Ang striatal nga pagbalanse nga buhat sa pagkaadik sa droga: lahi nga mga papel sa direkta ug dili diretso nga pathway medium spiny neurons (2011)

Pasiuna

Ang mga droga sa pag-abuso adunay kusog nga molecular ug cellular alterations sa dorsal striatum (dStr) ug ventral striatum (nucleus accumbens, NAc), ug daghan niining mga kausaban mahitabo sa medium spiny neurons (MSNs), ang principal projection neurons sa dStr ug NAc. nagtala alang sa 90-95% sa tanang neurons sa mga rehiyon. Bisan pa, ang mga tigdukiduki nga hangtud karon dili pa makahimo sa tin-aw nga paghubit sa differential role sa duha ka mga MSN subtypes diha sa mga panghitabo nga may kalabutan sa pagkaadik. Ang duha ka mga subtyp nga MSN nakalahi sa ilang pagpalambo sa dopamine receptor 1 (D₁) o dopamine receptor 2 (D₂) ingon man usab sa daghan pang mga gene (Si Gerfen ug Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) ug pinaagi sa ilang nagkalainlaing mga proyeksyon pinaagi sa cortico-basal ganglia nga agianan (ang direkta ug dili diretso nga mga agianan; Gerfen, 1984, 1992). Gisugyot sa sayo nga trabaho nga ang mga droga sa pag-abuso nagpasiugda sa D₁+ MSNs, uban sa paggamit sa daghang mga agonistang dopamine receptor ug mga antagonista nga naghatag og mahinungdanong panan-aw ngadto sa mga katungdanan ug molekular nga papel sa matag usa nga MSN sa drug reward behaviors (Kaugalingon, 2010). Apan, ang karon nga mga pamaagi nga porma sa cell-type, lakip na ang fluorescent reporter mice nga nagpahayag sa GFP ubos sa D₁ o D₂ artipisyal nga chromosome sa bakterya (BACs; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), mga kondisyon nga mga modelo sa mouse sama sa paggamit sa tetracycline-gikontrol nga inducible transgenic nga mga ilaga (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), ug transgenic nga mga ilaga nga nagpahayag sa Cre-recombinase gamit ang D₁ o D₂ Ang mga BAC, artipisyal nga yeast chromosome (YAC), o knock-in mice (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) ingon man sa cell-type nga piho nga giral nga gitun-an nga gene transfer (Cardin et al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011), naghatag og halawom nga bag-ong pagsabut sa tukmang molekular nga mga underpinnings sa matag subtype sa MSN ug sa ilang regulasyon pinaagi sa mga droga sa pag-abuso (Table 1).

Table 1. Mga epekto sa pagkontrol sa genetic nga matang sa cell sa D₁+ ug D₂+ MSN sa mga modelo sa pagkaadik sa droga.

Ang bag-o nga mga kaplag nagsuporta sa konklusyon sa usa ka labaw nga nag-una nga papel alang sa D₁+ MSNs sa pagpatungha sa reinforcing ug sensitizing effect sa mga droga sa pag-abuso, uban sa labing maayo nga kausaban sa molecular nga nahitabo sa mga MSNs. Pananglitan, ang mahait nga pagkaladlad sa mga psychostimulants kusganon nga nag-aghat sa daghang mga molekula nga nagpaila sama sa FosB, ERK, c-Fos, ug Zif268 sa D₁+ MSNs, samtang ang gibalikbalik nga cocaine mas gusto nga mokuha sa ΔFosB ug mag-usab sa GABA receptor ug uban pang mga subunits sa ion channel sa niining selula nga ingon man (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Paglaum et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). Dugang pa, ang pagsamok o pagpahayag sa mga espesipikong molekula, sama sa ΔFosB, DARPP-32, o Nr3c1 (ang glucocorticoico receptor), sa D₁+ Ang mga MSN kasagarang nagsunod sa mga kinaiya nga may kalabotan sa droga nga nakita kon kini nga mga pag-usab gihimo sa usa ka dili-cell-type nga paagi, samtang gibalda ang mga gene sa D₂+ Ang mga MSN kasagarang hinungdan sa usa ka lahi nga tubag (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Ingon pa man, dili nato mapugngan ang importante nga kontribusyon sa D₂+ MSN sa pagpahiangay sa mga droga sa pag-abuso, tungod kay ang pagkaladlad sa cocaine mag-usab sa ekspresyon sa gene sa duha ka mga subtypn nga MSN (Heiman et al., 2008) ug D₂-receptor nga mga agonista ug mga antagonista adunay epektibo nga mga epekto sa pamatasan sa pamatasan (Kaugalingon, 2010). Sa pagkatinuod, ang mga bag-ong nahibal-an nagpakita nga ang mga pag-adapt sa signal sa molekula sa D₂+ Ang mga MSN makahimo sa pag-usab sa usa ka kinaiya sa usa ka mananap nga tubag sa mga droga sa pag-abuso (Lobo et al., 2010). Ang ulahing mga resulta nagpakita nga ang pagkawala sa TrkB (ang receptor alang sa BDNF) sa D₂Ang mga MSN moresulta sa susama nga mga tubag sa cocaine sa kinatibuk-ang knockout nga TrkB gikan sa NAc, nga nagpakita sa unang higayon nga usa ka pinili nga dominante nga papel alang sa usa ka molekular nga agianan sa D₂+ MSN sa pagpataliwala sa mga epekto sa mga droga sa pag-abuso.

Sa katapusan, ang mga bag-o nga literatura nagpadayag nga ang duha ka MSN nagpahamtang sa mga epekto nga dautang epekto sa mga kinaiya nga adunay kalabutan sa droga, diin ang pagpaaktibo sa D₁+ MSNs o pagdili sa D₂+ Ang mga MSN nagpalambo sa pagkasensitibo sa usa ka hayop sa usa ka droga sa pag-abuso (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Kini nga mga kaplag nahiuyon sa pagsupak sa mga papel sa duha ka MSNs ug sa ilang direkta ug dili diretso nga mga dalan sa basal ganglia sa mga kinaiya sa motor (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Kini nga bag-o nga literatura nahiuyon sa kinatibuk-ang ideya nga ang dopaminergic neurotransmission, nga gi-activate sa tanan nga mga droga sa pag-abuso, nagpahigayon sa glutamatergic activation sa D₁+ MSN samtang nagdili sa pag-activate sa glutamatergic sa D₂+ MSN pinaagi sa mga aksyon niini sa D₁ batok sa D₂ dopamine receptors (Figure 1). Niini nga pagribyu, atong gitubag ang kasamtangan nga kahibalo sa talagsaong molekular signal nga gipakita niining duha ka mga subtyp nga MSN may kalabutan sa ilang mga katungdanan ug mga tubag sa mga droga sa pag-abuso.

