinaiya sa tawo pinaagi sa operant contingencies mao ang resulta sa mahinungdanon nga mga kausaban sa utok: ang pagpalig-on sa sinaptic nga koneksyon, pag-configure sa neural ensembles, pag-synthesis sa bag-ong mga protina, pagkontrol sa gene expression, ug mga pag-usab sa epigenetic . Ang long-term potentiation (LTP) nagsilbi nga usa sa labing kanunay nga giinterogeyt nga mga sistema nga may kalabutan sa plasticity ug datos nga kusganong nag-impluwensya sa pag-activate sa NMDAR isip usa ka mahinungdanong pagsugod nga panghitabo. Kana mao, ang taas nga mga sumbanan sa synaptic stimulation magpalihok sa NMDAR nga miresulta sa pagdagsang sa Ca²⁺, sa baylo nag-activate sa daghang mga mekanismo sa pag-signal, nga pipila niini nagkatapok sa ERK (Extracellular Receptor signaling Kinase). Ang ERK gituohan nga nagkontrolar sa nagkalainlaing mga butang nga transkripsiyon nga nag-coordinate sa pagporma ug pagpalig-on sa dugay nga mga panumduman (Levenson et al., 2004). Adunay dagkong datos nga nagpamatuod sa papel sa NMDAR-Ca²⁺-ERK cascade sa pag-usab sa kinaiya sa pag-usab ug paghimo sa panumduman diha sa kahadlok nga pagkondisyon ug pagtuon sa Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); ang usa ka bag-o nga taho nagpasabot sa kini nga kasabutan diha sa pagkagama nga gigantihan sa pagkaon, ingon man, bisan sa usa ka modelo nga invertebrate (Ribeiro et al., 2005). Busa, ang NMDAR nga gipahinabo nga neural plasticity, pinaagi sa mga regulasyon sa transcript pinaagi sa ERK nga agianan, naghatag sa usa ka neural nga representasyon sa operant conditioning ug usa ka elegante nga modelo sa pagtuon sa dugay nga mahangturong pag-usab sa kinaiya.

Sa usa ka direkta nga pagpalapad niini nga modelo, si Kelley ug mga kaubanan (Kelley et al., 1997) una nga gisuhid ang tahas sa pagpaaktibo sa NMDAR sa operant learning sulod sa nucleus accumbens, usa ka site nga gipasulabi nga adunay dakong papel sa komplikadong pagsumpay sa sensory, ganti ug impormasyon sa motor. Pagkahuman sa habituation sa standard nga mga operators conditioning ug mga magasin, ang mga injection sa NMDAR antagonist (+/-) - 2-amino-5-phosphonopentanoic acid (AP-5) gihimo direkta sa nucleus accumbens core (NAc) sa food-restricted mga ilaga sa wala pa ang una nga upat, ang 15-minutos nga gitas-on, mga operasyon nga conditioning session. Uban sa usa ka lever nga karon gisulod ngadto sa lawak, ang mga pug-anan gipalig-on sa mga sucrose pellets². Sa tibuok sesyon sa 4 nga pagbansay, ang mga ilaga nga giatiman sa AP-5 gamay ra kaayo nga mga lever-press, sukwahi sa mga ilaga nga gipaagi sa sakyanan. Ang tanan nga mga ilaga wala mabalanse alang sa sunod nga mga sesyon sa 5 ug ang duha ka mga grupo dali nga nakaabot sa asymptotic nga mga lebel sa pagduso sa lever. Importante, usa ka microinjection sa AP-5 ngadto sa NAc sa wala pa ang 10^th Ang sesyon wala'y makita nga mga epekto. Ang nahimulag nga mga eksperimento dili makapamunga sa AP-5 sa kinatibuk-an, walay kondisyon nga pagkaon ug motor nga batasan sa pagtambal (sama sa pag-opera, paghikaw, ug uban pa) nga mga ilaga. Busa, kon itandi sa saline-infusion, ang AP-5 infusions / NMDAR blockade sa NAC nakadaot sa una nga pagkat-on nga operant, apan walay epekto sa sunod nga performance, ni ang NMDAR blockade nakaapekto sa motibasyon alang sa sucrose o kusog nga kinaiya sa motor. Busa, kini nga mga datos nagpakita nga nahiuyon sa kinatibuk-ang consensus nga ang activation sa NMDAR importante sa pagkat-on pinaagi sa papel niini sa neural plasticity.

Ang kini nga mga pagtuon, nga gihimo sa laboratoryo ni Ann Kelley, mao ang una nga nagpakita usa ka papel alang sa mga receptor sa NMDA sa pagkat-on sa operante sa sulud sa usa ka hinungdanon nga node sa usa ka network nga cortico-limbic-striatal. Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) direkta nga gikopya kini nga epekto, ug, ilabi na, nagpakita sa usa ka panahon nga limitado nga konteksto nga papel alang sa pagpaaktibo sa NMDAR sa operant learning alang sa post-session nga AP-5 nga mga pagpanghimo walay epekto sa pagkat-on. Sa laing pagkasulti, ang pag-activate sa NMDAR panahon sa pagkaladlad sa chamber ug operant contingencies gikinahanglan alang sa pagkat-on nga mahitabo apan dili gikinahanglan human sa sesyon. Ang kini nga pagpangita lahi sa post-session nga mga epekto sa droga sa uban pang mga pagpangandam sa kinaiya, sama sa kahadlok sa pagkondisyon (Castellano et al., 1993). Ang Kelley et al. (Kelley et al., 1997) nagpakita usab nga ang mga pagpabuto sa AP-5 ngadto sa nucleus accumbens shell (NAS) gamay kaayo nga epekto sa operant learning, nga nagsugyot nga ang operant conditioning naglakip sa plastik nga mga pagbag-o sa usa ka discrete nga network kay sa ubiquitous nga neural nga aksyon sa NMDARs. Ang usa ka labi ka tukma nga paghulagway niini nga network mahimong makabenepisyo sa dili maihap nga neuropsychiatric nga kondisyon nga naglakip sa pagtuon o mga kakulangan nga may kalabutan sa pagkalalaki pinaagi sa pagtabang sa mga neurobiologist sa pag-ila sa discrete nuclei nga mahinungdanon alang sa pagbuhat sa kinaiya samtang dungan nga makaila sa piho nga receptor nga pagpataliwala sa maong pamatasan.

