Curr Opin Neurobiol. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC Aug 1, 2014.
- Curr Opin Neurobiol. Aug 2013; 23 (4): 639 – 648.
- Publikigita rete Feb 10, 21. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.002
PMCID: PMC3717294
NIHMSID: NIHMS449224
Nora D. Volkow,1 Gen-Jack Wang,2 Dardo Tomasi,2 kaj Ruben D. Baler1
La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Curr Opin Neurobiol
Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.
abstrakta
Per sinsekvaj ondoj de neŭrokemia stimulo induktita de drogoj, toksomanio kooptas la neuronajn cirkvitojn de la cerbo, kiuj peras rekompencon, instigon, al konduta nefleksebleco kaj severa interrompo de memregado kaj deviga konsumado de drogoj. Cerbaj bildigaj teknologioj permesis al neŭrosciencistoj mapi la neŭralan pejzaĝon de toksomanio en la homa cerbo kaj kompreni kiel drogoj modifas ĝin.
Sistemoj de cirkvitoj
Pluraj teorioj estis prezentitaj por klarigi la fenomenon de toksomanio. Ekzemple, neelektita impulsemo [1] (malsukceso malhelpi troan veturadon), rekompenca manko [2] (nebuligita dopaminergia respondo al naturaj rekompencoj), maladaptita lernado [3] (la kreskanta stimulo de la antaŭdiroj de drogoj kun kronika uzo), apero de kontraŭaj procezoj [4] (potenco de negativaj motivaj ŝtatoj subesta retiro), misfunkcia decido [5] (malĝusta komputado en preparo por agado) aŭ aŭtomateco de respondoj [6] (nefleksebleco de stimulo-respondaj kutimoj), ĉiuj estis fokuso de intensa kaj produktiva esplorado. Fakte, tio disfunkcioj en ĉi tiuj kaj multaj aliaj funkciaj moduloj [5] verŝajne kontribuas, rekte aŭ nerekte, al la toksomaniulokapablo subpremi malbonkondutan konduton malgraŭ ĝiaj adversaj konsekvencoj. La evidenteco sugestas, ke la observeblaj kondutoj, kiuj karakterizas la toksomanion-fenotipon (komputa drogokonsumado, difektita memregado kaj kondutisma nefleksebleco) reprezentas malekvilibrajn interagojn inter kompleksaj retoj (tio formas funkciajn cirkvitojn) implikitajn en celaj direktitaj kondutoj (figuro 1).
Zorgema ekvilibra aro de interligitaj funkciaj moduloj instantáneas la prilaboron de mirindaj kaj konkurencaj signaloj, inkluzive de rekompenco, atendo, elstareco, instigo, valor-lernado, emocia valoro, ambigueco, konflikto, kaj kognitiva prilaborado, kiu subtas decidiĝon kaj finfine nian kapablon praktiki senpagan volas. Multaj ekstrafinaj kaj intrinsekaj faktoroj (ellasiloj), agantaj sur diversaj intermediaj sistemoj (mediatoroj), povas perturbi la ekvilibron inter la sistemo de cirkvitoj zorge de orkestri adaptajn celajn direktitajn kondutojn.
Pluraj eksteraj perturbagenoj (ekz. Drogoj, manĝaĵoj, vetludoj, sekso, videoludoj, altkaloriaj manĝaĵoj, streso) povas konspiri ĉi tiun ekvilibron (ĉe vundeblaj individuoj) kaj deĉenigi kaj toksomaniulon. Samtempe specifaj neŭralaj nodoj kaj iliaj asociitaj retoj, kiam disfunkciaj (sekundaraj al genetikaj aŭ evoluaj deficitoj aŭ de drogaj aŭ aliaj mediaj malkovroj) povas malstabiligi la interagadon inter cerbaj cirkvitoj pliigante la vundeblecon por psikiatriaj malordoj, inkluzive de toksomanio. La molekulaj mekanismoj, kiuj rezultigas la malĝustan komunikadon inter neŭronaj retoj, inkluzivas ŝanĝojn en NMDA kaj AMPA-ricevata mediaciita de glutamata receptoro [7], kiu ne estos diskutita ĉi tie sed reviziita aliloke [8 •]. La neŭralaj nodoj, relajsoj kaj konekteblecaj mastroj resumitaj en la sekvaj sekcioj ilustras nian nunan (kaj kreskantan) komprenon pri la cirkvit-kaŝa toksomanio.
