La Ĵurnalo de Neŭrikeco, 14 Novembro 2007, 27(46): 12700-12706; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
Nora D. Volkow1,2, Gene-Jack Wang3, Frank Telang2, Joanna S. Fowler3, Jean Logan3, Millard Jayne2, Yeming Ma2, Kith Pradhan4Kaj Christopher Wong3
abstrakta
La valoro de rekompencoj (naturaj rekompencoj kaj drogoj) estas asociita kun dopamina pliiĝo en la kerno akcentita kaj varias kiel funkcio de kunteksto. La antaŭfrosta kortekso estis implikita en la kunteksta dependeco de rekompencoj kaj en la fiksita alta valoro, kiun havas drogoj en toksomanio, kvankam la mekanismoj ne estas ĝuste komprenitaj. Ĉi tie ni testas la hipotezon, ke la antaŭfronta kortekso reguligas la valoron de la rekompenco per modulado de dopamina kresko en nukleaj akcentoj kaj ke ĉi tiu regulado malestimas en toksomaniuloj. Ni uzis pozitron-emisiitan tomografion por taksi la agadon de la antaŭfronta kortekso (mezurante cerban glukozan metabolon kun [18F] fluorodeoksiglukozo) kaj dopamino kreskas (mezurita kun [11C] raclopride, a D2/D3 receptoro ligando kun ligado, kiu estas sentema al endogena dopamino) induktita de la stimula drogmetilfenidato en 20-kontroloj kaj 20 detoxigitaj alkoholuloj, plej multaj el kiuj fumis. En ĉiuj subjektoj, metilfenidato signife pliigis dopaminon en striato. En ventrala striatumo (kie la kerno acumbens situas) kaj en putamen, dopamina kresko estis asociita kun la rekompencaj efikoj de metilfenidato (drogoj kaj alta) kaj estis profunde mildigitaj ĉe alkoholuloj (70 kaj 50% pli malaltaj ol kontroloj, respektive). En kontroloj, sed ne en alkoholuloj, metabolo en orbitofrontala kortekso (regiono implikita kun saleca atribuo) estis negative asociita kun dopaminaj pliiĝoj de metilfenidato en ventria striatumo. Ĉi tiuj rezultoj konformas al la hipotezo, ke la orbitofrontala kortekso modulas la valoron de la rekompenco reguligante la grandon de dopaminaj pliigoj en la ventra striato kaj ke interrompo de ĉi tiu regulado povas substreki la malpliiĝan sentivecon al rekompenco en toksomaniuloj.
Enkonduko
Pliigoj en dopamino (DA) estas ligitaj kun la plifortigaj respondoj al substancoj de misuzo inkluzive de alkoholo (Koob et al., 1998), sed la mekanismo (j) subesta toksomanio estas multe malpli klara. Oni opinias, ke kronika uzado de drogoj rezultas en adaptaj ŝanĝoj en regionoj (cirkvitoj) modulitaj de DA, kiuj baziĝas sur la neurobiologio de toksomanio (Robbins kaj Everitt, 2002; Nestler, 2004). Inter ĉi tiuj, la prefrontal-kortekso pli kaj pli agnoskas ludadon de centra rolo en toksomanio (Jentsch kaj Taylor, 1999). Precipe gravas estas prefrontalaj kortikaj efikoj al la ventra tegmenta areo (VTA) kaj al la kerno accumbens (NAc), kiuj ludas ŝlosilan rolon en reguligado de la pafo de DA-ĉeloj kaj de liberigo de DA, respektive (Gariano kaj Groves, 1988; Murase et al., 1993). Efektive, preklinikaj studoj dokumentis ŝanĝojn en ĉi tiu vojo kun kronika ekspozicio al drogoj, kiuj estis hipotezitaj por substreki la perdon de kontrolo pri konsumado de drogoj, kiuj karakterizas toksomanion (White et al., 1995; Kalivas, 2004).
La celo de ĉi tiu studo estis taksi la reguladon de cerba DA-aktiveco per la prefrontal-kortekso en alkoholismo. Por taksi cerban DA-agadon, ni uzis pozitron-emisian tomografion (PET) kaj [11C] raclopride (DA D2/D3 receptoro radioliganda kun ligado sentema al konkurenco per endogena DA) (Volkow et al., 1994a) antaŭ kaj post defio kun intravena metilfenidato (MP) kaj komparis la respondojn inter detoxigitaj alkoholuloj 20 kaj sanaj kontroloj 20. Ni uzis MP kiel la farmacologian defion ĉar ĝi pliigas DA blokante DA-transportilojn (DAT-ojn) kaj tiel ebligas la nerektan taksadon de DA-ĉela aktiveco (Volkow et al., 2002). Por taksi la agadon de la fronta kortekso, ni mezuris regionan cerbon-glukozan metabolon, kiu funkcias kiel markilo de cerba funkcio (Sokoloff et al., 1977), uzante PET kaj [18F] fluorodeoksiglukozo (FDG). Niaj laborantaj hipotezoj estis, ke en alkoholaj subjektoj, la regulado de DA-cerba aktiveco per la prefrontal-kortekso estus interrompita kaj ke ili malpliigos DA-agadon. Ankaŭ ĉar MP-striatal DA pliigoj estas asociitaj kun ĝiaj gratifaj efikoj (Volkow et al., 1999), ni ankaŭ hipotezis, ke reduktita liberigo de DA en alkoholuloj kaŭzus malakceptadon de la subjektiva percepto de la plaĉaj efikoj de MP.
