Rimarkoj: Mi elektis ĉi tiun ĉefartikolon ĉar ĝi estas relative facile komprenebla kaj bone strukturita. Ĝi detaligas ĉiujn bazojn, kaj priparolas individuajn drogojn. Memoru, ke ĉiuj toksomanioj, ĉu porno, drogoj, aŭ hazardludo, enhavas la samajn subajn mekanismojn kaj neŭrajn vojojn.
Plena Studo: Neurobiologio de toksomanio kaj Implikaĵoj por Traktado
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych kaj
- DAVID NUTT, FRCPsych
+ Aŭtoro Afiliations
- Dr Anne Lingford-Hughes, Psikofarmakologia Unuo, Lernejo de Medicina Scienco, Universitato de Bristol, Bristol BS8 1TD, Britujo. Tel: 0117 925 3066; fakso: 0117 927 7057; retpoŝto: [retpoŝte protektita]
AL-H. estas membro de UK Alcohol Forum, kiu ricevas fondusan subvencion de Merck-Lipha (fabrikantoj de akamprosato) kaj ricevis honorariojn de kelkaj farmaciaj kompanioj por ĉeesti konferencojn, por prelegi kaj por konsultejo. DN ricevis honorariojn de Britanio, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha kaj Reckitt & Coleman por prelegoj kaj konsultejo.
Uzado de drogoj kaj alkoholo rezultigas grandegan damaĝon al individua kaj societa nivelo. Nia kompreno pri la neŭrofarmakologio de ĉi tiuj malordoj pliiĝas per la uzo de aliroj kiel neŭrotramo kaj gena celado kaj la havebleco de specifaj ricevilaj agonistoj kaj antagonistoj. Nia celo ĉi tie estas priskribi iujn interesajn novajn trovojn, kiuj probable informos pri progresoj en kuracado.
LA DOPAMINERGIKA VOĈO
Rekompenco
Dum la pasintaj 20-jaroj estis vasta intereso pri la mezolimbia dopaminergia sistemo; plej multaj drogoj de misuzo (krom benzodiazepinoj) pliigas dopaminon ĉi tie. Estas vaste akceptite, ke pliigitaj niveloj de dopamino en la kerno akciuloj estas ŝlosilaj por mediacii la rekompencajn efikojn aŭ pozitivajn plifortigojn de drogoj de misuzo (Koob & Le Moal, 2001). Provoj daŭre akiras subtenon al ĉi tio. Ekzemple, alkoholo kaj morfino ne plu rekompencas ĉe musoj malhavantaj la D2 ricevilo (D2 frapaj musoj; Maldonado et al, 1997; Pliiĝanto et al, 2000). En homoj, Volkow et al (1999) montris en serio de neuroimagaj studoj uzantaj kokainon aŭ metilfenidaton, ke pliigitaj niveloj de dopamino en la cerbo estis asociitaj kun eŭforio kaj plezuro. Interese, malaltaj niveloj de dopamina D2 riceviloj estis asociitaj kun plezuro post metilfenidato en individuoj drogaj, dum altaj niveloj de riceviloj estis asociitaj kun malagrablaj sentoj. Ĉi tiu studo donas al ni komprenon pri la rolo de neŭrobiologio en klarigado, kial plaĉa uzo de drogoj por iuj homoj estas verŝajne ripetata kaj por aliaj malagrabla kaj ne ripetas.
antaŭĝojo
La rolo de dopamino en toksomanio nun estas agnoskita kiel maltrankviliga ankaŭ en antaŭĝojo kaj retiriĝo. En eleganta serio de eksperimentoj, Schultz (2001) trovis, ke ĉe primatoj trejnitaj por asocii kverelon kun plaĉa sperto (manĝaĵo), pliigita dopaminergia agado estis vidita en respondo al la kvino kaj ne al manĝaĵo. Se la manĝo ne estis prezentita, dopaminergia funkcio malpliiĝis. Redukta dopaminergia funkcio estas opiniita de esti asociita kun negativa efiko (ekz. Disforio). Tiel, individuo kun toksomanio eble vidos "ve" (ekz. Publika domo, spegulo aŭ kudrilo) kaj se ilia drogo elektebla ne haveblas, povas sentiĝi disfora, kio probable pliigos la kuraĝon akiri la drogon.