La Mezostriatokortika Sistemo
La kapablo formi kutimojn estis potenca kaj pozitiva forto en evoluo. Kompaktaj kondutoj, kiel toksomanio, povas kapti kiam la neŭra cirkvito, kiu instigas adaptajn kutimojn [9] estas elĵetita ekvilibre per ekspozicio al drogoj aŭ aliaj pozitivaj (manĝaĵo, sekso, vetludo) aŭ negativaj plifortigiloj (streĉiteco) en vundeblaj individuoj [10]. La kapablo de certaj kondutaj rutinoj formiĝi profunde ekradikitaj, post sufiĉe da ripetado, helpas klarigi ambaŭ malfacilecon de subpremado de ili (t.e., devigo [11-13]) kaj la facileco, kun kiu ili resaltas post estingo (t.e., reaperado [14]). Kutimado ŝajnas esti instigita ĉefe en la mezostriatokortaj cirkvitoj, kiuj "re-kodigas" la kondutan sorton de ripetemaj agoj [14,15] en procezo, kiu estis konvene nomata "ĉizado" de agaj repertuaroj [16 ••]. Skemaj diagramoj - laŭ la anatomiaj kaj cirkvitaj niveloj - de la ĉefaj frontokorticostriaj vojoj, kiuj kontribuas al rekompenc-rilataj kutimoj, estas prezentitaj (Figuro 2A kaj B). Drug-induktaj adaptiĝoj ie ajn laŭ ĉi tiu dudirekta cirkvito, inter la ventrala tegmentala areo (VTA) kaj la apuda substantia nigra (SN), ventrala kaj dorsal striato, talamo, amigdala, hipokampo, subtalamika kerno kaj la prefrontal-kortekso (PFC) povas deĉenigi aŭ faciligi la toksomanian procezon malaprobante rekompencon-bazitan lernadon per modulado de regiona neŭrona ekscitebleco [17,18]. Je la molekula nivelo, tiaj adaptiĝoj estas la reflekto de plastaj ŝanĝoj, kiuj ĉefe influas la manieron kiel DA kaj glutamata neŭtransmisio integriĝas, ebligante fortigi aŭ malfortigi sinapsojn rezulte de interneurona komunikado. [19].
Fronto-stria cirkvito de stimulo-respondaj kutimoj. A. Skema anatomia reprezentado de la mezocorticolimbia dopamina sistemo en la homa cerbo, elstarigante plurajn ŝlosilajn prilaborajn staciojn: Ventral Tegmental Area (VTA) kaj Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) en la ventra striatum, Thalamus kaj Subtalamic Nuclei, kaj Prefora kortekso, inter aliaj. Modifita kun permeso [15]. B. Kvar el la frontostriaj kortikaj cirkvitoj, kiuj ŝajnas ludi ĉefajn rolojn en plenuma funkciado kaj inhiba kontrolo. DL: dorsolatera; DM: dorsomedia; VA: ventroanterior; VM: ventromedial; r: ĝuste; IFG: malsupera frontala giro; preSMA: pre somata motora areo; STN: sub-talamika kerno. Modifita kun permeso [28].
La DA-sistemo estas centra enmiksiĝo en la mekanismo, kiu atribuas saŭcon, tial sian modulan rolon en antaŭdiro de rekompenco kaj rekompenco (atendo, kondiĉita lernado, instigo (veturado)), emocia reaktiveco kaj plenumaj funkcioj. Multaj studoj establis, ke DA-signaloj devenas de la VTA / SN kaj alveno en la striatumo ludas pivotan rolon en lernado de pasinta sperto kaj orkestri taŭgajn kondutajn respondojn Ĉu rekte aŭ nerekte ĉiuj toksomaniuloj havas la povon kaŭzi grandajn kaj transirajn kreskojn de DA de VTA-neŭronoj, kiuj projektas ĉefe en la Nucleus Accumbens (NAc) de la ventra striatum, sed ankaŭ al la dorsal striatum, amigdala, hipokampo kaj PFC [20] (figuro 2). Kvankam ankoraŭ ne plene komprenita, ni faris gravajn progresojn esplorante la subajn procezojn.
