Neurobiological Mechanisms sa Social Anxiety Disorder (2001)

Modelo sa Stress sa Subordinasyon

Sama sa tawo, ang mga primata ilabi na nga nagsalig sa sosyal nga relasyon, ug ang mga obserbasyon nga nakabase sa laboratoryo dali nga mapahigayon. Shively (2) nagpahigayon og informative non-human primate studies sa social subordination ug dominasyon sa laboratoryo nga gipuy-an nga babaeng cynomolgus nga unggoy. Ang mga obserbasyon sa pamatasan nagpadayag nga ang mga ubos nga tawo naggugol og dugang nga panahon nga mag-inusara, nga nahadlok sa pag-scan sa ilang sosyal nga palibut, kay sa mga dominante. Ang biological nga pagtuon sa mga subordinate nagpakita sa ebidensiya sa hyperactive hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) nga aksis nga kalihokan, ningdaot sa serotonergic nga pag-obra, ug ningdaot sa dopaminergic neurotransmission. Sa usa ka hagit nga pagtuon uban sa ACTH, mga social subordinate hypersecreted cortisol, nga nagpakita sa HPA axis activation. Sa dihang gisusi sa mga imbestigador ang test fenfluramine challenge (nga hinungdan sa pagpagawas sa serotonin), ang laboratory-housed nga cynomolgus macaque nagpakita sa usa ka blunted prolactin nga tubag, nga nagsugyot sa pagkunhod sa central serotonergic nga kalihokan. Kining mga unggoy mas gipalayo sa katilingban ug migahin og gamay nga panahon sa pagkontak sa lawas sa pasibo kay niadtong kinsa nagpakita sa taas nga tubag sa prolactin (3). Sa diha nga ang mga imbestigador nagpahigayon sa usa ka haloperidol challenge test uban ang usa ka dopamine antagonist nga nagdugang sa prolactin secretion pinaagi sa tubero-infundibular dopamine nga mga agianan, ang pagkunhod sa mga tubag sa prolactin gibantayan sa mga subordinate (2). Kini nga resulta nagsugyot sa pagkunhod sa pagkasensitibo sa postsynaptic dopamine receptors niini nga dalan sa mga ubos. Nahiuyon sa datos sa neuroendocrine, usa ka positron emission tomography (PET) nga pagtuon (4) sa mga subordinate nagpakita nga mikunhod ang striatal dopamine D₂ ang receptor binding, nga nagsugyot nga abnormal nga central dopaminergic neurotransmission, usa ka kaplag nga mimics sa mga resulta sa usa ka photon emission computerized tomography (SPECT) nga pagtuon (5) sa mga tawo nga adunay social anxiety disorder.

Ang mga pagtuon sa mga bata nga ubos sa sosyedad sa ihalas nga mga mananap nagpadayag sa mga dili normal nga neuroendocrine nga nagsundog sa mga nahibal-an sa pipila ka mga kabalaka ug depresyon nga mga sakop sa tawo. Ang Hypercortisolemia, ingon man ang pagbatok sa pagsalikway sa feedback pinaagi sa dexamethasone, gitaho pinaagi sa Sapolsky et al. (6) sa mga baboy. Ang laing makaiikag nga pagpangita mao nga ang ubos nga mga lalaki nga baboy adunay ubos nga insulin-sama sa pagtubo nga hinungdan sa akong lebel kay sa mga dominante (7). Mahimo kining ipasabot nga ang gipakita nga asosasyon tali sa mubo nga gidak-on ug sa social anxiety disorder nga makita sa usa ka pagtuon (8).

Adunay ubay-ubay nga importante nga mga limitasyon niini nga modelo ingon nga kini magamit sa mga pasyente nga adunay social anxiety disorder. Una, walay ebidensya sa usa ka kagubot sa axa sa HPA sa social anxiety disorder nga gisukod sa matang sa dexamethasone non-stimulation (9). Ikaduha, ang tubag sa prolactin sa fenfluramine lahi sa mga modelo nga labaw sa mga pasyente nga adunay social anxiety disorder (10). Ang uban pang hinungdanon nga paglimitasyon niini ug uban pang mga modelo sa hayop mao nga ang mga tawo nga adunay sakit sa pagkabalaka sa katilingban adunay kalagmitan nga "lisud nga ligid" aron makalikay, mapinasakupon, ug mabalak-on sa mga sosyal nga lugar, samtang ang mga tawo nga dili primero, tungod sa mga pagmaniobra sa kalikopan sa pagpatigbabaw ug pagsumite, gipakita. usa ka piho nga pagkaplastikan ingon tubag sa mga kapit-os sa kalikopan. Pananglitan, ang mga dominante nga unggoy nga vervet adunay labi ka taas nga lebel sa serotonin sa dugo kaysa sa mga sakop, apan ang lebel sa serotonin nga pagkunhod kung kini gikuha gikan sa grupo (11). Busa, mopatim-aw nga ang nag-unang pagsulbad sa modelo sa primera subordination stress uban sa social anxiety disorder mao ang striatal dopaminergic dysfunction. Ang pagkadismaya dili usa ka resulta sa sosyal nga kapit-os o usa ka bahin sa katilingbanon nga pagdumala nga dili matin-aw.