Materialoj kaj metodoj
Temoj.
Dudek viraj alkoholaj subjektoj kaj 20 viraj sanaj kontroloj estis studitaj. Alkoholuloj estis varbitaj el terapiaj komunumoj kaj reklamoj. tablo 1 provizas demografiajn kaj klinikajn trajtojn de subjektoj. Almenaŭ du klinikistoj intervjuis la pacientojn por certigi, ke ili renkontiĝis Manlibro diagnóstico kaj estadístico de la mensaj malordoj (DSM), kvara revizio, diagnozaj kriterioj por alkoholismo, kun duonstruita normigita intervjuo uzanta DSM-kriteriojn. Inkluzivaj kriterioj ankaŭ postulis, ke ili havu unuagradan parencon, kiu estis alkoholulo. Subjektoj estis ekskluditaj se ili havis historion de drogmanio aŭ dependeco (krom alkoholo kaj nikotino). Ekskludaj kriterioj ankaŭ inkluzivis historion de psikiatria malsano (krom alkohol-dependeco) aŭ neŭrologia malsano, kuracaj kondiĉoj, kiuj povas ŝanĝi cerban funkcion (t.e., kardiovaskulajn, endokrinologiajn, onkologiajn aŭ aŭtoimunajn malsanojn), aktuala uzo de preskribitaj aŭ senreceptaj medikamentoj , kaj / aŭ kaptraŭmato kun perdo de konscio> 30 min. Ĉiuj subjektoj havis Hamilton-timon (Hamilton, NENIU) kaj Hamilton-depresio (Hamilton, NENIU) poentaroj <19 kaj devis esti deteninta trinki alkoholon almenaŭ 30 d antaŭ la studo. Kontroloj estis varbitaj de reklamoj en lokaj ĵurnaloj; ekskludaj kriterioj krom ricevaĵo por alkoholdependeco aŭ misuzo estis la samaj kiel por alkoholuloj. Krome, kontrolpersonoj estis ekskluditaj se ili havis genealogion de alkoholismo. Ĉiuj subjektoj havis fizikan, psikiatrian kaj neŭrologian ekzamenon. Drogekranoj estis faritaj en la tagoj de la PET-studoj por ekskludi la uzon de psikoaktivaj drogoj. Subjektoj estis instrukciitaj ĉesi ajnan senreceptan medikamenton 2 semajnojn antaŭ la PET-skanado, kaj kontroloj ricevis instrukciojn deteni sin de trinki alkoholon la semajnon antaŭ la PET-skanado. Manĝaĵoj kaj trinkaĵoj (krom akvo) estis ĉesigitaj almenaŭ 4 h antaŭe kaj cigaredoj ĉesis almenaŭ 2 h antaŭ la studo. Ĉi tiu studo estis aprobita de la Institucia Revizia Estraro ĉe Nacia Laboratorio Brookhaven, kaj skriba informita konsento estis ricevita de ĉiuj temoj.
Demografiaj kaj klinikaj trajtoj de kontroloj kaj alkoholaj subjektoj
Kondutaj kaj kardiovaskulaj mezuroj.
Subjektivaj rangigoj (1-10) por drogaj efikoj estis registritaj antaŭe kaj 27 min post placebo aŭ MP-administrado (Wang et al., 1997). Ĉi tiuj mem-raportoj pri drogaj efikoj montriĝis fidindaj kaj konsekvencaj laŭ studoj (Fischman kaj Foltin, 1991). Koro ritmo kaj sangopremo estis kontrolitaj antaŭ kaj periode post placebo aŭ MP-administrado.
Skanadoj.