Aron mapalapad kini nga mga resulta, si Baldwin et al. (2000) nga ang AP-5 infusions sa basolateral amygdala (BLA) ug ang medial prefrontal cortex (mPFC) usab nakapaluya sa operant sa pagkat-on, apan ang AP-5 walay epekto sa operant learning pagkahuman sa dorsal (dSUB) o ventral ( vSUB) subiculum. Dugang pa, kini nga mga epekto gilimitahan pag-usab sa unang yugto sa pag-conditioning tungod kay ang NMDAR blockade walay epekto sa nahuman nga operant sa operant, kusog nga kinaiya sa motor o kusog nga pagpakaon. McKee et al. (McKee et al., 2010) gipalugway ang papel sa pagpaaktibo sa NMDAR sa operant sa pagkat-on sa dorsal medial striatum (DMS) ug sa anting cingulate cortex (ACC), apan wala'y nakita nga papel alang sa orbito-frontal cortex (OFC) sa operant learning. Ang pagkontrol sa mga pagtuon walay nakitang ebidensya alang sa mga kakulangan sa motivational o motor. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) usab nagsusi sa papel sa mga NMDARs sa sentro nga nucleus sa amygdala (CeA) ug 2 nga uban pang mga striatal subnuclei. Samtang ang pagtuon sa mga kakulangan gipahibalo human ang AP-5 nga mga infusion ngadto sa CeA ug posterior lateral striatum (PLS), apan dili ang dorso lateral striatum (DLS), dunay dagkong epekto sa kusog nga pagpadagan sa motor ug pagpakaon sa AP-5 infusions sa CeA ug PLS. Kini nga mga resulta nagpakita nga ang learning sa operant nagdepende sa pag-activate sa NMDAR sulod sa usa ka gipanghatag nga network, nga ang matag usa posibleng makatampo sa pagproseso sa sensory, motivational, motor, ug pagkat-on. Sa pagkatinuod, ang umaabot nga pagtuon gikinahanglan aron mahibal-an ang mga limitasyon sa "operant" network.

Gipakita niini nga mga pagtuon nga ang NAC, BLA, mPFC, DMS ug ACC mga kritikal nga mga lugar sa usa ka striatal network sa cortico-limbic nga nagkontrol sa operasyon sa operasyon nga wala gikinahanglan alang sa ulahing pasundayag. Bisan tuod ang dugang nga trabaho mahimo nga maklaro niini nga network ug tingali mas espesipikong mga papel sa matag rehiyon, ang ingon nga usa ka network nagpakita sa pagkakat-on sa mga adiksyon o maladaptive nga kinaiya nga tingali masangputon nga gi-regulate sa dihang gitukod.

Pag-apil sa dopamine sa pagproseso sa balanse ug pagkadula sa plastik

Ang pagproseso nga gipasukad sa reinforcement nagadepende pag-ayo sa mga sistema sa DA nga mesocorticolimbic, nga naglangkob sa DA neurons sa ventral tegmental area (VTA) ug ang ilang mga projection sa nucleus accumbens (NAc), amygdala, prefrontal cortex (PFC), ug uban pang forebrain nga mga rehiyon, apan ang eksaktong kinaiyahan sa papel sa DA sa pagproseso sa ganti usa gihapon ka tinubdan sa panagbingkil. Usa ka sayo nga teoriya nagsugyot nga ang DA-gipatuman ang mga kalipay sa ganti tungod kay daghang mga natural ug drug rewards nga nagpalihok sa mga sistema sa mesocorticolimbic ug ang ilang pagbabag nakapugong sa pagka-epektibo sa kinaiya sa kadaghanan nga mga reinforcers (Maalamon ug Bozarth, 1985). Ang ikaduha nga pangagpas nag-ingon nga ang mga neuron sa mesokorticolimbic nga DA makakat-on ug magtag-an sa mga paghalad sa ganti, tungod kay kini sunog sa komplikado nga stimulus, apan dili sa unconditional stimuli (o sa mga ganti mismo)Schultz, 1998, 2002). Ang usa ka ikatulo, kaayo nga impluwensyang pangagpas, nagpahayag nga ang mga sistema sa mesokorticolimbic nga DA nag-ilakip sa mga propyedad sa insentibo nga gipasabut sa neural nga mga representasyon sa stimuli ug mga ganti. Sa pagkatinuod, ang DA wala magpaubus sa dili maayong impluwensya sa matam-is nga mga ganti, apan gikinahanglan alang sa kinaiya nga gitumong ngadto sa samang mga ganti (Si Berridge ug Robinson, 1998). Ikaupat, ang uban nangatarungan nga ang mga sistema sa mesokorticolimbic nga DA nagsabwag sa mga kalihukan nga may kalabutan sa paningkamot nga nagpatuman sa pagpalig-on tungod sa kamahinungdanon nga ang mga depletyon sa DA adunay gamay nga epekto sa operant nga pagtubag sa diha nga gipalig-on ang "sayon" nga iskedyul (usa ka FR-5, pananglitan), apan dunay daghang epekto sa dugang nga mga iskedyulSalamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Bisan pa, samtang ang papel sa DA sa batasan sa operante dili tin-aw, ang ensakto nga kinaiyahan ug mga detalye sa iyang papel nga mahimo’g magpabilin nga usa ka kalihokan sa gigamit nga pag-andam ug orientasyong teoretikal sa eksperimento.

Gisulayan namon ang papel sa DA sa operant learning pinaagi sa D1R nga kalihokan sa kadaghanan sa sama nga mga istruktura nga gihisgutan sa ibabaw. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) nagpakita nga ang D1R nagbabag sa PFC nga nadaot sa operant learning apan wala'y epekto sa performance. Ang D1R nga pagbabag sa BLA ug CeA usab nakapaluya sa operant learning (Andrzejewski et al., 2005), sa usa ka dosis nga nagsalig sa us aka paagi. Bisan pa, ang papel sa D1R sa ubang mga istruktura lisud nga masabtan gikan sa uban pang mga epekto sa drug-mediated nga D1R. Pananglitan, ang Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) nagpakita sa usa ka dakong epekto sa operant behavior human sa pre-session D1R blockade sa NAc; Apan, ang pag-ilog sa ilong sa sud-an nga pagkaon (kasagaran gikonsiderar nga usa ka komplikadong kahimatngon sa Pavlovian nga gi-kondisyon) usab gipakunhuran pag-ayo. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) nakit-an nga ang D1R nagbabag sa vSUB, apan dili ang dSUB, ningdaot sa operanting pagkat-on, apan pag-usab, nadiskobrehan ang mga kakulangan sa pangdasig. Samtang kini lagmit nga ang DA D1R nga pagpaaktibo usa ka krusyal alang sa pagdumala sa pagkalalibo nga may kalabutan sa operante nga pagkat-on, ang tukmang papel nagpabilin nga ingon ka lisud. Apan, ang nag-uswag nga mga ebidensya nag-aghat kanato sa pagpahayag sa usa ka kritikal nga interactive nga papel sa NMDAR ug D1R sa operant learning.

