Stress-Induced Locomotor Sensitization al Amphetamine en Adolto, sed ne en Adolescent Rats, Estas asociita kun pliigita esprimo de DeltaFosB en la Nucleus Accumbens (2016)

abstrakta

Dum klinikaj kaj antaŭklinikaj evidentaĵoj sugestas, ke adoleskeco estas riska periodo por disvolviĝo de toksomanio, la subaj neŭra mekanismoj estas plejparte nekonataj. Streso dum adoleskeco havas grandegan influon sur drogmanio. Tamen oni scias malmulte pri la mekanismoj rilataj al la interago inter streso, adoleskeco kaj toksomanio. Studoj notas ΔFosB kiel ebla celo por ĉi tiu fenomeno. En la aktuala studo, adoleskaj kaj plenkreskaj ratoj (postnaska tago 28 kaj 60, respektive) estis bremsitaj dum 2 h unufoje tage dum 7 tagoj. Tri tagojn post ilia lasta elmontro al streso, la bestoj estis defiitaj per salaj aŭ anfetaminoj (1.0 mg / kg ip) kaj oni trovis registritan lokomotion de amfetaminoj. Tuj post la kondutaj provoj, ratoj estis dekonstruitaj kaj la kerno accumbens estis diseksita por mezuri ΔFosB-proteinajn nivelojn. Ni trovis, ke ripeta restra streĉiĝo pliigis amfetamin-induktitan lokomotivon en kaj la plenkreskaj kaj adoleskaj ratoj. Plue, ĉe plenkreskaj ratoj, lokomotora sentivigo induktita de streĉoj asociis kun pliigita esprimo de ΔFosB en la kerno accumbens. Niaj datumoj sugestas, ke ΔFosB eble estas implikita en iuj el la neuronal plasticity-ŝanĝoj asociitaj kun streĉita induktita-kruca sentivigo kun amfetamino en plenkreskaj ratoj.

Ŝlosilvortoj: amfetamino, kondutisma sentemo, streĉiteco, ΔFosB, adoleskeco

Enkonduko

Drogmaluzo ofte komenciĝas dum adoleskeco, kio estas periodo de ontogenio en kiu individuoj montras iun riskon-konduton, kiu povus konduki al neĝenata decido asociita kun negativaj rezultoj, kiel ekzemple uzo de substanco (Cavazos-Rehg et al., ). En ratoj, adoleskeco estis difinita kiel periodo de postnaska tago (P) 28 ĝis P42 (Lanco kaj Brake, ). En ĉi tiu periodo, ratoj montras trajtojn neŭrohavajn de adoleskanto (Teicher et al., ; Laviola et al., ; Lanco, ).

Pluraj klinikaj studoj indikas, ke adoleskeco estas pli vundebla periodo por disvolviĝo de drogmanio (Spear, ,; Izenwasser kaj franco, ). Ĉi tiu plej granda vundebleco al toksomanio povus esti klarigita per malsamaj rezultoj de administrado de drogoj inter adoleskantoj kaj plenkreskuloj (Collins kaj Izenwasser, ). Ekzemple, la lokomotor-stimulaj ecoj de amfetamino kaj kokaino estas pli malaltaj en adoleskantoj kompare kun plenkreskuloj (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Plue, adoleskantoj relative al plenkreskuloj montras pli grandan konsumon de kokaino, akiras pli rapide la administradon de kokaino kaj mem-administras pli altajn dozon de amfetamino (Shahbazi et al., ; Wong et al., ). Kvankam evidenteco montras, ke adoleskeco estas riska periodo por disvolviĝo de toksomanio, la neŭralaj mekanismoj ne estas bone konataj.

Studoj pruvis, ke adoleskeco estas sentema periodo, kiu povas pliseverigi predikadon por la disvolviĝo de fizikaj kaj kondutaj malordoj kaŭzitaj de streso (Bremne kaj Vermetten, ; Heim kaj Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Studoj en bestaj modeloj evidentigis, ke adoleskantoj estas precipe vundeblaj al la negativaj konsekvencoj de streso. Ekzemple, adoleskaj ronĝuloj estas pli sentemaj al streĉ-induktita pezoperdo, reduktoj de manĝaĵa konsumado kaj angor-similaj kondutoj ol iliaj plenkreskaj samspeciuloj (Ŝtono kaj Kvartalino, ; Doremus-Fitzwater et al., ; Cruz et al., ). Cymerblit-Sabba et al. () montris, ke adoleskaj ratoj ĉe P28-54, pruvis pli vundeblecon al streso ol kiam ratoj estis submetitaj al streso en aliaj periodoj de la vivo.

