KOMENTOJ: Delta FosB estas unu el la ĉefaj molekuloj de toksomanio. Ĝi leviĝas, aŭ amasiĝas, dum toksomanio, plifortigante kutimigan konduton kaj remetadon de la cerbo. Ĝi pliiĝas, ĉu la toksomanio estas kemia aŭ kondutisma. Ĉi tiu studo montras, ke ĝi amasiĝas dum seksa agado kaj konsumado de sukero. Esploristoj ankaŭ trovis, ke seksa agado pliigis la konsumon de sukero. Delta FosB povas esti implikita en unu toksomanio plifortigante alian toksomanion. La demando estas - kiel efikas "troa konsumo" de porno Delta FosB? Ĉar dopamino ekfrapas en DeltaFosB, ĉio dependas de via cerbo.
Plena Studo: La Influo de ΔFosB en la Kerno Akumbens pri Natura Rekompenso-Konduto
J Neŭrosci. 2008 8 oktobro; 28 (41): 10272-10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, kaj Karolo A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Aŭtoro Notoj
Nuna adreso de DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, Universitato de Kalifornio, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Nuna adreso de TL Carle-Florenco: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Nuna adreso de DL Graham: Merck Laboratorioj, Boston, MA 02115.
Nuna adreso de TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Nuna adreso de EJ Nestler: Fako de Neŭroscienco, Medicina Lernejo Monto Sinajo, Novjorko, NY 10029.
abstrakta
La faktoro de transskribo deltaFosB (ΔFosB), induktita en kerno accumbens (NAc) per kronika ekspozicio al drogoj de misuzo, montris median sentivajn respondojn al ĉi tiuj drogoj. Tamen, malpli scias pri rolo por ΔFosB reguligi respondojn al naturaj rekompencoj. Ĉi tie, ni pruvas, ke du potencaj naturaj rekompencoj, sikosezaj trinkaĵoj kaj seksaj kondutoj, pliigas nivelojn de ΔFosB en la NAc. Ni tiam uzas viral-duonan genan translokigon por studi kiel tia ΔFosB-indukto influas kondutajn respondojn al ĉi tiuj naturaj rekompencoj. Ni pruvas, ke sobreexpremado de ΔFosB en la NAc pliigas sarosezonon kaj plibonigas aspektojn de seksa konduto. Krome, ni montras, ke bestoj kun antaŭa seksa sperto, kiuj montras pliigita ΔFosB-nivelojn, ankaŭ montras pliigon en sukerosa konsumo. Ĉi tiu verko sugestas, ke ΔFosB ne nur estas induktita en la NAC per drogoj de misuzo, sed ankaŭ per naturaj rekompencaj stimuloj. Aldone, niaj rezultoj montras, ke kronika ekspozicio al stimuloj, kiuj induktas ΔFosB en la NAc, povas pliigi konsumon de aliaj naturaj rekompencoj.
Enkonduko
ΔFosB, Frua familio-transskriba faktoro, estas truncata produkto de la fosB geno (Nakabeppu kaj Nathans, 1991). Ĝi estas esprimita ĉe relative malaltaj niveloj kompare kun aliaj Fos-familiaj proteinoj en respondo al akraj stimuloj, sed amasigas al altaj niveloj en cerbo post kronika stimulo pro ĝia unika stabileco (vidu Nestler, 2008). Ĉi tiu amasiĝo okazas en regiono-specifa maniero en respondo al multaj specoj de kronika stimulo, inkluzive de kronika administrado de drogoj de misuzoj, atakoj, antidepresaj drogoj, antipsicotaj drogoj, neŭronaj lezoj kaj pluraj tipoj de streso (por revizio, vidu Cenci, 2002; Nestler, 2008).
La funkciaj konsekvencoj de ΔFosB-indukto estas plej bone komprenitaj por drogoj de misuzoj, kiuj induktas la proteinon plej elstare en la kerno accumbens (NAc), respondo raportita por preskaŭ ĉiuj tipoj de drogoj de misuzo (vidu McDaid et al., 2006; Muller kaj Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). La NAC estas parto de la ventra striatumo kaj estas grava neurala substrato por la rekompencaj agoj de murditaj drogoj. Sekve, kreskanta evidenteco sugestas, ke ΔFosB-indukto en ĉi tiu regiono pliigas la sentivecon de besto al la rekompencaj efikoj de drogoj de misuzo kaj povas ankaŭ pliigi motivon por akiri ilin. Tiel, sobreexpremado de ΔFosB en la NAc kaŭzas bestojn evoluigi lokajn preferojn al kokaino aŭ al morfino, aŭ mem-administri kokainon, ĉe pli malaltaj drogaj dozoj, kaj plibonigi paŝon premantan kokainon en progresiva rilata paradigmaĵo (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).
