Proc Natl Acad Sci Usono A. 2011 Sep 13; 108 (37): 15037-42. Epub 2011 Mar 14.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F.
abstrakta
Dopamina (DA) estas konsiderata kerna por la rekompencaj efikoj de drogoj de misuzo, sed ĝia rolo en toksomanio estas multe malpli klara. Ĉi tiu revizio temigas studojn, kiuj uzis PET-karakterizon por cerba DA-sistemo en toksomaniuloj. Ĉi tiuj studoj konfirmis ĉe homoj la gravecon de rapidaj DA-pliiĝoj en striatum [inkluzive de nucleus accumbens (NAc)] en siaj rekompencaj efikoj, sed neatendite montris, ke en toksomaniuloj, DA-induktita de drogoj pliiĝas (same kiel ilia subjektiva plifortigo. efikoj) estas markite difektitaj kompare kun kontroloj. En kontrasto, toksomaniuloj montras signifajn DA pliiĝojn en striato en respondo al medikament-kondiĉitaj indikoj, kiuj estas asociitaj kun mem-raportoj pri drogoj kaj ŝajnas esti pli grandaj ol la respondoj de DA al la drogo. Ni postulas, ke la diskreteco inter la atendo pri la drogaj efikoj (responditaj kondiĉoj) kaj la malpacigitaj farmacologiaj efikoj subtenas la drogon dum provo atingi la atendatan rekompencon. Ankaŭ, ĉu testate dum frua aŭ longedaŭra retiriĝo, toksomaniuloj montras pli malaltajn nivelojn de D2-riceviloj en striato (inkluzive de NAc), kiuj estas asociitaj kun malkreskoj de la kulta aktiveco en frontaj cerbaj regionoj implicitaj en saleca atribuo (orbitofrontala kortekso) kaj inhibicia kontrolo (antaŭa cingulate gyrus), kies interrompo rezultigas kompulsivecon kaj impulsemon. Ĉi tiuj rezultoj montras malekvilibron inter dopaminergiaj cirkvitoj, kiuj subestas rekompencon kaj kondiĉadon, kaj tiuj, kiuj subestas plenuman funkcion (emocia kontrolo kaj decido), kiun ni postulas kontribuas al la deviga drogo kaj perdo de kontrolo en toksomanio.
Drogoj de misuzo (inkluzive alkoholon) estas imense rekompencaj, tial ili estas konsumataj de homoj aŭ mem-administritaj de laboratoriaj bestoj (1). Nur malgranda procento de individuoj eksponitaj al drogoj fariĝos toksomaniulo, tio estas, ŝanĝi de kontrolita konsumo de drogoj al deviga uzado de drogoj kun perdo de kontrolo pri konsumado malgraŭ adversaj konsekvencoj, tamen (2). Faktoroj kiuj determinas kiu iĝas toksomaniuloj inkluzivas genetikajn (50% de risko), disvolviĝan (risko pli alta en adoleskeco) kaj mediajn (ekz. Drog-aliron, streĉon) faktorojn (2).
La mezolimbic dopamina (DA) vojo [DA ĉeloj en ventrala tegmental areo (VTA) projekcianta en kerno accumbens (NAc)] ŝajnas esti kerna por drogaj rekompencoj (1). Aliaj DA-vojoj [mesostriatal (DA-ĉeloj en substantia nigra {SN} projekcianta en dorsan striatumon) kaj mezocortikaj (DA-ĉeloj en VTA projektantaj en frontan kortekson)] estas ankaŭ agnoskitaj por kontribui al drogaj rekompenco kaj toksomanio (1). La modo de pafado de ĉeloj DA ankaŭ malsame modulas la rekompencajn kaj kondiĉajn efikojn de drogoj (ĉefe fazaj DA-ĉeloj-pafado) kontraŭ la ŝanĝoj en plenuma funkcio okazantaj en toksomanio (ĉefe tona DA-ĉela pafo) (3, 4).