PET-studoj estis faritaj kun tomografo Siemens (Iselin, NJ) HR + (rezolucio, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm plenplena duon-maksimumo) en tridimensia reĝimo. Ĉiuj subjektoj kompletigis du skanojn faritajn per [11C] raclopride, kaj 19 de la kontroloj kaj 19 de la alkoholuloj kompletigis trian skanadon faritan kun FDG. La skanoj finiĝis dum periodo de 2 d, kaj la ordo estis hazarda. Metodoj estis eldonitaj por [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a) kaj por FDG (Wang et al., 1993). Por la [11C] raclopridaj skanadoj, unu el la du skanadoj estis farita post intravena placebo (3 cc de sala), kaj la alia estis farita post intravena MP (0.5 mg / kg), kiuj estis donitaj 1 min antaŭe [11C] racloprida injekto. La studo estis unu-blinda interkruciĝo. Dinamikaj scanoj komenciĝis tuj post injekto de 4-10 mCi de [11C] raclopride (specifa aktiveco, 0.5 – 1.5 Ci / μm fine de bombado) kaj estis akiritaj dum 54 entute. Arteria sango estis akirita dum la tuta proceduro por mezuri la koncentriĝon de neŝanĝita [11C] racloprido en plasmo kiel priskribite antaŭe (Volkow et al., 1993a). Por FDG, la mezuroj estis faritaj ĉe bazaj kondiĉoj (sen stimulo), kaj 20-mina elsendoskanado komenciĝis 35 min post injekto de 4-6 mCi de FDG, kaj arteria sango estis uzata por mezuri FDG en plasmo. Dum la konsumado, subjektoj restis kuŝitaj kun okuloj malfermitaj en malhele lumigita ĉambro, kaj bruo estis minimumigita. Metabolaj indicoj estis kalkulitaj per etendaĵo de la modelo de Sokoloff (Phelps et al., 1979).
Analizo de bildoj.
Por la [11C] raclopridaj bildoj, regionoj de intereso (ROI) estis akiritaj rekte de la [11C] raclopridaj bildoj kiel priskribite antaŭe (Volkow et al., 1994a). Mallonge, ni elektis la ROI sur sumigitaj bildoj (dinamikaj bildoj prenitaj de 10 al 54 min), kiuj estis reslokigitaj laŭ la interkomunuma ebeno, el kiu ni elektis regionojn en kaŭdato (CDT), putamen (PUT), ventral striatum (VS), kaj cerebelon. . Ĉi tiuj regionoj tiam estis projektitaj al la dinamikaj skaniloj por akiri koncentriĝojn de C-11 kontraŭ tempo, kiuj estis uzataj por kalkuli la K1 (konstanta transporto de plasmo ĝis histo) kaj la distribua volumo (DV), kiu respondas al la ekvilibra mezurado de la rilatumo de histo-koncentriĝo al plasma koncentriĝo en CDT, PUT, kaj VS uzante grafikan analizo-teknikon por reverteblaj sistemoj (Logan et al., 1990). La rilatumo de la DV en striato kun tiu en cerebelo, kiu korespondas al Bmaks′ /Kd′ + 1 (Kd'Kaj Bmaks'Estas efikaj en vivo konstantaj en ĉeesto de endogena neurotransmisilo kaj nespecifaj ligoj), estis uzata kiel takso de D2/D3 ricevilo de riceviloj (Logan et al., 1990). La efikoj de MP sur [11C] raclopride-ligado estis kvantigitaj kiel procenta ŝanĝo en Bmaks′ /Kd′ De placebo (dependa variablo).
Por la metabolaj bildoj, ni ĉerpis ROI uzante aŭtomatan eltiran metodon kiel priskribitan antaŭe kaj samplan (1) a priori-identigitajn antaŭfrontalajn regionojn [orbitofrontal cortex (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal], ĉar studoj preklinikaj montris ke ili reguligas liberigon de DA; (2) striktaj regionoj (CDT, PUT, VS), ĉar ĉi tiuj estas ĉefaj celoj de DA-fina stacioj; (3) limuzaj regionoj (amigdala, hipokampo, insula), ĉar ili ankaŭ estas celoj de DA-fina stacioj; kaj (4) talamaj, tempaj, parietaj, okcipitalaj kaj cerebelaj regionoj, kiujn ni traktis kiel regionojn de kontrolo (Volkow et al., 2006). Mallonge, ni unue mapis la metabolajn bildojn en la norman cerban spacon MNI (Montreal Neurological Institute) por forigi variaĵojn inter la cerboj de individuoj. Por plenumi la ROI-kalkulojn, ni produktis mapon, kiu kovris ĉiujn respondajn vokselojn por donita regiono sekvante la koordinatojn en la programaro Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) en la FDG-PET-bildon.
Statistika analizo.
