Dependeco: Malpliigita Rekompenca Sentemo kaj Pliigita Atenda Sentemo Konspiras Superforti la Kontrolan Cirkviton de la Cerbo (2010)

Enkonduko

La lastaj esploroj de 25 de neurokienco produktis evidentecon, ke la toksomanio estas malsano de la cerbo, havigante potencan argumenton por subteni la samajn normojn de kuracado al la toksomanulo kiel tiuj, kiuj estas komunaj al aliaj malsanoj kun grava publika efiko, kiel diabeto. Efektive, esplorado pri la toksomanio komencis malkovri la sekvencon de eventoj kaj daŭraj sekvencoj, kiuj povas rezulti de la konstanta misuzo de adictiva substanco. Ĉi tiuj studoj montris, ke ripetita drog-uzo povas celi ŝlosilajn molekulojn kaj cerbajn cirkvitojn, kaj eventuale disrompi la plej altajn ordo-procezoj, kiuj submetas al emocioj, scio kaj konduto. Ni lernis, ke la toksomanio karakterizas per dilatanta ciklo de disfuncio en la cerbo. La difekto kutime komencas en la evoluantaj pli komenca areoj de la cerbo, kiuj procesas rekompencon, kaj poste moviĝas al aliaj areoj respondecaj pri pli kompleksaj kognaj funkcioj. Tiel, krom rekompenci, toksomaniuloj povas sperti severajn interrompojn en lernado (memoro, kondiĉado, kutimado), plenuma funkcio (impulso-inhibado, decido, malfrua gratifiko), cognitiva konscio (interkapablo) kaj eĉ emocia (humoro kaj streĉa reaktiveco) funkcioj.

Desegnante plejparte el la rezultoj de cerbaj bildaj studoj, kiuj uzis pozitron-emisión-tomografion (PET), ni enkondukas la ŝlosilbajn cirkvitojn, kiuj estas tuŝitaj de la kronika misuzo de drogoj kaj tiam prezentas koheran modelon, laŭ kiu la toksomanio emerĝas kiel la reela rezulto de Bazita informa pretigo en kaj inter ĉi tiuj cirkvitoj. Komprenebla kompreno de ĉi tiuj laŭgradaj adaptaj (neuroplásticos) cerbaj procezoj, kaj de la biologiaj kaj ekologiaj vulnerabilecaj faktoroj, kiuj influas sian verŝajnecon, estas kritikaj por la disvolviĝo de pli efika antaŭzorgo kaj traktado alfronti kontraŭ la forkaptado.

Alta, sed mallonga, eksplodoj de dopamino estas postulataj por toksomanio

Dependeco estas unuavice malsano de la rekompenca sistemo de la cerbo. Ĉi tiu sistemo uzas la neŭrotransmitoran dopaminon (DA) kiel sian ĉefan moneron por elsendi informojn. Cerbo DA ludas ŝlosilan rolon en la prilaborado de informoj pri saĝeco [1, 2], kiu estas ĉe la koro de sia kapablo reguligi aŭ influi rekompencon [3, 4], rekompencu atendon [5], instigo, emocioj, kaj la sentoj de plezuro. Pasema liberigo de DA en la ventra striato de la cerbo estas necesa, kvankam ne sufiĉa, evento en la kompleksaj procezoj, kiuj generas la senton de rekompenco: la pliigo de DA ŝajnas esti pozitive rilata al la intenseco de "alta", kiun spertas subjektoj. Kondiĉigitaj respondoj nur estiĝas kiam DA estas plurfoje liberigita kiel ĉi tiuj akraj, pasemaj, ekmultiĝoj, kiel respondo al drogoj aŭ drogaj asocioj.