Bona ekzemplo, ĉe la molekula nivelo, estas la observo, ke la du ĉefaj klasoj de mezaj spinecaj neŭronoj (MSN) en la striato diferencas signife rilate al iliaj esprimoj de DA-receptoroj: MSNoj en la striatonigraj (rekta) vojo esprimaj D1-receptoroj. (D1R), kiuj plialtigas dendritan eksciteblecon kaj glutamatergian signaladon, dum MSNoj en la striatopallida (nerekta) vojo esprimas D2-tipajn ricevilojn (D2R), kiuj ŝajnas mediacii la kontraŭan efikon [21 •]. Ĉi tiuj diferencoj influas la neŭrotransmisiajn ŝablonojn, kiuj influas rekompenc-kondutajn kondutojn surbaze de ĉu atendata rekompenco efektive estis akirita (aŭ ne)figuro 3). Por rekompenco de drogoj, studoj montris, ke malekvilibro inter D1R (sendepende plibonigita) kaj D2R (drog-dependa malkresko) signalado faciligas devigan konsumon de drogoj [22,23]. Ekzemple, administrado de antagonistoj, kiuj specife blokas aŭ la rektajn (D1; SCH23390) aŭ nerektajn (D2; Sulpiride) vojojn en la dorsomedian striatumon havas kontraŭajn efikojn sur tasko, kiu mezuras kondutan inhibicion, kun la antaŭa malpliiĝanta Stop Signal Reaction Time sed havanta malmulte da efiko sur la Iva respondo, kaj ĉi-lasta pliigante ambaŭ Stop-Signal Reaction kaj Go Trial Reaction-fojojn [24]. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la diferenca esprimo de DA-riceviloj en la dorsomedia striatum ebligas ekvilibran kondutan inhibicion sendepende de kondutisma aktivado. Interese, D1R havas malaltan afinecon por DA kaj tial ili estas aktivaj kiam eksponitaj al grandaj DA pliigoj okazantaj dum embriado dum D2R estas altaj afinecoj kaj tial stimulitaj ne nur de akraj DA pliigoj sed ankaŭ de la relative pli malaltaj niveloj transdonitaj de tonikaj DA-niveloj. Tiel, efikoj de drogoj verŝajne havas pli mallongan daŭron de agado en D1R mediata signalado ol en D2R-signalado, kiu lastatempe estis konfirmita pro efikoj de kokaino en MSN de striatal [23]. Stimulado de D1R estas necesa por kondiĉigado inkluzive de tio ekigita de drogoj [25]. La efikoj de ripetita drogekspozicio en bestaj modeloj implicas sentivigon de D1R-signalado dum ambaŭ preklinikaj kaj klinikaj studoj dokumentas malpliiĝojn en D2R-signalado [26,27]. Ĉi tio kondukas al tio, kio ŝajnas esti malekvilibro inter la stimulator rekta D1R mediata striatokortika vojo kaj la inhibicia D2R mediata nerekta vojo. Tria, tiel nomata hiperdirekta vojo, ankaŭ estis priskribita (ankaŭ bildigita en Figuro 2B), en kiuj ekscitaj projekcioj inter la malsupera frontala giro (IFG) kaj la subtalamaj kernoj (de motor-rilataj kortikaj areoj al la globus pallidus) kaŭzas talamikan inhibicion je pli rapida rapideco rilate al la rektaj aŭ nerektaj vojoj, kaj ĝi estis implikita en la kapablo subpremi konduton post kiam ĝi estis iniciatita [28].