Estas bone konstatite, ke streĉaj vivokazaĵoj dum la adoleskeco estas grava faktoro por disvolvi drogmanion (Laviola et al., ; Tirelli et al., ; Cruz et al., ). En ratoj, ripetaj epizodoj de streso povas pliigi motoraktivecon responde al akra drogo (Covington kaj Miczek, ; Marin kaj Planeta, ; Cruz et al., ); ĉi tiu fenomeno nomiĝas kondutisma kruc-sentivigo (Covington kaj Miczek, ; Miczek et al., ; Yap kaj Miczek, ) kaj oni pensas ke ĝi reflektas neuronal adaptiĝon en la mezocorticolimbic sistemo rilata al disvolviĝo de drogmanio (Robinson et al., ; Robinson kaj Berridge, ; Vanderschuren kaj Pierce, ). Ĉe plenkreskaj ratoj, estas bone konstateble, ke streĉaj spertoj en plenaĝeco kaŭzas kondutan sentivigon al drogo de misuzo (Miczek et al., ; Yap et al., ) kaj ke la plibonigita lokomotora stimula efiko de kokaino povas persisti dum pluraj semajnoj kiel rezulto de neŭroadaptiĝoj en la mezocorticolimbic dopamina vojo (Vanderschuren kaj Kalivas, ; Hope et al., ).

Akra aŭ ripeta induktita streĉa sentivigo estis asociita kun plasteco en mezocorticolimbic-sistemo (Miczek et al., ; Yap kaj Miczek, ; Yap et al., ). Molekula kaj ĉela plasteco en la cerbo postulas ŝanĝojn en gena esprimo (Nestler et al., ). Gena esprimo estas kontrolata de serio de proteinoj ligantaj al DNA konataj kiel transskribaj faktoroj (Chen et al., , , ). Pluraj transskribaj faktoroj estis implikitaj en ĉi tiu regulado, kiel ΔFosB, splita varianto de la fosb geno, kiu estas kutime stabila proteino, kiu akumuliĝas kun kronika ekspozicio al drogo kaj streso (McClung et al., ). ΔFosB ŝajnas esti precipe grava aganto por longperspektivaj modifoj en la nerva sistemo implikitaj kun toksomaniuloj (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al., ). Efektive, pruviĝis, ke Δ-FosB mediacas longedaŭrajn adaptojn de la cerbo sub la toksomaniulaj kondutoj (McClung et al., ). Estis trovite, ke Δ-FosB eble respondecas pri la pliigoj de spina denseco kaj dendrita arborigo post kronika administrado de kokaino (Kolb et al., ; Lee et al., ), Cetere, Δ-FosB ŝajnas esti unu el la mekanismoj respondecaj pri la sentivigitaj reagoj al psikostimulantoj (McClung kaj Nestler, ).

Adoleskaj ronĝuloj montras kuriozojn en mezolimbia funkcio kaj en iliaj profiloj de sentivigo al psikostimulaj drogoj (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Ekzemple, troekspreso de dopamina ricevilo kaj pli granda konservado de dopamino en sinapsoj estas raportitaj en la mezolimbia sistemo de adoleskaj ratoj (Tirelli et al., ). Ontogenetikaj ŝanĝoj en la mezolimbia sistemo sub la sentivigo povas konduki al malsamaj niveloj de vundebleco al drogmanio. Kvankam la molekulaj mekanismoj asociitaj al kruc-sentivigo inter streso kaj drogo estis karakterizitaj ĉe plenkreskaj bestoj, la konsekvencoj de streĉa ekspozicio dum adoleskeco sur malfacilaj efikoj de drogo estas malpli konataj.

Por ĉi tiu propono, ni taksis la nivelon de ΔFosB, ĉe akcentoj de plenkreskaj ratoj de adolto kaj adoleskanto post la loka sencela senso inter ripetita streĉa streĉado kaj amfetamino.

Materialoj kaj metodoj

temoj

Viraj Wistar-ratoj akiritaj de la besta reprodukta instalaĵo de São Paulo State University - UNESP ĉe postnaska tago (P) 21. Grupoj de 3-4-bestoj estis loĝigitaj en plastaj kaĝoj 32 (larĝo) × 40 (longo) × 16 (alteco) cm en ĉambro konservita ĉe 23 ± 2 ° C. Ratoj estis konservitaj en 12: 12 h lumo / malhela ciklo (lumoj en 07: 00 am) kaj rajtigis senpagan aliron al manĝo kaj akvo. Ĉiu besto estis uzata nur en unu eksperimenta proceduro. Ĉiuj eksperimentoj estis faritaj dum la luma fazo inter 8: 00 am kaj 5: 00 pm Ĉiu eksperimenta grupo konsistis el 9-10-ratoj.

