Ang duha ka nawong sa depresyon - duha ka pagtuon ang nagpalayo sa mga sintomas sa mga ilaga, apan sa lain nga mga paagi
Sa usa ka lab sa Stanford University, usa ka mouse ang nagpakita sa mga timailhan sa depresyon. Sulod sa mga 10 nga mga semana, nakasinati kini og sunod-sunod nga mga kagubot, gikan sa mga away nga wala'y pagkaon o tubig, ngadto sa dili matukib nga mga sumbanan sa pagkatulog. Karon, ang iyang kadasig mao ang ubos-kung gikuha sa ikog, kini naghimo sa pipila nga mga paningkamot nga makalingkawas, ug kini dili mosulay sa pagsusi sa mga bag-ong luna. Dili usab kini andam nga mosuyop gikan sa usa ka sugal nga likido - usa ka ilhanan nga kini dili kaayo malipayon gikan sa kasagaran nga makapalipay nga mga kalihokan. Dili sayon ang pagtan-aw sa kahimsog sa pangisip sa usa ka mananap, apan kini nga mouse tin-aw nga nagpakita sa pipila sa mga klasikal nga sintomas sa depresyon.
Apan dili dugay.
Sa sayo pa, Kay Tye ug Julie Mirzabekov nagbag-o ang mouse aron ang usa ka siga sa kahayag makapalihok sa gamay nga bahin sa utok niini-ang ventral tegmental area (VTA), duol sa utok ug duol sa midline. Ang usa ka pagsabwag sa kahayag, ug ang kinaiya sa mouse hapit nga mausab. Nakigbisog kini sa dihang gipataas, kini nagsusi sa mga bukas nga lugar, ug kini nakabalik sa iyang matam-is nga ngipon. Usa ka pagsabak sa kahayag, ug ang mga sintomas niini nawala.
Apan sa pikas bahin sa nasud, didto sa Mount Sinai School of Medicine, Dipesh Chaudhury ug Jessica Walsh nagbuhat sa samang butang ngadto sa hingpit nga nagkalainlain nga epekto. Ang ilang mga ilaga nausab sa susama nga paagi, aron ang kahayag mahimo usab nga ibutang sa ilang mga neuron nga VTA. Apan kini nga mga rodent nakalahutay sa usa ka mas mubo apan mas grabe nga porma sa stress-10 nga mga adlaw nga gibutang sa mga cage nga adunay mga dominante, agresibo nga karibal. Tungod sa resulta nga mga pag-atake, ang uban kanila nakaugmad og mga sintomas sa depresyon. Ang uban mas lig-on. Apan sa diha nga ang Chaudhury ug Walsh mikuha sa VTAs sa kini nga mga mga ilaga, mga indibidwal nga nabag-o nga nahimong mga dali nga mahimo.
Ang duha ka mga pagtuon naggamit sa sama nga mga pamaagi aron sa pagpalihok sa mga neurons sa sama nga bahin sa utok ... ug adunay lainlain nga mga epekto. Sa eksperimento ni Tye ug Mirzabekov, ang mga dughan sa depresyon nagpadayon sa ilang normal nga kinaiya. Sa pagtuon sa Chaudhury ug Walsh, gipakita ang mga ligal nga ilaga labaw pa depressed symptoms.
Daghang ruta sa depresyon
Ang duha ka mga grupo naghunahuna nga ang daw nagkasumpaki nga mga resulta tungod sa nagkalainlaing matang sa stress nga nasinati sa mga ilaga. Ang mga hayop ni Tye nakasinati og hilas nga tensiyon, sama sa usa ka tawhanong kusog sa pag-atubang sa walay kasegurohan nga trabaho. Ang mga ilaga sa Chaudury ug Walsh nag-atubang sa grabe nga kapildihan sa "sosyal nga kapildihan" sa usa ka mas mubo nga panahon, nga sama sa usa nga gikawat. Kining nagkalahi nga mga kasinatian mahimo nga makaimpluwensya sa sama nga mga bahin sa utok, apan gibuhat nila kini sa lainlaing paagi. "Ang matag usa adunay ilang kaugalingong kasaysayan sa kinabuhi, ug adunay lainlain nga tensiyon o trauma," miingon si Ming-Hu Han, kinsa nangulo sa ikaduhang pagtuon. "Kini ang hinungdan kon nganong kon itandi ang mga sintomas sa duha ka tawo nga adunay depresyon, lahi sila."