La efikoj de MP sur K1 kaj sur D2/D3 ricevilo de riceviloj (Bmaks′ /Kd′) Kaj la diferencoj inter la grupoj en la bazo kaj en respondo al MP estis taksitaj per ANOVA kun unu inter-temo faktoro (kontrolo kontraŭ alkoholuloj) kaj unu ene-subjekta faktoro (placebo vs MP). Post hoc t testoj estis uzataj por determini kiuj el la kondiĉoj malsamis. Taksi la asocion inter MP-induktitaj ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd′ (Dependa variablo) en CDT, PUT, kaj VS kaj regiona cerba metabolo, ni realigis Pearson-produktan momentan korelacia analizon pri la metabolaj mezuroj. Testi la tri ĉefajn hipotezojn de la studo (1), ke en kontroloj sed ne en alkoholaj metaboloj en antaŭfrontaj regionoj [CG, OFC, kaj dorsolateral prefrontal-kortekso (DLPFC)] estus asociita kun ŝanĝoj induktitaj de MP en Bmaks′ /Kd′ (Dependa variablo), (2) kiun MP induktis ŝanĝojn Bmaks′ /Kd′ Estus malpli granda en alkoholuloj ol kontroloj, kaj (3) kiu ŝanĝiĝas Bmaks′ /Kd′ En VS estus asociita kun la rekompencaj efikoj de MP kaj do taksoj por "ŝatado de drogoj" kaj "altaj" estus pli malaltaj en alkoholuloj ol kontroloj, ni fiksas la signifan nivelon ĉe p <0.05. Por la esplora analizo taksi korelaciojn inter ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd′ (Dependa variablo) kaj metabolo en la 11 ROIoj kiuj ne estis priori difinitaj, ni fiksas signifon ĉe p <0.005. Por konfirmi, ke la korelacioj reflektis regionan agadon anstataŭ ĝeneralan absolutan metabolan agadon, ni ankaŭ taksis la korelaciojn pri la normaligitaj regionaj metabolaj mezuroj (regiona metabolo / tutcerba absoluta metabolo). Diferencoj pri la korelacioj inter la grupoj estis provitaj per ĝenerala testo de koincidoj por la regresoj.
Ĉar en antaŭaj studoj ni vidis korelacion inter bazaj mezuroj de D2/D3 receptoro havebleco kaj prefrontal metabolo en kokaino kaj metamfetamineco (Volkow et al., 1993b, 2001), ni ankaŭ taksis ĉi tiujn korelaciojn por determini ĉu simila asocio okazis ĉe alkoholaj subjektoj (signifo estis agordita ĉe p <0.05).
rezultoj
Plasma koncentriĝoj de MP
Plasma koncentriĝoj (en nanogramoj po milimetro) ne diferencis inter kontroloj kaj alkoholaj subjektoj ĉe 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16, respektive), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12), aŭ 45 min (65 ± XNUM) vs 15 ± 59). La koncentriĝo de plasmaj MP ne korelaciis kun ŝanĝoj en induktita de MP Bmaks′ /Kd'
Kondutaj respondoj al parlamentano
En ambaŭ grupoj, MP signife (p <0.005) pliigis dudekopojn pri memraportoj pri sento de drogoj, alta, maltrankvilo, stimulita, drogo bona, drogŝato, malŝato de drogo, deziro de alkoholo kaj deziro de tabako (tablo 2). La interaga efiko estis signifa por la plejmulto de la mem-raportoj pri drogaj efikoj (krom maltrankvilo kaj deziro al alkoholo) (tablo 2). Post hoc t testoj rivelis ke MP-efikoj estis signife pli grandaj en kontroloj ol en alkoholuloj por alta (p <0.003), stimulita (p <0.003), sentu drogon (p <0.004), drogo bona (p <0.04), kaj ŝato de drogoj (p <0.04) kaj estis pli grandaj en alkoholuloj pro deziro je tabako (p <0.002) kaj narkotaĵo de drogoj (p <0.05).
Kondutaj efikoj de intravena MP en kontroloj kaj alkoholaj subjektoj kaj F valoroj por la faktoraj ripetitaj ANOVA por la grupo, drogo kaj interagaj efikoj
MP kreskis kora ritmo kaj sistola kaj diastola sangopremo, kaj ĉi tiuj efikoj ne diferencis inter grupoj (datumoj ne montritaj).
Mezuroj de DA D2/D3 havebleco de riceviloj ĉe bazlinio (placebo)
Ĉe baseline, ne estis diferencoj en K1 inter grupoj en cerebelo, CDT, PUT, aŭ VS (tablo 3). En kontrasto, D2/D3 ricevilo de riceviloj (Bmaks′ /Kd′) Montris signifan grupan efikon en VS (p <0.007) sed neniuj diferencoj en CDT kaj PUT. Post hoc t testo montris, ke VS D2/D3 receptoro havebleco estis signife pli malalta en alkoholuloj (p <0.05) (tablo 3).
Mezuroj por K1 kaj Bmaks′ /Kd' por la [11C] raclopridaj bildoj por kontroloj kaj por alkoholaj subjektoj por la placebo (PL) kaj MP-kondiĉoj, kune kun la p valoroj por la ANOVA-rezultoj por la grupaj, drogaj kaj interagaj efikoj
Mezuroj de DA D2/D3 havebleco de ricevilo post MP (DA ŝanĝoj)
ANOVA sur la K1 mezuroj malkaŝis, ke nek la drogo nek la interagaj efikoj estis signifaj en CDT, PUT, VS, aŭ cerebelo, kio indikas ke MP ne ŝanĝis radiotracer-liveradon kaj ke ne estis diferencoj inter grupoj (tablo 3).