Figure 1. Ang tanan nga mga droga sa pag-abuso nagdugang sa dopamine signaling sa striatum, nga mahimo magkalahi nga modulate sa glutamatergic activity sa duha ka MSN subtypes. Sa partikular, ang cocaine nagbugkos sa dopamine transporter nga nagpugong sa dopamine reuptake ngadto sa mga terminal sa VTA dopamine neurons. Pag-activate sa G_s/_olf inubanan D₁ ang mga receptors nagdugang sa kalihokan sa PKA ug giusab ang Ca²⁺ ug K⁺ ang mga paggawi aron mapaayo ang glutamate nga gipataliwala nga "up-state" sa kini nga mga MSN. Sa kasukwahi, ang pagpaaktibo sa G_i/G_o D₂-pagpahiling sa mga retrato makapakunhod sa kalihokan sa PKA ug mag-usab sa Ca²⁺, Na⁺, ug K⁺ mga paggawi aron makapakunhod sa glutamate nga gipataliwad-an nga "up-state." Kini nga pagbalhin sa mga MSN balik sa ilang pagpahulay nga "down-state."

Dopamine Receptor Signaling sa D₁ batok sa D₂ MSNs

Sumala sa nahisgutan na, ang tanan nga mga droga sa pag-abuso nagpalihok sa dopaminergic nga input ngadto sa NAc ug may kalabutan nga limbic brain regions (Volkow et al., 2004; Maalamon, 2004; Nestler, 2005). Pananglitan, ang mga psychostimulant sama sa cocaine o amphetamine molihok direkta sa dopaminergic reward pathway pinaagi sa pagsalmot sa dopamine transporter: ang cocaine nga mga bloke sa transporter ug amphetamine nagbali sa transporter, ang duha ka mga aksyon nga nagresulta sa pagtukod sa dopamine sa synapse nga makapaaktibo sa downstream dopamine ang mga receptors sa target neurons (Figure 1). Ang duha ka MSNs ang labing gipalabi sa ilang pagpalambo sa D₁ batok sa D₂-Mga reseptor bisan ang mga pagtuon sa single-cell RT-PCR nagpakita nga ang D₁+ Ang MSN nagpahayag sa ubos nga lebel sa D₂-o nga reseptor, D₃ ug D₂+ Ang MSN nagpahayag sa ubos nga lebel sa D₁-o nga reseptor, D₅ (Surmeier et al., 1996). Ang duha ka MSN nagkinahanglan sa glutamatergic innervation aron makaduso sa kalihokan sa neural; Ang dopamine oppositely modulates niining mga functional nga mga tubag pinaagi sa pagpukaw sa lahi nga dopamine receptor subtypes: pinaagi sa positibo modulating excitatory glutamatergic input pinaagi sa D₁ receptor signaling pinaagi sa G_s o G_olf, nga makapadasig sa adenylil cyclase nga magdala ngadto sa dugang nga kalihokan sa PKA, samtang ang dopamine negatipiko nga kini nga input pinaagi sa D₂-receptor nga pag-signal pinaagi sa G_i ug G_o nga nagpugong sa adenyll cyclase hinungdan sa pagkunhod sa kalihokan sa PKA (Surmeier et al., 2007; Gerfen ug Surmeier, 2011). Sa pagkatinuod, ang matag receptor adunay mga komplikadong mga epekto sa daghan nga dugang nga mga agianan sa pag-signal sa ubos nga bahin sa agianan. Sa pagpahulay, ang duha ka mga MSN subtypes sa kasagaran dili makapugong, kini anaa sa gitawag sa mga tigdukiduki sa down-state. Ang excitatory glutamatergic synaptic nga kalihokan makapagawas sa mga MSN gikan sa down-state ug ibalhin kini ngadto sa mas depolarized nga estado (ang up-estado). Ang resistensyang Dopamine nag-modulates sa excitatory glutamatergic shift ngadto sa up-state. D₁ Ang pagpaaktibo sa PKA nagdugang Cav1 L-type Ca²⁺ kalihokan sa channel, nagpakunhod sa somatic K⁺ channel activity, ug downregulates Cav2 Ca²⁺ mga kanal nga nagkontrol sa pagpaaktibo sa Ca²⁺ nagsalig, gamay nga konduktor K⁺ (SK) nga mga agianan, nga miresulta sa pagdaghan sa mga MSNs (Surmeier et al., 2007; Gerfen ug Surmeier, 2011). Sa kalahian, D₂ Ang signaling nagpugong sa up-state transition, busa mapugngan ang pagdaghan, pinaagi sa pagkunhod sa Cav1 L-type Ca²⁺ kalihokan sa channel ug Nav1 Na⁺ kalihokan sa channel samtang nagdugang K⁺ kanal sa agianan (Surmeier et al., 2007; Gerfen ug Surmeier, 2011; Figure 1). Ang maong kaatbang nga mga pag-usab sa duha ka MSN nagpakita nga ang dugang nga dopamine signaling nga gikuha sa mga droga sa pag-abuso kinahanglan nga magpausbaw sa glutamatergic nga pagpaaktibo sa D₁+ MSN ug pagpakunhod sa glutamatergic activation sa D₂+ MSNs. Sa pagkatinuod, ang ingon nga mga tubag mas nagkalainlain ug komplikado tungod sa mga hinungdan nga dili kaayo masabtan. Kini nga hilisgutan ipunting sa dugang sa ubos.