Intracellular convergence sa NMDAR ug DA D1R nga pagpaaktibo: mga sulagma sa sulagma

Gikan sa kini nga ebidensya, gisugdan namon ang pagsusi nga ang mga NMDARs kasumpay sa DA D1Rs, ug ilabi na ang nagkadungan nga pagtuki sa umaabot nga mga signal, naghimo sa usa ka importante nga papel sa paghulma sa mga pagsagol sa synaptic, ug lagmit nga mga predominant nga neural ensembles, nga nagpunting sa operant learning (Jay et al., 2004). Ang mga NDMAR ug DA D1Rs nakig-istorya sa dinamikong pamaagi. Pananglitan, ang NMDA-dependent nga LTP sa striatal mga hiwa gibabagan sa D1 apan dili D2 antagonists (Weiss et al., 2000). Sa vivo Ang ebidensya sa NMDA-D1 interaction sa mga panghitabo nga may kalabutan sa plasticidad nagsugyot nga ang LTP mahitabo sa daghang circuitries ug mga estruktura. Pananglitan, ang LTP sa hippocampal-prefrontal cortex synapses nag-agad sa co-activation sa NMDA ug D1 receptors, ingon man usab sa intracellular cascades nga naglambigit sa PKA (Jay et al., 2004). Diha sa duha ka striatum ug prefrontal cortex, ang D1 nga pagpa-aktibo makamugna sa mga tubag sa NMDA-receptor-mediatedCepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang ug O'Donnell, 2001). Ang potentiation sa hippocampal-evoked spiking activity sa accumbens neurons nagkinahanglan og cooperative nga aksyon sa D1 ug NMDA receptors, samtang usa ka susamang synergism ang nakita alang sa amygdalo-accumbens pathway (Floresco et al., 2001b, a). Ang mga pagtuon sa molecular nagtabang niining mga kaplag, nga nagpakita sa pagsalig sa NMDA-receptor sa D1 nga gipataliwad nga phosphorylation sa CREB (cAMP response element nga nagbugkos nga protina) (Das et al., 1997, Carlezon ug Konradi, 2004), usa ka butang nga transcription nga giisip nga usa ka ebolusyonaryo nga conserved modulator sa mga proseso sa panumduman ug mahinungdanong protina sa mga agianan sa selula nga naapektuhan sa mga adik sa drugas (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Ang lig-on nga suporta alang sa panagbingkil sa coincident activation nagagikan sa pagpakita sa dugay nga pagpalambo sa synaptic nga kalig-on sa dihang ang corticostriatal nga kagubot ug ang dopaminergic nga pagpaaktibo mga temporally coordinated (Wickens et al., 1996). Ang ubang mga datos nagsugyot nga ang glutamate ug dopamine nga mga signal, pinaagi sa NMDA ug D1 nga pagpaaktibo, mag-aghat nga ipahinabo ang ERK nga pagpaaktibo sa hippocampus ug striatum, sa ingon mag-reconfig sa mga network nga nalambigit sa pagkat-on ug paggamit sa droga (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Busa, sumala sa mga kinahanglanon nga gikinahanglan alang sa pagkat-on, kini makaikag sa pagbana-bana nga ang gi-coordinate nga pag-abot sa dopaminergic ug glutamatergic signal, ug ang mga neuromolecular nga mga sangputanan, nagsilbing sulagma nga sulagma nga nagpasiugda sa mga pagbag-o sa transcript nga nag-aghat sa paglahutay sa mga pag-usab sa synaptic. Importante nga mahibal-an nga kini nga mga cascades mao ang mga gisugyot nga mausab diha sa makaadik nga proseso (Hyman ug Malenka, 2001).

Sa usa ka direkta nga pagsulay niini nga pangagpas, si Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) nakakaplag dosis sa AP-5 ug R (+) - 7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) (a D1R antagonist) ang PFC nga walay makita nga epekto sa pagkat-on sa operant. Apan, sa dihang gihiusa ug gibutang sa PFC sa mga goma nga mga ilaga, ang pagkat-on sa operant hinungdan sa pagkadaut, nga nagsugyot og lig-on nga kahiusahan tali sa duha ka receptors. Nga mao, posible nga ang plasticity nga may kalabutan sa operant behavior adunay gamay nga gidaghanon sa NMDAR o D1R blockade, apan dili pareho. Bisag nakakita kami og pipila ka epekto sa dosis, nahibulong kami kung ang pagkat-on sa operante usa ka "tanan o wala" nga panghitabo, sama sa konsepto nga pagkat-on (Osler ug Trautman, 1961). Sa atong kasinatian, kini nagpakita, nga ang atong mga ilaga unang migahin sa ilang panahon sa sulod sa lawak nga nag-usisa, nag-ilog sa ilong, nag-sniff, nanghigda, nag-atiman, ug uban pa, samtang usahay nga nagpilit. Human sa duha ka mga sesyon, kontrola ang mga ilaga nga "nakuha kini" ug nagpadayon sa lever sa pagpadayon sa mas kanunay, ug gipadako, gisuhid, gisagol, gihawanan, ug uban pa, dili kaayo (pananglitan, mga tubag nga wala'y programmed nga mga sangputanan), sama sa Staddon ug si Simmelhag nagpakita sa ilang eksperimento sa matag usa sa mga patuotuo (Staddon ug Simmelhag, 1971). Busa, ang inisyal nga pagkat-on sa operante mahimo nga usa ka "tipping point" o proseso nga sama sa threshold, sukwahi sa mas hinay-hinay ug hapsay nga pag-usab. Figure 1 nagpakita sa nagkadaghan nga mga tubag sa duha ka mga ilaga nga may cannulae nga nagtumong sa NAc. Ang usa gibutang sa sakyanan sa wala pa ang unang lima ka mga sesyon samtang ang ikaduha gipahimutang sa AP-5. Ang pagkapareha sa mga gimbuhaton makapahingangha ug morag nahiuyon sa among ideya: adunay usa ka hinay-hinay ug hinay nga pagdako sa pagtubag, pagbalhin, dali ra, ngadto sa usa ka taas, ug makanunayon, gikusgon nga pagtubag. Timan-i nga ang giatiman nga ilaga sa AP-5 nalangan sa kini nga pagbag-o, nga nagsugyot nga kining "punto nga panglantaw" nalangan sa NMDAR blockade.

 

Figure 1

Ang kumumuno nga lever nagapadayon sa mga sesyon. Ang kinaiya sa duha ka mga ilaga sa kinatawo, usa ka sakyanan nga giatiman ug usa ka gi-tratuhon nga AP-5, nga nagsunod sa mga pagsulod ngadto sa nucleus accumbens core (NAc) sa wala pa ang una nga 5, 15 minutos nga mga sesyon. Ang paghunghong wala na matapos ...

Samtang kini nga mga datos sa pamatasan ug uban pang mga obserbasyon mahimong magpresentar sa usa ka makapakombinsir nga argumento mahitungod niining "tipping point" nga pangagpas, dako kini nga import kung ang neurobiology gisunod, kay kini nagpasabut nga usa ka "kritikal nga panahon" alang sa operant learning ug nagsugyot nga mga target alang sa pagpangilabot sa usa ka paagi nga nagsalig sa panahon. Labing menos, makita nga ang pagkat-on sa operant nahilakip kaayo sa mga temporal, kinaiyahan ug neurophysiological nga relasyon.