Kini nga mga resulta nagpasiugda sa komplikado nga kinaiya sa depresyon. Kini adunay daghang mga potensyal nga mga hinungdan nga mahimong molihok sa utok sa magkatugbang nga mga paagi, bisan kung kini nag-impluwensya sa samang dapit, ug nagpatunghag pareho nga konstelasyon sa mga sintomas.
Mahimo usab kini ipasabut nganong wala'y usa-nga sukod-ang tanan nga pagtambal sa depresyon. "Bisan ang pinaka-epektibo nga mga droga nagtrabaho lamang alang sa usa ka subset, ug ang pipila ka mga pag-ayo maayo nga trabaho alang sa pipila nga mga pasyente apan gipasamot kini alang sa uban," miingon si Tye, nga karon nanguna sa iyang kaugalingong lab sa Massachussetts Institute for Technology. Ang panukiduki sa mga antidepressant nahimong ... maayo ... usa ka gamay nga kasubo. Bisan pa sa lima ka dekada nga kasaysayan, diyutay ra kaayo ang pag-uswag sa miaging dekada. "Sa milabay nga katunga nga siglo, wala'y tinuod nga groundbreaking nga pag-uswag ang nahimo," nag-ingon Gal Yadid gikan sa Bar-Ilan University sa Israel.
Apan kining mga bag-ong pagtuon, bisan pa kini gihimo sa mga ilaga, naghatag og daghang mga ilhanan nga mahimong mosangpot sa bag-ong mga pagtambal. Gipunting nila ang mga bahin sa utok nga nalangkit sa mga sintomas, gipakita nila nga kadto nga mga simtomas mahimo nga dali nga mausab, ug kini mas daghan pa kanato mahitungod sa mga kemikal nga nalangkit.
Ang kadaghanan sa kasamtangang balud sa mga antidepressant, sama sa Prozac, nagdugang sa lebel sa utok nga kemikal nga serotonin, base sa ubos nga lebel nga mosangpot sa depresyon. Apan kini nga pangagpas dili hingpit nga husto. Alang sa usa ka pagsugod, kining mga droga wala magtrabaho alang sa tanan. Ug kung buhaton nila kini, mahimo sila molungtad og daghang mga bulan aron molarga. Kon ang mga tambal nagtrabaho tungod kay kini nagdugang sa lebel sa serotonin, sila kinahanglan nga magtrabaho sulod sa daghang mga oras. Ingon nga kini, kini ingon sa ilang gibuhat nga dili direkta.
Makahimo kita og mas maayo. Ang mga pagtuon uban ang pagpalig-on sa lawom nga utok, diin ang usa ka implanted device sa elektrisidad nagpalihok sa utok, nagpakita nga ang mga sintomas sa depresyon daling maduslitan. Ang sama nga mahitabo sa pipila ka mga drugas sama sa ketamine, bisan pa uban sa grabeng mga epekto. Busa, klaro nga posible nga makakuha og antidepressant nga epekto sa utok sa madali; kini usa lamang ka kaso sa pagpunting sa husto nga mga sirkito. Base sa duha ka mga bag-ong pagtuon, kini makita nga ang mga sirkito nagpuyo sa VTA, ug ilabi na sa mga koneksyon sa duol nga accumbens sa nucleus (NA).
Pagsulod: dopamine
Ang VTA usa ka hub alang sa mga neuron nga gitago dopamine, laing kemikal nga utok nga nalangkit sa pagbati sa ganti. Ang dopamine usa ka bag-o nga magdudula sa panukiduki sa depresyon. Sa milabay nga dekada, ang nagkalainlaing mga grupo nagmaniobra sa dopamine neurons nga nagkonektar sa VTA ug NA ug nagpatunghag sintomas sa depresyon sa mga ilaga.
Ang mga grupo ni Tye ug Chaudhury epektibo nga nahimo sa susama, apan sa mas katukma kay sa bisan kinsa nga nakahimo kaniadto. Ang ilang card sa ace usa ka pamaagi nga gitawag optogenetics, nga nag-impluwensiya sa mga neuron nga adunay mga protina nga sensitibo sa kahayag nga nagtugot kanila nga kontrolado sa mga fiber nga optic. Uban niini nga mga protina, ang mga siyentipiko makahimo o makapalayo sa mga neuron nga adunay lainlaing kolor sa kahayag. Mahimo nilang target ang piho nga bahin sa utok, o piho nga matang sa selula. Mahimo nila nga imbestigahan ang utok nga sama kaniadto (ug dili katingad-an nga usa sa mga imbentor sa teknik - si Karl Deisseroth - adunay duha ka papel).