Ĉi tiu revizio resumas studojn, kiuj uzis PET por taksi la rolon de DA en drogaj rekompencoj kaj toksomanioj. Ĉi tiuj trovoj montras, ke toksomanio influas ne nur la rekompencan cirkviton, sed ankaŭ cirkvitojn kun kondiĉoj / kutimoj, motivado kaj plenumaj funkcioj (inhibicia kontrolo, elstara atribuo kaj decidado). Aliaj neŭrotransmitoroj (kaj neŭropeptidoj) rilatas al medikamenta rekompenco (t.e., cannabinoidoj, opioidoj) kaj al la neŭroadaptadoj de ripeta drogmanio (t.e., glutamato, opioidoj, GABA, kortikotropa liberiga faktoro). Ĉi tiuj ne estas diskutitaj ĉi tie (krom glutamato), sed pluraj recenzoj traktas ilin (5, 6).
DA kaj Akuta Droga Rekompenco
Ĉiuj drogoj, kiuj povas konduki al toksomanio, pliigas DA en NAc, kio estas atingita per ilia interagado kun malsamaj molekulaj celoj fare de la diversaj drogoklasoj (6) (tablo 1). En homoj, PET-studoj montris, ke pluraj drogoj [stimuliloj (7, 8), nikotino (9), alkoholo (10), kaj marijuuano (11)] pliigas DA en dorsal kaj ventra striatum (kie NAc situas). Ĉi tiuj studoj uzis radiotraceron, kiu ligas al DA D2-receptoroj (D2Roj) sed nur kiam ĉi tiuj ne estas okupitaj de DA (t.e., [11C] raclopride). Komparante ligadon post placebo kaj post la drogo, ĉi tiuj studoj taksas la malpliiĝojn de la havebleco de D2R induktita de la drogo, kiuj estas proporciaj al kreskoj de DA (12). Plej multaj studoj raportis, ke partoprenantoj, kiuj montras la plej grandan DA kreskon kun la drogo, ankaŭ raportas la plej intensajn "altajn" aŭ "eŭforiojn" (reviziita ref. 13).
Ĉefaj klasoj de drogoj misuzoj, iliaj ĉefaj molekulaj celoj, kaj iuj de la mekanismo (j) per kiu ili pliigas DA en NAc (44)
PET-studoj ankaŭ montris, ke la rapideco, kun kiu drogo eniras kaj eliras la cerbon (farmacokinetika profilo), estas kerna por ĝiaj plifortigaj efikoj. Specife, PET-studoj pri cerba farmacokinetiko de drogoj etikeditaj kun positronaj emisiiloj montras, ke maksimumaj niveloj en homa cerbo estas atingitaj ene de 10 min post iv-administrado kaj ke ĉi tiu rapida konsumado de drogoj estas asociita kun la alta (13) (Figo. 1). Efektive, por ekvivalenta nivelo de kokaino atinganta la cerbon (taksita kiel ekvivalenta nivelo de DA-transporta blokado), kiam kokaino eniris la cerbon rapide (fumita kaj iv-administrado), ĝi provokis pli intensan nivelon ol kiam ĝi eniris la cerbon pli malrapide ( ronkis) (14). Ĉi tio kongruas kun antaŭklinikaj studoj montrante, ke ju pli rapide la drogo eniras en la cerbon, des pli fortaj estas ĝiaj plifortigaj efikoj (15). Ĉi tio probable reflektas la fakton, ke subitaj kaj grandaj kreskoj de DA kaŭzitaj de drogoj imitas la rapidajn kaj grandajn kreskojn de DA asociitaj kun fazo de DA-pafo, kiuj estas asociitaj en la cerbo kun transdonado de informoj pri rekompenco kaj saleco16).