Usa ka intracellular signal model sa operant learning

Ang intracellular molecular constituents sa pagkat-on (sa kinatibuk-an, dili kinahanglan nga matun-an nga pagkat-on), ingon sa nahisgutan sa sayo pa, nakadawat og daghang interes. Ang among kaugalingon nga mga kaplag mahitungod sa papel sa pagpaaktibo sa NMDAR gipahibalo pag-ayo sa mga kasayuran mahitungod sa LTP. Hinuon, ang intracellular signaling cascades nga responsable alang sa LTP nahibal-an na karon. Mao ba sila sa sama nga mga cascades nga responsable sa pag-reconfigure sa synaptic nga mga agianan sa panahon sa operant learning? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) nagpugong sa protina kinase activity, mga importante nga mga elemento sa intracellular signaling nga gikinahanglan alang sa LTP, sa NAc sa mga ilaga sa wala pa ang operant sa pagkat-on nga mga sesyon uban sa compound 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7). Sa usa ka lahi nga grupo sa mga ilaga, ang kalihukan sa cAMP-dependent nga protina kinase (PKA) gipugngan sa drug Rp-adenosine 3 ', 5'-cyclic monophosphothioate triethlyamine (Rp-cams) sa wala pa ang mga sesing sa pagkat-on sa operant. Sa duha nga mga kaso, ang pagtulon-an nadaot nga nagsugyot nga ang protina nga kinase nga nag-signal sa kinatibuk-an, ug partikular nga kalihokan sa PKA, gikinahanglan alang sa operant learning. Busa, daghang sangkap nga intracellular nga sangkap sa neural plasticity nga nakig-uban sa operant learning nahibal-an na.

Ang PKA, PKC ug uban pang mga aktibidad sa kinase sa protina nagtagbo nga intracellularly, sumala sa daghang mga prominente nga mga modelo, sa ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Ang Phosphorylated ERK (pERK) nagbalhin ngadto sa nucleus sa mga neurons, diin kini modulates sa kalihokan sa CREB, kaylap nga gihuptan isip usa ka evolutionally conserved mediator sa long-term nga neural plasticity. Katingad-an, wala kami makakita og gamay nga papel alang sa ERK sa operant learning. Una, ang U0126 (usa ka pERK inhibitor) nga gisulod ngadto sa NAc sa wala pa ang mga sesyon sa pagkat-on sa operante wala'y makita nga epekto (Figure 2, panel A). Gigamit namon ang managsama nga paradigms ug mga pagpangandam sama sa miaging mga report, hinoon, tungod sa kakulang sa kasinatian niini nga droga, posible nga kining negatibong epekto mao ang resulta sa usa ka wala'y problema nga teknikal. Ikaduha, among gisusi ang ERK phosphorylation human sa operant learning pinaagi sa standard Western blots ug komersyal nga antibodies nga anaa. Duha ka mga grupo sa 6 nga mga ilaga ang gipadagan: 1) standard nga operant training (FR-1 / VR-2) ug 2) pagkontrol sa yoked (nakadawat sa sama nga gidaghanon sa mga reinforcers apan dili kinahanglan nga magpilit aron makahimo niini). Ang mga utok nakolekta sulod sa lima ka minutos sa 5^th sesyon ug giproseso sa Western blot. Wala'y kalainan sa ERK, pERK o pERK / ERK ratio nga nakita sa bisan asa sa 12 nga mga lugar nga gitun-an, lakip na ang NAc (Figure 2, panel B). Adunay usa ka gamay, apan istatistika nga mahinungdanon, epekto sa pERK sa vSUB ug PFC, nga naglangkob sa halos usa ka pag-uswag nga 20 nga may kalabotan sa mga kontrol sa yoked. Bisan tuod nga ang epekto epektibo sa istatistika, kini gamay kaayo ug posible nga usa ka Type 1 nga sayop nga gihatag sa gidaghanon sa mga pagtandi nga atong gihimo. Ikatulo, among gisulayan ang paghanduraw, ug malaumon, ang semi-quantify pERK sa tibuok utok human sa operant learning pinaagi sa paggamit sa mga standard nga immunohistochemical nga pamaagi sa free-floating brain sections. Kini nga mga ilaga giilang parehas sa mga eksperimento sa Western blot, bisan pa human sa pagkolekta sa utok, ang utok sa utok ug ang mga pERK antibodies gigamit sa pag-localize sa pERK.

 

Figure 2

Ang papel sa ERK sa operant learning. Ang Panel A nagpakita nga ang U0126 nga gibutang sa NAc sa wala pa ang pagkat-on nga mga sesyon walay epekto kung itandi sa mga kontrol nga gipadagan sa sakyanan. Ang Panel B wala nagpakita sa ERK-1 o ERK-2 nga phosphorylation gipataas sa mga ilaga nga nagtuon sa usa ka operant ...

Sa higayon nga pag-usab, samtang adunay mahinungdanon nga pERK nga pag-iwar sa PFC ug vSUB, gamay ra kaayo sa NAc (Figure 2, panel C). Kini nga mga datos nahisubay sa mga resulta sa Kasadpan ug nagsugyot sa limitado nga papel sa ERK sa operante nga pagkat-on, sukwahi sa daghang mga pagtuon nga nagpakita sa usa ka mahinungdanon nga papel alang niini nga kinase sa ubang mga porma sa pagkat-on (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Hinuon, ang coincident NMDAR / D1R nga pagpaaktibo mahimong makarekrut sa ERK-independent nga signaling ruta ngadto sa nucleus.

Ang papel sa CREB sa neural plasticity

Ang modulasyon ni pERK sa pCREB kritikal sa panahon nga nahibal-an tungod kay ang CREB usa ka hinungdan sa pagsulat nga nagdugang o nagpahilum sa pagpahayag sa pipila ka mga gene. Ang kini nga mga gen nga gihunahuna nga mao ang magkontrol sa kalangkuban sa mga partikular nga protina nga nag-umol sa mga bloke sa pagtukod og mga receptor, lamad, ug uban pang mga istruktura nga hinungdanon sa neural plasticity. Sa tinuud, gipasundayag namon nga ang pagsagol sa protina sa NAc kritikal sa panahon sa pagtuon sa operante (Hernandez et al., 2002). Pinaagi sa paggamit sa protein synthesis inhibitor, anisomycin, among gipakita nga ang gilayon nga post-session infusions ngadto sa NAc gibabagan sa sunod nga operant learning, nga nagdala sa mga transcription nga mga hinungdan ug de novo protein synthesis. Makapainteres, ang mga pag-inom nga 2 o 4 nga mga oras human sa sesyon walay epekto; Ang anisomycin usab walay epekto sa usa ka pasulit sa pasulit o usa ka pagsulay sa pagpakaon. Sa higayon nga pag-usab, kini makita nga ang mga hinungdan sa usa ka kontrolado, temporally ug konteksto, nga sistema sa pagkat-on nga naglangkob sa daghang mga istruktura, reseptor, mekanismo sa pagpirma, ug karon, ang protina nga synthesis.