Kurioze, rekte aŭ nerekte, ĉiuj adictivaj drogoj funkcias deĉenigante troigitaj sed transitaj kreskoj en ekstracelular DA en ŝlosila regiono de la rekompenco (limbic) sistemo [6, 7], specife, en la kerno accumbens (Nac) situanta en la ventra striatumo. Tia DA ŝajnas simili, kaj en kelkaj okazoj multe superas la fiziologiajn kreskojn de naturaj agrablaj stimuloj (kutime nomataj naturaj plifortigoj aŭ rekompencoj). Kiel ni atendus, homaj cerbildaj studoj uzantaj pozitronan emisión-tomografion (PET) klare montris, ke la DA kreskas induktita de malsamaj klasoj de drogoj (ekz. stimulantoj (Fig. 1A), [8, 9], nikotino [10], kaj alkoholo [11]) ene de la ventra striatumo, estas ligitaj al la subjektiva sperto de eŭforio (aŭ alta) dum ebrieco [12, 13, 14]. Pro tio ke PET-studoj povas esti faritaj en vektaj homaj aferoj, ĝi ankaŭ povas kompliki la rilaton inter la subjektivaj raportoj pri drogaj efikoj kaj la relativaj ŝanĝoj en DA-niveloj. La plimulto de la studoj raportis, ke tiuj, kiuj montras la plej grandan DON, pliigas la sekvajn drogajn ekspoziciojn [amfetamino, nikotino, alkoholo, metilfenido (MPH)] ankaŭ raportas la plej intensan altan aŭ eŭforio (Fig. 1B).

Bestoj kaj homaj studoj pruvis, ke la rapideco, en kiu drogo eniras, agas, kaj lasas la cerbon (te lia apoteko farmacocinético) okupas fundamentan paperon en determini liajn efektojn de plifortigo. Efektive, ĉiuj drogoj de misuzo kies cerbokokinetiko celas mezuri kun PET (kokaino, MPH, metanfetamino kaj nikotino) montras la saman profilon kiam la administrado estas intravenosa, te, pintaj niveloj en la homa cerbo estas atingitaj ene de 10-min (Fig. 2A) kaj ĉi tiu rapida atento asocias kun la "alta" (Fig. 2B). Surbaze de ĉi tiu asocio, ĝi sekvas, ke certigi, ke adictiva drogo eniras la cerbon kiel eble plej malrapide eblus efikan manieron minimigi ĝian plifortigan potencialon, tial ĝia misuzo. Ni desegnis eksperimenton por provi precize ĉi tiun hipotezon kun la stimulanta drogo MPH, kiu, kiel kokaino, pliigas DA per malrapidigo de sia transporto en la presynaptikan neŭronon (te blokante DA-transportistoj), tiel grandigante la DA-signalon. Efektive, ni trovis, ke dum la intervena administrado de MPH estas ofte euphorigenica, parola administrita MPH, kiu ankaŭ pliigas DA en la striatumo [15], sed kun 6- al 12-faldi malrapida farmacokinetiko, ne estas kutime perceptita kiel plifortigo [16, 17]. Tiel, la fiasko de parola MPH - aŭ anfetamino [18] por tiu afero - por indukti altan verŝajne la reflekton de ilia malrapida atako en la cerbon [19]. Sekve, estas racia proponi la ekziston de proksima interrilato inter la imposto je kiu drogo de misuzo eniras en la cerbon, kiu determinas la rapidecon, en kiu DA pliigas en la ventra strio, kaj ĝiaj plifortikaj efikoj [20, 21, 22]. Alivorte, por drogo praktiki plifortigi efikojn, ĝi devas levi DA abrupte. Kial tio estus tiel?