MP malpliiĝis Bmaks′ /Kd′, Kaj la ANOVA malkaŝis signifan drogan efikon en KD (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001), kaj VS (F = 41; p <0.001), kiu indikas tion Bmaks′ /Kd′ Estis reduktita signife de MP en ambaŭ grupoj (vidu Figo. 2, tablo 3). La interaga efiko estis signifa por PUT (F = 5.5; p <0.03) kaj VS (F = 13; p <0.001), kiu indikas, ke la respondoj en ĉi tiuj regionoj diferencis inter grupoj. La post hoc t testo rivelis ke la reduktoj kun MP estis signife pli malgrandaj en alkoholuloj en PUT (kontroloj, 21% vs alkoholuloj, 11%; p <0.03) kaj VS (kontroloj, 27% kontraŭ alkoholuloj, 8%; p <0.002) (Figo. 1, tablo 3).
Mezumo por la bildoj DV (DVR) por [11C] raclopride por la kontroloj (n = 20) kaj la alkoholuloj (n = 20) ĉe la nivelo de striatumo post placebo kaj post MP. Rimarku la malpliiĝon de specifa ligado (DV-proporcioj) kun MP kaj la mildigita respondo al MP en alkoholaj subjektoj kompare kun la kontroloj.
Por taksi ĉu la pli malgrandaj ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd′ (PUT kaj VS) en alkoholuloj ol en kontroloj reflektis ilian pli grandan nombron da fumantoj, ni komparis la fumantojn de la nefumantoj aparte por ĉiu grupo kaj montris jenon: (1) la kontrolojn, kiuj fumis (n = 3) havis similajn ŝanĝojn ol tiuj, kiuj ne faris (n = 17) en PUT (20 vs 21%, respektive) kaj VS (35 vs 26%, respektive); kaj (2) la alkoholuloj, kiuj fumis (n = 16) havis similajn ŝanĝojn ol tiuj, kiuj ne faris (n = 4) en PUT (11 vs 12%, respektive) kaj VS (8 vs 6%, respektive).
Kvankam la specimenoj estas tro malgrandaj por doni konkludajn rezultojn, en neniu el ĉi tiuj komparoj estis la ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd′ Malpli grandaj ĉe fumantoj, kio sugestas, ke la pli malgrandaj ŝanĝoj de alkoholuloj ne estas atribueblaj nur al fumado.
Regiona cerba glukoza metabolo kaj korelacio kun MP-induktitaj ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd'Kaj kun bazaj mezuroj de D2 ricevilo de riceviloj
Nek tuta cerbo (kontroloj, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alkoholuloj, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) nek regiona metabolo diferencis inter grupoj (datumoj ne montritaj).
En kontroloj, MP-induktitaj ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd′ En VS estis negative korelaciitaj kun metabolo en OFC [la areo de Brodmann (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03), kaj insula (r = 0.63; p <0.005). (Figo. 2). Bmaks′ /Kd′ Ŝanĝoj en CDT kaj PUT estis nur korelaciitaj kun metabolo en CG (r > 0.51; p <0.03). Ĉe alkoholuloj, la korelacioj inter MP-induktitaj ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd'Kaj regiona metabolo ne estis signifaj (Figo. 2). Komparo de la regresaj deklivoj inter la grupoj rivelis, ke korelacioj diferencis signife en OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05), kaj insula (z = 2.6; p <0.01).
Regresaj deklivoj inter procentaj ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd′ (Dependa variablo) en VS kaj absoluta regiona cerba metabola aktiveco en OFC (BA 11), antaŭa CG (BA 32), kaj DLPFC (BA 9) en kontroloj (plenaj rondoj) kaj en alkoholuloj (malfermaj rondoj). Notu, ke procento malpliiĝas en la specifa ligado de [11C] raclopride (Bmaks′ /Kd′) Pripensas relativajn DA-pliiĝojn, kaj tiel la regreso transportas negativan korelacion: ju pli malalta la metabolo, des pli kreskas DA.
La korelacioj kun la normaligitaj metabolaj mezuroj (regiono / tuta cerba metabolo) estis signifaj nur por la ŝanĝoj inter Bmaks′ /Kd′ En VS kaj OFC (r = 0.62; p <0.006) en kontroloj sed ne en alkoholuloj (Figo. 3). Ĉi tiu korelacio diferencis signife inter la grupoj (z = 2.1; p <0.05).
La korelacioj kun baslinio Bmaks′ /Kd′ (D2 ricevebleco) kaj regiona metabolo estis signifaj por alkoholuloj sed ne kontroloj en CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; METI: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) kaj DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; METI: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).
Korelacio inter MP-induktitaj ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd'Kaj ĝiaj kondutaj efikoj kaj historioj pri trinkado kaj fumado
Ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd′ En VS korelaciita kun alta (r = 0.40; p <0.01), drogo bona (r = 0.33; p <0.05), feliĉa (r = 0.33; p <0.05), maltrankvilo (r = 0.38; p <0.02), kaj stimulita (r = 0.45; p <0.005); en PUT kun alta (r = 0.32; p <0.05), drogo bona (r = 0.34; p <0.05), kaj stimulita (r = 0.46; p <0.005); kaj en CDT kun stimulita (r = 0.32; p <0.05).