Ang Variable-Foraging-Demand Model

Ang laing modelo sa potensyal nga paggamit mao ang variable-foraging-demand model sa nonhuman primates. Rosenblum ug Paully (12) nagpalambo niini nga modelo alang sa pagkamaulawon ug nonassertiveness pinaagi sa pagbutyag sa mga nursing nga inahan ngadto sa dili matag-an nga mga kondisyon nga pangitaon ang pagpangita ug pag-eksperimento nga nagpahulagway sa dili mausab nga sumbanan sa pag-attach sa ilang mga masuso. Ang nagpatubo nga mga hayop nga gipataas ubos sa mga kondisyon nga gikinahanglan nga pangitaon, nga kon itandi sa mga gitino nga gipadako nga mga hilisgutan nga mga hilisgutan, nagpakita sa lig-on nga pagtaas sa mga lebel sa kahadlok sa katilingban-pananglitan, ang sosyal nga subordinasyon, paglikay sa mga panagsumpaki nga mga engkwentro-ug ang pagkunhod sa mga espisye-nga kasagaran nga huddling, kon itandi sa gitagna nga gipadako pagtandi sa mga hilisgutan (13). Gikan sa biolohikanhong panglantaw, ang mga sakop nga gipadako ubos sa variable-foraging-demand model nagpakita sa dugay nga pagsaka sa lebel sa CSF corticotropin-releasing factor (CRF) (14), ang dopamine metabolite homovanillic acid (HVA), ug ang metabolite sa serotonin nga 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA). Lamang sa mga subject nga gipadako ubos sa variable-foraging-demand nga modelo ang CRF nga lebel positibo nga nagkauyon sa mga lebel sa HVA ug 5-HIAA, nga nagsugyot nga usa ka functional linkage tali sa CRF nga lebel ug ang dopaminergic ug serotonergic nga mga sistema (15). Dugang pa, sa sulod sa variable-foraging-demand nga grupo, ang pag-uswag nga paryente sa mga lebel sa CRF nalambigit sa mga pagkunhod sa growth hormone (GH) nga pagtubag sa α₂ adrenergic agonist clonidine (16), ingon man usab ang sobra nga mga tubag sa kabalaka sa yohimbine, usa ka α₂ antagonista (17).

Ang neurochemically, ang labing importante alang sa social anxiety disorder mao ang pagkaplag sa giusab nga dopaminergic metabolites sa CSF sa mga primata nga gipadako ubos sa variable-foraging-demand nga kondisyon, nga susama sa daghang mga dopaminergic nga abnormalidad nga nakita sa mga pasyente nga adunay social anxiety disorder. Sa kinaiya, ang mga unggoy nga gipadako ubos sa kondisyon sa pagpangita-usab nga panginahanglan susama sa Kagan et al. (18) gihulagway sa usa ka grupo sa mga gagmay nga bata nga nagpakita mga kinaiya sa "pagpugong sa pamatasan sa dili pamilyar." Ang mga bata nga nagpasundayag usa ka gipasobrahan nga pagpadali sa rate sa kasingkasing sa stress, taas nga lebel sa laway sa aga nga aga, ug lebel sa pagpugong sa pamatasan nga adunay kalabutan sa taas nga kinatibuk-ang kalihokan sa norepinephrine. Sa ingon niini, ang modelo nga variable-foraging-demand mapuslanon sa gisugyot niini nga ang sayo nga kapit-os sa kalikopan, labi na ang usa ka makaapekto sa kinaiyahan, mahimo’g ibalhin ang pamatasan ug neurobiology padulong sa usa ka kinaiya nga sama sa pagkabalaka sa profile. Hinuon, sa klinikal, ang mga nahibal-an sa neuroendocrine nga pagkabulag taliwala sa pagdugang sa lebel sa CRF ug pagkunhod sa lebel sa cortisol nga labi kaamgid sa profile sa mga pasyente nga adunay posttraumatic stress disorder (PTSD) (19, 20).