Ang papel sa dopamine receptors sa pag-abuso sa droga komplikado ug kasagaran lisud (Kaugalingon, 2010). Adunay daghang mga literatura sa papel nga D₁ ug D₂-Repeptor agonist ug antagonist sa pag-modulate sa mga ganti nga mga kabtangan ug pagdumala sa kaugalingon sa mga droga sa pag-abuso, bisan pa, ang mga resulta magkalahi depende sa matang sa agonist / antagonist nga gigamit, ang matang sa pagpanganak (systemic vs. specific region-specific) sa pagtambal (Kaugalingon, 2010). Ang ingon nga mga resulta labi pa nga malibog sa mga non-striatal specific nga mga epekto, sama sa kontribusyon sa pre-synaptic D₂-receptors gikan sa VTA o presensya sa D₁ ang mga receptor sa daghang uban pang mga limbic nga mga rehiyon, ug ang kakulang sa pagkasegurado sa mga agonista / antagonista nga gigamit ingon man ang ekspresyon sa D₁-nga ug D₂-sa mga reseptor sa duha ka mga subtype sa MSN ingon sa gihisgutan sa sayo pa. Sa kinatibuk-an, gituohan nga ang D₁ Ang mga receptor adunay labaw nga nag-una nga papel sa nag-unang ganti nga kabtangan sa mga droga sa pag-abuso, samtang ang D₂-recepiter adunay papel sa pagpangita sa mga mekanismo (Self et al., 1996; Kaugalingon, 2010). Pagtuon uban sa D₁ receptor ug D₂-Repeptor nga knockout nga mga ilaga naghatag og pipila ka mga panabut sa papel niini nga mga receptors sa duha ka MSNs. D₁ Ang knockout nga mga ilaga nagpakita sa blunted induction sa mga unang gene (IEGs) c-Fos ug Zif268 isip tubag sa cocaine, usa ka nagkunhod nga tubag sa aktibo nga aktibidad sa locomotor nga psychostimulant apan walay pag-usab sa cocaine-conditioned nga pagpalabi sa lugar (CPP). drug reward, ug gipakunhod ang cocaine self-administration ug pagkonsumo sa ethanol (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). D₂ Ang knockout mice display nakapakunhod sa magantihon nga mga epekto sa mga opiates ug cocaine ingon man usab ang pagkunhod sa konsumo sa ethanol apan walay pagkunhod sa pagkuha sa cocaine (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Ang ingon nga datos nagsuporta sa importante nga papel alang sa D₁ ug D₂Ang mga receptor sa duha ka MSNs sa daghang mga aspeto sa pag-abuso sa droga, bisan pa, ang mga knockouts kulang sa pagkasunodsunod nga pagkasunod-sunod ug kini mahitabo sayo sa pag-uswag, mao nga ang usa dili makadumala sa ubang mga utok nga rehiyon ug mga tipo sa selula ug mga kauswagan sa paglihok sa paghusay sa mga kinaiya. Sa kataposan, ang gipaubos nga lebel sa D₂/D₃ Ang mga receptors sa striatum, nga gihulagway sa imaging utok, nahimong usa ka komon nga timailhan sa pagkaadik sa mga pasyente sa tawo labi na sa mga panahon sa pag-atras (Volkow et al., 2009). Ang mga ilaga nga nakadawat sa giral nga gene nga pagbalhin sa gene sa D₂-Mga reseptor ngadto sa NAC nga pagtan-aw sa mga cocaine self-administration ug pagkonsumo sa ethanolThanos et al., 2004, 2008). Kini nga mga pagtuon wala gihimo sa usa ka matang sa piho nga matang sa cell, busa dili nato mapugngan ang posible nga epekto sa D₂-pagdepensa sa sobrang pag impluwensya D₁+ MSNs. Kini nga pagkolekta sa datos nagpakita sa panginahanglan nga mobalhin ngadto sa mas mapili nga pamaagi, lakip na ang espesipiko nga espesipiko sa cell, partikular sa rehiyon, ug bisan sa temporally specific manipulations sa dopamine receptors aron mas masabtan ang ilang mga katungdanan sa duha ka MSN subtypes sa pagkaadik sa droga.

Sa katapusan, gitaho nga bag-o lang nga ang D₂-GFP homozygote BAC nga transgenic nga mga ilaga nagpataas sa lebel sa ekspresyon sa D₂-receptor sa striatum ug pagpalambo sa pagkasensitibo sa pamatasan ug dopamine signaling sa D₂ agonista. Dugang pa, ang mga homozygotes ug hemizygotes nagpakita sa mga tubag sa kinaiya sa cocaine (Kramer et al., 2011). Kini nga pagtuon nagpakita sa panginahanglan sa paghimo sa hingpit nga kinaiya sa D₁ ug D₂ fluorescent reporter ug Cre driver nga mga linya. Bisan pa, ang kadaghanan sa mga datos nga nakolekta niini nga pagtuon naggamit sa mga homozygotes, nga dili ang sulud nga eksperimento nga genotype sukad nga ang 5-10% sa transgene nga mga pagsagop miresulta sa insertation mutations (Meisler, 1992); Busa, ang hemizygote genotype mao ang mas kasaligan nga genotype sa eksperimento. Dugang pa, kini nga pagtuon wala maggamit sa kontrol sa wildtype nga littermate apan gigamit ang kontrol sa pareho nga background (Swiss Webster) nga nakuha gikan sa Taconic, samtang ang ilang mga transgenic nga linya nakuha gikan sa GENSAT ug MMRRC. Sa katapusan, laing grupo ang nagpakita sa normal nga cocaine locomotor nga mga tubag sa kinaiya sa D₂-Ang hemizygotes sa GFP (Kim et al., 2011). Busa, ang mga pagtuon sa umaabot gamit ang husto nga pagkontrol ug tukma nga mga genotype kinahanglan nga ipahigayon aron hingpit nga mahulagway ang nagkalain-laing linya nga espesipikong mga linya sa transgenic nga anaa.

Glutamate ug GABA Signaling sa D₁ batok sa D₂ MSNs

Ang mga medium spiny neurons nakadawat sa glutamatergic nga input gikan sa daghang mga utok nga rehiyon lakip na ang prefrontal cortex, amygdala, ug hippocampus, ug GABAergic nga input gikan sa lokal nga mga internuhanon ug tingali ang mga paninda nga gikan sa ubang mga MSN. Ang lunsay nga excitatory ug inhibitory nga regulasyon sa mga MSN mao ang walay pagduha-duha nga hinungdan sa pagkontrol sa drug addicted nga estado, ug karon adunay nagtubo nga literatura sa komplikadong mga paagi diin ang mga droga sa pag-abuso nag-usab sa glutamatergic neurotransmission labi na sa NAcPierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier ug Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell ug Self, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Bisan tuod ang mga MSN gituohan nga nag-una nga naglungtad sa usa ka pinugngan nga ubos nga estado ubos sa basal nga kondisyon nga adunay kalihokan sa pagdrayb sa glutamate sa mga tipo sa cell, adunay nagpabilin nga limitado nga impormasyon kalabut sa managlahing regulasyon nga nahitabo sa D₁ batok sa D₂ MSNs.

ΔFosB overexpression sa D₁+ MSNs (tan-awa sa ubos alang sa dugang nga mga detalye) nagdugang sa magantihan nga mga epekto sa cocaine ug nagdugang sa lebel sa Ca²⁺-impermeable glutamate receptor subunit, GluR2, sa NAc. Dugang pa, ang giral-gitugtan nga pagbalhin sa gene sa GluR2 ngadto sa NAc susama nga nagpadugang sa magantihon nga mga epekto sa cocaine (Kelz et al., 1999). Apan, wala mahibalo kung ang induction sa GluR2 nakita sa tubag sa ΔFosB overexpression sa D₁+ Ang mga MSN espesipiko usab niini nga mga neuron, ug ang viral nga overexpression sa GluR2 dili cell-type-specific, busa dili namon ikumpirma ang direkta nga mga konklusyon mahitungod sa GluR2 function niining duha ka MSNs sa drug reward. Heusner and Palmiter (2005) gi-assess ang papel sa NMDA glutamatergic nga kondukta sa cocaine behaviors pinaagi sa pagpahayag sa usa ka NR1 subunit, nga adunay usa ka mutation sa pore nga makunhod ang calcium flux, pinili sa D₁+ MSNs. Kini nga grupo nagpakita nga ang kakulang sa konduktor sa NMDA sa D₁+ Ang mga MSN nagpugong sa pagpugong sa cocaine nga gipahinabo sa cocaine ug cocaine locomotor, nga nagpakita sa panginahanglan sa NMDA signaling sa D₁+ MSNs alang sa magantihon ug makapahimsog nga mga epekto sa cocaine (Heusner ug Palmiter, 2005). Dugang pa, bag-o lang kini nakit-an nga nanuktok sa NR1 subunit sa D₁+ Ang mga MSN naghatag sa pagpahimsog sa amphetamine ug kini nga phenotype giluwas pinaagi sa pag-resup sa NR1 subunit ngadto sa D₁+ MSNs ilabi na sa NAc (Beutler et al., 2011). Sa katapusan, ang pag-knockdown sa mGluR5 subunit, gamit ang RNA interference, sa D₁+ Ang mga MSN wala'y epekto sa una nga magantihon nga mga kabtangan sa cocaine apan makapakunhod sa gipa-uswag nga cue sa pagpangita sa cocaine (Novak et al., 2010). Samtang kini nga mga datos nagpakita sa mga makapakombinsir nga mga papel alang sa glutamatergic signaling sa D₁+ MSNs, gikinahanglan ang umaabot nga trabaho aron magtuon sa sistema sa glutamatergic sa D₂+ MSNs. Ang umaabot nga panukiduki kinahanglan usab nga mag-evaluate kung giunsa ang modulation sa mga glutamate receptor subunits sa duha ka MSN subtypes makaapekto sa structural synaptic nga mga pagbag-o nga nakita sa NAc human sa mga droga sa pag-abuso (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), ilabi na ang mga pag-usab sa dendritik nga nakita human sa pagkaputol sa cocaine sa D₁+ MSNs (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011) nga mahimo nga may kalabutan sa pagtaas sa gamay nga mga paspas nga paspas nga mga pasyente nga naka-postsynaptic nga nakita sa D₁+ MSNs (Kim et al., 2011). Makaiikag, ang ΔFosB induction sa D₁+ Ang mga MSN gisaysay direkta sa ingon nga mga pagpaangay sa dendritik human sa malala nga cocaine (Maze et al., 2010).