Farmakokinetiko de stimulaj drogoj en la homa cerbo kaj rilato al la "alta". (A) Axial-cerbaj bildoj de la distribuo de [11C] kokaino, [11C] MP, kaj [11C] metamfetamino je malsamaj tempoj (minutoj) post ĝia administrado. (B) Kurba tempo-agado por la koncentriĝo de [11C] kokaino, [11C] MP, kaj [11C] metamfetamino en striatumo kune kun la tempa kurso por la alte spertita post iv-administrado de ĉi tiuj drogoj. Rimarku, ke la rapida cerba konsumado de ĉi tiuj drogoj respondas al la temporala kurso de la alta, kio sugestas, ke la alta estas asociita kun la "indico de DA pliigoj." Kontraŭe, ilia malleviĝo montras korespondadon kun la alta por kokaino kaj metamfetamino. sed ne por MP. La diferenco inter MP kaj kokaino eble reflektas la diferencojn en ilia indico kaj tio inter MP kaj metamfetamino eble reflektas iliajn malsamajn mekanismojn de agado. Specife, ĉar MP kaj kokaino pliigas DA blokante DA-transportilojn, la DA-pliiĝoj finiĝas per aŭtoreceptora aktivigo, kiu malhelpas liberigon de DA. Por kokaino, ĝia rapida indico (20-min-duonvivo en cerbo) rezultigas mallongdaŭran aŭtoreceptor-aktivigon, dum por MP, ĝia pli malrapida malrapideco (60-min-duonvivo) rezultigas longdaŭran inhibicion de liberigo de DA. per aŭtoreceptantoj, kio finas la alton kvankam la drogo ankoraŭ estas en la cerbo. Kontraŭe, metamfetamino, kiu estas liberigilo de DA, ne estas sentema al aŭtoreceptora aktivigo; tiel, DA-pliiĝoj ne finiĝas per ĉi tiu mekanismo, respondecante pri la pli longa daŭro de la alta. Modifita de ref. 18. Kopirajto (1995) Usona Medicina Asocio. Ĉiuj rajtoj rezervitaj. Reproduktita de ref. 43. Kopirajto (2008), kun permeso de Elsevier.
DA-pliiĝoj de drogoj en NAc okazas en neadjudikitaj same kiel toksomaniuloj, kio levas la demandon pri kiel ili rilatas al toksomanio.
Unue pli kreskas evidenteco, ke la rolo de DA en plifortigo estas pli kompleksa ol nur kodigi rekompencon per si mem (hedona plezuro) kaj ke stimuloj, kiuj estigas rapidajn kaj grandajn DA-pliiĝojn, ankaŭ deĉenigas kondiĉitajn respondojn kaj provokas instigan instigon akiri ilin (17). Per kondiĉado, neŭtrala stimulo ligita kun la plifortigilo (t.e., natura plifortigilo, drogo) akiras la kapablon mem pliigi DA en striatum (inkluzive NAc) antaŭvide al la rekompenco, kaj ĉi tio estas asociita kun serĉado de drogoj (17). Ĉe bestoj trejnitaj por atendi naturan plifortigilon (manĝaĵon) kiam eksponitaj al kondiĉita stimulo (CS), la neŭronoj DA ĉesas respondi al la primara plifortikigilo kaj anstataŭe respondas al la CS (16). Tamen, ĝis kia simila procezo okazas reago al drogoj misuzoj, tamen, ĉar drogoj, per siaj farmacologiaj agoj, povas rekte aktivigi DA-neŭronojn (t.e., nikotino) aŭ pliigi DA-liberigon (t.e., amfetaminon) (tablo 1).