Regresaj deklivoj inter procentaj ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd′ (Dependa variablo) en VS kaj normaligita metabola aktiveco en OFC (tuta cerbo) en kontroloj (plenaj rondoj) kaj en alkoholuloj (malfermaj rondoj).
Nek historioj pri alkoholo nek fumado korelaciis kun ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd'Kiam ĉiuj alkoholuloj estis inkluditaj. Tamen, kiam nur la alkoholuloj, kiuj fumis, estis analizitaj, estis signifa korelacio inter ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd'Kaj jaroj de fumado (PUT: r = 0.73, p <0.002) kaj aĝo ĉe komencado de fumado (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).
diskuto
Antaŭfrontalregulado de MP-induktita DA ŝanĝoj en kontroloj sed ne en alkoholuloj
En kontroloj, ni montras negativan asocion inter absoluta metabola aktiveco en antaŭfrostaj regionoj (OFC, CG, DLPFC) kaj ŝanĝoj induktitaj de MP en Bmaks′ /Kd′ (Takso de DA ŝanĝoj) en VS kaj PUT. Plie, ĉi tiu korelacio restis en la OFC post normaligo por tuta cerba metabola agado indikante, ke almenaŭ en OFC, ĝi estas regiona specifaĵo. Ĉi tiu trovo konformas al preklinikaj studoj dokumentantaj antaŭfrontalan reguladon de DA-ĉeloj en VTA kaj de liberigo de DA en NAc (Gariano kaj Groves, 1988; Murase et al., 1993).
Kontraste kun alkoholuloj, metabolo en antaŭfrontaj regionoj ne estis korelaciita kun DA-ŝanĝoj (kiel taksite per ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd′) Ĉi tio sugestas, ke en alkoholuloj, regulado de DA-ĉela aktiveco de prefrontalaj efluktoj estas interrompita kaj ke ilia malpliigita DA-ĉela aktiveco povas reprezenti perdon de prefrontalregulado de DA-mezolimbaj vojoj. Unu el la ĉefaj enigaĵoj al DA-ĉeloj en VTA estas glutamatergaj elfluoj de la antaŭfronta kortekso (Carr kaj Sesack, 2000), kaj estas kreskantaj evidentoj, ke ili ludas gravan rolon en toksomanio (Kalivas kaj Volkow, 2005). Antaŭklinikaj studoj ankaŭ montris, ke la influo de la prefrontal-kortekso sur regulado de kondutoj malpliiĝas kun kronika administrado de drogoj kontribuante al la perdo de kontrolo en toksomanio (Homayoun kaj Moghaddam, 2006). Plie, interrompo de OFC (regiono implikita kun saga atribuo, kies interrompo estas asociita kun deviga konduto) kaj de CG (regiono implikita kun inhiba kontrolo, kies interrompo estas asociita kun impulsemo) estas konsiderata kiel centra en la procezo de toksomanio (Volkow et al., 2003).
La esplora analizo malkaŝis, ke en kontroloj, DA-ŝanĝoj en VS ankaŭ estis korelaciitaj kun metabolo en insuleto. La insularo estas unu el la kortikaj regionoj kun la plej densa DA-rivelado (Gaspar et al., 1989), kaj lastatempa studo raportanta, ke damaĝo al la dekstra insulo estis ligita kun bruska fumado ĉesigi sian gravecon en toksomanio (Naqvi et al., 2007).
Malpliiĝis DA-liberigo en alkoholaj subjektoj
En alkoholuloj, MP induktis multe pli malgrandajn DA-pliiĝojn en VS kaj PUT ol en kontroloj. MP estas DAT-blokanto, kaj por donita nivelo de DAT-blokado, DA-ŝanĝoj reflektas la kvanton de spontanea DA liberigita (Volkow et al., 1999). Ĉar la koncentriĝo de MP en plasmo, kiu ne diferencis inter grupoj, antaŭdiras la nivelojn de DAT-blokado (Volkow et al., 1998, 1999), la malakra respondo al MP sugestas, ke alkoholuloj havas pli malaltan liberigon de DA ol kontroloj. La malkreskoj estis plej akcentitaj en VS (70% pli malalta ol kontroloj), kiu konfirmas antaŭajn trovojn de malpliigitaj DA kreskoj en VS post amfetamino en alkoholuloj (50% pli malalta ol kontroloj) (Martinez et al., 2005). Ĉi tiuj trovoj ankaŭ konsentas pri preklinikaj studoj montrantaj profundajn reduktojn en pafo de ĉeloj DA (Diana kaj aliaj, 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) en VTA kaj malpliiĝis DA en NAc (Weiss et al., 1996) post retiro de kronika alkoholo. Malpliiĝanta reaktiveco de la vojo de DA VTA-akciuloj en alkoholuloj povus endanĝerigi ilin konsumante grandajn kvantojn da alkoholo por kompensi ĉi tiun deficiton. Efektive, akra administrado de alkoholo restarigas la agadon de VTA DA-ĉeloj en bestoj traktataj kronike kun alkoholo (Diana kaj aliaj, 1996; Weiss et al., 1996).