Ang pagkaplag sa paglig-on sa protina sa paglambo sa operant sa pagkat-on maoy usa sa mas importante sa atong laboratoryo, apan kini nagpakita sa usa ka dako nga bukas nga pangutana kabahin sa pagkaseguro niini nga synthesis sa protina. Busa nagdumala kami og ubay-ubay nga mga eksperimento aron mahibal-an kung kinsa nga mga gene ang mahimong gihan-ay / gihan-ay sa panahon sa pagkat-on sa operant. Paggamit sa standard in situ ang mga pamaagi sa hybridization sa mga ilaga nga pagtratar sama sa mga gigamit alang sa pERK Western studies, among nakita nga ang unang mga gene (IEGs) Homer1a ug egr1 (zif-268) gipalabi, kon itandi sa pagkontrol sa mga ilaga, human dayon sa 3^rd operant training session sulod sa discrete cortico-limbic-striatal nodes. Ang ekspresyon sa gene mas taas sa tibuok nga cortex ug striatum, ug sa pipila ka mga kaso, ang hippocampus, apan kahibulongan, dili sa ventral striatum (ie, NAc). Sukwahi sa "unang grupo sa pagkat-on", usa ka ikaduha nga grupo sa mga ilaga nakasinati sa 23 operant learning sessions. Bisan pa niana Homer1a ug egr1 Ang pagpahayag karon mikunhod itandi sa unang pagtuon nga grupo, sa halos tanan nga gitun-an sa nuclei, nagsugyot nga kini nga mga gene nalangkit sa mga function nga may kalabtanan sa plasticidad sa panahon sa unang pagkaladlad, apan sa wala madugay nga pagkaladlad, ngadto sa mga contingency sa operant. Ang usa nga eksepsiyon mao ang ventrolateral striatum (VLS), nga nagpabilin nga nagpabilin, nga gene sa pagsulti, "on line" bisan sa panahon sa pagpalapad sa operant. Bisan ang daghang mga eskolar nagtawag sa dugay na nga pagbansaybansay ingon nga "pagkaporma sa batasan" kini nga mga tubag nagpabilin nga mapailin-ilinon ug mapailin-ilinon (hunahunaa ang "temporaryo nga" epekto sa pagpalig-on o ang pagkunhod sa usa nga makita kon ang mga kondisyon sa mga operantante mawagtang o mapalong): kini makapaikag nga hunahunaon nga ang VLS mahimong submarino niini nga pag-monitor.

Ang ubang mga receptors sa glutamate usab motabang sa pagkalapad sa kalabutan sa operant learning

Homer1a gituohan nga makontrolar ug grupo sa trapiko ang 1 metabotrophic glutamate receptors (mGluR1 ug mGluR5). Ang mGluR5s nagpalihok sa kalihokan sa NMDARs pinaagi sa pag-usab sa ilang pagkaluwas²⁺ (Pisani et al., 2001), pagpataas sa makapaikag nga posibilidad nga ang usa ka mekanismo sa NMDAR nga gipahinabo nga plasticity mahimong magdepende pag-ayo sa mGluR5 nga kalihokan. Di pa dugay, direkta namong nasulayan ang papel sa mGluR5 nga kalihokan sa operant learning pinaagi sa pag-ali sa ilang kalihokan sa drug 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) ethynyl) pyridine (MTEP). Ang among pasiunang resulta nagsugyot nga ang pagbungkag sa kalihokan sa mGluR5 sa DMS makadaut sa pagkat-on sa pagkat-on, bisan pa ang mga eksperimento nga gisubay sa niini nga kaplag nagapadayon.

Ang AMPA receptor activation ug operant sa pagkat-on gisusi usab sa atong laboratoryo. Hernandez et al. (2002) nagpakita sa usa ka panahon nga limitado nga papel alang sa pagpaaktibo sa AMPAR sa NAc panahon sa operant learning. Ang epekto, bisan pa niana, milahutay sa daghang mga sesyon ug tingali resulta sa pipila ka mga regulasyon o dugay nga pag-internalisasyon sa mga receptor sa glutamate. Samtang kini nga panagbangi nagkinahanglan sa dugang empirical nga suporta, nahibulong kita nga ang pre-session blockade sa AMPAR makahimo sa ingon nga usa ka long-term nga epekto kalabot sa post-session blockade, nga wala'y kausaban sa operant learning.

Mga pagbag-o sa epigeneto panahon sa pagkat-on sa operant

Gawas pa sa pagpaaktibo sa transcription factors, ang NMDAR ug D1R nga kalihokan usab nagdasig sa kausaban, sama sa histone acetylation, ngadto sa chromatin, ang protina nga nag-organisar ug mikondenso sa genomic DNA. Kini nga mga kausaban naghatag og mga signal sa recruitment nga nalambigit sa gene transcription / silencing ug nag-impluwensya sa pag-access sa DNA sa mga makina sa transcript. Ang pag-activate sa NMDAR ug pag-uyon sa intracellular signaling cascades, lakip na ang histone 3 (H3) acetylation, pagdumala sa dugay na nga pag-usab sa kinaiya sa pag-usab, Pavlovian kahadlok conditioning ug instrumento nga Morris Water Maze learning (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Kami bag-o lang nagsugod sa pagsusi kung ang operant sa pagkat-on nag-usab sa chromatin. Sa pagkatinuod, ang Histone H3 acetylation expression misaka sa pipila nga mga istruktura atol sa paghimo sa operant behavior, kumpara sa kontrol sa feed sa sucrose. Niini nga eksperimento, ang mga ilaga nga nagpilit sa usa ka RI-30 "nga iskedyul gisakripisyo 30 minutos human sa sesyon. Ang mga utok nakolekta, giproseso ug gilumlom sa anti-acetyl-Histone H3 (Lysine 14) gamit ang standard nga mga protocol.

Makapainteres, kon itandi sa pagkontrol sa yoked, nakita namon ang taas nga histone H3 acetylation sa DMS, usa ka estruktura nga giila nga usa ka importante nga kontribyutor sa pagkat-on sa operant. Kini ang pipila sa unang datos nga atong nahibal-an nga nagpakita sa histone nga mga kausaban sa panahon sa operant learning. Bisan pa, ang pagtaas sa global level sa histone H3 acetylation mahimong usa ka resulta sa mga kausaban sa promoters sa mga gene gawas sa IEGs ug, dugang pa, ang mga ilaga nga gigamit niini nga eksperimento adunay daghang pagbansay. Busa, ang dugang nga kasayuran mahitungod sa pagpangita sa nahimutangan sa panahon sa pagkat-on sa operante gikinahanglan. Bisan pa niana, kini nga mga datos, inubanan sa daghan pang mga taho, hugot nga nagsugyot nga ang mga proseso sa epigeneto nahimo panahon sa pagkat-on sa operant. Ang mga kausaban sa dugay nga panahon, sama sa histone acetylation, mahimong makatabang kanato nga makasabut sa malungtarong kinaiya sa operant nga kinaiya, sa pagsukol sa pagbag-o, ug sa pagbalik-balik sa mga sakit sa pagtambal.