Sukwahi sa glutamate, adunay kakulang sa panukiduki sa GABA function sa duha ka MSNs sa mga modelo sa pagkaadik, nga makapahingangha nga ang duha ka ethanol ug benzodiazepines nagpalambo sa mga epekto sa GABA ug ang duha ka MSNs nakadawat sa dasok nga mga input sa GABAergic nga gihisgutan sa ibabaw. Anaa usab ang igo nga ebidensya nga nagtudlo sa dugang nga pagdugtong sa NAc labing menos human sa chronic cocaine exposureWhite et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier ug Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) nagpahigayon sa taas nga pagsusi sa genetic screening sa duha ka MSNs human sa pagkaladlad sa cocaine ug, makapaikag, ang labing giusab nga biological nga proseso sa D₁+ Ang mga MSN mao ang GABA signal. Sa partikular, adunay kusog nga pag-upos sa GABA_A ang receptor subunits Gabra1 ug Gabra4 ingon man ang GABA_B ang receptor subunit Gabrb3, ug kini nga grupo nakakaplag nga ang chronic cocaine nagdugang sa frequency sa small-amplitude GABAergic mini nga inhibitory postsynaptic nga sulog (mIPSCs) sa D₁+ MSNs (Heiman et al., 2008). Sa laing bahin, ang laing grupo sa bag-ong gipakita nga ang chronic cocaine moresulta sa usa ka lahi nga tubag uban ang nagkunhod nga frequency ug amplitude sa mIPSCs sa D1 + MSNs (Kim et al., 2011). Bisan pa, ang ulahing grupo nagpakita sa pagkunhod sa pagkapukaw sa lamok sa D₁+ MSNs human sa chronic cocaine, nga mahimo nga usa ka pagsumbalik sa gipalambo nga tono sa GABA ug nahiuyon sa pagtan-aw sa natad sa pagpalambo sa NAC human sa pagkaladlad sa chronic cocaine. Dugang pa, ang maong mga kalainan tali sa duha ka grupo mahimo lamang nga tungod sa panahon sa pagkaladlad ug pag-withdraw sa cocaine. Sa kinatibuk-an, adunay panginahanglan nga magtuon sa glutamatergic ug GABAergic function sa duha ka MSNs agig tubag sa mga droga sa pag-abuso ug ang basakan karon nasangkapan sa mga kapanguhaan nga naghimo sa ingon nga usa ka cell-type-ug rehiyon nga piho nga pagtuon nga posible.

Ang ubang mga Receptor Signaling sa D₁ batok sa D₂ MSN Subtypes

Ang duha ka mga MSN nagkalainlain sa enriched sa ubang G-protein-coupled receptors dugang pa sa dopamine receptors. D₁+ MSN nagpahayag sa mas taas nga lebel sa acetylcholine muscarinic receptor 4 (M₄; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) ug D₂+ Ang mga MSN gipadato sa adenosine receptor 2A (A_2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann ug Vanderhaeghen, 1993) ug G-protein-coupled receptor 6 (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M₄ giubanan sa G_{i / o}, nga moresulta sa kaatbang nga tubag, kung ikumpara sa D₁ mga receptor, sa D₁+ MSNs pinaagi sa pagpugong sa kalihokan sa cAMP / PKA. Sa pagkatinuod, usa ka D₁+ Pinili sa MSN M₄ Ang knockout nagpakita sa mas labaw nga sensitization sa pamatasan sa cocaine ug amphetamine (Jeon et al., 2010). Dugang pa, ang mga bag-ong pagtuon gamit ang usa ka designer receptor nga gipalihok sa usa ka sintetikong droga (DREADDs) nagpakita nga ang pagpaaktibo sa DREADD Gi / o kaupod nga tawo nga M₄ receptor (hM₄D) sa D₁+ Ang mga MSN mikunhod sa pagpaalisto sa kinaiya sa amphetamine, nga ang kaatbang nga tubag nga makita sa D₂+ MSNs (Ferguson et al., 2011). Ang ingon nga datos nagpakita sa papel nga antagon sa M₄ mga receptor sa D₁+ MSN sa pag-abuso sa droga. Ingon man, sukad sa hm₄Ang D receptor kusganon nga nagpugong sa mga MSNs, ang datos naghatag og pagsabot sa epekto sa giusab nga kalihokan niining duha ka MSNs sa pag-abuso sa droga, nga pagahisgotan sa dugang pa sa ubos.

Ang duha_2A ug Gpr6 positibo nga giubanan sa G_s/G_olf mga protina, nga nagdala sa ilang papel sa pagsupak sa D₂-receptor sa D₂+ MSNs. Sa pagkatinuod, ang pagdasig sa A_2A ang mga receptors gipakita aron makunhuran ang pagpalambo ug pagpahayag sa pagpahimsog sa cocaine (Filip et al., 2006), nakapugong sa pagsugod sa cocaine self-administration (Knapp et al., 2001), ug pagsupak sa pagbalik sa cocaine nga gipangita sa cocaine, D₂-receptor stimulation, o cocaine-conditioned nga mga pahinumdum (Bachtell ug Self, 2009). Samtang ang Gpr6 gipalambo usab sa D₂+ MSNs (Lobo et al., 2007), ang papel niini sa mga kinaiya sa pamatasan sa striatum kinahanglan nga susihon. Hangtud karon, kini gipakita sa pag-impluwensya sa instrumental learning (Lobo et al., 2007) apan ang papel niini sa mga modelo sa pag-abuso sa druga wala pa mailhi.