Surbaze de la grando kaj daŭro de la neŭtrala pafo, DA-signalo povas preni unu el du bazaj formoj: phasika aŭ tonika. Phasika signalo karakterizas per alta amplekso kaj mallonga eksplodigado, dum tonika signalo havas tipe malaltan amplekson kaj pli daŭran aŭ daŭran tempon. La distingo estas grava ĉar ĝi rezultas, ke phasika DA-signalo estas necesa por drogoj de misuzoj por indukti "kondiĉitajn respondojn", kiu estas unu el la komencaj neuroadaptadoj, kiuj sekvas ekspozicion por plifortigi stimulojn (inkluzive de drogo). Unu el la karakterizaj aspektoj, kiuj ligas phasikan signaligon kun kondiĉado, estas la partopreno de D2R kaj glutamato n-metil-driceviloj de acidapartico (NMDA) [23]. Aliflanke, tonika DA-signalo okupas rolon en la modulado de laboranta memoro kaj aliaj plenumaj procezoj. Kelkaj el la trajtoj, kiuj distingas ĉi tiun modon de signalaĵo de la faza tipo, estas, ke ĝi funkcias plejparte per malpli da afineco DA-riceviloj (DA-D1-riceviloj). Tamen, kaj malgraŭ la malsamaj mekanismoj implikitaj, longa ekspozicio de drogoj (kaj ŝanĝoj en tonika signalo per tiuj riceviloj) ankaŭ estis implicita en la neŭroplástikaj ŝanĝoj, kiuj finfine kondukas al kondiĉado [25] per la modifo de riceviloj de glutamato de NMDA kaj alfa-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA)24].

La indico indikas ke bruskaj drog-induktitaj pliigoj en DA imitas phasikan DA-ĉelon. Ĉi tio helpas klarigi kial la kronika uzo de adictiva substanco povas generi tiom potencajn kondiĉojn al la drogo mem, ĝian atendon kaj multajn homojn (homojn, aferojn kaj lokojn) asociitajn kun sia uzo. Tamen, dum la akraj plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo, kiuj dependas de tiaj rapidaj DA-kreskoj, verŝajne "necesas" por la disvolviĝo de la toksomanio, ili klare ne estas "sufiĉaj". La ripetita drog-ekspozicio kaŭzas ŝanĝojn en DA-cerba funkcio, kiu temas pri evoluigi ĉar ili rezultas de malĉefaj neŭrajadaptiĝoj en aliaj neurotransmistaj sistemoj (ekz glutamate [26] kaj eble ankaŭ γ-aminobutyiric acid (GABA)) kiu, eventuale, efikas al kromaj cerbaj cirkvitoj modulataj de DA. Ĉi tiuj cirkvitoj estas la fokuso de la sekvaj sekcioj.

Kronika drogo-misuzo malregulas dopaminon-ricevojn kaj dopaminon-produktadon: la "alta" estas malakceptita

La fakto, ke la uzo de drogoj devas fariĝi kronika antaŭ ol la toksomanio ekradikas, estas klara indiko, ke la malsano estas antaŭdirektita, en vundeblaj individuoj, ripetitajn perturbojn de la rekompencoj. Ĉi tiuj perturboj povas eventuale konduki al neuroadaptations en multaj aliaj cirkvitoj (motivado / disko, inhibitoria kontrolo / plenuma funkcio, kaj memoro / klimatizado) kiuj ankaŭ estas modulataj per DA [27]. Inter la neŭraj adaptoj, kiuj estis konstante raportitaj en toksomaniuloj, estas la gravaj reduktoj en la niveloj de la riceviloj de D2R (altaj afinecoj) kaj en la sumo de DA liberigitaj de DA-ĉeloj [28] (Figo. 3). Grave, ĉi tiuj deficitoj estas asociitaj kun pli malalta regiona metabola aktiveco en areoj de la prefrontala krozo (PFC), kiuj estas kritikaj por taŭga plenuma rendimento (te antaŭa cingulaj giruso (CG) kaj orbito-vertebala korto (OFC)) (Fig. 4A). Ĉi tiu observo kondukis al ni postuli, ke tio povas esti unu el la mekanismoj, kiuj konektas la drog-induktan interrompon en DA-signalo kun la deviga administrado de drogoj kaj la manko de kontrolo pri drogaj ingestaĵoj, kiuj karakterizas la toksomanion [29]. Ankaŭ la rezulta hipodopaminergia stato klarigus malpliigitan sentemon de toksomaniulo al naturaj kompensoj (ekz. Manĝaĵo, sekso, ktp) kaj la daŭrigado de drogmanio kiel rimedo por provizore kompensi ĉi tiun deficiton [30]. Grava korolario de ĉi tiu scio estas, ke trakti ĉi tiujn deficitojn (pliigante la striatajn D2R-nivelojn kaj kreskantan DA-liberigon en striatumo kaj prefrontalaj regionoj) povus proponi klinikan strategion por plibonigi la efikon de la toksomanio [31]. Ĉu ekzistas evidenteco, ke reverti la hipodopaminergian ŝtaton povas havi pozitivan efikon sur kondutoj pri abusaj rilatoj? La respondo estas jes. Niaj studoj montras, ke per devigo de la troproduktaĵo de D2R, profunde en la rekompencoj de kokaino aŭ alkoholaj ratoj, ni povas grave redukti la memregadon de kokaino [31] aŭ alkoholo [32], respektive. Plie, en roedores, same kiel en homaj metametetamaj malamikoj [33], reduktita striata nivelo de D2R ankaŭ estas asociita kun impulseco, kaj en roedores ĝi antaŭdiras kompensajn ŝablonojn de droga memregado (vidu sube).