Mga Modelo sa Animal Attachment

Sa kasaysayan, ang mga depisit sa pagkalangkit sa kinaiya nga labing suod nga may kalabutan sa konsepto uban sa mga autistic disorder ug mga schizoid nga personalidad disorder. Sa pagkatinuod, ang kasagaran-nakuha nga clinical distinction tali sa mga pasyente nga adunay social anxiety disorder ug kadtong adunay autism ug schizoid personality disorder anaa sa matang sa tinguha alang sa kalangkitan ug pag-apil sa uban. Tungod kay ang mga pasyente nga adunay social anxiety disorder (ug ang mga kaubanan nga may kalabutan sa axis II nga paglikay sa personalidad nga disorder) sa kadaghanan giisip nga mga tawo nga nagtinguha sa mga koneksyon ug mga pagkalibutan sa uban apan nahadlok sa negatibo nga mga sangputanan sa maong mga pakig-alayon, samtang ang mga autistic ug schizoid nga mga tawo sa kasagaran dili nangandoy kini nga mga panagsama ug kulang sa mga kaakibat nga kinaiya, ang mga modelo sa pag-attach wala isipa nga importante sa pagsabut sa social anxiety disorder. Hinuon, ang mga emerging genetic link sa autism ug social anxiety disorder nagsugyot sa pagtuki pag-usab sa neurobiology. Pananglitan, Smalley et al. (21) nakit-an nga ang unang-degree nga mga paryente sa mga autistic nga mga pasalig adunay pag-uswag sa social anxiety disorder kalabot sa pagtandi nga mga subject. Usa ka bag-ong pagtuon (22) nagpakita nga ang mga ginikanan sa mga pasyente nga adunay autistic adunay mas taas nga rate sa social phobia kay sa mga ginikanan sa Down's syndrome, bisan pa walay ebidensya sa usa ka asosasyon sulod sa mga indibidwal tali sa social anxiety disorder ug sa lapad nga autism phenotype (nga gihulagway nga milder nga aspeto sa autism, lakip ang katilingbanon ug komunikasyon nga mga depisit ug mga naandan na nga pag-usab nga mga panglihok). Kini nga mga pagtulun-an nagpunting sa usa ka gipaambit nga biology sa pag-apil, nga naghimo sa neurobiology sa pagkalibutan sa hayop nga mas adunay kalabutan sa social anxiety disorder kay kaniadto giila.

Daghang mga sistema sa neurotransmitter ang gi-imbestohan sa klinika sa mga subject nga adunay autism ug preclinically sa primate models of attachment ug affiliation. Raleigh ug kauban (23) nagpakita nga ang pag-uswag sa serotonergic function miresulta sa pagpalambo sa social affiliativeness sa primates, samtang ang ubos nga serotonin nga lebel gipasiugdahan sa paglikay. Sa lain-lain apan may kalabutan nga trabaho, ang mga libre nga mga primata nga ubos ang lebel sa CSF 5-HIAA nagpakita sa dili kaayo nga katakus sa katilingban ug mas lagmit nga molalin sa mas bata nga edad gikan sa ilang mga sosyal nga grupo kay sa mga unggoy nga adunay mas taas nga lebel sa CSF 5-HIAA (24).

Ang sistema sa opioid sa utok mao ang una nga sistema sa neurochemical nga ipahamtang ingon nga usa ka regulator sa pagkalangkit sa kinaiya sa mga primata ug uban nga mga klase. Sa usa ka pagtuon sa mga non-human primates (25), Ang mga juvenile macaque sa 10 nga nagpuyo sa usa ka ligal nga pundok sa katilingban uban sa ilang mga inahan ug uban pang kauban sa grupo nga mga sakop gipangalagad naloxone, usa ka opiate nga antagonist. Ang mga unggoy nga nakadawat og naloxone nakahatag og dugang nga mga pangutana sa dughan ug nakadawat og dugang nga pamustura ug nagdugang sa ilang pagkaduol sa ilang mga inahan. Kalin et al. (26) gitun-an ang mga reunion sa mga wala'y bata nga mga bata human sa pagbulag gikan sa ilang mga inahan ug gipakita nga ang mga masuso ug mga inahan nga gipangalagad sa morphine nagpakita sa usa ka mahinungdanon nga pagkunhod sa pagkupot sa mga kinaiya, samtang kadtong naltrexone nga nadugangan ang ilang hugot. Sa katapusan, adunay ebidensya sa komplikado nga relasyon tali sa endogenous nga kalihokan sa opioid ug uban pang mga kaabag nga neurotransmitter nga mga sistema, ingon nga gisugyot nga ang kalihokan sa opiate gipadaghan pinaagi sa oxytocin injections sa ilaga (27). Sa klinikal nga paagi, adunay pipila ka ebidensya nga ang mga abusado sa opioid adunay taas nga rate sa paglikay ug pagkabalaka sa katilingban (28).