Krom lia rolo en amaskomunikila rekompenco, la NAC estis implikita reguligi respondojn al naturaj rekompencoj, kaj lastatempa laboro sugestis rilaton inter naturaj rekompencoj kaj ΔFosB. Volontulara kurado montriĝis pliigi ΔFosB-nivelojn en la NAc, kaj sobreexpremado de ΔFosB en ĉi tiu cerba regiono kaŭzas konstantan kreskon en kurado kiu daŭras dum kelkaj semajnoj kompare al kontrolo de bestoj kies kurantaj altebenaĵoj super du semajnoj (Werme et al., 2002). Simile, alta grasa dieto indikas ΔFosB en la NAc (Teegarden kaj Bale, 2007), dum ΔFosB sobreexpremado en ĉi tiu regiono pliigas instrumentan respondon por manĝaĵo rekompenco (Olausson et al., 2006). Aldone, la fosB geno estas implikita en patrina konduto (Brown et al., 1996). Tamen, malmultaj informoj estas haveblaj sur la rilato inter ΔFosB kaj seksa konduto, unu el la plej fortaj naturaj rekompencoj. Aliflanke, malpli klara ankoraŭ estas la ebla partopreno de ΔFosB en pli kompreneblaj, eĉ "adictivaj" modeloj de natura rekompenco. Ekzemple, pluraj raportoj pruvis aspekton simila al toksomanio en sarosezaj iniciataj paradigmoj (Avena et al., 2008).
Pligrandigi nian konon pri ΔFosB-agado en naturaj rekompencaj kondutoj, ni enketis la indukon de ΔFosB en la NAc en sarkosa trinkaĵo kaj seksa konduto-modeloj. Ni ankaŭ determinis kiel sobreexpremado de ΔFosB en la NAc modifas kondutajn respondojn al ĉi tiuj naturaj rekompencoj, kaj se antaŭa ekspono al unu natura rekompenco povas plibonigi aliajn naturajn rekompencajn kondutojn.
Materialoj kaj metodoj
Ĉiuj bestoj de proceduroj estis aprobitaj de la Institucia Besto kaj Uzo Komitato de UT Sudokcidenta Medicina Centro.
Seksa konduto
Seksperfortitaj virseksaj radoj de Sprague-Dawley (Charles River, Houston, TX) estis generitaj per permesado al ili kunigi receptivajn inojn ĝis eyakulado, proksimume 1-2 fojojn por semajno por 8-10-semajnoj por tuta 14-sesioj. Seksa konduto estis taksita kiel priskribita (Barrot et al., 2005). Kontrolaj viroj estis generitaj per ekspozicio al la sama areno kaj bedding, por la sama kvanto da tempo, kiel spertaj maskloj. Inoj neniam estis enkondukitaj al la areno kun ĉi tiuj regulaj viroj. En aparta eksperimento, plua eksperimenta grupo estis generita: viroj estis enkondukitaj al hormono-traktata ino kiu ankoraŭ ne eniris estrosa. Ĉi tiuj maskloj provis montojn kaj intrompiojn, tamen ĉar virinoj estis ne-akceptema, seksa konduto ne estis atingita en ĉi tiu grupo. Dek ok horo post la lasta sesio, bestoj estis perfortitaj aŭ senkapitigitaj kaj cerboj estis portitaj por ŝtofo. Por alia grupo de bestoj, proksimume 5 tagojn post la 14th sesio, sukerose prefero estis testita kiel priskribita sube. Vidu Suplementaj Metodoj por pliaj detaloj.
Konsumo de cukro
En la unua eksperimento (Figuro 1a), ratoj ricevis senliman aliron al du boteloj da akvo por 2 tagoj, sekvitaj de unu botelo ĉiu akvo kaj sukeroseo por 2 tagoj ĉe ĉiu pliiĝanta sukerosa koncentriĝo (0.125 al 50%). 6-taga periodo de du boteloj da akvo nur sekvis, tiam du tagojn da unu botelo da akvo kaj botelo de 0.125% sakaro. En la dua eksperimento (Figuro 1b-c, figuro 2), ratoj ricevis senliman aliron al unu botelo ĉiu el akvo kaj 10-% sucrose por 10-tagoj. Kontroli bestojn nur ricevis du botelojn da akvo. Bestoj estis kunpremitaj aŭ rapide senkapitigitaj kaj cerboj estis kolektitaj por ŝtofo.