Imagaj studoj ankaŭ montris, ke en homoj, la toksomanio asocias kun malpliigo de DA-liberigo en la ventra striatumo kaj en aliaj regionoj de la striatumo, kaj en malplenaj respondoj al la drogo en aktivaj kaj en malkonstruitaj drog-uzantoj (Figo. 5) [34]. Ĉi tio estis neatendita trovo pro tio ke ĝi estis hipotezita ke la toksomanio reflektis plibonigitan sentivecon al la rekompencaj rekompencoj (kaj sekve la dopaminergiaj) al drogoj. En drogaj maltrankviligantoj, malpliigoj en DA-eldono povus reflekti aŭ interrompi neŭronisologion ene de la rekompencaj cirkvitoj (te en la DA-neŭronoj kiuj liberigas DA en la striatumo) aŭ, alternative, interrompita reguliga reguligo de la rekompencita cirkvito per prefrontala (plenuma kontrolo) aŭ amigdalar (emociaj) vojoj (prefrontal-striatal, amigdalarstriatal glutamateriaj vojoj). Pro tio ke pura disfunción dopaminérgica en la striatumo, kiel ĝi vidas en la maltrankviliga kroniko de la drogoj, ĝi malsukcesas rimarki de la trajtoj kiuj karakterizas kondutojn adictivos, kiel impulsividad, ansias, kaj la recidivo kiu kaŭzis drogojn, estas tre probabla ol la regionoj prefrontales (kiel same kiel la amigdala) ankaŭ estas okupitaj ĉi tie, ĉar ilia interrompo ebligus aŭ almenaŭ influos ĉi tiujn kondutojn.

La niveloj de ricevilo de dopamina (DR2) malsukcesas la kontrolon de impulsividad de la kortego prefrontal

Oni hipotezis, ke la malfavora kontrolo pri kompensaj drogaj kondutoj, kiuj karakterizas la toksomanion, povas esti devita parte al specifaj disfunkcioj en frontaj regionoj de la cerbo [35]. Nun ekzistas signifa kvanto da evidenteco, kiu subtenas ĉi tiun nocion, komencante kun bestoj studoj, kiuj esploras la rilaton inter D2R kaj konduto. Eksperimentoj kun ratoj klare montras korelacion inter malalta D2R kaj impulsiveco [36], kaj inter impulseco kaj drogo mem-administrado [37]. Sed kio estas la rilato? Kiel antaŭe menciite, en drogaj maltrankviligiloj, pli malalta striata D2R signife korektas kun pli malalta cerba glucosa metabolo en ŝlosilaj regionoj de la PFC, kiel ekzemple la OFC (okupita kun bonfora atribuo kaj kies interrompo rezultas en kondutaj kondutoj) kaj en CG (implikita kun inhiba kontrolo kaj erara viglado kaj kies interrompo rezultigas impulsecon) (Fig. 4B) [38, 39]. Plie, en studo, kiun ni realigis en individuoj (meznombra SD-aĝo, 24 ± 3-jaroj), familiara historio de alkoholismo, sed kiuj ne estis alkoholaj, ni ankaŭ malkovris signifan asocion inter striatala D2R kaj metabolo en frontaj regionoj (CG , OFC, kaj dorsolateral PFC) kaj ankaŭ en antaŭa insulo (implikita en interoception, memkonscienco kaj drogaj avidoj) [40] (Figo. 6). Kurioze, ĉi tiuj individuoj havis pli altan striatan D2R ol egalitajn kontrolojn sen familiara historio de alkoholismo, kvankam ili ne diferencis en fronta metabolo. Ankaŭ, en la kontroloj, striata D2R ne korektis kun frontala metabolo. Ĉi tio kondukis nin al spekuli, ke la pli alta ol normala striata D2R en temoj kun alta genetika risko por alkoholismo protektas ilin kontraŭ alkoholismo parte, fortigante aktivecon en antaŭfrontaj regionoj. Kiam kombinitaj, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke altaj niveloj de D2R en striatumo povus protekti kontraŭ drog-misuzo kaj toksomanio per tenado de impulsecaj trajtoj sub kontrolo, te, reguligante cirkvitojn implikitajn en deteni kondutajn respondojn kaj kontrolante emociojn.