Ang mga proseso sa epigeneto usab makita nga giusab panahon sa pagdumala sa droga ug pagkat-on. Atol sa cocaine self-administration, ang usa ka D1R-dependent instrumental paradigm, ang chromatin nga mga pagbag-o giaghat sa pipila nga mga rehiyon sa striatum sa mga tigpasiugda sa daghang mga gene nga may kalabtanan sa plasticity, sama sa Cbp, NR2B, Psd95, Ug GluR2. Cbp kritikal alang sa stimulation-induced activation sa CREB ug adunay intrinsic histone acetyltranferase (HAT) activity (Shaywitz ug Greenberg, 1999). Ang mga ilaga nga Transgenic nga nagpahayag sa pinutol nga porma sa Cbp adunay daghang kakulangan sa pagtuon (Wood et al., 2005). NR2B, usa ka subunit sa NMDAR complex, adunay glutamate binding site ug gikinahanglan alang sa LTP, samtang ang subunit NR2A dili (Foster et al., Foster et al., 2010). Ang NR2B Ang subunit gipa-phosphorylated sa CaMKII, dephosphorylated sa PP1, ug gipataliwala ang internalization sa NMDAR (Roche et al., 2001). Psd-95 pagpugong NR2B-memediated internalization sa NMDAR (Roche et al., 2001) ug nagdumala sa sinopya nga lokalisasyon ug pagpalig-on sa NMDARs (Li et al., 2003). GluR2 usa ka subunit sa AMPAR ug naglangkob sa usa ka kritikal nga site sa phosphorylation nga gimodulated usab sa intracellular nga protina kinase ug protina phosphatase activity. Phosphorylation of GluR2 ang partially governs AMPARs permeability sa calcium ug uban pang mga cation. Makaiikag, ang mGluR5 nga pagdasig sa daga dorsal striatum makapasamot GluR2 phosphorylation, epekto nga gibabagan sa antagonismo sa NMDAR (Ahn ug Choe, 2009).

Usa ka Intra-cellular convergence model sa operant learning

Batok sa kini nga kahimtang sa dinamiko ug makapaikag nga trabaho, naghimo kita og usa ka modelo sa NMDAR-DA D1R convergence nga mahimong magpalambo sa mas labaw nga pagsabut sa neural plasticity nga nalambigit sa operant learning. Figure 4 nag-ilustrar sa nagpatigbabaw nga pangagpas nga ang ginagmay nga coded nga sensory / pagproseso sa impormasyon nagpahigayon sa pag-activate sa NMDAR, ug AMPAR, paingon sa Ca²⁺ pag-abot sa selula. Ang DA activation sa D1Rs nagpalihok sa adenyl cyclase (AC, gitudlo nga itom nga pana), ug sa baylo, cAMP. Ang duha ka mga agianan sa pag-senyas nagakontak sa daghang mga lugar, sama pananglit, samtang ang CaM, nga gipahinabo sa pag-aktibo sa NMDAR, nag-impluwensya sa AC (bisan tuod kini usa ka medyo dagko nga representasyon). Ang PKA nagpalihok sa MEK, apan nagpugong usab sa Ras / Raf (gitudlo sa usa ka bar-headed line), nagsugyot nga dili lamang ang mga agianan nga magkahiusa, apan mahimo usab nga makigkompetensya sa signal dominance.

 

Figure 4

Usa ka intracellular signal model sa operant leatning. Ang mga paglihok sa operatiba ug structural nga nalambigit sa neural plasticity nagpasabot sa koordinadong NMDAR ug DA D1R nga pagpaaktibo sa tibuok cortical-striatal-limbic nga mga network. Kini nga numero nag-summarize sa nagaluntad nga ...

Pipila ka punto sa posible nga convergence ang gipakita, ilabi na ang pagpaaktibo sa CREB, MEK ug ERK. Gipakita usab ang mga epekto sa mga kritikal nga plasticity, sama sa CREB nga nagsalig sa transkripsiyon sa IEGs Arc, Homer1a, ug egr1. Homer1a mga traffick mGluR5 receptors (girepresentahan sa usa ka abuhon nga arrow), nga maoy hinungdan sa kakulang sa Ca²⁺ pag-usbaw pinaagi sa Gαq-protein nga giapilan nga phospholipase C (PLC) nga kalihokan (kini nga potentiation girepresentahan sa usa ka yellow nga pana ug mga lightening bolts); Ang kalihokan sa mGluR5 usab nagpalihok sa pagpaaktibo sa DA D1R. Arc Gidala ngadto sa bag-o pa nga gi-activate nga mga synapse, nga posible nga adunay usa ka matang sa "tagging" nga papel. Bag-ohay lang, ang nagpakita nga datos nagpakita sa usa ka importante nga papel alang sa Arc ug ERK sa AMPAR-subunit insertion ug regulasyon sa L-type boltahe gated calcium channels. Ang DARPP-32, nga gipalihok sa kalihokan sa PKA, natipon sa nucleus, nakapugong sa kalihokan sa protina phosphatase 1 (PP1), nga direktang nalangkit sa mga chromatin nga mga kausaban pinaagi sa intrinsic dephosphorylation activity (gisimbolo sa usa ka grupo nga phosphate ). Ang mga aksyon sa histone deactylease (HDACs) gihulagway nga adunay inverted-arrow nga panguna nga linya nga "naghawid" sa mga acetyl group gikan sa Histone 3 (H3). Kining histone nga mga kausaban nga relaks o compact chromatin sa ingon nagpaarang o nagpugong sa transkripsiyon sa gene (ang partikular nga mga pag-usab nga gipakita sa numero wala magpakita sa aktwal nga pag-usab nga gikinahanglan sa mga promoter sa IEGs alang sa transcription) (Figure 4 gibase sa (Sweatt, 2001, Si Kelley ug si Berridge, 2002, Haberny ug Carr, 2005, Ostlund ug Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Busa, ang neuromolecular convergence sa kasayuran gikan sa cortico-striatal-limbic nga NMDAR ug DA D1R naghatag og posible nga substrate alang sa plasticity diha sa pagkat-on nga nakabase sa kahibalo. Ang piho nga nuclei ug neuron sa utok nga girepresentar sa niini nga modelo nahimo na karon nga focus, apan lagmit naglangkob sa mga mahinungdanon nga mga dapit nga striatal, limbic, ug cortical. Ang among lig-on nga pagduda mao nga ang medium nga mga neurons, sa striatum ilabi na, mahimong haum kaayo alang sa mga function nga may kalabutan sa plasticidad tungod sa ilang talagsaon nga taas nga densidad sa boltahe nga nagsalig sa mga agianan sa ion nga naghatag og talagsaon nga mga transisyon sa estado (Houk ug Maalamon, 1995) sa kombinasyon sa pagtagbo sa nagkalapad, glutamate-coded cortical, limbic, ug thalamic afferents, maingon man monoaminergic input gikan sa midbrain.