Skema bildigo de dopaminergia kontrolo de pozitivaj kaj negativaj motivaj bukloj en la dorsa striatumo. A. Kiam ago rezultas en pli bona ol antaŭvidita situacio, DA neŭronoj ekbruligas eksplodon de pikiloj, kio verŝajne aktivigas D1Rojn sur rektaj vojaj neŭronoj kaj faciligas tujan agadon kaj kortikostriajn plastikecajn ŝanĝojn, kiuj ebligas pli selekti tiun agon en la estonteco. B. En kontrasto, kiam la rezulto de ago estas pli malbona ol atendita, DA-neŭronoj malhelpas redukti DA, kio probable malhelpas D2R-nerektajn vojajn neŭronojn, subpremante tujan agon kaj plifortigon de kortikostriataj sinapsoj, kondukante al forigo de tiu ago en la estonteco. Reproduktita kun permeso [101].
Pli bona kompreno de la biologiaj kaj mediaj fortoj, kiuj formas la mezostriatokortajn cirkvitojn, devas traduki al pli efikaj intervenoj. Ekzemple, patrina streĉado pruviĝis negative influi la dendritan arborigon en la NAc kaj en antaŭfrontocortikaj strukturoj de la evolua feto [29 •]. Simile infanoj mamnutritaj en orfejoj montras subevoluintan frontan konekteblecon [30 ••]. Pro la centra pozicio de la NAc en la cirkvito, kiu tradukas motivajn enigaĵojn de la limfika sistemo al cel-direktitaj kondutoj, kaj ĝia konektebleco kun la PFC, necesa por memregado, ĉi tiuj trovoj povus helpi klarigi la asocion inter fruaj adversoj. eventoj, cerbaj disvolvaj trajektorioj kaj mensa sano [31-33].
Simile, nia pli bona kompreno pri mesostriatokortaj cirkvitoj ankaŭ eklumis la neurobiologian prilaboritan rilaton al la inversa rilato inter aĝo de komenca uzado de drogoj kaj toksomanio [34]. Ekzemple, la ŝanĝo de superreganta influo de la SN kiel la fonto de DA-konektebleco al subkortikaj kaj kortikaj regionoj en infanaĝo / adoleskeco al kombinita influo de la SN kaj la VTA en juna plenkreskeco [35 •] povus fari ĉi tiun transiran periodon aparte sentema al la pliigita vundebleco al uzado de substanco kaj aliaj psikiatriaj malordoj, observitaj frue en la vivo. La malkovro de ĉi tiu maturiĝa efiko sugestas gravajn novajn esplorajn demandojn. Ekzemple, ĉu ĉi tiu konektebleca ŝanĝo povus moduli la reguligan efikon de la kortikotropina liberiga faktoro (CRF-BP), modula faktoro, kiu povas potencigi glutamatergajn respondojn [36] implikita en reintegrigado de serĉado de kokaino [37], kaj tio estas esprimita en VTA sed ne en SN [38]?
Limbaj Huboj
La kerna mezostriatokortaj cirkvitoj skizitaj supre interagas kun aliaj strukturoj en la sistemo lombiko, kiuj influas rekompencajn kondutojn donante informojn ligitajn al, inter aliaj, emocia valenco, konservitaj memoroj, seksa kaj endokrina funkcio, aŭtonomia kontrolo, interkaptado, kaj energia homeostazo. Malsupre, ni reliefigas ŝlosilajn lastatempajn trovojn pri implikiĝo de iuj el ĉi tiuj nodoj en malsanaj uzaj substancoj (SUDoj).