Ang neurohormone oxytocin maayo nga natukod sa sinugdanan apan dili ang pagmentenar sa panggawi sa inahan ug pagkasuod (29), ingon man usab sa sosyal nga pakig-uban sa mga dili tawhanon nga mga unggoy (30). Bag-ong datos gikan sa Insel ug Winslow (29) gipakita nga ang usa ka genetically engineered mouse nga kulang sa oxytocin nagpagawas pila ka mga isolation call ug nakaminusan ang mga pakigsulti sa katilingban. Gipangisip nila nga ang mga neural substrates sa pagdugtong mao ang "kadtong mga agianan diin magtiayon ang pagkilala sa katilingban (olfactory, auditory, ug visual stimulus) sa mga neural pathway alang sa pagpalig-on, sama sa [dopaminergic] mesolimbic projections gikan sa ventral tegmental area hangtod sa nucleus accumbens ug prefrontal Cortex ”(p. 888). Nahibal-an nga ang dopaminergic neurotransmission nalambigit sa mga pagbanabana sa agianan sa ganti sa utok. Ang sakit sa pagkabalaka sa katilingban, ingon Stein (31) gisugyot, tingali usa ka sakit nga "gihulagway pinaagi sa pagkadepektibo sa sulud sa (mga) sistema nga nagsusi sa (mga) peligro ug benepisyo sa pakig-uban sa sosyal" (p. 1280) pinaagi sa pagtrabaho sa mga agianan sa ganti sa utok. Sa anatomiko, daghan sa mga dili managsama nga mga agianan sa pagdugtong moagi sa anterior cingulate, usa ka rehiyon nga karon gilakip sa functional magnetic resonance imaging (fMRI) sa usa ka aspeto sa tawhanong inahan nga masuso-bata: ang tubag sa pagtuaw sa bata (32). Sa kasayuran, ang mga modelo sa mga attachment sa hayop nagpasabot dili lamang sa oxytocin, apan nagkalainlain nga serotonergic, opioid, ug dopaminergic nga mga agianan.

Bisan wala sila kompleto sa pagpatin-aw sa nagkalainlain nga mga sayop nga panghunahuna nga nakita diha sa mga pasyente nga adunay social anxiety disorder, ang mga preclinical attachment nga mga modelo naghatag og mapuslanon nga pagtukod aron masabtan ang aberrant social affiliativeness nga makita sa mga subject nga adunay social anxiety disorder ug maghatag og mga giya alang sa umaabot nga pagsusi sa clinical neurobiology sa disorder. Sa kasubo, ang gidaghanon sa gisalmutan nga datos sa primate attachment neurobiology hilabihan ka diyutay, ilabi na sa neuroimaging. Busa, ang direktang paggamit niini nga mga modelo sa hayop ngadto sa social anxiety disorder kinahanglan nga limitado niini nga panahon. (Tan-awa t1 alang sa usa ka summary sa preclinical nga mga modelo sa social anxiety disorder.)

Neuroplasticidad, Neurogenesis, ug sa Sosyal nga Dominasyon

Ang pagsabwag sa panukiduki sa neurodevelopment naghatag sa oportunidad sa pagkuha sa usa ka piho nga modelo sa hayop sa pagkabalaka, sama sa usa nga may kalabutan sa dominasyon o subordination stress, ug pagsusi sa mga neurobiological correlates niini pinaagi sa vivo neuroimaging o postmortem tissue sampling. Usa sa mas importante nga mga nahibal-an sa tawhanong neurobiology sa milabay nga dekada nagtigum sa ebidensya alang sa talagsaon nga pagkakalapad sa utok ug pagpalambo sa neurogenesis sa lainlaing mga rehiyon sa utok, sama sa cortex, hippocampus, cerebellum, ug olfactory bombilya (33). Gould et al. (34) nagpakita sa giusab nga neuroplasticity sa mga kahoy nga shrews sa usa ka malungtaron nga dominante-subordinate nga relasyon nga nakuha gikan sa sosyal nga dominasyon nga paradigm (35). Sa piho, ang iyang grupo nagpakita sa usa ka kusog nga pagkunhod sa gidaghanon sa mga bag-ong selula nga giprodyus sa dentate gyrus sa subordinate tree shrews kumpara sa mga nagpabilin nga wala maputol sa usa ka stress nga kasinatian (34). Kini nga pagpangita mas bag-o nga gisundog sa marmoset monkeys pinaagi sa paggamit sa usa ka intruder paradigm, usa ka psychosocial stress model susama sa dominante-subordinate nga modelo alang sa mga shrews sa kahoy (36). Niini nga panahon, wala kita mahibalo sa kinaiya sa neuroplastic nga kausaban sa utok sa tawhanong mga masuso uban sa unang mga ilhanan ug sintomas sa sosyal nga kabalaka; sa ingon, ang translational nga mga implikasyon sa pagkunhod sa stress tungod sa pagkunhod sa granule cell production sa mga modelo sa hayop wala mailhi. Bisan pa, ang usa ka bag-o nga pagtuon nagpakita nga ang granule neuron nga mahimo nga nalambigit sa hippocampal nga nagdepende nga mga buluhaton sa pagkat-on (37) ug ang resulta nga mikunhod sa gidaghanon sa mga granule neuron lagmit nga mag-usab sa pagkaporma sa hippocampal nga hamtong (37). Makapahingangha nga mga kasinatian, nga nagdugang sa lebel sa paglibot sa glucocorticoids ug pag-aghat sa pagpagawas sa hippocampal glutamate (38), sa ingon makapugong sa granule cell neurogenesis. Diha sa social anxiety sa mga hamtong, gipanghimatud-an namo nga ang sobra nga pagpasa sa glutamatergic sa mga hippocampal ug cortical nga mga rehiyon mahimong usa ka mahinungdanong bahin sa dysfunctional circuitry, ug ang malampuson nga pagtambal mahimo nga magamit aron mapugngan ang pagsanta sa neurogenesis samtang ang pag-usab sa glutamatergic neurotransmission.