retiriĝita
Malpliigita dopaminergia funkcio estis vidita en retiriĝo kaj frua sindeteno de multaj drogoj de misuzo. Neuroimagaj studoj pri kokaino, opiakso kaj alkoholaj toksomanioj malkaŝis reduktitajn nivelojn de dopamina D2 riceviloj, kiuj eble resaniĝos en iu mezuro dum sindeteno, sed montriĝis, ke ili persistas dum monatoj (Volkow et al, 1999). Fruaj stadioj de sindeteno estas asociitaj kun levitaj niveloj de avido, serĉado de drogoj kaj risko de reapero, kaj verŝajne hipodopaminergika funkcio ludas median rolon. Supozeble la liberigo de dopamino produktita de la drogo elektita provizas reliefon de retiriĝo, kvankam ĉi tio ankoraŭ ne studis.
Farmakoterapio (tablo 1)
Molekulaj celoj de drogoj de misuzo kaj farmacologiaj aliroj (aktualaj kaj teoriaj) direktitaj al ĉi tiuj
Pro la eminenteco de la dopaminergia rekompenco en toksomanio, ĉi tio estis celo por farmakoterapio, sed kun miksitaj rezultoj. Unu strategio, ekzemple, estis bloki la ligadon de kokaino al la transporta dopamina ejo (Nutt, 1993). En kokina toksomanio, disvolviĝo de dopaminergiaj partaj agonistoj ĉe la D3 ricevilo, kiel BP-897, nuntempe havas iujn promesojn. En ratoj, BP-897 malhelpas koca-serĉantan konduton en respondo al klaboj (Pilono et al, 1999). Kiel parta agonisto, ĉi tiu drogo stimulas la D3 ricevilo sufiĉa por teni retiriĝon ĉe golfeto, sed ne sufiĉa por kaŭzi 'alton' aŭ esti rekompencanta. Ĝi estas nuntempe en fazo 1-provoj.
Unu drogo kiu influas la dopaminergian sistemon kaj pruvis efikecon en la kuracado de nikotina toksomanio estas bupropion (Jorenby et al, 1999). La ĝusta mekanismo sub tiu efiko ankoraŭ devas esti plene karakterizata; tamen, estis pruvite ke bupropiono pliigas dopaminon kaj noradrenalinon nivelojn agante kiel ĝisosta inhibicio (Ascher et al, 1995).
Rilataj sistemoj implikitaj en rekompenco
Nia kompreno pri aliaj neurotransmisiloj, kiuj estas rekompencitaj kaj kiuj povas moduli dopaminergian aktivecon, disponigas pliajn celojn por farmakoterapio.
opiáceos
La opioida sistemo havas tri subtipojn de ricevilo: mu, kappa kaj delta. La mu subtipo ŝajnas esti ŝlosila en opia toksomanio: por musoj malhavantaj ĉi tiun receptoron, morfino ne plu rekompencas aŭ plifortigas (Kieffer, 1999). Krome, morfina retiriĝa sindromo ne vidiĝas en ĉi tiuj bestoj. Neuroimagaj studoj sugestas, ke ŝanĝoj en mu-opiaj receptor-niveloj povas esti fundamentaj por toksomanio. Uzante [11Tomografio pri emisión de pozitronoj C (C) -carfentanil por etikedi receptorojn de mu-opio en la cerbo, Zubieta et al (2000) trovis pliigitajn nivelojn de ricevilo en la antaŭa cingulado ĉe ĵus abstinaj homoj toksemaj al kokaino aŭ opiatoj. Ĉi tio eble reflektas altajn mukajn receptorojn aŭ malpliiĝantajn endogenajn opioidajn nivelojn. Ambaŭkaze avido povas rezulti.