Ang grupo ni Tye migamit sa optogenetics aron una nga magpakahilom sa mga neuron sa VTA, nga sa gilayon ug balik nga gihimo ang normal nga mga ilaga nga nagabuhat nga daw sila nagul-anon. Sa kasukwahi, sa diha nga ang sama nga mga neuron sa kalayo sa regular nga pagsabwag ("phasically"), ilang gibali ang mga sintomas sa mga ilaga nga dali nga gipabutyag sulod sa mga semana.
Ang grupo ni Han migamit sa optogenetics aron ipakita ang kaatbang nga mga epekto sa mga ilaga nga nakasinati sa talagsaong "kapildihan sa katilingban" sa mga adlaw. Sa diha nga ilang gihimo ang mga neuron sa VTA phasically, ang mga berdeng hayop nagpakita sa mga sintomas sama sa depresyon. Sa dihang gipahilom nila ang mao nga mga neuron, ang mga delikado nga mga hayop nahimong lig-on.
Ang duha ka lami sa tensiyon tingali nagbuhat sa kaatbang nga mga butang, apan sila pareho nga nag-aksyon sa VTA, ug ang ilang mga epekto mahimong mausab gilayon. "Kini nagpakita sa kamahinungdanon sa sistema sa dopamine sa depresyon," miingon si Yadid. Nagduda siya nga ang atong serotonin nga nagpadaghan sa antidepressants nagtrabaho pinaagi sa dili direktang pag-apekto sa lebel sa dopamine. Ug kung mao kana ang kaso, dayon ang pag-target sa dopamine circuits direkta kinahanglan nga makahimo og mas lig-on, mas tulin nga mga epekto.
"Makita nato ang mga epekto sa han-ay sa mga segundo o mga minuto," miingon si Tye. "Nagpasabot kana nga kita nagtumong sa direkta nga mga sirkito nga diha-diha dayon nagdumala sa mga sintomas nga may kalabutan sa depresyon." Sa duha nga mga kaso, dili lamang ang VTA nga importante, apan ang mga koneksyon sa nucleus accumbens (NA). Gipugngan sa mga signal gikan sa VTA ang pagpagawas sa dopamine sa NA, ug kini usab nakaapekto sa kinaiya nga sama sa depresyon.
"Mao kana ang tumong didto," miingon si Tye. Naglaum siya nga ang pagpugong niini nga sirkito-bisan sa droga, o uban sa pagdasig sa elektrisidad-makapahimo kanato nga mas maayo nga mga pamaagi sa pagtratar sa depresyon, nga molihok dayon ug dunay pipila ka epekto. "Sa pagkakaron, wala kitay mga drugas nga nagpunting sa espesipikong mga dapit sa utok, apan dili kini mahanduraw," siya miingon.
mga pakisayran: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Ang Dopamine neurons nagbag-o sa neural encoding ug pagpahayag sa pamatasan nga may kalabutan sa depression. Kinaiyahan. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Paspas nga regulasyon sa mga pamatasan nga may kalabotan sa kasubo pinaagi sa pagpugong sa midbrain dopamine neurons. Kinaiyahan http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Ang dopamine neurons modulate sa neural encoding ug ekspresyon sa kinaiya nga may kalabutan sa depresyon
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Kinaiyahan (2012) sa: 10.1038 / nature11740
- Gipatik sa online12 Disyembre 2012
Ang mayor nga depresyon adunay kinaiya nga nagkalainlain nga mga sintomas nga naglakip sa pagkawalay paglaum ug anhedonia1. Ang mga neuron nga dopamine nga nalangkit sa ganti ug panukmod2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nahilakip sa daghang mga neural nga populasyon nga gipanghimatuud nga may kalabutan10, ug ang pipila ka mga pagtambal nga antidepressant, lakip na ang mga tambal ug mga terapiya sa stimulation sa utok, makaimpluwensya sa komplikadong sistema sa dopamine. Hangtud karon dili mahimo ang pagsulay niini nga pangagpas nga direkta, bisan sa mga modelo sa hayop, tungod kay ang mga kasamtangang therapeutic nga interbensyon dili makahimo sa partikular nga target sa dopamine neurons. Dinhi gisusi namo direkta ang mga hinungdan nga mga kontribusyon sa mga dengue dopamine neurons ngadto sa multidimensional nga depresyon nga sama sa mga phenotypes nga giduso sa talamak nga malisud nga kapit-os, pinaagi sa pag-integrate sa mga pamaagi sa kinaiya, pharmacological, optogenetic ug electrophysiological diha sa walay hunong nga paglihok sa mga ilaga. Nakita namon nga ang bidirectional control (pagdugta o pagginhawa) sa gitakda nga midbrain dopamine neurons diha-diha dayon ug bidirectionally modulates (induces o relieves) daghang mga independente nga mga sintomas sa depresyon tungod sa kanunay nga stress. Pinaagi sa pag-usisa sa pagpatuman sa sirkito niining mga epekto, nakita namon nga ang pag-recruit sa optogenetic niining mga neuron nga dopamine kusganong mag-usab sa pag-encode sa neural nga mga kinaiya nga adunay kalabutan sa depresyon sa downstream nga nucleus accumbens nga libre nga nagpalihok sa mga rodent, nga nagsugyot nga ang mga proseso nga makaapekto sa mga sintomas sa depresyon mahimong maglakip sa pag-usab sa neural encoding sa aksyon sa limbic circuitry.