Por respondi ĉi tion, ni komparis kreskojn de DA induktitaj de la stimula drog-metilfenidato (MP) inter kokain-toksomaniulaj subjektoj kaj kontroloj. Kiel kokaino, MP pliigas DA blokante DA-transportilojn; ambaŭ drogoj havas similan distribuon en homa cerbo kaj havas similajn kondutajn efikojn kiam donite iv (18). En detoxigitaj kokain-toksomaniaj subjektoj (n = 20, detoxigita 3-6 semajno), ni montris markitan atenuadon de MP-induktita DA pliigoj en striatum (50% pli malalta) kaj de la pliigoj de mem-raportoj de alta, kompare kun ne-drogaj misuzoj (n = 23). Similaj trovoj estis raportitaj post administrado de iv-amfetamino (alia stimula drogo) en lastatempe detoxigitaj kokainaj misuzantoj (detoxigita 2 wk), kiuj ankaŭ montris malpliiĝon de DA-liberigo en striatumo kaj atenaj memraportoj de eŭforio (19). Ĉar konfuzo en ĉi tiuj studoj estis la ebleco, ke remo de drogoj enkalkulis la mildigitajn respondojn de DA, ni ripetis ĉi tiun studon en aktivaj toksomaniaj subjektoj (n = 19, nedetaksita) (20). En aktiva kokainaj misuzantoj, DA-ŝanĝitaj DA-ŝanĝoj ne diferencis de placebo kaj la DA-ŝanĝoj estis 80% pli malaltaj ol en kontroloj (n = 24); la mem-raportoj de alteco ankaŭ mildiĝis (Figo. 2). Markita fraŭdado de striatala DA pliiĝas malĉefe al MP aŭ al amfetamino ankaŭ estis dokumentita en sentoksigitaj alkoholuloj (reviziita en ref. 13). Se, kiel estas nuntempe kredite, DA-induktita de drogoj kreskas en NAc subpremanta drogon, kial koka-toksomaniaj subjektoj, kiuj montras markitan atencon de drog-induktita DA, devige prenas la drogon?
DA ŝanĝoj induktitaj de iv MP en kontroloj kaj en aktivaj toksomaniaj subjektoj. (A) Averaĝa neŝanĝebla rajdpotenco (BP)ND) bildoj de [11C] racloprido en aktivaj toksomaniulaj subjektoj (n = 19) kaj en kontroloj (n = 24) testita post placebo kaj post iv MP. (B) D2R-havebleco (BP.)ND) en kaŭdato, putameno kaj ventrala striatumo post placebo (blua) kaj post MP (ruĝa) en kontroloj kaj en kokainaj toksomaniuloj. MP reduktis D2R en kontroloj sed ne en kokain-toksomaniuloj. Atentu, ke kokainaj misuzantoj montras ambaŭ malpliiĝojn de baz-striatala havebleco de D2R (placebo-mezuro) kaj malkreskojn de DA-liberigo kiam donita iv MP (mezurita kiel malkreskoj en D2R-havebleco de baslinio). Kvankam oni povus pridubi la mezuron, en kiu la malalta striatala D2R-havebleco en kokina-toksomania temo limigas la kapablon detekti pliajn malpliiĝojn de MP, la fakto, ke koka-toksomaniuloj montras reduktojn en la disponebleco de D2R kiam eksponitaj al kokainaj indikoj (Figo. 3) indikas, ke atenaj efikoj de MP sur [11C] raclopride-liganta reflekto malpliigis DA-liberigon.
DA kaj Kondiĉado al Drugaj Kursoj
La ekspliko povas estiĝi de la procezo de kondiĉado, kiu estas unu el la komencaj neŭroadaptadoj, kiuj sekvas eksponiĝon al drogoj kaj implikas DA-fazan signaladon (ĉefe D1Rojn) kaj sinaptajn ŝanĝojn en NMDA kaj AMPA-receptoroj (modulitaj per glutamato) (21, 22). Ĉi tiuj kondiĉitaj respondoj supozeble subtenas la intensan deziron de la drogo (avido) kaj la deviga uzo, kiu okazas kiam toksomaniuloj submetiĝas al drogoj.