Simile, ni hipotezis, ke la prefrontalaj regionoj ankaŭ partoprenas en la redukto de striatala DA-liberigo (kaj plifortigo) observitaj en diktimoj, ĉar ili reguligas DA-ĉelon en midbrain kaj DA liberigas en striatumo. Por provi ĉi tiun hipotezon ni taksis la rilaton inter la bazaj metabolo en la PFC kaj la pliigoj en striatala DA induktita de la administrado intravenosa de MPH en kontroloj kaj en malkodigita alkoholuloj. Konsekvence kun la hipotezo, en alkoholuloj ni malsukcesis detekti la normalan asocion inter la baza prefronta metabolo kaj DA liberigi en striatumo, sugestante ke la markitaj malpliigoj en DA-liberigo en striatumo viditaj en alkoholuloj reflektas en parto malprofunda regulado de cerba agado fare de antaŭfrontaj cerbaj regionoj [34].

Tiel, ni trovis asocion inter reduktita baza aktiveco en PFC kaj reduktita striatal D2R en drogadiktitaj temoj, kaj inter baza linio PFC-agado kaj DA-liberigo en kontroloj kiuj ne ĉeestas en toksomanuloj. Ĉi tiuj asocioj evitas la fortajn rilatojn inter neuroadaptations en PFC-vojoj kaj malfruaj disfuncioj en la rekompenco kaj motiviga sistemo, probable pro la influo de PFC sur impulseco kaj komprenebleco. Tamen, ĉi tiuj malsukcesas rimarki pliajn kondutajn fenomenojn, kiel ekzemple la efikoj de drogokunukoj por malhelpi aviadilon, kiu supozeble implicus memoro kaj lernado-cirkvitojn.

Kondiĉaj memoroj kaj stereotikaj kondutoj anstataŭas la "altan" kiel la ŝoforon

Super-stimulado de DA-ĉeloj en la ventra striatumo fine establas novajn funkciajn rilatojn en la cerbo inter la agado kontentigi la instigon kaj la situaciajn eventojn ĉirkaŭe (ekz., Medion, rutinon prepari la drogon ktp), difinante novan , potencaj lernaj asocioj, kiuj povas ellasi konduton. Finfine, la nura memoro aŭ antaŭvido de la drogo povas ekscii la impulsiĝajn kondutojn, kiuj karakterizas al toksomanuloj. Kun ripetita drog-uzo, la pafo de DA-ĉeloj en la striatumo komencas ŝanĝi la neurokemia suba asocia agado. Ĉi tio faciligas la solidigon de maladaptivaj memoroj-trajtoj konektitaj al la drogo, kiu helpas klarigi la kapablon de ĉiuj specoj de drogoj-asociitaj stimuloj (en la ekscita atendo ricevi la drogpremon kiam elmontrita al ĉi tiuj stimuloj) [41] por facile ellasi DA-ĉelojn pafante. Kaj pro la rolo de DA en motivado, ĉi tiuj DA pliigas ellasilon de la instigo necesa por certigi la rekompencon [42]. Efektive, kiam ratoj estas renversitaj ree al neŭtrala stimulo kiu estas parigita kun la drogo (kondiĉita), ĝi povas eltiri DA pliiĝojn kaj rekomenci drogon memregisterio [43]. Tiaj kondiĉitaj respondoj klinike rilatas al substanco-malordoj ĉar ili estas respondecaj pri la alta verŝajneco de toksomanulo al recolektado eĉ post longaj periodoj de senoksokigo. Nun, teknikaj imagoj de cerbo permesas al ni provi, ĉu ekspozicio de homoj al drogokunukoj povas ellasi drogojn, kiel ekzemple en bestoj de laboratorio.