Ang cannabinoid receptor 1 (CB1) gipahayag ubiquitously sa tibuok central nervous system (Mackie, 2008), busa lisud ang pag-dissect ang eksaktong papel sa espesipikong mga rehiyon sa utok ug mga tipo sa selula sa paghusay sa pagkaadik sa Δ9-tetrahydrocannabinol (THC). Bag-ohay lang, ang pagputol sa CB1 gikan sa D₁+ Ang mga MSN nakit-an nga makakaapekto sa mga reaksyon sa kinaiya sa THC, lakip na ang mga blunt nga epekto sa hypolocomotion, hypothermia, ug analgesia nga giduso sa THC (Monory et al., 2007). Makapainteres sa pagtimbang-timbang sa function sa cannabinoid receptor sa D₂+ MSNs tungod kay kini nga mga MSN nagpahayag sa endocannabinoid-gipatuman nga long-term depression (eCB-LTD), nga nagkinahanglan sa dopamine D₂-pagpadayon nga pagpaaktibo (Kreitzer ug Malenka, 2007).

Ang glucocorticoid receptor, Nr3c1, lapad usab nga gipahayag sa CNS ug periphery. Ang stress-induced glucocorticoid secretion makahimo sa potentiate maladaptive behaviors lakip na ang drug addiction (Frank et al., 2011). Sa partikular, ang pagsamok sa glucocorticoid signaling sa D₁+ Ang MSNs pinaagi sa pagtangtang sa Nr3c1 nakapakunhod sa kadasig sa pagpakita sa mga mice sa pagdumala sa kaugalingon nga cocaine, ug kini nahiuyon sa nangaging datos diin ang Nr3c1 nakuha gikan sa tibuok utok (Ambroggi et al., 2009). Kini nga mga datos nahiuyon sa uban pang mga kaplag nga gihulagway niini nga pagrepaso, nagpakita sa usa ka nag-una nga papel alang sa D₁+ MSNs sa paghusay sa daghang epekto sa mga droga sa pag-abuso.

Sa katapusan, kami bag-o nga gibalda ang BDNF signaling sa duha ka MSNs pinaagi sa pagtangtang sa TrkB receptor nga pinili gikan sa matag subtype sa MSN. Giobserbahan nato ang kaatbang nga epekto sa cocaine-elicited behaviours: cocaine-induced locomotor activity ug ang induction sa cocaine CPP gipalambo human sa TrkB pagtangtang gikan sa D₁+ MSNs, apan naputol human sa pagtangtang gikan sa D₂+ MSNs (Lobo et al., 2010). Makaiikag, ang pagtangtang sa TrkB gikan sa D₂+ Ang mga MSN nagsumikad sa mga epekto sa kinatibuk-ang pagtangtang sa TrkB gikan sa NAc ingon man sa pagbungkag sa BDNF signaling gikan sa VTA (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Sa ingon niini nga mga kaplag gipakita sa unang higayon usa ka nag-una nga papel sa usa ka signaling cascade sa D₂+ MSN sa pagpataliwala sa mga epekto sa usa ka droga sa pag-abuso. Ang nag-una nga papel sa D₂+ Ang mga MSN sa paghusay sa mga epekto sa BDNF sa cocaine-elicited behaviors dili ikatingala sa pagkonsidera sa TrkB mRNA ug sa protein nga gipadato sa D₂+ MSNs (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). Ang mga pagbag-o sa kinaiya nga nakita sa maong mga ilaga giubanan sa gipaayo nga kalihokan sa neuronal sa D₂+ MSNs sa usa ka pinili nga knockout sa TrkB. Kini nga mga kaplag nagtukmod kanato sa paggamit sa optogenetic technology aron mapili ang manipulasyon sa MSN activity sa cocaine reward (tan-awa sa ubos).

Mga Transcription Factor sa D₁ batok sa D₂ MSNs

Ang labing kusganong ebidensya alang sa labaw ka maayo nga papel sa D₁+ Ang mga MSN sa pag-abuso sa droga naggikan sa literatura nga nagbana-bana sa pagsulod sa mga molekula nga intracellular signaling. Sumala sa nahisgutan sa ibabaw, ang mga mahait nga dosis sa mga psychostimulants gipilit ang IEG nga ekspresyon, lakip ang c-Fos, Zif268 (Egr1), ug FosB labi na sa D₁+ MSN sa NAc ug dStr (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Kini nga induksiyon nagkinahanglan sa pagpaaktibo sa D₁ receptors, ug ang mga cell-type-specificity sa IEG induction agig tubag sa acute cocaine bag-ohay pa nga gikumpirma gamit ang D₁-GFP ug D₂-GFP reporter nga mga ilaga (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Makapainteres, ang kumpirmasyon sa pagsulod sa cocaine sa c-Fos una sa D₁-GFP sa tibuok striatum nga adunay gamay nga induction sa D₂-GFP MSNs lamang sa dStr gikumpirma nga gigamit ang usa ka paraday nga nagsalig sa konteksto (ang mga ilaga gisudlan sa usa ka nobela nga palibot sa gawas sa ilang balay nga cage). Dugang pa, ang usa ka miaging pagtuon gamit ang in situ Ang hybridization sa mga ilaga usab nagpakita sa induction sa c-Fos sa D₁+ ug D₂+ MSNs sa dStr, bisan pa sa kini nga pagtuon sa mga hulagway sa bar nagpakita sa mas daghang gidaghanon sa D₁+ c-Fos positibo nga mga neuron (Ferguson et al., 2006). Makapainteres, kini nga pagtuon nagpakita sa dugang pagpalambo sa c-Fos induction sa D₂+ MSNs sa dStr human sa pagkawala sa ERK1, nga susama sa atong mga nahibal-an sa gipalambo nga c-Fos induction sa D₂+ MSNs ilabi na sa NAc shell human sa pagbungkag sa BDNF signaling nga nahibal-an aron mapalambo ang ERK activity (Lobo et al., 2010). Bisan pa, ang mga pagtubag sa panggawas nga panggawi sa cocaine giobserbahan sa matag pagtuon, nga mahimong nagpakita sa induksiyon sa c-Fos sa D₂+ MSNs sa dStr vs. NAc shell. Sa katapusan, ang nahauna nga literatura nga gigamit in situ Ang hybridization / immunohistochemistry sa mga ilaga nagpakita sa mga acute psychostimulants nga makadani sa c-Fos parehas sa MSNs kung ang droga gihatag sa usa ka novel environment (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson ug Robinson, 2004) ug ang laygay nga administrasyon sa amphetamine gitaho aron mapili pinaagig c-Fos sa D₂+ MSNs (Mattson et al., 2007). Kini nga mga nagkalainlain nga mga resulta mahimong usa ka pamalandong sa mga pamaagi sa eksperimento nga gigamit (in situ hybridization vs. GFP reporter mice) o bisan pa tungod sa mga mananap nga gigamit nga gigamit sa ulahing mga eksperimento nga gigamit ang mga ilaga.