Por taksi ĉu drogoj kun drogkondiĉo pliigus DA-on en kokain-toksomaniulaj subjektoj, ni testis aktivajn kokainajn toksomaniulojn (n = 18) kiam subjektoj spektis neŭtralan filmeton (naturaj scenoj) vs. kiam ili spektis vidbendon kun kokaino (scenoj de subjektoj aĉetantaj kaj fumante kokainon) (23). Kokainaj signoj signife pliigis DA en dorsa striatumo, kaj la grando de ĉi tiu kresko estis korelaciita kun la subjektiva sperto de avido (Figo. 3); similaj trovoj estis raportitaj de alia laboratorio (24). Subjektoj kun la plej grandaj kvint-induktitaj DA kreskoj en dorsstriatumo ankaŭ havis la plej altajn poentojn pri mezuroj de toksomania severeco. Ĉar la dorsstria striato estas implicita en kutimaj lernadoj, ĉi tiu asocio verŝajne reflektas la plifortigon de kutimoj dum progresas kronikeco de toksomanio. Ĉi tio sugestas, ke baza interrompo en toksomanio povus esti kaŭzitaj respondoj de DA-rezultigiloj, kiuj rezultas en kutimoj kondukantaj al deviga konsumado de drogoj. Tiel, kiel en kokain-toksomaniulaj subjektoj, la kresko de DA ekigita de kondiĉitaj medikamentoj ŝajnas esti pli granda ol tiuj produktitaj de stimulanta drogo, ĉi tio sugestas, ke kondiĉitaj respondoj povas stiri la DA-signaladon, kiu deĉenigas kaj subtenas la motivon preni la drogon. En la mezuro, ke la drogo (eĉ kiam ĝiaj efikecoj de DA-plibonigado) antaŭdiras rekompencon, la agado de ĝia administrado (ekz. Injekto, fumado) povas fariĝi kondiĉita aŭ pli kaj tiel esti pliigi DA. Tiel, kvankam drogoj povas komence konduki al liberigo de DA en striatum (signalanta rekompencon), kun ripetita administrado kaj dum kutimoj disvolviĝas, ŝajnas esti ŝanĝo en la kresko de DA de la drogo al CS, kiel raportite por naturaj plifortigiloj (16). Preklinaj studoj malkaŝis, ke glutamatergaj projekcioj de prefrontal-kortekso en VTA / SN kaj NAc mediacias ĉi tiujn kondiĉitajn respondojn (5).
DA ŝanĝoj induktitaj de kondiĉitaj resumoj en aktivaj toksomaniulaj subjektoj. (A) Averaĝa neŝanĝebla rajdpotenco (BP)ND) bildoj de [11C] racloprido en kokain-toksomaniulaj subjektoj (n = 17) testis dum spektado de neŭtrala video (naturscenoj) kaj dum spektado de vidindaĵo pri kokaino (subjektoj administrantaj kokainon). (B) D2R-havebleco (BP.)ND) en kaŭdato, putameno kaj ventra striato por la neŭtrala video (blua) kaj la kokain-cues video (ruĝa). La kokainaj limoj malpliiĝis D2R en kaŭdato kaj putameno. (C) Korelacioj inter ŝanĝoj en D2R (reflektantaj DA-pliiĝoj) kaj mem-raportoj pri kokainaj avidoj induktitaj de la video de kokaino. Modifita de ref. 23.
DA kaj Inhibitokontrolo en toksomanio
La kapablo malhelpi prepotentajn respondojn probable kontribuos al la kapablo de individuo deteni sin de drogoj, kaj tiel lia aŭ ŝia vundebleco al toksomanio (25).