Kun ripetita drog-uzo, la pafo de DA-ĉeloj en la striatumo komencas ŝanĝi la neurokemia suba asocia agado. Ĉi tio faciligas la solidigon de maladaptivaj memoroj-trajtoj konektitaj al la drogo, kiu helpas klarigi la kapablon de ĉiuj specoj de drogoj-asociitaj stimuloj (en la ekscita atendo ricevi la drogpremon kiam elmontrita al ĉi tiuj stimuloj) [41] por facile ellasi DA-ĉelojn pafante. Kaj pro la rolo de DA en motivado, ĉi tiuj DA pliigas ellasilon de la instigo necesa por certigi la rekompencon [42]. Efektive, kiam ratoj estas renversitaj ree al neŭtrala stimulo kiu estas parigita kun la drogo (kondiĉita), ĝi povas eltiri DA pliiĝojn kaj rekomenci drogon memregisterio [43]. Tiaj kondiĉitaj respondoj klinike rilatas al substanco-malordoj ĉar ili estas respondecaj pri la alta verŝajneco de toksomanulo al recolektado eĉ post longaj periodoj de senoksokigo. Nun, teknikaj imagoj de cerbo permesas al ni provi, ĉu ekspozicio de homoj al drogokunukoj povas ellasi drogojn, kiel ekzemple en bestoj de laboratorio.

Ĉi tiu demando estis enketita en aktivaj kokainaj malamikoj. Uzanta PET kaj [¹¹C] raclopride, du sendependaj studoj montris, ke ekspozicio al kokaino-kuŝa video (de temoj fumanta kokainon) sed ne al neŭtrala video (de naturo-scenoj) pliigis striatan DON en homaj temoj toksomaniuloj al kokaino (Figo. 7) kaj ke la DA-kreskoj estis asociitaj kun subjektivaj raportoj de drogaj avidoj [44, 45]. Ju pli alta la DA kreskas deĉenigita de ekspozicio al la kokaino-kuŝa video, la pli intensa la drogo avidas. Plie, la grando de la DA-kreskoj ankaŭ estis rilatigita kun diktiveco de severeco-punktoj, reliefigante la gravecon de kondiĉoj de respondoj en la klinika sindromo de toksomanio.

Gravas emfazi, ke malgraŭ la supozata forto de ĉi tiuj malataptivaj asocioj, ni ĵus kolektis novajn provojn, kiuj sugestas, ke la kokainaj malamikoj konservas iun kapablon malhelpi intencon. Sekve, strategioj por plifortigi fronto-striatan reguligon povas proponi potencajn terapiajn avantaĝojn [46].

Metante ĝin ĉiuj kune

Iuj de la plej malutilaj trajtoj de drogadikto estas la abrumadora avo por preni drogojn, kiuj povas reemerĝi eĉ post jaroj de abstino kaj la severe kompromitita kapablo de toksomaniuloj individuas malhelpi drogojn serĉante, kiam la avido erupcias malgraŭ konataj negativaj konsekvencoj.