Bisan tuod ang kadaghanan sa mga pagtuon sa hayop nagpunting sa pagporma sa hippoampal, adunay ebidensya nga ang mga stressors usab makaapekto sa cortical neurons (39). Ang mga kausaban sa neuroplastic nagsalig usab sa mga lebel sa neurotrophins, sama sa hinungdan sa pagtubo sa nerbiyos, nga nahibal-an nga nagkalainlain ang modula sa kasinatian (40). Sa pagkatinuod, ang mga droga sama sa selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), mapuslanon sa pagtratar sa social nga pagkabalaka, nahibal-an sa pagpataas sa pagpahayag sa neurotrophic nga makuha gikan sa utok sa hippocampus (41, 42).

Kurso ug Neural Circuitry sa mga Prekursor

Tungod sa talagsaon nga pag-usbaw sa mga elemento sa mga elemento sa nerbiyos, adunay dakong interes sa pag-delineate sa kahadlok ug pagkabalanse nga sirkulo sa mga yugto sa kalamboan (43, 44). Sa kadugayon, ang ning bag-o nga trabaho nakumpirma nga ang usa ka hinungdanon nga ihap sa mga bata nga giklasipikar ingon "gipugngan" ang molambo sa kinatibuk-an nga kabalaka sa katilingban sa pagkabatan-on (45, 46). Kagan (47) nag-ingon nga ang 4-month-old nga mga masuso kinsa adunay ubos nga sukaranan alang sa pag-atubang sa kasamok ug sa motor nga napukaw sa dili pamilyar nga pagpa-uswag mahimo nga mahadlok ug mabuntog sa pagkabata. Sa samang paagi, ang mga bata nga giila ingon nga kinaiya nga nagpugong sa 21 nga mga bulan nga nagpabilin nga nakapugong sa sunod nga mga pagbisita sa mga katuigan 4, 5.5, ug 7.5 nga mga tuig, nagpakita sa mas taas nga mga rate sa mga anxiety disorder kay sa mga bata nga dili inabtan sa kinaiya (48), bisan pa ang mga kaplag wala piho alang sa social nga kabalaka. Apan, ang usa ka bag-o nga prospective nga pagtuon sa Pine et al. (43) nagsugyot og usa ka labaw nga piho nga panag-uban tali sa pagkabata ug hingkod nga social phobia, usa ka pagkaplag nga nahisubay sa mga pagtuon sa pamilya taliwala sa mga hamtong (49).

Ang pag-ila sa neurobiological may kalabutan sa adult social anxiety disorder sa mga bata makatabang sa pag-validate sa clinical ug epidemiological observation nga nag-uugnay sa kinaiya nga nagpugong sa mga bata nga adunay mga pasyente nga hamtong (50). Ang labing talagsaong neurobiological correlates sa clinical observation mao ang utok nga mga pagtuon sa laterality nga gipahigayon sa high-reactive ug inhibited nga mga bata (51, 52) ug sa mga hayop (53). Davidson (52, 54) gipakita sa mga bata ug sa mga hamtong nga ang emosyon nga may kalabutan sa pagbiya, sama sa kabalaka, nalangkit sa pagpaaktibo sa rehiyon sa tuo nga frontal, samtang ang wala nga prefrontal cortex nga pagpaaktibo nalangkit sa mga emosyon nga may kalabutan sa pagduol. Ang mga pasyenteng hamtong nga adunay social anxiety disorder nagpakita sa usa ka dako nga pagsaka sa mga pagpaaktibo sa tuo nga anterior temporal ug lateral prefrontal scalp regions kung nagpaabut sa paghimo sa usa ka pakigpulong kalabut sa pagtandi nga mga hilisgutan (52, 55). Sa may kalabutan nga prelinical nga trabaho, ang mga rekording sa EEG sa kahadlok nga rhesus macaques nagpakita sa mas taas nga katungod sa frontal lobe activity, taas nga cortisol ug CSF CRF concentrations, ug mas grabe nga mga defensive responses (53, 56). Bisan tuod kini nga mga nakaplagan nga makapaikag, kini mahimo nga usa ka dili kasagaran nga disorder nga dili piho, sa nga Rauch et al. (57) nagpakita sa dugang nga pagpaaktibo sa hustong ubos nga frontal cortex, lakip sa uban nga mga rehiyon, sa tulo ka mga pagkabalaka diagnoses (obsessive-compulsive disorder [OCD], PTSD, ug simple nga phobia) sa usa ka PET symptom-provocation paradigm. Busa, bisan ang epidemiological nga mga kaangtanan tali sa pagdili sa pamatasan ug adult social anxiety disorder daw napamatud-an pinaagi sa komon nga pag-usab sa rehiyon sa kalihokan sa utok, ang biolohikal nga mga asosasyon mahimong disorder nga walay piho.