PET-studoj montris, ke toksomaniuloj havas signifajn reduktojn en la disponebleco de D2R en striato, kiu persistas monatojn post longa malstreĉiĝo (reviziita en ref. 13). Por esplori la funkcian signifon de la striktaj D2R-reduktoj, ni taksis ilian rilaton al bazaj mezuroj de cerba glukoza metabolo (markilo de cerba funkcio). Ni montris, ke reduktoj de striatala D2R estas asociitaj kun malpliigita metabolo en orbitofrontala kortekso (OFC), antaŭa cingulata giro (ACC), kaj dorsolatera prefrontal-kortekso (DLPFC) (26-28) (Figo. 4). Ĉar OFC, CG, kaj DLPFC okupiĝas pri saga atribuo, inhibicia kontrolo / emociiga regulado kaj decidado, ni postulis, ke ilia malĝusta regulado fare de DA en toksomaniuloj povas subfosi la plibonigitan motivan valoron de drogoj en sia konduto kaj perdo de kontrolo. super konsumado de drogoj (29). Krome, ĉar difektoj en OFC kaj ACC estas rilataj al sindevigaj kondutoj kaj impulsemo, ni postulis, ke la difektita modulado de DA de ĉi tiuj regionoj povus subigi la sindevigan kaj impulsan drogokonsumadon viditan en toksomanio (30, 31). Efektive, ĉe misfarantaj misuzantoj, malalta Striatal D2R estis asociita kun impulsemo (32), kaj malalta striatala D2R estis asociita kun impulsiveco kaj antaŭdirita compulsiva kokainadministrado en ronĝuloj (33).
Korelacioj inter striata D2R-havebleco kaj metabolo en prefrontalaj cerbaj regionoj. (A) Axial-cerbaj bildoj por kontrolo kaj por kokain-toksomania subjekto por bazaj bildoj de D2R-havebleco en striato (akirita kun [11C] raclopride) kaj de cerba glukoza metabolo en OFC (akirita kun [18F] FDG). (B) Korelacioj inter striataj D2R kaj metabolo en OFC en kokain-toksomaniuloj kaj metamfetaminecaj subjektoj. Reproduktita de ref. 13, Kopirajto (2009), kun permeso de Elsevier.
Eblas ankaŭ, ke la komenca vundebleco por uzado de drogoj okazas en antaŭfrontaj regionoj kaj ke ripeta uzado de drogoj deĉenigas la malpliiĝojn de stria D2R. Efektive, en studo farita en subjektoj, kiuj malgraŭ alta risko de alkoholismo (pozitiva familia historio de alkoholismo) ne estis alkoholuloj, ni montris pli altan ol normala havebla D2R-havebleco, kiu estis asociita kun normala metabolo en OFC, ACC, kaj DLPFC (25). Ni interpretis ĉi tion por sugesti, ke normala antaŭfronta funkcio eble protektis ĉi tiujn subjektojn kontraŭ alkoholuzo.
DA kaj Motivigo en toksomanio
DA ankaŭ okupiĝas pri instigo (t.e., vigleco, persistemo, penado direkte al plifortigo de stimuloj) per ĝia regulado de pluraj celaj regionoj, inkluzive de NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, dorsal striatum kaj ventral pallidum (34).
La plibonigita instigo por aĉeti drogojn estas signo de toksomanio. Drogodependantaj homoj iros al ekstremaj kondutoj por akiri drogojn, eĉ koste de seriozaj adversaj konsekvencoj (2). Serĉado de drogoj kaj konsumado de drogoj fariĝas iliaj ĉefaj instigaj devoj, kiuj malhelpas aliajn agadojn (35). Tiel la toksomaniulino ekscitas kaj motivas sin serĉante aĉeti la drogon, sed tendencas esti retirita kaj apatia kiam elmontrita al ne-drogaj agadoj. Ĉi tiu ŝanĝo estis studita komparante la cerbajn aktivadajn ŝablonojn okazantajn kun ekspozicio al kondiĉitaj signoj kun tiuj okazantaj sen tiaj indikoj.