Ni proponis modelon de toksomanio [47], kiu klarigas la multimensian naturon de ĉi tiu malsano proponante reton de kvar interrilatigitaj cirkvitoj, kies kombinita diz-funkcia eligo povas klarigi multajn el la stereotipaj kondutoj de toksomanio: (a) rekompenco, inkluzive de pluraj nukleoj en la bazaj ganglioj, precipe la ventral striatum, kies Nac ricevas enigo de la ventral tegmenta areo kaj relaas la informon al la ventral pallidum (VP); (b) instigo / disko, situanta en la OFC, subkallosala korto, dorsa striozo kaj motoro-kupso; (c) memoro kaj lernado, situanta en la amigdala kaj la hipocampo; kaj (d) planado kaj kontrolo, situanta en la dorsolateral prefrontal kornico, antaŭa CG kaj malsupera frontala krozo. Ĉi tiuj kvar cirkvitoj ricevas rektajn innervojn de DA-neŭronoj, sed ankaŭ estas konektitaj unuflanke per rektaj aŭ nerektaj projekcioj (plejparte glutamateriaj).

La kvar cirkvitoj en ĉi tiu modelo laboras kune kaj iliaj operacioj ŝanĝas per sperto. Ĉiu estas ligita al grava koncepto, respektive: salikeco (rekompenco), interna stato (motivado / stirado), lernitaj asocioj (memoro, kondiĉado) kaj konflikta rezolucio (kontrolo). Krome, ĉi tiuj cirkvitoj ankaŭ interagas kun cirkvitoj implikitaj kun humoro (inkluzive de streĉa reaktiveco) [48] kaj kun interoception (kiu rezultigas konsciencon pri drogfarto kaj humoro) [49]. Ni proponis, ke la mastro de agado en la kvar-cirkvita reto priskribita ĉi tie influas kiel normala individuo faras elektojn inter konkurencantaj alternativoj. Ĉi tiuj elektoj estas influitaj sisteme per la rekompenco, memoro / klimatizado, motivado kaj kontrolo-cirkvitoj kaj ĉi tiuj siavice estas modulataj per cirkvitoj, kiuj submetiĝas al humoro kaj konscia konscio (Fig. 8A).

La respondo al stimulo estas tuŝita de ĝia momenta saluto, te la atendata rekompenco. Siavice, la atendado de rekompencoj estas procesita parte de DA-neŭronoj projektantaj en la ventralan striaton kaj influitan de glutamateriaj projekcioj de la OFC (kiu atribuas salikecon kiel funkcion de kunteksto) kaj amigdala / hipocampo (kiu medias kondiĉitajn respondojn kaj memorajn memorojn). La valoro de la stimulo estas peza (komparita) kontraŭ tio de aliaj alternativaj stimuloj, sed ankaŭ ŝanĝas kiel funkcio de la internaj bezonoj de la individuo, modulataj de humoro (inkluzive de streĉa reaktiveco) kaj interkapta konscio. En aparta, streso-ekspozicio plibonigas la spertan valoron de drogoj kaj samtempe malpliigas prefrontalreguligon de la amigdala [50]. Krome, pro tio ke kronika drog-ekspozicio estas ligita al plibonigita sentiveco al streĉaj respondoj, tio klarigas kial streso povas deĉenigi drogokapitiĝon tiom ofte en klinikaj situacioj. La pli forta valoro de la stimulo, laŭforma de antaŭaj enmemorigitaj spertoj, pli granda aktivigo de la motiviga cirkvito kaj pli forta la disko por akiri ĝin. La decido cognitiva por agi (aŭ ne) por akiri la stimulon estas procesita parte de la PFC kaj la CG, kiu pesas la ekvilibron inter la pozitiva pozitiva kontraŭ la malfruaj negativaj rezultoj kaj la malsupera frontala krozo (Broadmann Area 44) kiu funkcias por deteni la antaŭpotencan respondon por agi [51].

Laŭ ĉi tiu modelo, en la subjekto toksomaniulo (Fig. 8B), la valoraĵoj de la drogoj de misuzo kaj ĝiaj asociitaj kostoj pliboniĝas koste de aliaj (naturaj) rekompencoj, kies kapableco estas tre reduktita. Ĉi tio klarigus la pliigitan motivon por serĉi la drogon. Tamen, akra droga ekspozicio ankaŭ resonas rekompencajn sojlojn, rezultigante malpliigitan sentivecon de la rekompenca cirkvito al plifortigiloj [52], kiu ankaŭ helpas klarigi la malpliiĝantan valoron de ne-drogaj plifortigiloj en la toksomanulo. Alia kialo por la plibonigita saliko de drogo estas la manko de kutimado de DA-respondoj al drogoj de misuzo (toleremo) kompare kun la normala kutimado, kiu ekzistas por naturaj rekompencoj kaj tio rezultas en satiro [53].