Ang ubos nga genetic concordance rates alang sa social anxiety disorder sa monozygotic nga kaluha (62) nagsugyot nga ang genetics adunay gamay nga papel sa pagpalambo niini. Sama sa among gisugyot nga panic disorder (1), ang daw gipanubli usa ka pagkadali sa social anxiety, dili ang disorder mismo. Bisan og walay sistematikong genetic linkage studies nga gigamit ang genomic scan o pagpangita sa mga kandidato nga gene nga gipahigayon alang sa social anxiety disorder sa pagkakaron, ang maong mga pagtuon gisugdan alang sa panic disorder (63) ug OCD (64). Sa susama, ang mga pagtuon sa mga genetic nga genetic sa mga kandidato nga gene alang sa daghang mga sistema sa neurotransmitter nga naapektuhan sa social nga pagkabalaka, ilabi na ang serotonin transporter ug dopamine receptor ug ang ilang nagkalainlaing mga subtypes, nagtugot alang sa mga asosasyon tali sa piho nga mga gene ug kinaiya nga kinaiya, sama sa paglikay sa kadaot ug pagpangita og bag-o (65, 66)-Mga katungod nga may kalabutan sa social anxiety disorder phenotype. Busa, ang mga pagtuon sa genetic ug pamilya sa social anxiety disorder anaa pa sa ilang pagkabata apan nagpaluyo sa longhitudinal clinical data nga gisugyot sa mga koneksyon tali sa pagkabata ug hamtong nga mga variant sa disorder.

Mga Probes sa Pharmacological

Ang mga pagtuon sa paghagit nagpakita sa mga dili normal sa monoamine (dopamine, norepinephrine) ug indoleamine (serotonin) neurotransmission. Sa serotonergic nga pagtuon, Tancer et al. (10) mitaho sa usa ka gipadako nga cortisol nga tubag sa fenfluramine sa mga pasyente nga adunay social nga kabalaka kalabot sa mga subject sa pagtandi, usa ka pagkaplag nga susama sa nga nakita sa mga subject nga adunay panic disorder. Ang Hollander et al. (67) mitaho sa dugang nga mga tubag sa pagkabalaka sa pagsusi sa serotonergic m-CPP, apan walay nakita nga mga pag-usab sa neuroendocrine. Sa pagtuon sa dopamine function, ang grupo ni Tancer (10) wala'y nakita nga abnormality sa dopaminergic function sa paggamit l-dopa ingon nga probe sa pharmacological (tan-awa ang F1 alang sa usa ka summary sa dopaminergic abnormalities nga nakita sa social anxiety disorder [68-72]). Ang ubang mga proyektong sagad gigamit sa pagtuon sa panic disorder, sama sa CO₂, lactate, pentagastrin, ug epinephrine, sa kinatibuk-an naghimo sa usa ka intermediate nga tubag, tali sa mga pasyente nga adunay panic disorder ug mga subject sa pagtandi, sa mga pasyente nga adunay social anxiety disorder (73, 74). Usa ka bag-o nga taho ni Pine et al. (75) nagpadayag sa kakulang sa pagpakig-uban tali sa CO₂ pagkasensitibo ug pagkabata sa social phobia, nga nahiuyon sa mga pagtuon nga wala'y pagpakig-uban tali sa social phobia sa bata ug sa adult nga panic disorder (76). Naghinapos kami gikan niining limitado nga mga pagtuon nga adunay usa ka nag-overlap apan lahi nga neurobiology sa social anxiety disorder ug panic disorder.  