Alkoholuloj ankaŭ montris senintencajn MP-induktitajn DA pliiĝojn en PUT (47% pli malalta ol en kontroloj). Ĉi tio plej probable reflektas implikiĝon de DA-ĉeloj en substantia nigra, kiuj projektas PUT kaj estas implicitaj en motora konduto. DA deficitoj en PUT povus klarigi la pli grandan vundeblecon por ekstrapiramidaj motor simptomoj en alkoholuloj (Shen, 1984).
Antaŭaj studoj pri kokainaj misuzantoj ankaŭ dokumentis gravajn reduktojn en kresko de DA-induktita de MP (50% pli malalta ol kontroloj) (Volkow et al., 1997), kio sugestas, ke malpliigita DA-ĉela aktiveco povus reflekti oftan anormalecon en toksomanio.
Malpligrandigitaj plifortigaj respondoj al intravena MP en alkoholuloj
Subjektivaj rekompencaj respondoj al MP en alkoholuloj estis pli malaltaj ol en kontroloj. La fakto ke ĉi tiuj subjektivaj efikoj de MP estis asociitaj kun DA pliigoj en VS sugestas, ke la malpacaj plifortigaj respondoj al MP reflektas malpliiĝan VTA-ĉelan aktivecon de DA. En la mezuro, ke VTA DA-ĉeloj, parte per sia projekcio al NAc, estas implikitaj en modulado de la plifortigaj respondoj al nuligaj plifortigiloj malpliigita aktiveco de ĉeloj DA povus substreki la reduktitan sentemon al nealkoholaj rekompencoj en alkoholuloj (Wrase et al., 2007).
Komorbeco pri alkoholo / nikotino
En alkoholaj subjektoj, kiuj estis fumantoj, DA-ŝanĝoj de MP-induktita estis korelaciitaj kun siaj fumaj historioj. Ĉi tiu asocio povus reflekti oftajn adaptajn respondojn al alkoholo kaj tabako ĉar kronika nikotino ankaŭ malpliigas spontanean agadon de VTA DA-ĉeloj (Liu kaj Jin, 2004). Tamen, ĉar ŝanĝoj de DA ne diferencis inter alkoholaj fumantoj kaj nefumantoj nek inter kontrolaj fumantoj kaj nefumantoj, estas malverŝajne, ke la reduktoj de DA estas atribueblaj nur al fumado, sed povus reflekti oftajn vundeblecojn (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).
Baseline DA D2/D3 ricevilaj mezuroj
Baseline DA D2/D3 La havebleco de riceviloj estis pli malalta en alkoholuloj ol en kontroloj en VS, kiu konfirmas antaŭan bildadon (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) kaj postmortemo (Tupala et al., 2001, 2003) studoj.
Baseline D2/D3 La havebleco de riceviloj en la alkoholuloj (sed ne en kontroloj) estis asociita kun metabolo en CG kaj DLPFC. Ĉi tio kongruas kun antaŭaj trovoj pri kokaino kaj en misfamigaminoj kaj en subjektoj kun alta genetika risko de alkoholismo, ĉe kiuj ni ankaŭ raportis asocion inter baz-striatal D2/D3 disponebleco de receptoroj kaj antaŭfrontalaj metaboloj (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Tamen, ĝi kontrastas kun la korelacioj inter antaŭfrontalaj metaboloj kaj MP-induktitaj DA-ŝanĝoj, kiuj estis signifaj por kontroloj sed ne por alkoholuloj. Ĉi tio probable reflektas la fakton, ke ili respondas al malsamaj mezuroj de DA-neurotransmisio; ŝanĝoj en Bmaks′ /Kd'Reflektas liberigon de DA de neŭronoj DA, kiu estas funkcio de pafado de ĉeloj DA kaj estas modulata de prefrontalagado, dum D2/D3 La havebleco de receptoroj plejparte reflektas nivelojn de receptoroj, kiuj supozeble estas modulitaj de genetikaj kaj epigenetikaj faktoroj, sed, laŭ nia scio, ne de prefrontalagado. Tiel, la asocio inter bazlinio D2/D3 riceviloj verŝajne reflektas dopaminergian moduladon de antaŭfrostaj kortikaj regionoj (Oades kaj Halliday, 1987). Efektive, en alkoholuloj, reduktoj en D2R-havebleco en VS estis montritaj asociitaj kun alkoholaj avidaj severecoj kaj kun pli granda indico de indico de la mez-prefrontal-kortekso kaj antaŭa CG kiel taksita kun funkcia magneta resonanca bildigo (Heinz et al., 2004).