Plie, ekspozicio al kondiĉitaj stimuloj sufiĉas por pliigi rekompencajn sojlojn [54]; tiel, ni antaŭdirus, ke en toksomanulo, ekspozicio al medio kun kondiĉoj kondiĉitaj pliigus pli malkreskante sian malpliiĝan sentivecon al naturaj rekompencoj. Malgraŭ konkurenco de aliaj plifortigantoj, kondiĉita lernado levas la akiradon de la drogo al la nivelo de ĉefa instiga disko por la individuo. Ni hipotezas, ke drogoj (aŭ streso) rezultigas rapidajn DA-kreskojn en la Nac en la ventra striatumo kaj en la dorsa strio, kiu instigas la motivon por preni la drogon kaj ne povas esti konvene kontraŭstaranta per disfunkcia PFC. Tiel, sur drogokutimo kaj ebrieco, la plibonigo de la signaloj de DA okazigos respondan ekvivalenton de la motivaj / diskoj kaj memoro-cirkvitoj, kiuj senaktivigas la PFC (prefronta inhibicio okazas kun intensa amigdala aktivigo) [50], blokante la potencon de la PFC por kontroli la motivigan / disketan cirkviton. Sen ĉi tiu inhiba kontrolo, pozitiva-sugesta buklo estas establita, kio rezultas en kompensa drogo-ingestaĵo. Ĉar la interagoj inter la cirkvitoj estas bidirecciaj, la aktivigo de la reto dum ebrieco utilas por plifortigi la spertan valoron de la drogo kaj la kondiĉado de drogoj.

konkludoj

En definitiva, ni proponas modelon kiu kaŭzas la toksomanion de la sekva maniero: Dum la toksomanio, la plej granda valoro de la drogoj en la diskoj de la cirkvito de memoro rekomendas la atendon kaj ĝi plibonigas la motivon por konsumi la drogon, venkante la kontrolo inhibidor praktikita de la PFC jam disfuncional. Kvankam la kresko de D-induktita drogo estas forte mildigita en drogokediktaj aferoj, la farmacologiaj efikoj de la drogo fariĝis kondiĉitaj respondoj en si mem, plue kondukante la motivon por preni la drogon kaj favorante pozitivan retuman buklon nun senpone, pro la malkonektado de la prefrontala kontrolo-cirkvito. Samtempe, la toksomanio eble verŝajne recalibras la cirkvitojn, kiuj instigas humoron kaj konscian konscion (reprezentitan per pli malhelaj ombroj de griza) (Fig. 8B) en manieroj, se oni eksperimente konfirmas, pli malhelpos la ekvilibron for de inhiba kontrolo kaj al avido kaj deviga drogado.

Ni facile akceptas, ke ĉi tio estas simpligita modelo: ni rimarkas, ke aliaj cerbaj regionoj ankaŭ devas esti implikitaj en ĉi tiuj cirkvitoj, ke unu regiono povas kontribui al pluraj cirkvitoj, kaj ke aliaj cirkvitoj probable ankaŭ partoprenas en toksomanio. Krome, kvankam ĉi tiu modelo fokusiĝas al DA, ĝi estas evidenta de precliniaj studoj, ke modifoj en glutamateriaj projekcioj medias multajn adaptojn observitajn en toksomanio kaj ke ni diskutis ĉi tie. Ĝi ankaŭ estas evidenta de precliniaj studoj, ke aliaj neurotransmisoroj estas implikitaj en la plifortigaj efikoj de drogoj, inkluzive de cannabinoides kaj opioides. Bedaŭrinde ĝis nun, la limigita aliro al radio-traktoroj por PET-bildado limigis la kapablon esplori la partoprenon de aliaj neurotransmisintoj en drogpunado kaj malklereco.

mallongigoj