Amygdala
La amigdala kodas aversion pri perdo kaj injektas emocion kaj timon en la decida proceso. Ankaŭ ŝajnas agi en koncerto kun la ventra striato por repreni stimulojn ne nur emocie elstara sed alte gravaj al tasko-dependa rekompenco [39]. La plilongigita amigdala (centra kerno de la amigdala, lito-kerno de la stria terminalis, kaj NAc-ŝelo), per pliigita signalado per la kortikotropin-liberiga faktoro (CRF) kaj CRF-rilataj peptidoj, estas ankaŭ implikita en streĉaj respondoj kaj kontribuas (sed Vidu ankaŭ la kazon por la habenula, sube) al pli vasta kontraŭ-rekompenca sistemo [40 ••]. La amigdala estas potenca modulatoro de toksomaniaj kondutoj, precipe dum plilongigita kovado de avidaj drogaj avidoj [41]. La basolateral amigdala (BLA) ricevas dopaminergajn innervojn de la VTA kaj esprimas D1 kaj D2-receptorojn, kiuj malsame influas la moduladon de NAc kaj PFC-funkcio per BLA. Ekzemple, intra-BLA-administrado de D1R-antagonisto potencas DA-induktitan DA-liberigon en NAc dum ĝi atencas ĝin en meda PFC (mPFC) dum D2R-antagonisto havis neniun efikon sur ĉi tiuj regionoj [42]. Oni devas aldoni, ke riceviloj de tipo D3 en la centra amigdalo ankaŭ ludas rolon en la inkubacio de kokaa avido [43 ••]. Ne mirinde, estas iuj evidentecoj por sugesti, ke profunda cerba stimulado de la amigdala povus helpi en la kuracado de diversaj mensaj malordoj, inkluzive de toksomanio [44 •].
insula
La transiro de flekseblaj, celitaj direktoj al refleksaj, devigaj kondutoj ŝajnas ankaŭ esti influita de instrumenta lernado kiel modulita de interkompreneblaj kaj eksterteraj enigoj. La insulo ludas gravan interkaptan rolon per sentado kaj integriĝo de informoj pri la interna fiziologia stato (kuntekste de daŭra agado) kaj transdonado de ĝi al la antaŭa cingulada kortekso (ACC), ventrala striato (VS) kaj ventra meda PFC (vmPFC) iniciati adaptajn kondutojn [45]. Konsentite kun ĝia rolo en bridaj ŝanĝoj en interna stato kaj kognitiva kaj afekcia prilaborado, neŭroimaj studoj malkaŝis, ke la meza insulo ludas kritikan rolon en avidaj manĝaĵoj, kokainoj kaj cigaredoj [46-48] kaj pri kiel individuo pritraktas drogajn retomajn simptomojn. Tiel, insula misfunkcio estas asociita kun avido de drogoj en toksomanio [49], nocio subtenata de la dokumentita facileco kun kiu fumantoj, kiuj suferis insulan damaĝon, povis forlasi [50 ••], kaj ankaŭ per pluraj bildigaj studoj de toksomaniuloj [51,52]. La observitaj asocioj inter alkoholo kaj insuleca hipofunkcio [53], kaj inter uzado de heroino kaj kokaino kaj mankoj de griza insuleca materio rilate al kontroloj [54], eble ankaŭ rimarkos la deficitojn en memkonscio dum embria kaj la malsukceso rekoni la patologian staton de toksomanio fare de toksomaniulino, kiu tradicie estis atribuita al neado [55]. [55]. Fakte, multaj bildaj studoj montras diferencigan aktivadon de la insula dum avido [56], kio estis sugestita servi kiel biomarkilo por antaŭdiri reaperadon [57].
Thalamus, subthalamic-kerno (STN), epitamo
Kronika fitraktado eventuale influas la konekteblecon de kritikaj huboj [58]. Ekzemple, kokainaj fitraktantoj, kompare kun kontroloj, prezentas pli malaltan funkcian konekteblecon inter meza cerbo (situo de SN kaj VTA) kaj talamo, cerebelo, kaj rostrala ACC, kiu estas asociita kun malpliigita aktivigo en thalamo kaj cerebelo kaj plibonigita malaktivigo en rostral ACC [59]. La agado de ĉi tiuj huboj, kaj iliaj multoblaj celoj, povas esti ĝenata ne nur per kronika sed ankaŭ per akra ekspozicio al drogoj de misuzo: ekzemple, alkoholigo povas kaŭzi ŝaltilon de brulaĵo, de glukozo al acetato, en la talamo, cerebelo kaj okcipita kortekso kaj ĉi tiu ŝaltilo estas faciligita per kronikaj ekspozicioj al alkoholo [60 •]. Aliflanke, lastatempa studo pri 15-kuracantaj serĉantoj kun kokaino-toksomaniuloj trovis, ke nur 6-monatoj da sindeteno povus savi grandan parton de la reduktita neŭra aktiveco en mezburba (ampleksanta VTA / SN) kaj tálamo (ampleksanta la mediodorsan kernon), kiu reduktita kokaino serĉanta konduton kiel simulita en tasko pri elektado de drogoj [61 ••].