La eksperimenta protokolo estis aprobita de la Etika Komitato por uzo de Homaj aŭ Bestaj Aferoj de la Lernejo de Farmaciaj Sciencoj - UNESP (CEP-12 / 2008) kaj la eksperimentoj estis farataj laŭ principoj de etiko de la Brazila Kolegio pri Eksperimentado de Bestoj - ( COBEA), surbaze de NIH-Gvidlinioj por Prizorgo kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj.

drogoj

d, l-amfetamino (Sigma, Sankta Luiso, MO, Usono) solvita en salo (0.9% NaCl).

Ripeta Stresa Procedo

La bestoj estis asignitaj en du grupojn: (1) sen-streso; aŭ (2) ripeta restora streĉado. Bestoj en la ripetita streĉa grupo estis bremsitaj en plastaj cilindroj [20.0 cm (longo) × 5.5 cm (interna diametro) por plenkreskaj ratoj; 17.0 cm (longo) × 4.5 cm (interna diametro) por adoleskaj ratoj] 2 h ĉiutage dum 7-tagoj komencante de 10: 00 am.

Eksponiĝo al streso komenciĝis sur la P28 por adoleskaj aŭ P60 plenkreskaj ratoj. La kontrolo (sen streĉa) grupo konsistis el bestoj de la sama aĝo lasitaj neturbitaj krom por purigado de la kaĝoj.

Streĉ-Induktita Kruco-Sensibilizado al Amfetamino

Konduta testado estis farita en komerce haveblaj (Columbus Instruments, Columbus, OH, Usono) agado-ĉambraj monitoradaj ĉambroj, konsistantaj el Plexiglas-kaĝoj 44 (larĝo) × 44 (longo) × 16 (alteco). La ĉambroj inkluzivis 10-parojn de fotokelloj, kiuj estis uzataj por mezuri la horizontalan lokomotivan agadon. La sinsekva ĉesigo de du traboj estis registrita kiel unu lokomotora unuo.

Tri tagojn post la lasta ekspozicio al streso, adoleskantaj aŭ plenkreskaj ratoj estis transportitaj el la besta instalaĵo al eksperimenta ĉambro, kie ili estis individue lokitaj en agad-monitoran ĉambron kaj lasis 20-min por kutimiĝo. Post ĉi tiu periodo, ratoj de la kontrolaj aŭ streĉaj grupoj ricevis ip-kontestajn injektojn de amfetamino (1.0 mg / kg) aŭ salan (NaCl 0.9%) kaj estis redonitaj al la agado-monito-ĉambro por alia 40-min (N = 9 – 10 bestoj per grupo). Lokomotora agado estis registrita dum ĉi tiuj 40-min sekvante la injektojn.

Adoleskaj kaj plenkreskaj ratoj estis testitaj respektive sur P37 kaj P69.

Kolekto de cerboj

Tuj post la kondutisma analizo, bestoj estis translokigitaj al apuda ĉambro, senkapigitaj kaj iliaj cerboj estis rapide forigitaj (ĉirkaŭ 60-90-oj) kaj frostigitaj en izopentano sur seka glacio. Sekvante ĉi tiun proceduron, la cerbo estis konservita je −80 ° C ĝis dissekcio de akcentoj.