Di pa dugay, ang mga tigdukiduki nga gene nagpakita sa Cocaine nga nagsalig sa konteksto, ang c-Fos nag-activate sa mga neuron sa mga ilaga gamit ang immunolabeled fluorescence activate cell sorting (FACS) ug gipakita nga ang c-Fos + neurons gipadagan sa usa ka D₁+ MSN gene, prodynorphin (Pdyn), apan adunay ubos nga lebel sa D₂ ug A_2A, d₂+ Mga gene sa MSN (Guez-Barber et al., 2011), nga nagsugyot nga ang c-Fos + nga gi-activate nga mga neurons naglangkob una sa D₁+ MSNs. Dugang pa, kini nga grupo kaniadto nagpakita nga ang c-Fos nga nagpahayag sa mga MSN importante alang niini nga pagsalig-depende sa konteksto, tungod kay ang ablation sa mga neuron nagwagtang niining phenotype sa pamatasan (Koya et al., 2009). Bisan pa ang nangaging datos nagpakita nga ang cocaine nga pagsalig sa konteksto sa cocaine sa c-Fos mahitabo sa D₁+ ug D₂+ MSNs sa mga ilaga, ang mas bag-o nga mga resulta katumbas sa mga kaplag diin ang pagtangtang sa c-Fos pinili gikan sa D₁+ Mga MSN nagpamatuud sa sensitization sa cocaine-induced locomotor sa mga ilaga (Zhang et al., 2006). Dugang pa, kini nga grupo nakakaplag nga ang pagtangtang sa c-Fos sa D₁+ Ang mga MSN nagyatak sa mga pagbag-o sa dendritic spine nga sagad gipahinabo sa cocaine sa NAc, nga nagpakita sa usa ka papel sa c-Fos sa pagpataliwala sa mga pagbag-o sa sinagop nga plastik. Sa katapusan, ang grupo nakamatikod nga walay kausaban sa induksiyon sa cocaine CPP, apan nakit-an nga ang pagkawala sa c-Fos sa D₁+ Ang MSN nagpugong sa pagkapuo sa cocaine CPP. Ang maong datos naghulagway sa dinamikong papel alang sa c-Fos induction sa D₁+ Ang mga MSN, bisan pa niana, dili makapugong sa nagkalainlaing mga epekto sa lebel sa pamatasan ingon nga gihusay pinaagi sa bisan unsang daghang mga utak nga utok nga rehiyon nga nagpahayag sa D₁ receptor.

Ang laing IEG nga dugay na nga gitun-an sa duha ka mga subtype sa MSN mao ang FosB. Ang grabe nga exposure sa cocaine ang hinungdan sa FosB sa D₁+ MSNs (Berretta et al., 1992), samtang ang kanunay nga pagkaladlad nagdasig sa ΔFosB, usa ka lig-on nga produkto sa FosB nga gene nga gihimo pinaagi sa alternatibong splicing (Paglaum et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), sa D₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Ang susama nga mga nahibal-an nga nakita uban sa daghan nga mga uban nga mga droga sa pag-abuso ingon man usab sa mga natural nga ganti sama sa pagkaon, sekso, ug ligid nga nagdagan. Pananglitan, ang chronic nga pagdagan, nga usa ka natural nga ganti (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), nagdasig sa ΔFosB sa D₁+ MSN apan dili D₂+ MSNs (Werme et al., 2002). Aron mahuptan ang salabutan nga pagsabot sa papel sa ΔFosB sa duha ka MSNs, ang among pundok nakamugna sa mga linya sa NSE-tTa, nga gitawag 11A ug 11B, nga direkta nga ekspresyon sa transgene sa D₁+ o D₂+ MSNs, matag usa (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Ang linya sa 11A nga mga ilaga nga mitabok sa linya sa Tet-Op ΔFosB nagpakita sa mga tubag ngadto sa mga ganti ug mga epekto sa locomotor sa cocaine (Kelz et al., 1999), nga nahiuyon sa ΔFosB induction sa D₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Dugang pa, ang maong display sa mice nagdugang sa ganti sa morphine (gitun-an sa CPP) ingon man usab sa pagkunhod sa morpe analgesia ug pagpalambo sa morphine tolerance, samtang ang 11B Tet-Op ΔFosB nga ilaga wala magpakita sa ganti sa morphine. Ang overexpression sa usa ka dominante nga negatibo nga antagonist sa ΔFosB adunay mga epekto nga sukwahi sa mga nakita uban sa ΔFosB, bisan kini nga model sa mouse wala makaila sa D₁ batok sa D₂ MSNs (Peakman et al., 2003). Dungan niini, kini nga dugang nga impormasyon nagsuporta sa papel sa ΔFosB induction sa D₁+ MSNs isip usa ka importanteng magdudula sa molekula sa magantihon nga kabtangan sa mga droga sa pag-abuso (Zachariou et al., 2006). Kini nga panghitabo gina-obserbahan usab sa ubang mga gawi sa ganti, ilabi na ang pagpadagan sa ligid: 11A Tet-Op ΔFosB mice display nadugtong nga gitas-on nga nagpadagan sa ligid, samtang ang 11B Tet-Op ΔFosB nga mice display gipangputol nga ligid nga nagdagan (Werme et al., 2002). Ang nadiskobre nga ΔFosB induction sa D₁ Ang mga MSN nga nagpasiugda sa ganti nga nahiuyon sa bag-ong mga nahibal-an nga ang ingon nga induksiyon sa cell-type-selective nagpasiugda usab sa mga tubag sa kalig-on sa kanunay nga stress (Vialou et al., 2010). Sa katapusan, ang chronic cocaine induction sa ΔFosB sa D₁+ Ang mga MSN gipakita nga giubanan sa lig-on nga dugay nga pagtaas sa densidad sa dendritic spine (Lee et al., 2006) ug ning bag-o nga ang ΔFosB sa NAc gipakita nga gikinahanglan ug igo sa pagpataliwala sa nagkadaghan nga densritik nga mga spinal sa utok nga rehiyon (Maze et al., 2010). Ang ingon nga datos nagsuporta sa usa ka papel alang sa ΔFosB sa D₁+ MSN sa pagpataliwala sa magantihon nga mga aspeto sa mga droga sa pag-abuso ug mga kinaiyanhon nga mga ganti ingon man usab sa nag-uban nga mga kausaban sa pagkalapad sa estruktura. Ang datos nagpakita usab nga ang induksiyon sa ΔFosB sa D₂+ Ang mga MSN nagtugyan sa negatibo nga mga sangputanan ngadto sa magantihon nga pagpukaw. Sukad nga ang inductive FosB sa D₂+ Ang mga MSN makita isip tubag sa kanunayng tensiyon ug pagkaladlad sa antipsychotic (Hiroi ug Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004), gikinahanglan ang dugang nga mga pagtuon sa ulahing mga aksyon.