La STN ludas esencan rolon en la integriĝo de lombikaj kaj asociaj informoj en preparo por ĝia transdono al kortikaj kaj subkortikaj regionoj [62]. Ĝi reguligas motoran agadon kaj okupiĝas precipe pri decidado precipe kiam okupiĝas pri malfacilaj elektaj decidoj [63,64]. Pluraj studoj implicis la STN en toksomanio. Unu raporto, ekzemple, trovis ke la fortika interkruciĝo inter impulsa kontrolo kaj kognitiva prilaborado, kiu plibonigas rezultojn pri uzado de substanco kaj kontribuas al adoleska rezisto, tre pezas pri STN-agado [65]. Profunda cerba stimulado de la STN, uzata en la kuracado de Parkinsono [66] kaj povus esti utila en severa OCD [67] estis provita en preklinikaj studoj por redukti la sentivajn respondojn al kokainaj manieroj [68].
DA signalado de VTA kaj SN estas kritika por lernado de proksimaj kondutoj rekompencas, dum inhibicio de VTA DA signalado de la flanka habenula ebligas lernadon eviti kondutojn kiam atendata rekompenco ne materiigas [69] aŭ kiam avversa stimulo aŭ negativa reago estas donita [70]. Tiel, la flanka habenulo kune kun amigdala / streĉa sistemo eble konsistigas parton de kontraŭ-rekompenca cirkvito en la cerbo, kiu negative motivas kondutojn. Ĉi tio kongruas kun la rezultoj de preklinika studo, en kiu aktivigo de la laterala habenula deĉenigis reliveron al kokaino kaj heroino-memadministrado [71,72]. Nuna pensado tiam konstatas, ke kronika uzo de toksomaniuloj kondukas al hana hiperaktiveco, kiu antaŭenigas negativan emocian staton dum retiriĝo de drogoj [73].
Cerelo
Konverĝaj studoj ankaŭ implikas la cerebelon, kaj la cerebelan vermon precipe en toksomanio. Ekzemple, la cerebelo, kune kun la okcipita kortekso kaj talamo, estas unu el la cerbaj areoj, kiuj spertas la plej abruptan aktivadon kiel respondo al metilfenidato.74 ••] kaj, same kiel en la thalamo, la efiko en la vermiso estis signife amplifita (~ 50%) kiam ajn metilfenidato estis atendita de kokainaj misuzantoj, sugestante ĝian implikiĝon atendante drogan plifortigon [74 ••]. Efektive, aliaj studoj konstatis, ke kokainaj manieroj povas ekigi aktivigon de cerebela vermiso ĉe kokainaj uzantoj [75], kaj tiu vermisaktivigo estis asociita kun sindeteno en alkoholo toksomanio [76]. Probabla kontribuo de la cerebelo al la toksomania procezo ankaŭ estas sugestita imagante studojn implikantajn ĝin en kognaj procezoj sub la ekzekuto de cel-direktitaj kondutoj kaj ilia inhibicio kiam ili estas perceptataj kiel malavantaĝaj [75 •].