Western Blotting Analizo de ΔFosB-Esprimo

Frostaj cerboj serie tranĉis 50 μm en la korona ebeno ĝis la interesataj cerbaj areoj en kriostatato (Leica CM 1850, Nussloch, Germanio) konserviĝis je −20 ° C. Tiĉaj punĉoj (senbrida 14-mezurilo-nadlo por plenkreskuloj kaj 16-mezurilo por adoleskantoj) estis akiritaj de nucleus accumbens (Figuro (Figuro2A) 2A) uzante la koordinatojn: proksimume de + 2, 1 mm ĝis + 1, 1 mm por akciuloj rilate al Bregma (Paxinos kaj Watson, ). Tissoj estis sonicigitaj en 1% natria dodecila sulfato (SDS). Proteinaj koncentriĝoj de la specimenoj estis determinitaj per la metodo de Lowry (Laboratorioj Bio-Rad, Hercules, CA, Usono). Specimenaj proteinaj koncentriĝoj estis egaligitaj per diluo kun 1% SDS. Specimenoj de 30 μg de proteino tiam estis submetitaj al elektroforezo de ĝelo de poliakrilamida SDS por 3 h ĉe 200 V. Proteinoj estis transdonitaj elektrofore al membrano de polivinilidena fluoro (PVDF) por imunobloti Hybond LFP-membrana transdono (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) ĉe 0.3 A por 3.5 h. Tiam PVDF-membranoj estis blokitaj kun 5% nefatata seka lakto kaj 0.1% Tween 20 en Tris-bufro (T-TBS, pH 7.5) por 1 h je ĉambra temperaturo kaj poste inkubitaj nokte je 4 ° C en freŝa blokada bufro (2% nefatita seka). lakto kaj 0.1% Tween 20 en Tris-bufro [T-TBS, pH 7.5]) enhavantaj la primarajn antikorpojn. Levels FosB-niveloj estis taksitaj uzante antikorpojn kontraŭ FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, Usono). Post inkubacio kun primaraj antikorpoj, blotoj estis lavitaj kaj inkubitaj por 1 h kun kontraŭ-rabaj malĉefaj antikorpoj markitaj kun fluoroforo Cy5 (kontraŭbela / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). Fluoreskeco estis taksita uzante fluoreskan skanilon TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK), kaj bandoj estis kvantigitaj uzante taŭgan programon (Image QuantTM TL). La mezumo de ne-stresita sala grupo estis konsiderata kiel 100% kaj datumoj de la aliaj grupoj estis esprimitaj kiel procento de ĉi tiu kontrolgrupo.

figuro 1  

Kruciĝ-sentivigo inter streso kaj amfetamino en plenaĝaj kaj adoleskaj ratoj. *p <0.05 kompare al CONTROL-SALINE kaj STRESS-SALINE; #p <0.05 kompare al CONTROL-AMPHETAMINE.
figuro 2  

(A) Skema sekcio de la cerbo de rato, adaptita de la stereotaksaj atlasoj de Paxinos kaj Watson (), montrante la lokon de la pikiloj en la kerno accumbens (Nac). (B) Reprezentaj okcidentaj blotantaj bandoj de kontrolo-salo (CONT-SAL), streĉ-salo ...

La antikorpo uzita por detekti FosB ankaŭ ligas kun ΔFosB. Tamen ni kolektis la cerbon 40 min post defiado de amfetamino. Ĉi tiu periodo ne sufiĉas por akiri signifan tradukadon de proteinoj FosB. Konsiderante, ke FosB (42 kDa) estas pli peza ol ĝia izoformo ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al., ). Ni mezuris nur proteinojn per 37 kDa de molekula pezo.

Egala proteinoŝarĝo estis konfirmita forpuŝante la blotojn kaj reprovante ilin per monoklona beta-aktina antikorpo (ŝarĝa kontrolo) (1: 500; Sigma-Aldrich), sekvita de inkubacio kun respektivaj malĉefaj antikorpoj (Cy5-kontraŭ-kuniklo / 1 : 3000) kaj bildigo kiel priskribite supre. La intenseco de bandFosB proteina bando estis dividita de la intenseco de la interna ŝarĝa kontrolo (beta-akto) por tiu specimeno. La rilatumo de ΔFosB al ŝarĝa kontrolo tiam estis uzata por kompari ΔFosB-abundon en malsamaj specimenoj (Figuro (Figuro2B2B).

Statistika Analizo

Ĉiuj datumoj estas esprimitaj kiel meznombro ± SEM. Levenaj provoj por homogeneco de varieco estis faritaj al la kondutaj kaj molekulaj datumoj. Levene ne montris statistike signifajn diferencojn por kondutaj aŭ molekulaj datumoj, indikante la homogenecon de varieco. Tiel lokomotora agado, levelsFosB-niveloj post salaj aŭ amfetaminaj injektoj estis analizitaj uzante 2 × 2 ANOVA [streĉado (ripetita bremsado aŭ ne-streso) × drogokuracado (AMPH aŭ SAL)]. Kiam signifa (p <0.05) ĉefa efiko estis observita, la testo de Newman-Keuls estis uzata post hoc komparoj.

rezultoj

Streĉ-Induktita Kruco-Sensibilizado al Amfetamino

En ĉi tiu eksperimento, ni taksis, ĉu ekspozicio al ripetita streso povas pliigi la lokomotivan respondon al injekto de amfetamino.