Uban pang Intracellular Signaling Molecules sa D₁ batok sa D₂ MSNs

Ang usa ka molekula sa signal nga maayo nga gitun-an sa duha ka MSNs sa konteksto sa pag-abuso sa droga mao ang protina kinase, ERK (ekstraselular signal related kinase). Ang acute o chronic exposure sa cocaine nagdala sa phosphorylated ERK (pERK), ang activate nga porma sa protina, sa NAc ug dStr sa D₁+ MSN nga naggamit D₁-GFP ug D₂-GFP BAC transgenic reporter nga mga ilaga (Bertran-Gonzalez et al., 2008) ug kini nga tubag gihusay pinaagi sa D₁ mga receptor (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Kini nga grupo nagpakita usab nga ang pMSK-1 (phospho-MAP ug ang stress activate kinase-1) ug ang histone H3, ang duha nga target sa pERK signaling, nga gipalihok sa pERK nga adunay D₁+ MSNs human sa pagkaladlad sa cocaine nga cocaine ug makasaranganon nga nadugangan human sa chronic cocaine (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Ang pERK gihulagway usab nga tubag sa chronic morphine, ilabi na, ang pERK kusog nga naaghat sa D₁+ MSN ug mapainubsanon nga gipahinabo sa D₂+ MSNs sa NAc shell human sa pagbalhin isip tubag sa konteksto nga piho nga pagpakig-uban sa morphine (Borgkvist et al., 2008). Ang tukmang papel nga papel sa pERK sa pagkaadik sa druga nagpabilin nga determinado. Ang pharmacological nga pagtambal uban sa ERK inhibitors gipakita sa pagkunhod sa cocaine reward, bisan pa, ang usa ka knockout sa ERK1 nagpamenos sa cocaine reward, nagsugyot nga ang ERK inhibitors mahimong mas gusto nga makaapekto sa ERK2. Bag-ohay lang, among gipakita nga ang optogenetic activation sa D₁+ MSNs sa NAc, nga nagdugang sa makahatag nga mga tubag sa hayop ngadto sa cocaine, nga kusganon nga nagpakunhod sa pERK1 ug pERK2. Ang mga pag-eskuyla sa umaabot nga pagmaniobra sa ERK nga ekspresyon sa usa ka matang sa porma sa cell gikinahanglan aron hingpit nga masulbad ang papel sa ERK signaling sa duha ka MSNs sa pag-abuso sa droga.

Ang DARPP-32 usa usab nga molekula sa signal nga gitun-an pag-ayo isip tubag sa mga droga sa pag-abuso. Nahibal-an nga ang acute psychostimulants magdala ngadto sa PKA phosphorylation sa DARPP-32 sa threonine 34 (T34), hinungdan nga kini mahimong usa ka potent inhibitor sa protina phosphatase 1 (PP-1), nga nagmando sa phosphorylation state sa daghang mga effector proteins, lakip na ang transcription factors, ionotropic receptors, ug mga channel sa ionGreengard et al., 1999). Hinoon, hangtud sa bag-o pa lang, dili klaro kung unsa nga subtype sa MSN ang nagpataliwala niining biochemical nga kausaban. Greengard et al. (1999) ang BAC transgenic nga mga modelo sa mouse nga makahimo sa pag-evaluate sa DARPP-32 phosphorylation sa D₁+ o D₂+ MSNs pinaagi sa pagpahayag sa tag nga bersyon sa DARPP-32 gamit ang D₁ o D₂ Ang mga BAC nga nagtugot alang sa immunoprecipulation sa DARPP-32 gikan sa matag subtype sa MSN. Kini nga mga pagtuon nagpakita nga ang mahait nga cocaine nga pagtambal nagdugang sa T34 phosphorylation sa D₁+ MSNs ug gipalihok ang phosphorylation sa threonine 75 (T75) pinaagi sa Cdk5, nga nagdili sa pag-signal sa PKA, pinili sa D₂+ MSNs (Bateup et al., 2008). Sa katapusan kini nga grupo nagpakita nga ang pagtangtang sa DARPP-32 gikan sa matag subtype sa MSN gamit ang D₁-Cre ug D₂-Ang BAC nga transgenic nga mga ilaga miresulta sa kaatbang nga regulasyon sa kalihokan sa locomotor nga gipahinabo sa cocaine (Bateup et al., 2010). Pagkawala sa DARPP-32 gikan sa D₁Gikunhoran sa MSN ang mga epekto sa locomotor sa cocaine, nga susama sa nangaging mga datos nga nagbana-bana sa kinatibuk-ang knockout nga DARPP-32 (Fienberg et al., 1998), samtang ang pagkawala sa DARPP-32 gikan sa D₂+ Ang mga MSN nagpalambo sa mga tubag sa cocaine locomotor. Ang ingon nga datos naghatag og kongkretong ebidensya alang sa mga nagkalain-laing mga papel sa DARPP-32 sa duha ka MSN isip tubag sa mga droga sa pag-abuso ug nag-ilustrar sa kaimportante sa mga pamaagi nga porma sa cell-type aron hingpit nga masabtan ang kontribusyon niining duha ka mga neuronal type sa pagkaadik sa droga.

Modulating nga Kalihokan ni D₁ o D₂ MSNs

Sa direkta nga pag-modula sa kalihokan sa duha ka mga MSN subtypes nga bag-o lang naghatag og bag-ong panan-awon sa molekular ug functional nga papel sa D₁ ug D₂ MSN sa pagkaadik. Gigamit namo ang mga galamiton sa optogenetic inubanan sa usa ka conditional (ie, Cre-dependent) adeno nga adunay viral (AAV) nga vector nga nagpahayag sa asul nga light-activated cation channel, channelrhodopsin-2 (ChR2). Gisulod namo ang vector, o kontrol, ngadto sa NAc of D₁-Cre o D₂-Mga BAC nga transgenic nga mga ilaga ug dayon gipalihok ang gi-injected nga rehiyon nga adunay asul nga kahayag aron mapili ang D₁+ vs. D₂+ MSN sa konteksto sa cocaine CPP. Nakita namon nga ang pagpaaktibo ni D₁+ Ang mga MSN nagpamenos sa pagtudlo sa cocaine CPP, samtang ang pagpaaktibo sa D₂+ Ang mga MSN nakapugong niini nga induksiyon (Lobo et al., 2010). Sumala sa nahisgutan kaniadto, nakita namon ang susama nga mga epekto sa kinaiya sa dihang ang TrkB gipili piho gikan niining mga MSN subtypes: gipalambo nga cocaine CPP ug locomotor nga kalihukan human sa pagtangtang sa TrkB gikan sa D₁+ MSNs, ug pagkunhod sa cocaine CPP ug kalihokan sa locomotor human sa pagtangtang sa TrkB gikan sa D₂+ MSNs. Ang lagmit nga kasagaran nga aksyon sa TrkB knockout ug optogenetic stimulation sa D₂+ Ang mga MSN mao ang ilang nagkadako nga kalihokan, tungod kay ang pagtangtang sa TrkB gikan niining maong mga selula nagdugang sa ilang elektrikal nga kadasig. Sama sa gihisgutan sa sayo pa, nakit-an usab namo ang usa ka dakong pagkunhod sa pERK human sa pagtangtang sa TrkB gikan sa D₁+ MSNs. Ang pERK usa ka nailhan nga downstream target sa BDNF signaling, busa, ang gipaambit nga mga epekto sa kinaiya nga nakita human sa pagtangtang sa TrkB gikan sa D₁+ MSNs ug gikan sa optogenetic nga pagpaaktibo sa niini nga mga selula mahimong tungod sa nagkatakdo nga mga epekto sa pERK nga kalihokan. Bisan pa, gikinahanglan ang umaabot nga trabaho aron mahibal-an ang tukma, gipaambit nga molekular nga mga underpinnings nga nagdumala sa mga epekto sa kinaiya nga nakita human sa pagbungkag sa BDNF nga pag-senyor ug optogenetic nga pagkontrol niining duha ka neuronal subtypes.