Ankaŭ estas evidentaj la roloj por kappa kaj delta-opiacaj riceviloj en toksomanio. Kontraste al mu receptoroj, kappa ricevilo stimulas redukti funkcion de dopamino en la kerno accumbens. Ĉi tio eventuale rezultigos disforion. En bestaj modeloj, delta antagonistoj povas redukti mem-administradon de alkoholo, sugestante ke ĉi tiu ricevilo ankaŭ ludu ŝlosilan rolon en plifortigo.
Naltreksono estas delonga opia antagonisto. Ĝia uzo en opia toksomanio baziĝas sur sia kapablo antagonigi iujn ajn efikojn de opiatoj. Tamen en alkoholismo oni pensas, ke la efikeco de naltreksono estas konsekvenco de ĝia kapablo bloki la agojn de endorfinoj, kiuj estas liberigitaj de alkoholo kaj kiuj mediacias plezuron (Herzo, 1997).
Glutamato
Glutamato estas la ĉefa ekscita neŭrotransmitoro de la cerbo, por kiu ekzistas tri riceviloj - la kanaloj de jonoj N-metil-D-aspartato (NMDA), alfa-amino-3-hidroksio-5-metil-isoxazole-4-propionato (AMPA) kaj kainato - kaj ankaŭ alia familio de receptoroj, kiu estas kunigita al proteinoj G kaj la dua (metabotropa ) mesaĝsistemo. Glutamatergaj neŭronoj de la prefrontal-kortekso kaj amigdala projektas sur la mezolimban rekompencan vojon, el kiu reciprokas dopaminergiaj projekcioj (Louk et al, 2000). Estas evidenteco, ke la glutamatergia projekcio de la fronta kortekso al la kerno akcenta ludas rolon en la restarigo de serĉanta konduto.
La NMDA-ricevilo estis implicita en nikotino, etanolo, benzodiazepino kaj kanabinoidaj toksomanioj (Lupo, 1998). Ekzemple, NMDA-antagonistoj malhelpas sentiviĝon (t.e. plibonigitajn respondojn) al stimuliloj kiel kokaino kaj amfetamino kaj la disvolviĝo de opioida dependeco. Ne ĉiuj antagonistoj de NMDA estas klinike utilaj, pro iliaj psikomimetikaj ecoj (kp. Ketamina, feniciklidino). Tamen, memantino estas nekonkurenciva antagonisto de NMDA-ricevilo, uzata por trakti neŭrologiajn malordojn, kiu lastatempe pruviĝis mildigi naloxone-precipititan retiriĝon en homoj toksomaniigitaj al opiatoj (Bisaga et al, 2001).
Estas lastatempaj evidentecoj por sugesti gravan rolon por aliaj glutamataj riceviloj, ekzemple la metabolotropaj riceviloj, kiuj eble sendependas de la dopaminergia sistemo. En musoj malhavantaj la subtipon mGlu5 de la metabotropaj glutamatergaj riceviloj, kokaino ankoraŭ pliigas dopaminon en la kerno accumbens; sed la musoj ne mem-administras kokainon aŭ montras pliigitan lokomotivan agadon (Ĉiamulera et al, 2001).
Cannabinoides
Opioidoj kaj cannabinoides dividas iujn farmakologiajn propraĵojn, kiuj produktas efikojn kiel sedado, hipotermio kaj kontraŭnocicezo. Krome, estas plia rekono, ke opia-cannabinoidaj interagoj gravas en drogmanio, kvankam ilia preciza naturo restas karakterize. La plej potenca kanabinoido en kanabo estas Δ 9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Kannabinoidoj estis montritaj pliigi opioidan sintezon kaj / aŭ liberigon (Manzanares et al, 1999). Ĉi tio eble klarigas, kial, opiacaj antagonistoj blokas iujn efikojn de kanabo kaj induktas retiriĝon en Δ9-THC-dependaj ratoj aŭ, male, kial marijuuano povus malpliigi opian retiriĝon.