Basa regiona cerba glukoza metabolo
En ĉi tiu studo, ni ne montris diferencojn en cerba glukoza metabolo (inkluzive frontan kortekson) inter kontroloj kaj alkoholuloj. Ĉi tio diferencas de antaŭaj studoj, kiuj montris reduktojn de frontala metabolo en alkoholuloj (por revizio, vidu Wang et al., 1998). Tamen, ĉar reduktoj en cerba metabolo resaniĝas signife en 2-4-semajnoj da sentoksiĝo (precipe en fronta kortekso) (Volkow et al., 1994b), malsukceso vidi reduktojn en niaj subjektoj povus reflekti la fakton, ke ili retiriĝis de alkoholo almenaŭ 30 d antaŭ la studo.
Limigoj
Unue, ĉar [18F] FDG, havas duonvivon de 120 min, ne eblis fari la [11C] racloprido mezuras en la sama tago (10 h necesas inter injektoj). Tamen, ĉar basaj regionaj cerbaj metabolaj mezuroj kaj mezuroj de MP-induktitaj DA-ŝanĝoj estas stabilaj kiam subjektoj estas provitaj en apartaj tagoj (Wang et al., 1999a,b), la korelacioj verŝajne estis similaj se eblus testi ilin en la sama tago.
Due, la korelacioj kun CG, DLPFC, kaj insuleto ne estis signifaj kiam aktiveco normaligis al tuta cerba metabolo, do en ĉi tiuj regionoj la asocioj devas esti konsiderataj kiel antaŭparolaj. Ankaŭ, korelacioj ne nepre implikas kaŭzajn asociojn nek ili direktas direkteblecon kaj tial ni ne povas ekskludi, ke la asocio anstataŭ reflekti prefrontalan reguligon de liberigo de DA reflektas DA-moduladon de antaŭfrontaj regionoj.
Tria, reduktita bazlinio D2/D3 receptoro havebleco kiam mezurita kun [11C] raclopride povus reflekti ĉu malaltajn receptor-nivelojn aŭ pliigitan liberigon de DA (Gjedde et al. 2005). Tamen, la fakto, ke alkoholuloj, donitaj MP, montris reduktitan liberigon de DA indikas, ke malaltaj bazaj mezuroj de D2/D3 La havebleco de riceviloj en la alkoholuloj reflektas, kiel antaŭe raportitaj de postmortemaj studoj (Tupala et al., 2003), malaltaj niveloj de D2 riceviloj.
Finfine fumado estas konfuzo, sed ĉar ∼90% de alkoholuloj fumas (Batel et al., 1995), niaj trovoj klinike rilatas al la plimulto de alkoholuloj.
konkludo
Ĉi tiuj rezultoj konformas al la hipotezo de perdo de la prefrontal-modulado de DA-ĉela agado en alkoholuloj kaj de profundaj malkreskoj en DA-agado en ĉi tiuj subjektoj. La rilato inter la malkuraĝa DA kresko de VS kaj la reduktitaj rekompencaj respondoj al MP sugestas, ke AN-anormalecoj povas subesti la anhedonion spertitan de alkoholuloj kaj povas kontribui al ilia risko por alkohola misuzo kiel mekanismo por kompensi ĉi tiun deficiton. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke intervenoj por restarigi antaŭfrontalan reguladon kaj la deficiton de DA povus esti terapie utilaj en alkoholuloj.
Piednotoj
- Ricevita Julio 25, 2007.
- Revizio ricevita Oktobro 2, 2007.
- akceptita Oktobro 2, 2007.
Ĉi tiu laboro estis subtenita parte de la Intramural Esplora Programo de la Nacia Institutoj de Sano - Nacia Instituto pri Alkoholismo kaj Alkoholo, de la Fako de Energio (Oficejo de Biologia kaj Mediaj Esploroj, kontrakto DE-AC01-76CH00016), kaj de Nacia Instituto de Mensa Sano Grant MH66961-02. Ni dankas Donald Warner pro PET-operacioj; David Schlyer kaj Michael Schueller por operacioj de ciklotronoj; David Alexoff kaj Paul Vaska por kontrolo de kvalito de PET-mezuroj; Colleen Shea, Lisa Muench, kaj Youwen Xu por radiotracer-sintezo; Pauline Carter por flegado; Karen Apelskog por protokola kunordigo; kaj Linda Thomas por redakcia helpo.
- Korespondado estu adresita al D-ro Nora D. Volkow, Nacia Instituto pri Drogaj Misuzoj, Administra Bulvardo 6001, Ĉambro 5274, Bethesda, MD 20892. [retpoŝte protektita]
- Kopirajto © 2007 Society for Neuroscience 0270-6474 / 07 / 2712700-07 $ 15.00 / 0
Referencoj
;