Ang ubang mga grupo naggamit sa nagkalain-laing mga himan sa pag-usab sa kalihokan sa duha ka MSN sa mga modelo sa pag-abuso sa droga. Hikida et al. (2010) gigamit ang AAV vectors aron ipahayag ang tetracycline-repressive transcription factor (tTa) gamit ang substansiya P (D₁+ MSN gene) o enkephalin (usa ka D₂+ MSN gene) promoter. Kini nga mga vectors gisudlan sa NAc sa mga ilaga, diin ang tetanus toxin light chain (TN) - usa ka bakterya nga makahugaw nga naglangkob sa synaptic vesicle-associated protein, VAMP2 - kontrolado sa tetracycline-responsive element, aron mapasaylo ang synaptic transmission sa matag usa MSN nga subtype. Sumala sa among optogenetic approach, kini nga mga datos nagpakita sa papel nga D₁+ Nga kalihokan sa MSN sa pagpaayo sa cocaine sa CPP ingon man sa aktibo nga aktibidad sa locomotor nga cocaine, sukad nga gipapas ang synaptic transmission sa D₁+ Ang mga MSN mikunhod sa duha ka epekto sa pamatasan. Sukwahi sa mga pagtuon nga optogenetic, ang mga tigsulat wala makakita sa pag-usab sa cocaine CPP human sa pagwagtang sa synaptic transmission sa D₂+ MSNs, apan namatikdan ang pagkunhod sa kalihokan sa locomotor nga gipahinabo sa cocaine agig tubag sa unang duha ka expose sa cocaine. Makapainteres, kini nga grupo nagpakita nga ang pagpaaktibo sa D₂+ Ang mga MSN nagpasiugda sa usa ka mas dakong papel sa pagpataliwala sa dili maayo nga kinaiya.

Sama sa nahisgotan na, Ferguson et al. (2011) gigamit ang herpes simplex virus (HSV) nga mga vector aron ipahayag ang usa ka engineered nga GPCR (usa ka G_{i / o}-Usa ka tawo nga muscarinic M₄ Ang receptor nga designer nga gipalihok sa usa ka drug designer, hM₄D) nga gi-activate sa usa ka pharmacologically inert ligand nga gamit ang enkephalin ug dynorphin promoters aron mapili ang kahilom D₁+ o D₂+ MSNs sa dStr. Gipakita sa mga tigsulat nga ang kasamtangang disrupting D₂+ Ang kalihokan sa MSN sa dStr nagpahigayon sa sensitization sa amphetamine, samtang ang pagkunhod sa excitability sa D₁Ang mga MSN nagpagaan sa padayon nga pagpugong sa amphetamine. Sa katapusan, ang paglaglag sa D₂+ Ang mga MSN sa NAc sa mga pangedaron nga pang-edad gamit ang diptheria toxin receptor nagdugang sa magantihon nga epekto sa amphetamine (Durieux et al., 2009). Ang ingon nga datos nahisubay sa atong mga nahibal-an nga optogenetic, ug nagkahiusa ang mga papel nga nag-atubang sa D₁+ vs. D₂+ MSN sa pagkaadik sa droga, uban sa D₁+ MSNs nga nagpalambo sa ganti ug nagpakabana sa mga tubag ngadto sa psychostimulants ug D₂+ Ang mga MSN nagpaluya niini nga mga kinaiya.

Umaabot nga Directions

Ang natad naghimo sa dako nga pag-uswag ngadto sa pagsabut sa pinili nga papel sa D₁+ ug D₂+ MSN subtypes sa NAc ug dStr sa pagpataliwala sa mga epekto sa mga droga sa pag-abuso. Sa partikular, bag-ohay nga naugmad nga mga himan nga makahimo sa pagmaniobra sa pagpili niini nga mga tipo sa selula nga nagpatigbabaw sa papel sa pag-angkon sa kadaghanan niini nga kasayuran. Unsa ang sunod nga mga lakang? Tungod kay ang nagpahiping mga molekular nga mga pagpahiangay sa mga modelo sa pagkaadik sa droyo dili istado, apan dinamiko, kini mahinungdanon aron mapalambo ang kapabilidad aron mapili ang pag-manipulate sa molekula nga interes sa D₁+ vs. D₂+ Mga MSN sa temporaryo nga paagi. Ang DREADDs ug optogenetic nga mga himan makatabang sa pag-manipulasyon sa panahon nga sukdanan. DAGHAN nga ligands ang mahimo nga ipahigayon sa lainlaing mga kurso sa panahon sa mga paradigm sa pamatasan sa droga aron ipagawas ang gipili nga papel sa signaling receptors sa duha ka MSN sa mga modelo sa droga. Ang mga galamiton nga optogenetic ilabi na nga naghatag og labing kusganon nga paagi sa temporal nga pagkontrol dili lamang sa neuronal nga kalihokan apan ang G-protein-nga gitaud nga receptor nga pag-sinyal gamit ang OptoXRs (Airan et al., 2009), glutamatergic signaling (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), GABAergic signaling, ug bisan pila ka intracellular signaling molecules (Wu et al., 2009; Hahn ug Kuhlman, 2010). Sa katapusan, kini posible nga ipaabot kini nga kapabilidad sa optogenetic regulation sa transcriptional activity. Sa samang paagi, ang mga himan nga optogenetic nagpaposible sa unang higayon nga tun-an ang impluwensya sa piho nga mga input ngadto sa striatum ug aron masuta kung ang ingon nga mga input nagapugong sa mga pinili nga pamaagi sa D₁+ vs. D₂+ MSNs (Higley ug Sabatini, 2010). Ang abilidad sa pagpugong sa maong mga signal ug molekular nga mga kabtangan nga adunay dakong temporal nga resolusyon ang magtugot sa dagkong mga lakang nga himoon ngadto sa mas komprehensibong pagsabot sa duha ka mga MSN subtypes, ug uban pang mga cell subtypes sa NAc ug dStr, sa paghusay sa oras nga kurso ug nagkalainlain nga mga phases sa drug pagkaadik.

Panagbangi sa Interes Pahayag

Gipahayag sa mga tigsulat nga ang pagpanukiduki gipahigayon sa wala'y bisan unsang komersyal o pinansyal nga relasyon nga mahimong gihulagway ingon nga usa ka posible nga panagbangi sa interes.

mga pakisayran