La dopamina enhavo en cerebelo estas malalta, do ĝi ne estis tradicie konsiderata kiel parto de la cirkvitoj modulitaj de DA [77]. Tamen, la primataj cerebelaj vermoj (lobuloj II – III kaj VIII – IX) montras imunoreaktivecon kun transporta dopamina axona dopamina, kiu kune kun la ekzisto de VTA-projekcioj al la cerebelo sugestas, ke probable estas reciproka cerbo al cirkumula cirkvito [78]. La graveco de VTA-cerebela vermis-komunikado por rekompenci prilaboron estas ankaŭ subtenata de sendependaj homaj fMRI-bazitaj observaĵoj pri korelacia neŭra aktiveco en VTA kaj cerebela vermiso dum spektado de vizaĝoj de la kontraŭa sekso [79] kaj de forta funkcia konektebleco inter VTA kaj SV kaj la cerebela vermiso (Tomasi kaj Volkow, en gazetaro).
Frontokortaj Substratoj
Multe da fruaj toksomaniuloj fokusiĝis al limfikaj cerbaj areoj pro ilia rolo en drogoprezo [80]. Tamen, la drog-induktita DA kresko, ne klarigas toksomanion ĉar ĝi okazas ĉe naivaj bestoj kaj ĝia grando malpliiĝas en toksomanio [81 •]. En kontrasto, preklinikaj kaj klinikaj studoj malkaŝas neŭroadaptojn en PFC, kiuj estas unike aktivigitaj de la drogaj aŭ drogaj aludoj en toksomaniuloj sed ne ĉe ne-toksomaniuloj kaj tial verŝajne ludos ŝlosilan rolon en la toksomania fenotipo (por revizio, vidu [82]).
En homoj toksomaniuloj al drogoj, la redukto de striata D2R, kiu estas implikita en iuj impulsaj kaj devigaj kondutaj fenotipoj [83], estas asociita kun malpliigita agado de PFC-regionoj, inkluzive de orbitofrontal kortekso (OFC), ACC, kaj dorsolatera prefrontal-kortekso (DLPFC) [84-86]. Studoj ankaŭ montris, malpliigis frontan kortikan aktivecon dum envenenigo por multaj el la drogoj de misuzo [87] kiu restas post ĉesigo de drogoj en kronikaj fitraktantoj [88]. Efektive, interrompo de pluraj frontokortaj procezoj estis raportita en kronikaj uzantoj de drogoj (Tablo mi) (vidu [13] por revizio). Nature celi la frontajn misfunkciadojn al toksomanio estis sankta graal de terapiaj strategioj por plibonigi memregadon [61] [89].
Inter la frontaj regionoj implikitaj en toksomanio la OFC, ACC, DLPFC kaj malsupera frontala giro (IFG; Brodmann-areo 44) elstaras pro sia partopreno en salda atribuo, inhibicia kontrolo / emociregulado, decidado kaj konduta inhibicio respektive (Figuro 2B). Postulis, ke ilia malĝusta regulado per D2R-mediata striatala DA-signalado en toksomaniuloj povas subfosi la plibonigitan motivan valoron de drogoj kaj la perdon de kontrolo pri konsumado de drogoj [90 ••]. Hazarde rilataj rilataj disfunkcioj povus ankaŭ submeti iujn kondutajn toksomaniojn, kiel patologian interretan uzon [91] kaj deviga manĝaĵa konsumado en iuj formoj de obezeco [83]. Interese, kaj eluzante ripetan temon, enketistoj ankaŭ trovis evidentajn diferencajn rolojn por D1R kaj D2R en la PFC. Ekzemple, lastatempaj preklinikaj studoj montris, ke farmacologia blokado de mPFC D1R mildigas; dum D2R pliigas tendencon al riskaj elektoj, havigante evidentecon por disa sed komplementa rolo de mPFC DA-riceviloj, kiuj verŝajne ludos ĉefan rolon en orkestrado de la fajna ekvilibro necesa por inhibicia kontrolo, prokrastita rabatado, kaj juĝo [92].