Kontraŭe al la malkreskoj en la antaŭfronta agado raportita en detoxifitaj kokainaj fitraktantoj kiam ne stimulitaj kun drogaj aŭ drogaj indikoj (reviziitaj en ref. 13), ĉi tiuj antaŭfrostaj regionoj fariĝas aktivigitaj kiam kokainaj misuzantoj estas eksponataj al avidaj induktaj stimuloj (ĉu drogoj, ĉu indikoj) (36-39). Simile, kokainaj fitraktantoj studis baldaŭ post epizodo de kokainfluado montris pliigitan metabolan aktivecon en OFC kaj ACC (ankaŭ dorsal striatum) kiu estis asociita kun avido (40).
Plie, kiam ni komparis la respondon al iv MP inter koka-toksomaniuloj kaj ne adjudikitaj subjektoj, ni montris, ke MP pliigis metabolon en ventra ACC kaj media OFC (efiko asociita kun avido) nur en toksomaniuloj, dum ĝi malpliigis metabolon en ĉi tiuj regionoj en subjektoj ne adjudikitaj41). Ĉi tio sugestas, ke la aktivigo de ĉi tiuj antaŭfrontaj regionoj kun ekspozicio al drogoj povas esti specifa al toksomanio kaj asociita kun la plibonigita deziro por la drogo. Plie, en posta studo, en kiu ni instigis al kokainaj toksomaniuloj malhelpi avidon intence kiam eksponitaj al drogaj indikoj, ni montris, ke subjektoj sukcesantaj malhelpi avidon malkreskis metabolon en mezaj OFC (procezoj de motiviga valoro de plifortigilo) kaj NAc (antaŭdiras) rekompenco) (42).
Ĉi tiuj trovoj konfirmas la implikiĝon de OFC, ACC, kaj striatum en la plibonigita instigo por akiri la drogon en toksomanio.
Sistemoj Modelo de toksomanio
Kiel resumita supre, pluraj cerbaj cirkvitoj gravas en la neurobiologio de toksomanio. Ĉi tie ni reliefigis kvar el ĉi tiuj cirkvitoj: rekompenco / malkuraĝigo, instigo / veturado, kondiĉado / kutimoj kaj inhibicia kontrolo / plenuma funkcio (Figo. 5). La regul-cirkvito de humoro (kontribuas al reguligo de streĉa reaktivo) kaj interkona cirkvito (kontribuas al konscio pri drogoj kaj humoro) ankaŭ partoprenas toksomanion, sed ilia implikiĝo en la homa cerbo estis multe malpli esplorita. Sekvoj de la interrompo de ĉi tiuj cirkvitoj estas plibonigita motiva valoro de la drogo (malĉefa al lernitaj asocioj per kondiĉado kaj kutimoj) koste de aliaj plifortigiloj (malĉefe al malpliigita sentiveco de la rekompenca cirkvito) kaj malhelpa kapablo malhelpi la intencajn agojn. asociita kun la forta deziro preni la drogon (malĉefa al difektita plenuma funkcio), kiuj rezultigas devigan drogon en toksomanio (35).
Modelo proponanta reton de interagantaj cirkvitoj sub la toksomanio: rekompenco (nucleus accumbens, VTA, kaj ventral pallidum), kondiĉado / memoro (amigdala, medial OFC por atribuo de saleco, hipokampo, kaj dorsal striatum por kutimoj), plenuma kontrolo (DLPFC, ACC , malsupera frontala kortekso, kaj flanka OFC), kaj instigo / veturado (meza OFC por atribuo de salteco, ventrala ACC, VTA, SN, dorsal striatum, kaj motora kortekso). Nac, nucleus accumbens. (A) Kiam ĉi tiuj cirkvitoj ekvilibrigas, tio rezultigas taŭgan inhibician regadon kaj decidadon. (B) Dum toksomanio, kiam la plibonigita atend-valoro de la drogo en la rekompenco, instigo kaj memoraj cirkvitoj venkas la kontrolan cirkviton, ĉi tio favoras pozitivan retroscivolon iniciatitan de la konsumo de la drogo kaj eternigita per plibonigita aktivigo de la instigo / stirado kaj memoro cirkvitoj. Ĉi tiuj cirkvitoj ankaŭ interagas kun cirkvitoj implikitaj en humora regulado, inkluzive de streĉa reaktiveco (kiu implikas la amigdala kaj hipotalamo) kaj interkaptado (kiu implikas la insulon kaj ACC kaj kontribuas al konscio pri avido). Pluraj neurotransmisiloj estas implikitaj en ĉi tiuj neŭroadaptoj, inkluzive de glutamato, GABA, norepinefrino, kortikotrop-liberiga faktoro kaj opioidaj riceviloj. CRF, kortikotrop-liberiga faktoro; NE, norepinefrino. Modifita kun permeso de ref. 35; permeso transdonita per Kopirajta Distro-Centro, Inc.