Norepinephrine sa Social Phobia

Tungod kay ang autonomic hyperarousal (gipakita pinaagi sa pag-ulan, tachycardia, ug tremulousness) usa ka komon nga simtoma sa mga pasyente nga adunay panic pagkabalisa ug social nga kabalaka sa mga sitwasyon sa pasundayag, ang pagsabot sa function sa sistema sa nervous nervous system sa mga pasyente mahimo nga nagpakita sa kahayag sa dysfunctional circuitry nga nalambigit sa social anxiety disorder. Stein et al. (77) naghimo sa usa ka orthostatic challenge test sa mga pasyente nga adunay social anxiety disorder, panic disorder, ug himsog nga pagtandi nga mga subject ug nakita nga ang unang grupo adunay mas taas nga lebel sa plasma nga norepinephrine sa wala pa ug human sa hagit. Kini nga pagpangita wala gisundog sa usa ka sunod nga pagtuon nga nagtandi sa mga hilisgutan nga adunay social phobia nga adunay kasagaran nga mga hilisgutan nga pagtandi, ug sa pagkatinuod adunay usa ka sugyot sa dili maayo nga parasympathetic (dili simpatiya) nga kalihokan diha sa grupo nga adunay kinatibuk-ang social anxiety disorder kalabot sa pagtandi nga mga hilisgutan (78).

Ang limitadong datos nagsugyot nga ang α₂ Ang adrenergic antagonist yohimbine nagdugang sa social nga kabalaka sa mga pasyente nga adunay social anxiety disorder ug nalangkit sa dugang plasma 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol concentrations (79). Sa kalahian, Papp et al. (80) nagpadapat sa epinephrine sa intravenous sa mga pasyente nga adunay social anxiety disorder ug nakamatikod nga usa lamang sa mga pasyente sa 11 ang nakasinati nga makita nga kabalaka, nga nagsugyot nga ang pag-uswag sa mga epinephrine sa plasma nga nag-inusara dili igo nga hinungdan sa social anxiety. Talagsaon, ang Tancer et al. (81) nakamatikod sa usa ka pagkunhod sa GH nga tubag sa intravenous, apan dili oral, clonidine, usa ka α₂ adrenergic agonist. Ang blunted GH nga tubag sa clonidine nakita usab sa mga subject nga adunay panic disorder, major depressive disorder, ug generalized anxiety disorder ug gituohan nga posibleng nagpakita sa pagkunhod sa postsynaptic adrenergic-2 receptor nga naglihok tungod sa sobrang pagkadili-ayo sa norepinephrine. Usab, ang Coplan et al. (16) nagpatuo nga ang blunted nga GH nga tubag sa clonidine o uban pang mga GH secretagogues mahimo nga nagpakita sa dugang nga kalihokan sa sentro sa nahadlok nga neuropeptide nga CRF. Sa kinatibuk-an, bisan adunay limitado nga datos sa papel sa autonomic nervous system Dysfunction sa social nga kabalaka, ang autonomic hyperarousal nakit-an nga klinikal sa pipila ka mga pasyente nagpahayag sa usa ka nagpahiping dysregulation sa autonomic nervous system.

Adunay daghan nga wala matubag nga mga pangutana mahitungod sa neurobiology sa social anxiety disorder. Tungod sa among pamahayag nga ang social anxiety disorder kinahanglan nga konseptualisado isip usa ka malungtarong sakit nga neurodevelopmental nga nagsugod sa pagkabata, daghang mga isyu nagkinahanglan og dugang pangutana. Una, kita walay kahibalo sa mga pagtuon nga nagsusi sa paggamit sa sayo nga pag-ila ug pagtambal sa social anxiety disorder ug sa mga komorbidyong disorder niini ug mga pasiuna sa pagkabata. Ang social anxiety disorder sa pagkabata kasagaran komorbido sa kasagaran nga anxiety disorder o separation anxiety disorder (91), ug kining komon nga mga porma sa sakit adunay labaw nga pagpakig-uban sa kagubot (92). Ang pagtandi sa mga laboratoryo sa neurobiological ug neuroimaging nga mga lakang sa malampuson nga pagtratar sa mga pasyente nga adunay sayo nga interbensyon ug malampuson nga pagtratar sa mga pasyente nga gidumala lamang sa pagkahamtong mahimo nga interesado, sama sa pag-analisar sa responsibilidad sa pagtambal sa mga kombinasyon nga mga subgroup. Ang maong mga pag-eskedyul sa pagpugong sa tinguha mahimo nga ang kinaiyanhon nga pagpalapad sa mga pagtuon nga dugay sa pagpugong sa kinaiya nga mga bata

Ikaduha, ang mas maayo nga pagsabut sa neurobiology sa kalamboan sa mga rehiyon sa utok nga importante sa social nga pagkabalaka, sama sa amygdala ug striatum, ug ang ilang mga interaksiyon sa cortex, pagsaka sa mga sistema sa monoaminergic, ug hippocampus, klaro nga gikinahanglan. May kalabutan kini nga tumong sa neurodevelopmental genetic research, kita kinahanglan nga mosulay sa pag-target sa susceptibility genes alang sa lapad nga social phenomenon nga anxiety. Adunay kami limitado nga pagsabut sa interaksyon tali sa huyang nga henetika ug pagpadayag sa kapit-os sa mga kabalaka sa sosyedad. Ang pag-ugmad sa mga paradigma diin ang mga primata nga gipataas ubos sa kalagmitan nga panginahanglan sa pagpangita-usab ang gi-assign sa mga kaliwat sa bisan kinsang katilingban nga gibalibaran o socially competent nga mga inahan mahimong makatabang sa pagtubag sa pangutana kon ang pagtan-aw sa tensiyon adunay mas makadaut nga epekto sa mga genetically susceptible nga mga indibidwal.