Krome, ĉar mankoj en OFC kaj ACC estas asociitaj kun deviga konduto kaj impulsiveco, malpliboniga modulado de DA de ĉi tiuj regionoj verŝajne kontribuas al la deviga kaj impulsema konsumado de drogoj vidita en toksomanio [93]. Klare, malalta DA-tono povus same bone konsistigi ekzistantan vundeblecon por uzado de drogoj en PFC, kvankam unu verŝajne pligravigita kun la pliaj malpliiĝoj de striata D2R deĉenigita de ripeta uzado de drogoj. Efektive, studo farita en subjektoj, kiuj, malgraŭ pozitiva familia historio (alta risko) de alkoholismo, ne estis ili mem alkoholuloj, malkaŝis pli altan ol normala havebla D2R-havebleco, kiu estis asociita kun normala metabolo en OFC, ACC, kaj DLPFC [94 •]. Ĉi tio sugestas, ke en ĉi tiuj subjektoj kun risko por alkoholismo, la normala PFC-funkcio estis ligita al plibonigita striatala D2R-signalado, kiu siavice eble protektis ilin kontraŭ alkohola misuzo.
Ankaŭ sugesta pri kompensaj mekanismoj, kiuj povus doni protekton al iuj membroj de riska familio, lastatempa studo de gefratoj malkonvena pro ilia toksomanio al stimulaj drogoj [95 ••] montris cerbajn diferencojn en la morfologio de ilia OFC, kiuj estis signife pli malgrandaj en la toksomaniulo kaj ĉe kontroloj, dum en la ne-toksomaniulaj gefratoj la OFC ne diferencis de tiu de kontroloj [96].
Traktaj implikaĵoj
Pliigi nian komprenon pri la neŭralaj sistemoj trafitaj de kronika konsumado de drogoj same kiel la modulan efikon, kiun genoj lige kun disvolvaj kaj mediaj fortoj havas sur ĉi tiuj neuronaj procezoj, plibonigos nian kapablon desegni pli efikajn strategiojn por antaŭzorgo kaj kuracado de SUD.
Sendepende de ĉu aŭ de kiu el la toksomaniulaj problemoj reliefigitaj en ĉi tiu revizio kondukas aŭ sekvas kronikan konsumon de drogoj, la kombinita multidisciplina indico sugestas la ekziston de multnombraj neuronaj cirkvitoj, kiuj disfunkcias kun toksomanio kaj kiuj povus esti celitaj pli precize per farmakologiaj, fizikaj , aŭ kondutismaj rimedoj por provi kaj mildigi, ĉesigi aŭ eĉ renversi specifan deficiton. Ekzemple, funkciaj MRI-studoj montras, ke buŝa metilfenidato povas normaligi agadon en du ĉefaj subdivizoj de ACC (t.e., la kaŭd-dorsala kaj la vizaĝoventromedia) kaj malpliigas impulsecon ĉe kokainaj toksomaniuloj dum emocie elstara kognitiva tasko [97 •]. Simile, pli bona kompreno de la ĉefaj nodoj ene de cirkvitoj malhelpitaj de toksomanio ofertas eblajn celojn por enketado de la valoro de transcrania magneta stimulado (TMS) aŭ eĉ profunda cerba stimulado (DBS) en kuracado-refraktaj pacientoj suferantaj de toksomanio [98 •]. Finfine, evidentecaj psikosociaj intervenoj fariĝas pli efikaj kaj haveblaj por kuracado de SUDoj, tendenco, kiu verŝajne akcelos danke al disvolviĝo kaj disfaldiĝo de novaj aliroj plibonigitaj per ciferecaj, virtualaj, kaj moveblaj teknologioj [99], kaj per nia pligrandigita kompreno de la socia cerbo, kio permesos al ni utiligi la potencan influon de sociaj faktoroj en modulado de neuronaj cirkvitoj kaj homaj kondutoj [100].
brilaĵoj
- La toksomanio estas spektra malordo kiu perturbas la ekvilibron en reto de cirkvitoj.
- La toksomanio kunportas progresan misfunkcion, kiu erozas la fundamentojn de memregado.
- La torentaj cirkvitoj interkovriĝas kun la cirkvitoj de aliaj impulsiĝaj malordoj (ekz., Obezeco).
- Pli bona kompreno de ĉi tiuj cirkvitoj estas la ŝlosilo por pli bona preventado kaj kuracado.
Piednotoj
Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.
Referencoj
;