Ni trovis, ke ĉe plenkreskaj ratoj, diferencoj en anfetamin-induktita lokomotio estas konsiderataj ambaŭ streĉoj (F(1,29) = 7.77; p <0.01) kaj kuracado (F(1,29) = 57.28; p <0.001) faktoroj. La interago inter faktoroj ankaŭ estis detektita (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Figuro Figure1) .1). Plia analizo (Newman-Keuls-testo) malkaŝis, ke amfetamina administrado pliigis lokomotivan agadon en ambaŭ kontrolo kaj streĉitaj bestoj kompare kun kontrolo kaj streĉaj salaj injektitaj bestoj. Plue, ratoj kiuj estis ripete elmontritaj al bremsita streĉado montris signife pli altan lokomotan agon induktita de amfetamino kompare kun la grupo de kontrolo de amfetamino (p <0.05, Figuro Figure11).

En adoleskaj ratoj, ni trovis diferencojn ene de ambaŭ streĉoj (F(1,25) = 11.58; p <0.01) kaj kuracado (F(1,25) = 16.34; p <0.001) faktoroj. Tamen neniu interago inter faktoroj estis detektita (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Figuro Figure1) .1). Plia analizo (Newman-Keuls-testo) pri la traktado-faktoro malkaŝis, ke amfetamino pliigas lokomotivan agadon en streĉitaj, sed ne kontrolaj, bestoj kompare kun salaj injektitaj bestoj. Plie, ratoj ripete elmontritaj al bremsita streĉado montris signife pli altan lokomotan agadon induktitan de amfetaminoj kompare kun la grupo de kontrolo de amfetamino. (p <0.01, Figuro Figure11).

BlFosB-Esprimo

Ni faris ĉi tiun eksperimenton por taksi, ĉu la kondutisma kruc-sentivigo induktita de ripetita restora streĉado kaj amfetamina defio povus rilati al aliĝoj en expressionFosB-esprimo sur nukleaj akcentoj de ratoj en malsamaj disvolvaj periodoj.

En plenkreskaj ratoj, ni observis signifajn diferencojn en streĉfaktoro (F(1,18) = 6.46; p <0.05) kaj la interagado inter streso kaj kuracaj faktoroj (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Plia analizo (provo de Newman-Keuls) malkaŝis, ke amfetamino pliigis nivelojn de ΔFosB en streĉitaj bestoj kompare kun ĉiuj aliaj grupoj (p <0.05, Figuro Figure2C2C).

Por adoleskaj ratoj, niaj rezultoj ne montris diferencojn inter la grupoj (Figuro (Figuro2C2C).

diskuto

Ni taksis la nivelon de ΔFosB, ĉe akcentoj de plenkreskaj kaj adoleskaj ratoj sekvante la kronikan streĉon induktitan lokomotan kruc-sentivigon kun amfetamino. La plej elstaraj eksperimentoj estis: (a) plenkreskaj kaj adoleskaj ratoj elmontris kreskon de lokomotora agado post defiado de amfetamino, induktita de ekspozicio al ripetita streso; (b) ripetita streĉado antaŭenigis pliigon de ΔFosB-niveloj nur sur kerno akcentaj de plenkreskaj ratoj.

Niaj datumoj montris, ke streĉita induktita kruc-sensibilizado al amfetamino ĉe kaj plenkreskaj kaj adoleskaj ratoj. Ĉi tiuj trovoj konsentas kun aliaj studoj, kiuj montras, ke ripetaj streĉaj spertoj rezultigas kruc-sentivigadon al psikostimulantoj en ambaŭ plenkreskuloj (Díaz-Otañez et al., ; Kelz et al., ; Colby et al., ; Miczek et al., ; Yap kaj Miczek, ) kaj adoleskaj ronĝuloj (Laviola et al., ). Efektive, ni jam pruvis, ke adoleskaj kaj plenkreskaj ratoj ripete elmontritaj al kronika bremsado montris signifan kreskon de lokomotora agado post defia dozo de amfetamina 3 tagojn post la lasta stresa kunsido kompare al iliaj respektivaj salaj kontroloj (Cruz et al., ). Kvankam multaj studoj montris kruc-sentivigadon ĉe streĉitaj plenkreskaj plenkreskuloj kaj adoleskantaj ratoj kun psikostimulantoj, la suba mekanismo ankoraŭ ne estas konata.