Kvankam estas verŝajne, ke DA-ŝanĝoj subas iujn aberalajn kondutojn en toksomanio, ankaŭ eblas, ke iuj DA-ŝanĝoj eble reflektas provojn kompensi deficitojn en aliaj neurotransmisiloj, aparte ĉar DA estas modulita per glutamato (GABA estis malpli esplorita). Kortikostriaj glutamatergaj finaĵoj respondecas pri lernado de bonordaj kondutoj kaj pri ŝanĝo de ĉi tiuj kondutoj kiam ili ne plu estas adapteblaj, kaj neŭroadaptiĝoj en ĉi tiuj projekcioj (kaj en amigdalostriataj glutamataj vojoj) kun ripetita uzado de drogoj (inkluzive de difektita regulado de glutamata sinaptika liberigo) en la plibonigita instigo por serĉado de drogoj okazanta en toksomanio (5). Malproblemoj en glutamate-induktita neuroplastikeco kun kronika drogekspozicio ankaŭ verŝajne estas implikitaj en la antaŭfrontaj funkciaj deficitoj raportitaj en toksomaniuloj, kiuj rezultas en difektoj en inhibitora kontrolo kaj nekapablo ŝanĝi malbonkondutajn kondutojn kaj lerni de la kontraŭaj konsekvencoj de la uzado de drogoj.
Ĉi tiu modelo sugestas multobligitan terapian aliron al toksomanio por malpliigi la plifortigajn proprietojn de drogoj, plibonigi la bonvolajn proprietojn de naturaj plifortigiloj, malhelpi kondiĉitajn lernitajn asociojn, plibonigi instigon por ne-drogaj agadoj kaj fortigi inhibician kontrolon.
Piednotoj
- 1Al kiu korespondado estu adresita. Retpoŝto: [retpoŝte protektita].
Aŭtoritataj kontribuoj: NDV, G.-JW, kaj JSF projektita esplorado; NDV, G.-JW, JSF, DT, kaj FT faris esploradon; NDV, G.-JW, JSF, DT, kaj FT analizis datumojn; kaj NDV skribis la paperon.
La aŭtoroj deklaras neniun konflikton de intereso.
Ĉi tiu artikolo ŝprucas de la Preleganto pri Sackler, "toksomanio: konflikto inter cerbaj cirkvitoj", prezentita de Nora Volkow la 10-an de junio 11 en la aŭditoro AAAS en Vaŝingtono, DC. La prelego malfermis la Arthur M. Sackler-Koloko de la Nacia Akademio de Sciencoj, pri "Kvantumado de Konduto". La kompleta programo kaj sondosieroj de plej multaj prezentoj estas haveblaj sur la retejo de NAS ĉe www.nasonline.org/kvanto. Vidu ĉiujn artikolojn de ĉi tiu kolokvo en suplemento 3 de volumo 108.
Ĉi tiu artikolo estas PNAS Rekta Submetiĝo.
Referencoj
Facebook- Twitter
- CiteULike
- Konnoteo
- Bongusta
- digg
- Mendeley
;