Ikatulo, ang MRS imaging mahimong magamit aron matun-an ang mga sistema sa neurotransmitter nga wala makadawat daghan nga atensyon sa pagkabalaka sa katilingban, sama sa glutamatergic system. Ang mga modelo sa preclinical rodent nag-ingon nga ang prefrontal cortical efferents, direkta o pinaagi sa thalamic nuclei efferents, mogamit sa glutamatergic system ingon usa ka punoan nga makuhaan sa neuronal stimulate sa "kahadlok" nga neurocircuitry, nga gikan sa sentral nga punoan sa amygdala ug bed nucleus sa ang stria terminalis (93, 94). Ang mga tensiyonado nga mga kahimtang nga giatubang sa usa ka tawo nga may social anxiety disorder mahimong makapadasig sa pagpagawas sa glutamate sa hippocampal (38) ug uban pang mga rehiyon sa utok. Niini nga kahayag, ang mga ahente nga naghupot sa glutamatergic neurotransmission kinahanglan nga makunhoran ang mga gibug-aton sa pagkabalisa, maingon man ang nagkadugtong nga mga pag-usab sa biochemical nga may kalabutan sa tensiyon. Ang mga pagsusi sa klinikal sa mga glutamatergic antagonists mahimo nga gikinahanglan, sanglit ang SSRIs usa lamang ka malampuson nga malampuson sa pagtambal niini nga sakit. Ang MRS usab nagtugot sa mga imbestigador sa pagsusi sa mga interaksiyon sa neurotransmitter sa vivo, sama sa interaksiyon tali sa serotonin ug glutamate, elegante nga gisusi sa Rosenberg et al. (95) sa pediatric OCD.

Sa katapusan, ang usa ka importante nga limitasyon sa atong pagsabut sa neurobiology sa social nga kabalaka mao ang kalisud sa pagpihig sa unsa nga mga resulta ang tubag sa kabalaka o kapit-os ug unsa ang tinuod nga mga risgo nga hinungdan sa pag-uswag sa kabalaka. Importante nga ang klinikal nga neuroendocrinology sa social anxiety nagsugyot sa usa ka hingpit nga bayad nga kahimtang sa pagkahamtong, sa nga walay bisan unsa nga peripheral (ie, HPA axis) patolohiya makita. Sa kini nga kahayag nga kini nga interes sa pagtuon sa mga pasyente uban sa usa ka bag-o nga pagsugod sa social pagkabalisa disorder batok sa mga pasyente nga sa halayo nga pagsugod aron sa pagsukod nga neuroendocrine mga kaplag nagpadayon ug sa nga mga pagbag-o sa dalan sa sakit. Ang laing mahinungdanon nga kalainan mao ang pagtuon sa mga pasyente nga adunay aktibo nga social anxiety disorder kumpara sa mga pasyente nga adunay remission. Ang usa ka labi ka dalisay nga panabut sa kini nga panghitabo sa pagpauli mahimo nga naghatag og mahinungdanon nga mga pagsabut dili lamang ngadto sa social anxiety disorder apan ngadto sa uban nga mga sakit nga psychiatric uban sa mga prominenteng neuroendocrine abnormalidad usab.

Nakadawat sa Hulyo 13, 2000; rebisyon nga nadawat sa Enero 10, 2001; gidawat ang Enero 18, 2001. Gikan sa New York State Psychiatric Institute, ang mga Departamento sa Psychiatry ug Clinical Psychobiology, College of Physicians ug Surgeons, Columbia University. Pagsumiter og mga pangutana sa Dr. Mathew, Department of Psychiatry, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [protektado sa email] (e-mail). Gisuportahan sa MH-00416 ug Center for the Neural Systems of Fear and Anxiety ang gihatag sa bahin sa NIH nga paghatag og MH-58911 ug MH-00416 (ngadto kang Dr. Gorman), usa ka Scientist Development Awards for Clinicians nga naghatag sa MH-01039 (kay Dr. Coplan) , ug usa ka National Alliance for Research sa Schizophrenia ug Depression Young Investigator Award ug usa ka Psychiatric Institute Research Support grant (ngadto kang Dr. Mathew). Ang mga tagsulat nagpasalamat sa Marc Laruelle, MD, alang sa iyang mga kontribusyon.