Ekzistas du kanabinoidaj riceviloj: CB1 en la cerbo, por kiu la endogena komponaĵo estas anandamido, kaj CB2 sur imunaj ĉeloj. CB1 la riceviloj estas vaste distribuitaj tra la cerbo, sed aparte en la cerba kortekso, hipokampo, cerebelo, talamo kaj basaj ganglioj (Ameri, 1999). En musoj mankas CB1 respondoj de rekompenco kaj rekompenco al morfino kaj cannabinoides sed ne al kokaino estas malpliigitaj (Ledent et al, 1999; martin et al, 2000). Ĉi tio sugestas, ke CB1 ricevilo okupiĝas pri dependeco de ne nur kanabinoidoj sed ankaŭ opiatoj. Rezulte, CB1 agonistoj povas havi klinikan utilecon en traktado de opia toksomanio.
La disvolviĝo de CB1 antagonisto de riceviloj, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), ne nur akcelis esploradon pri kanabinoidoj sed ankaŭ provizis eblan kuracadon. Ĉi tiu antagonisto blokas ambaŭ fiziologiajn kaj psikologiajn efikojn de fumita marijuuano kaj tial povus esti pri kanabo kio naltreksono estas heroino.
ALCOHOL RETIRADO: LA ROLO DE GLUTAMATO
La neurobiologio de alkoholismo implikas multajn malsamajn neurotransmisilojn, sed ŝlosilaj estas la gama-aminobutira acido (GABA) -ergia sistemo kaj la glutamatergia sistemo (Nutt, 1999). En retiriĝo de alkoholo, pliigita glutamatergika NMDA-funkcio ĉeestas kaj estas pensata esti implikita en kaptiloj kaj ĉela morto per pliigita Ca2+ fluo tra ĝia kanalo kaj malalta Mg2+. La hipokampo ŝajnas esti maltrankviliga loko por tia glutamatergia hiperactiveco. Acamprosato, taŭrina derivaĵo, estas pli kaj pli uzata por konservi sindetenon de alkoholo, kiel ĝi pruvis duoblajn abstinajn tarifojn. Kiel akamprosato atingas sian terapian efikon, ankoraŭ ne plene karakteriziĝis; ĝi antagonigas la NMDA-ricevilon (eble tra la poliamina loko). Acamprosate ankaŭ reduktas glutamatan nivelon kaj povas esti neuroprotektaj (Dahchour & De Witte, 2000). Se tia neuroprotektado okazas ĉe homoj, ĉi tio havus gravajn implicojn por kuracado de alkoholismo; nuntempe iuj laborantoj pledas por ekfunkciigi akvon kun sentoksiĝo.
DEPENDENCO OPIOID: KIUJ ALIAJ NEUROTRANSMITRAJ SISTEMOJ FABELAS?
Kiel priskribite supre, la mu opia ricevilo ludas ŝlosilan rolon en opia rekompenco, sed multaj el la mekanismoj sub la opia toleremo, dependeco kaj retiriĝo restas malfacilaj. Ĉar la opia ricevilo eble ne ŝanĝiĝas kun kronika opia ekspozicio, ŝanĝoj 'al sube' de la ricevilo povas esti pli kritikaj. Ekzemple, noradrenergia troaktiveco vidiĝas en opia retiriĝo kaj povas esti traktata kun α2 agonistoj kiel lofexidino aŭ klonidino (Fremdulino et al, 1999).
En la kuracado de opia toksomanio, metadono estas la plej ofte preskribita drogo, kvankam la uzo de buprenorfina pliiĝas. Metadono (kiel heroino) estas plena agonisto ĉe la mu-ricevilo, dum buprenorfina estas parta agonisto. Apartaj agonistoj donas pli malaltajn nivelojn de respondo ĉe maksimuma ricevilo. Ankaŭ, kiam parta agonisto okupas receptorojn, malpli multaj disponeblas por plena agonisto (ekz. Heroino). La parta agonisto sekve agas kiel antagonisto. Konsekvence, buprenorfina stimulos la mu-opioidan ricevilon, sed ne maksimume (tial, ekzistas malpli da risko de spira depresio en superdozo), kaj ankaŭ malhelpos la efikojn de heroino prenita "supre". Krome ĝia pli longa duonvivo permesas malpli ol ĉiutagan dozon, avantaĝon en kontrolata konsumado.