Si Kelley ug mga kaubanan (Kelley et al., 1997) una nga gilitok usa ka hinungdanon nga papel alang sa NAc sa neural plasticity ug operant nga nahibal-an. Sa tinuud, gisusi sa among laboratoryo ang tahas sa mga nucleus accumbens sa lainlaing mga kinaiya sa pamatasan gamit ang usa ka eksperto nga gihan-ay nga multi-disiplina nga pamaagi (pananglitan, eksperimento nga pagtuki sa pamatasan, pamatasan nga neurosensya, molekular ug cellular neurosains, ug uban pa). Si Dr. Kelley usa ka eksperto sa istruktura, pisyolohiya, pagkadugtong ug pagpaandar sa mga nucleus accumbens. Bisan pa, daghang sa among kaugalingon nga mga eksperimento ang nagpakita nga sukwahi sa pasiuna nga paglitok ni Dr. Kelley. Ang makapakombinsir nga kakulang sa pag-apil sa MEK / ERK sa NAc sa panahon sa pagkat-on sa operante ug kakulang sa ekspresyon sa gene nga nagsilbing duha nga maisug nga eksepsyon sa lantugi nga ang pagkaplastikan sa NAc hinungdanon alang sa pagtuon sa operante. Una, mahimo nga ang MEK / ERK wala maapil sa pagkat-on sa operante bisan diin sa utok. Ang among gitun-an sa 12 pa nga mga site nakahatag gamay ra nga kalainan tali sa operant nga pagkat-on ug mga kontrol nga yugo. Tingali, ang MEK / ERK pathway naapil sa panahon nga "kritikal nga panahon" o "tipping point" kung ang mga daga ingon "nakuha kini" ug ang among mga pagtuon wala'y temporal nga resolusyon aron mahibal-an kini nga epekto, labi na ang pagpalihok sa ERK usa ka dinamiko ug medyo tulin nga hitabo. Tingali ang among dosis nga U0126 sobra ka mubu aron mapugngan ang pagpaaktibo sa ERK. Bisan pa, ang parehas nga lagmit nga pangagpas mao nga ang gipataliwala sa CREB nga paghubad sa mga genes nga nalambigit sa neural plasticity gipalihok direkta sa uban pang mga signal sa pagsenyas, sama sa PKAc o CAM (tan-awa Figure 4), paglatas sa MEK / ERK nga agianan. Ug tingali, wala namo mahibal-an ang mga kritikal nga mga gene nga may kalabutan sa pagkalalake o ang daghan sa posible nga mga pagbag-o sa epigenetics sa mga neuron sa NAc nga naghatag ug naghatag ug instantiate behavior behavior. Nanghinaut kami nga makiglambigit niining mga pangutana uban sa sama nga kalig-on ug kadasig nga gihimo ni Ann.

Mga implikasyon sa klinika

Ang nagpatigbabaw nga pangagpas sa niini nga pagribyu mao nga ang modelo gipresentar sa Figure 4 makapahibalo sa pagtambal sa daghang mga problema sa klinika. Ang dayag nga kalabotan mao ang pagkaadik sa droga, kay ang pag-abuso sa droga daku nga nakaapekto sa daghan sa samang mga proseso sa molekula nga gihimo sa operant sa pagkat-on. Sa bag-ohay nga mga katuigan, ang pipila sa labing talagsaong mga nahibal-an sa panukiduki bahin sa pagkaadik mao kadtong nagpakita sa mahinungdanon nga mga pagsagubang sa mga mekanismo nga naghusay sa pagkaadik sa droga ug sa normal nga pagtuon nga may kalabutan sa ganti (Hyman ug Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Nakasiguro kami nga daghan sa mga pagribyu sa espesyal nga edisyon nga kini gipakita nga elegante nga gipakita ang kalabotan tali sa pagkagumon sa droga ug sa normal nga pagkat-on nga adunay kalabotan sa premyo. Sa tinuud, kini nga relasyon napamatud-an nga hinungdanon sa among pagsabut sa pagkaadik, bisan pa, gusto namon nga hatagan pipila nga hinungdanon nga bag-ong mga kalabutan taliwala sa trabaho ni Dr. Kelley sa nakat-onan sa operante nga adunay migawas nga datos ug mga nahibal-an sa uban pang mga klinikal nga problema. Kadto nga mga implikasyon nahulog sa duha nga mga kinatibuk-ang tema: 1) mga problema sa klinika nga adunay kalabutan nga mga kakulangan sa pagkat-on nga mahimo’g maserbisyohan sa labi ka maayo nga pagsabut kung giunsa ang pag-opera sa pagkat-on nagapadayon pinaagi sa mga mekanismo sa neuromolecular sa plasticity ug 2) mga klinikal nga mga problema nga may kalabutan sa nagpadayon, nakakat-on na, ug posible kaayo nga resistensya, operant nga kinaiya ug ang mga neuromolecular nga mga elemento niini. Kining ulahing kaso nagsunod sa problema sa pagkaadik, sa atong paghunahuna, ingon nga kini sa hustong paagi gitan-aw isip nagpadayon nga operant nga kinaiya nga adunay makadaut nga mga epekto sa dautang epekto.

Sama sa nahisgutan sa pasiuna, ang mga sakit sa autism spectrum karon gihunahuna nga makaapekto sa 1 sa 88 nga mga bata. Ang mga kakulangan sa komunikasyon, mga problema sa pakig-uban sa sosyal ug mga sumbanan sa pamatasan nga stereotypic nagpaila sa autism, bisan kung ang mga kahanas sa komunikasyon mahimo’g tipikal sa mga bata nga adunay Asperger. Ang sayo nga intensive behavior therapy (EIBT), pinasukad sa mga prinsipyo sa operante, naghimo sa dugokan sa komprehensibo nga mga regimen sa pagtambal nga nakahatag dili katuohan nga mga sangputanan. Kini nga sayo nga terapiya, nga adunay indibidwal ug konteksto, kasagarang naglangkob sa dili moubus sa 40 ka oras nga pagtambal matag usa matag semana, kanunay sa daghang katuigan Gipakita sa datos nga kung mas sayo nga nagsugod ang interbensyon, labi ka maayo ang rate sa kalampusan. Sa kadaghanan sa kini nga mga kaso (ang pila nga pagbanabana naa sa taliwala sa 40-50%), ang kompleto nga pagdumala sa regular nga mga klase mahimo’g adunay gamay o wala’y dugang nga suporta (Lovaas, 1987, Sallows ug Graupner, 2005, LeBlanc ug Fagiolini, 2011). Kini nga mga kasinatian sa suod nga neural plasticity isip usa ka bahin sa pagpadagan sa kalampusan sa EIBT. Ang mga tigdukiduki sa komunidad sa autism treatment sa kasagaran naghunahuna mahitungod sa "kritikal nga mga panahon" sa pag-uswag nga nahitabo sa taas nga neural plasticity (LeBlanc ug Fagiolini, 2011). Busa, ang atong panukiduki bahin sa operant learning adunay duha ka posibleng implikasyon: 1) posible nga ang autistic nga "utok" mahimo nga makunhud ang potensyal sa plastik, ug pinaagi lamang sa paggamit sa intensibong praktis ug therapy kini nga mga pagkunhod sa pagbuntog ug 2) posible nga mahimo usa ka mas kompleto nga pagsabut sa operant sa pagkat-on, aron sa pagpa-uswag sa mga panahon sa pagkagulang nga mahimong mas makabenepisyo ang mas edaran nga mga bata gikan sa therapy.