Ni observis, ke induktita streĉiteco al amfetamino estis asociita kun pliigita esprimo de ΔFosB-niveloj en la kerno accumbens en plenkreskuloj, sed ne en adoleskaj ratoj. Nia trovo pligrandigas antaŭajn datumojn de la literaturo montrante plibonigon en esprimo de ΔFosB en respondo al psikostimulantoj post eksponiĝo al ripetita streso ĉe plenkreskaj ratoj (Perrotti et al., ). Niaj rezultoj eble sugestas, ke pliigitaj ΔFosB-niveloj povus plibonigi la sentivecon al amfetamino ĉe plenkreskaj ratoj. Efektive, estis pruvite ke troekspreso de ΔFosB ene de la kerno accumbens pliigas la sentivecon al la rekompencaj efikoj de kokaino (Perrotti et al., ; Vialou et al., ). Tamen nia trovo nur asocias. Funkciaj studoj devas esti efektivigitaj por taksi la kaŭzojn de ΔFosB en loka motora kruc-sentiviĝo al amfetamino induktita de streso.

Evidenteco sugestas, ke ΔFosB estas grava transskriba faktoro, kiu povas influi la toksomanian procezon kaj povus mediacii sentivajn respondojn al ekspozicio al drogoj aŭ streĉoj (Nestler, ). Studoj montris plilongigitan indukton de ΔFosB ene de la kerno akuzita en respondo al kronika administrado de psikostimulaj aŭ malsamaj formoj de streĉado (Hope et al., ; Nestler et al., ; Perrotti et al., ; Nestler, ). La graveco de ΔFosB en la disvolviĝo de deviga uzo de drogoj eble ŝuldiĝas al ĝia kapablo pliigi esprimon de proteinoj, kiuj estas implikitaj en la aktivigo de la rekompenco kaj instiga sistemo (por revizio vidu McClung et al., ). Ekzemple, ΔFosB ŝajnas pliigi la esprimon de glutamatergaj riceviloj en la akciuloj, kio estis korelaciita kun pliigado de la rekompencaj efikoj de psikostimulantoj (Vialou et al., ; Ohnishi et al., ).

Niaj adoleskaj datumoj konfirmas iujn studojn, kiuj pruvis, ke bremsita streso aŭ administrado de amfetamino induktis kondutan sentivigon al amfetamino sen tuŝi esprimon de osFosB en nucleus accumbens (Conversi et al., ). Sammaniere, Conversi et al. () observis, ke kvankam amfetamino induktis lokomotivan sentivigon en musoj C57BL / 6J kaj DBA / 2J, ΔFosB estis pliigita en la kerno de akcentoj de C57BL / 6J, sed ne de DBA / 2J-musoj. Prenitaj kune, ĉi tiuj studoj sugestas, ke akumulado de ΔFosB en kerno accumbens ne estas esenca por la esprimo de lokomotora sento. Tiel, pliigo de la esprimo de ĉi tiu proteino, kiel trovite en iuj studoj, povas esti nur korelacia observado.

Pli malaltaj niveloj de dopamino en la sinaptika kaj malpliigita dopaminergia tono, kiu estas observita en adoleskaj ronĝuloj eble eble pravigas la ŝanĝojn de ΔFosB en la kerno de akcentoj post plilongigita streĉa ekspozicio ĉe adoleskaj ratoj, ĉar montriĝis ke la aktivigo de dopaminergiaj riceviloj estas esenca en kresko de amasiĝo de ΔFosB en la kerno akciza post ripetita psikostimulanta administrado (Laviola et al., ; Tirelli et al., ).

Konklude, ripeta restora streĉiĝo pliigis amfetamin-induktitan lokomotivon ambaŭ en la plenkreskaj kaj adoleskaj ratoj. Krome, streso kaj amfetamino ŝajnas ŝanĝi la transskribadon de ΔFosB laŭ aĝo dependa maniero.

Aŭtoro Kontribuoj

Eksperimentoj estis planitaj de PECO, PCB, RML, FCC kaj CSP, efektivigitaj de PECO, PCB, RML, FCC, MTM kaj la manuskripto estis verkita de FCC, PECO, PCB, RML kaj CSP.

Konflikto pri Interesa Rakonto

La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.

Dankojn

La aŭtoroj dankas la bonegan teknikan helpon de Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli kaj Rosana FP Silva. Ĉi tiu laboro estis subtenita de Fundação de Amparo al Pesquisa do ŝtato de San-Paŭlo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Referencoj