Kusog regulasyon of may kalabutan sa depresyon kinaiya by pagkontrol sa of midriba dopamine neurons.
Kinaiyahan. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Nag-una si Epub print]
tinubdan
1] Department of Pharmacology and Systems Therapeutics, Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, USA [2].
abstract
Ventral tegmental area (VTA) dopamine neurons sa reward circuit sa utok adunay hinungdanon nga papel sa pagpataliwala sa mga tubag sa stress, lakip ang pagtino sa pagkasensitibo kumpara sa kalig-on sa mga abnormalidad sa pamatasan nga gipahinabo sa panlawas. VTA dopamine neurons ipakita duha sa vivo patterns sa pagpabuto: low frequency tonic firing ug high frequency phasic firing. Phasic nga pagpabuto sa neurons, nga nahibal-an pag-ayo sa mga signal nga gantihan, gipalig-on sa gibalik-balik nga kapildihan sa sosyal nga kapildihan, usa ka modelo sa depresyon nga pinamatud-an nga mouse. Katingad-an, kini nga pathophysiological nga epekto makita sa mga dali nga mice, nga walay klarong pagbag-o sa pagpabuto sa mga indibidwal. Apan, direkta nga ebidensya-sa tinuod nga paglambigit sa panahon dopamine Ang neuron phasic firing sa pagpalambo sa susama nga (depresyon-sama) phenotype kulang. Gipahimuslan nato dinhi ang temporal nga katukma ug ang tipo sa cell ug projection-pathway nga piho sa mga optogenetics aron ipakita nga ang gipaayo nga phasic nga pagpabuto niini neurons nagpataliwala sa pagkadaling masinati sa kapit-os sa kapildihan sa sosyedad sa walay pagduha-duha nga paglihok sa mga ilaga. Gipakita nato nga ang optogenetic induction sa phasic, apan dili tonic, pagpabuto sa VTA dopamine neurons sa mga ilaga nga nagpailalom sa usa ka subthreshold nga sosyal nga pagkapildi nga tulin nga paspas nga nagpahinabo sa usa ka delikado nga phenotype nga gisukod sa paglikay sa katilingban ug mikunhod ang gipili nga sukod. Pagpadasig sa optogenetic phasic niini neurons dali usab nga gipahinabo ang usa ka delikado nga phenotype sa kaniadto nga mga ligal nga mga ilaga nga gipailalom sa gibalik-balik nga kapildihan sa sosyal nga kapildihan. Dugang pa, gipakita nato ang kalainan sa projection-pathway specificity sa pagpalambo sa stress susceptibility: phasic activation sa VTA neurons nga nagpunting ngadto sa mga accumben sa nucleus (NAc), apan dili sa medial prefrontal cortex (mPFC), gipahinabo ang pagkalagot sa kapildihan sa sosyal nga kapildihan. Sa kasukwahi, ang pagsupak sa optogenetic sa VTA-NAc nga projection nga gipahinabo nga kalig-on, samtang ang pagdugtong sa proyektong VTA-mPFC nagpasiugda sa susceptibility. Sa kinatibuk-an, kini nga mga pagtuon nagpadayag sa nobela nga sumbanan sa pagpabuto-ug ang mekanismo nga depresyon sa neural-circuit.
;