Bisan tuod kini usa ka laraw kaayo nga panagbingkil nga ang pagkat-on sa operant, ang EIBT, ug ang bahin sa neural plasticity nga gipailalom sa ASDs, adunay daghang mga tinubdan sa nagkatakdo nga pamatuod. Sa pagsugod, ang hinungdan nga hinungdan sa hinungdan sa ASD mao ang Fragile X syndrome (FXS), usa ka problema sa pag-usab sa gene trinucleotide sa FMR1 nga gene. Ang FXS gilangkit sa mga kakulian sa pagkat-on, mga kakulangan sa sosyal nga pamatasan ingon man usab sa pipila ka mga pisikal (panguna nga panagway) nga dili normal. Ang FMR1 nga gene nag-encode sa Fragile X mental retardation protein (FMRP), nga gikinahanglan alang sa normal nga neural development (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Dugang pa, ang FMRP hugot nga nag-usab sa kalihokan sa grupo nga 1 mGluR, ug ang kakulang sa kalihokan sa FMRP nagpalain sa NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Ang among bag-o nga trabaho kauban sa mEP mRluR5 inhibitor MTEP nagpakita sa usa ka papel sa operant learning alang sa receptor ubos sa "normal" nga kondisyon. Ang mga pharmacotherapist nga nakabase sa modulasyon sa mGluR5 nga kalihokan gi-imbestohan karon alang sa paggamit sa mga tawo nga adunay FXS (Hagerman et al., 2012).

Laing porma sa autism, nga gitawag nga "regressive autism" tungod kay ang mga bata nga kini nga porma kasagaran nga mag-uswag alang sa usa ka panahon ug dayon mawad-an og "normal" nga komunikasyon ug katilingbanon nga mga kahanas, bag-o lang nga nalambigit sa pagkunhod sa kalihokan sa PKA ug catalytic subunit sa PKA, nga ang c-isoform. Kung itandi ang post-mortem ngadto sa non-regressive autistic controls, ang regressive autism frontal cortices nagpakita sa pagkunhod sa kalihokan ug ekspresyon sa PKA (Ji et al., 2011). Walay kalainan nga nakita sa ubang mga rehiyon nga cortical, ni walay kalainan tali sa dili-regressive nga autism ug non-autistic control. Busa, ang regressive autism mahimo nga nalambigit sa PKA-gipataliwad nga phosphorylation sa mga protina ug anomalous intracellular signaling. Sa makausa pa, ang atong trabaho nagpakita sa usa ka importante nga papel alang sa PKA sa operant sa pagkat-on, nagtinabangay niining bag-o nga trabaho sa regressive autism.

Ang Rubenstein-Taybi syndrome (RTS) usa ka autosomal dominant disorder tungod sa mutation sa CREB binding protein (CREBBP) nga gene. Ang taas nga gidak-on, lapad nga kumagko, talagsaon nga mga bahin sa nawong, ug kasarangan ngadto sa grabe nga mga kalisud sa pagkat-on nagpaila sa RTS (Bartsch et al., 2010). Sa kritikal nga pag-import dinhi mao ang klaro nga sumpay tali sa operant learning, CREB function, ug RTS. Tingali ang mga bata nga adunay RTS makabenepisyo gikan sa EIBT o sa pipila ka mga pharmacological therapy nga makahimo, makadugang, o makapuli sa CREB modulasyon sa gene transcription. Ang CREB nga phosphorylation mopatim-aw sa pagpugong sa pag-function sa IEG ug sa pag-synthesis sa bag-ong mga protina, ug lagmit nga mag-regulate sa neural plasticity nga may kalabutan sa operant learning.

Sa katapusan, ang among datos ug intracellular nga modelo nagpahiangay sa mga proseso sa epigenetic ingon nga responsable alang sa malungtarong kinaiya sa pamatasan nga nagpadagan. Ang among kasagaran nga pagkonsiderar sa pamatasan sa nagpadagan ingon "pagporma sa pamatasan", balikbalik nga pagpasundayag sa kusug nga pagbawi, ug ang daw walay kutub nga panahon sa paghinumdom nga kauban sa mga nagpadagan nga repertoire nakatampo kaayo sa kini nga ideya. Sa tinuud, daghang mga grabe nga mga pamatasan sa problema ang napamatud-an nga labi pag-ayo sa pagtambal, sa ingon nagdala ngadto sa mga higpit nga mga oportunidad sa sosyal, pagpugong sa kemikal, hospitalisasyon ug pag-institutionalization. Bisan pa, ang usa ka halapad nga klase sa mga himan sa pagdayagnos, nga kanunay nga gipunting ingon nga "functional analysis sa problema sa pamatasan" o "pag-analisar sa paggawi sa paggawi (FBA)", naugmad aron mahibal-an ang pagkontrol nga mga relasyon alang sa mga grabe nga mga kinaiya. Kasagaran, kining mga klase sa pamatasan gitan-aw ingon usa ka operant, gipalig-on sa atensyon, pag-access sa mga gusto nga mga butang / kalihokan, o paglikay / paglikay sa mga dili gusto nga kahimtang (Lerman ug Iwata, 1993). Uban sa kini nga kasayuran, ang therapy mahimong ipunting sa ingon nga paagi aron mahatagan ang mga alternatibo nga mga gigikanan sa pagpalig-on o alternatibong angay nga mga opisyales nga naghimo sa kana nga gusto nga mga kahimtang, nga mahimo’g dugay-dugay bisan ang orihinal nga pagkat-on nga operatiba sa dili angay nga pamatasan. Posible ba nga ang usa ka labaw nga pagsabut sa pagkat-on sa operant mahimong makahatag sa mga target sa pharmacotherapeutic, sama sa histone acetylation, nga nagpalambo sa pagpaayo sa operant ug / o gipauswag ang bag-ong pagkat-on sa operant?

Samtang daghan sa kini nga mga panultihon nga labi nga pangagpas, ang buhat ni Dr. Ann Kelley ug mga kauban sa lugar sa pag-uswag nga operatiba lagmit nga ipahibalo, sa labing gamay, ang kinaiyahan ug pamaagi sa pagkaadik sa droga. Gusto namon usab nga ipalapad ang among teorya ug mga nahibal-an aron matabangan nga masabtan ang mga kakulangan sa pagkat-on nga may kalabutan sa ASDs, FXS ug RTS, ingon usab ang lisud nga kalambigitan sa kusog sa pipila ka grabe nga mga problema sa nagpadagan nga mga repertoire.

Mga footnote

mga pakisayran