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Streso kaj disvolviĝo: kondutaj kaj biologiaj konsekvencoj. Dev. Psikopatolo. 13, 473 – 489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Nombro de seksaj partneroj kaj asocioj kun iniciatado kaj intenseco de substanco-uzo. Aidoso Konduto. 15, 869 – 874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). ted antigens: stabilaj variantoj de ΔFosB induktitaj en cerbo per kronikaj traktadoj. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. . (1995) Reguligo de delta FosB kaj FosB-similaj proteinoj per elektrokonvulsivaj prenoj kaj kokainaj traktadoj. Mol. Farmacolo. 48, 880 – 889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., et al. . (2000) Indukto de ciklin-dependa kinase 5 en la hipokampo per kronikaj elektrokonvulsivaj prenoj: rolo de [Delta] FosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Striatula ĉel-speca troa ekspreso de ΔFosB plibonigas stimulon por kokaino. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kokaino malsame ŝanĝas konduton kaj neŭkemion en periadolescentaj kontraŭ plenkreskaj ratoj. Dev. Cerbo Res. 138, 27 – 34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). DeltaFosB-amasiĝo en ventro-meza kavato estas sub la indukto sed ne la esprimo de kondutisma sentivigo per kaj ripetita amfetamino kaj streso. Eur. J. Neurosci. 27, 191 – 201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Kruco Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Asocio inter striata akumulado de FosB / ΔFosB kaj longdaŭra psikomotora sentemo al amfetamino en musoj dependas de la genetika fono. Konduto Cerbo Res. 217, 155 – 164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Ripetita socia-malvenka streso, kokaino aŭ morfino. Efikoj sur kondutisma sentivigo kaj intravena kokain-memadministrado "fleksas". Psikofarmakologio (Berl) 158, 388 – 398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Stres-induktita restarigo de anfetamin-kondiĉita loko prefero kaj ŝanĝoj en tirozina hidroksilase en la kerno akcentita en adoleskaj ratoj. Farmacolo. Biochem. Konduto 96, 160 – 165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Streĉ-induktita kruc-sentivigo al amfetamino rilatas al ŝanĝoj en la dopaminergia sistemo. J. Neural Transm. (Vieno) 119, 415 – 424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Socia malvenko-streso ĉe ratoj: akcelado de kokaino kaj "rapidpilkado" bengala mem-administrado, sed ne heroino. Psikofarmakologio (Berl) 215, 165 – 175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. . (2015) Mapo de la evolua trajektorio de streĉaj efikoj: pubezeco kiel la riska fenestro. Psikoneuroendocrinologio 52, 168 – 175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. . (2012) Sperto pri drogoj epigenetike primigas Fosb-genan induciblecon en rato-kerno accumbens. J. Neurosci. 32, 10267 – 10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 kaj D2 dopamino kaj opiacaj riceviloj estas implikitaj en la restriktita streĉita sentivigo al la psikostimulaj efikoj de amfetamino. Farmacolo. Bochem. Konduto 58, 9 – 14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Socia kaj ne-socia maltrankvilo en adoleskaj kaj plenkreskaj ratoj post ripetita bremsado. Fiziolo. Konduto 97, 484 – 494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). La rolo de infana traŭmato en la neurobiologio de moro kaj angoro-malordoj: klinikaj kaj klinikaj studoj. Biol. Psikiatrio 49, 1023 – 1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Kruco Ref]
  • Espero BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Indukto de longdaŭra AP-1-komplekso kunmetita de ŝanĝitaj Fos-similaj proteinoj en cerbo per kronika kokaino kaj aliaj kronikaj traktadoj. Neŭrono 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Espero BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Lokokomotiv-induktita kun kokaino kaj esprimo Fos en nucleus accumbens estas sentivigitaj dum 6-monatoj post ripetita kokainadministrado ekster la hejma kaĝo. Eur. J. Neurosci. 24, 867 – 875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Kruco Ref]
  • Izenwasser S., franca D. (2002). Toleremo kaj sentivigo al la lokomotor-aktivigaj efikoj de kokaino estas mediaciitaj per sendependaj mekanismoj. Farmacolo. Biochem. Konduto 73, 877 – 882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999) Esprimo de la transskriba faktoro osFosB kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo 401, 272 – 276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamino aŭ kokaino limigas la kapablon de pli posta sperto por antaŭenigi strukturan plastikecon en la neortortekso kaj kerno. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 100, 10523 – 10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos kiel transskriba faktoro: streĉa (re) vido el funkcia mapo. Neŭroko. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Scivola respondo de adoleskaj musoj al akra kaj kronika streso kaj al amfetamino: evidenteco de seksaj diferencoj. Konduto Cerbo Res. 130, 117 – 125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Kruco Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Psikobiologiaj riskaj faktoroj por vundebleco al psikostimulantoj en homaj adoleskantoj kaj bestaj modeloj. Neŭroscio. Biobehav. Rev 23, 993 – 1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Konduta riska konduto en adoleskaj musoj: psikobiologiaj determinantoj kaj frua epigenetika influo. Neŭroscio. Biobehav. Rev 27, 19 – 31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Dendrita-induktita koka-spina formado en D1 kaj D2-dopamina-ricevilo enhavanta mezajn spajn neŭronojn en kerno. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 103, 3399 – 3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Materna disiĝo influas kokain-induktitan lokomotivon kaj respondon al noveco en adoleskanto, sed ne en plenkreskaj ratoj. Cerbo Res. 1013, 83 – 90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Kruco Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Reguligo de gena esprimo kaj kokainaj rekompenco de CREB kaj ΔFosB. Nat. Neŭroscio. 6, 1208 – 1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Kruco Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: molekula ŝaltilo por longtempa adaptado en la cerbo. Cerbo Res. Mol. Cerbo Res. 132, 146 – 154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Socia streĉado, terapio kaj droguzado: preklinikaj modeloj de pliigita kaj deprimita konsumado. Farmacolo. Estas. 120, 102 – 128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Nestler EJ (2008). Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de ΔFosB. Filozofoj. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: transskriba reguligilo de streĉaj kaj kontraŭpremaj respondoj. Eur. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: daŭra molekula ŝaltilo por toksomanio. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 98, 11042 – 11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: molekula mediatoro de longtempa neŭra kaj konduta plastikeco. Cerbo Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. . (2011) FosB estas esenca por plibonigo de streĉa toleremo kaj antagonigas lokomotivan sentiviĝon per ΔFosB. Biol. Psikiatrio 70, 487 – 495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). La Rata Antaŭtrako en Stereotoksaj Koordinatoj. 5th Edn. San-Diego, CA: Akademia Gazetaro.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, kaj aliaj. . (2004). Indukto de FosB en rekompencaj cerbaj strukturoj post kronika streso. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kruĉoj KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Naturaj kaj drogaj rekompencoj agas sur oftaj neŭralaj plastaj mekanismoj kun ΔFosB kiel ŝlosila mediatoro. J. Neurosci. 33, 3434 – 3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Sentiĝado al streĉado: la daŭraj efikoj de antaŭa streso sur rotacia konduto de amfetaminoj. Vivscienco. 37, 1039 – 1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). La instiga sentiviga teorio de toksomanio: iuj aktualaj aferoj. Filozofoj. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137 – 3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Aĝa kaj seksa dependa amfetamina mem-administrado en ratoj. Psikofarmakologio (Berl) 196, 71 – 81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lanco LP (2000a). Modela adoleska evoluo kaj alkohola uzo en bestoj. Alkoholo. Res. Sano 24, 115 – 123. [PubMed]
  • Lanco LP (2000b). Adoleska cerbo kaj aĝaj rilataj kondutaj manifestiĝoj. Neŭroscio. Biobehav. Rev 24, 417 – 463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Lanco LP, Brake SC (1983). Periadoleskeco: aĝo-dependa konduto kaj psikofarmakologia respondeco en ratoj. Dev. Psikobiolo. 16, 83 – 109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ŝtono EA, Quartermain D. (1997). Pli grandaj kondutaj efikoj de streso en nematuraj kompare kun maturaj viraj musoj. Fiziolo. Konduto 63, 143 – 145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Evidenteco por rikolto de dopamina ricevilo inter adoleskeco kaj plenaĝeco en striatum sed ne kerno. Cerbo Res. Dev. Cerbo Res. 89, 167 – 172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Kruco Ref]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogenezo de kondutisma sentivigo kaj kondiĉita loko preferita induktita de psikostimulantoj en ronĝuloj de laboratorio. Neŭroscio. Biobehav. Rev 27, 163 – 178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Altecoj en dopaminergiaj kaj glutamatergaj transdono en la indukto kaj esprimo de kondutisma sentivigo: kritika revizio de preklinikaj studoj. Psikofarmakologio (Berl) 151, 99 – 120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Sensivigaj procezoj en drogmanio. Curr. Supro Konduto Neŭroscio. 3, 179 – 195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Kruco Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010) Serumresponda faktoro antaŭenigas malstreĉiĝon al kronika socia streso per indukto de ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Adoleskantoj estas pli vundeblaj al kokaina toksomanio: kondutaj kaj elektrofisiologiaj evidentaĵoj. J. Neurosci. 33, 4913 – 4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Socia malvenko-induktita streĉiteco kaj akcelita kokain-memadministrado: la rolo de ERK-signalado en la rat-ventrala tegmentala areo. Psikofarmakologio (Berl) 232, 1555 – 1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Streso kaj ronĝulmodeloj de drogmanio: rolo de VTA-accumbens-PFC-amigdala cirkvito. Droga Discov. Hodiaŭ Dis. Modeloj 5, 259 – 270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]