EKSTASIO: LA 5-HT-SISTEMO KAJ NEUROTOXIKO
Ekstazo (3,4-metilenedioksimetamfetamino aŭ MDMA) kaj ĝiaj derivaĵoj MDA (Adam) kaj MDEA (Eve) havas kaj stimulajn kaj halucinogenajn proprietojn. Akra, MDMA pliigas 5-hidroksitriptaminon (5-HT aŭ serotoninon) nivelojn kaj, en plej malgranda mezuro, dopaminajn nivelojn, stimulante liberigon kaj malhelpadon de kaptiĝo.
Studoj pri bestoj malkaŝis ekstazon kaj ĝiajn derivaĵojn kiel neŭrotoksajn al serotonergiaj neŭronoj (MDA> MDMA> MDEA), sed estas kontestate ĉu kaj kiom same okazas ĉe homo (boot et al, 2000). Neuroimagaj studoj uzantaj PET kaj ununuran foton-emisiitan tomografion (SPET) por mezuri 5-HT-transportajn nivelojn en homoj, kiuj estas regulaj pezaj uzantoj de ekstazo raportas reduktitajn nivelojn. Tamen metodikaj demandoj pri la spurilo, kontribuo de sangofluo kaj elekto de subjektoj nepre limigas ĉi tiujn konkludojn (Semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Estas iuj evidentecoj por kognaj difektoj en individuoj kun ekstazo, kiuj povus persisti post periodo de kronika uzo, kaj ne estas certe kiom reverteblaj estas kun la tempo. En bestaj modeloj, fluoxetino estis montrita neuroprotekta, ŝajne blokante ekstaksan konsumon al neŭronoj 5-HT, sed oni ne scias, ĉu ĉi tiu protekta efiko okazas ĉe homoj.
LA GABAERGIKA SISTEMO: OBJEKTO POR SEDATIVOJ
La plej vaste misuzita grupo de drogoj agantaj sur ĉi tiu sistemo estas la benzodiazepinoj. Ĉi tiuj modulas la GABA-benzodiazepinan receptoron, pliigante la agon de GABA, kaj tial rezultigas pli grandan inhibician agadon en la cerbo (Nutt & Malizia, 2001). Kontraste al aliaj drogoj de misuzo, benzodiazepinoj ne pliigas liberigon de dopamino en la mezolimbia sistemo. Misuzo de ĉi tiuj drogoj estas probable kaŭzita de la disvolviĝo de toleremo kondukanta al retiriĝo se oni ne prenas ĉi tiujn drogojn. Benzodiazepina dependeco en la kunteksto de drogmanio, kie oni prenas grandajn dozojn de benzodiazepinoj, diferencas de dependeco kadre de longtempa uzo de preskribita benzodiazepino por angoro.
Gamma-hidroksibutirato (GHB) estas mallong-ĉena grasa acido, kiu, inter aliaj efikoj, plibonigas GABAergic-funkcion. GHB malhelpas centran nervosistemon kaj estas sedativa sed ankaŭ eŭfigeniga, supozeble ligita al pliigo de dopamino (Nicholson & Balster, 2001). Ĝi estas pli kaj pli uzata kiel 'distra kluba drogo' kaj ĉiam pli kreskas zorgemo pri ĝia sekureco, aparte kiam kombinite kun alkoholo por igi virinojn vundeblaj al seksa atako.
KONKLUDO
Ĉi tio estas ekscita tempo en toksomanio ĉar la neurobiologio de toksomaniuloj fariĝas pli klara. Tia karakterizado ne nur donas pli grandan komprenon pri kial homoj iĝas toksomaniuloj kaj kio okazas al la cerbo post periodo de misuzo de substancoj, sed ankaŭ permesas pli bonan komprenon pri aktualaj farmakoterapioj kaj ni esperas, disvolviĝon de novaj traktadoj.
- Ricevita Januaro 22, 2002.
- Revizio ricevita Majo 22, 2002.
- akceptita Majo 29, 2002.
Referencoj
Artikoloj citantaj ĉi tiun artikolon
;