Provo de du boteloj
Du-botelo elekta paradigma estis farita kiel antaŭe priskribita (Barrot et al., 2002). Antaŭ la kirurgio, por kontroli por eblaj individuaj diferencoj, bestoj estis antaŭprobitaj dum la unua 30-min de la malluma fazo por du-botelo-elektra proceduro inter akvo kaj 1-% sucrose. Tri semajnoj post viral-translokigita geno-translokigo (vidu sube) kaj antaŭ ajna alia plia konduto, la bestoj donitaj nur akvon estis provitaj por 30-min du-botella elekto-proceduro inter akvo kaj la 1-% sukerosa solvo.
Sekse spertaj kaj kontrolaj bestoj ne havis antaŭproponan proceduron antaŭ seksa konduto. Kvin tagojn post la 14-a sesio de seksa (aŭ kontrolo) konduto, bestoj ricevis du-botelon elektitan teston inter akvo kaj 1% sukerose solvo dum la unua 30-min de ilia malhela lumo-ciklo. Separitaj grupoj de sekse spertaj kaj kontrolaj bestoj estis uzataj por mezuri ΔFosB-nivelojn post seksa konduto kaj por studi la efikon de seksa konduto sur sarosezo-prefero.
Okcidenta Blotado
La dispozicioj de NAC akiritaj per disección de punĉo estis analizitaj de Western blotting kiel antaŭe priskribis (Perrotti et al., 2004), uzanta kuniklon polyclonal anti-FosB-antikorpo (vidu Perrotti et al., 2004 por antikorpo-karakterizado) kaj monoclonala antikorpo al glicraldehido-3-fosfato dehidrogenasa (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, Usono), kiu funkciis kiel kontrolo-proteino. ΔFosB-proteaj niveloj estis normigitaj al GAPDH, kaj eksperimentaj kaj kontrolaj specimenoj komparis. Vidu Suplementaj Metodoj por pliaj detaloj.
Immunohistoĥemio
Bestoj estis konfuzitaj kaj cerbaj ŝtofoj estis traktataj per publikaj metodoj de immunohistokemio (Perrotti et al., 2005). Ekde la lasta ekspozicio al rekompencaj stimuloj okazis 18-24 hrs antaŭ analizo, ni konsideras ĉiujn Fosun-similan inmunorektivecon, detektita per pan-FosB-antikorpo (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, Usono) por reflekti ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Vidu Suplementaj Metodoj por pliaj detaloj.
Viral-Mediated Gene Transfer
Kirurgio estis farita sur maskloj Sprague-Dawley maskloj. La vectores de virus adeno-asociitaj (AAV) estis injektitaj bilateralmente, 1.5 μl por flanko, en la NAc kiel antaŭe priskribis (Barrot et al., 2005). Ĝusta lokigo estis kontrolita post eksperimentoj sur 40-μ-cresil-violaj makulitaj sekcioj. Vectoroj inkludis kontrolon esprimantan nur verda fluoreska proteino (GFP) (AAV-GFP) aŭ AAV esprimanta sovaĝa ΔFosB kaj GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Bazita sur la tempo-kurso de transgena esprimo ene de la NAc, bestoj estis provitaj por konduto 3-4 semajnoj post injekto de AAV-vektoroj, kiam transgene esprimo estas maksimuma (Zachariou et al., 2006). Vidu Suplementaj Metodoj por pliaj detaloj.
Statistika analizo
Signifo estis mezurita per du-faktoraj ripetaj mezuraj ANOVA-oj kaj studaj t-testoj, kiuj estis korektitaj, kie oni rimarkis multajn komparojn. Datumoj estas esprimitaj kiel rimedoj ± SEM. Statistika signifo estis difinita kiel * p <0.05.
rezultoj
Kronika ekspozicio al sarosazo induktas pliigitan sukerosecon kaj sensitigon-kiel konduton
Ni efektivigis du botelon eleganta paradigma en kiu la koncentriĝo de sucrose estis proksimume duobligita ĉiun du tagojn post 2 tagoj da du boteloj da akvo. La sukerosa koncentriĝo komenciĝis ĉe 0.125% kaj pliiĝis al 50%. Bestoj ne montris sarosezon prefere ĝis 0.25% sarosezo, kaj tiam trinkis pli da sacarosa ol akvo ĉe ĉiuj pli altaj koncentriĝoj. Komencante ĉe la 0.25-% koncentriĝo, bestoj trinkis pliiĝajn volumojn de sakarozo ĝis maksimuma sukerosa volumo estis atingita ĉe 5 kaj 10%. Je 20% kaj pli altaj, ili komencis malpliigi sian suktaron-volumon por subteni konstantajn nivelojn de totala sukerosa konsumo (Figuro 1a kaj inseto). Post ĉi tiu paradigmaĵo, bestoj nur eluzis 6-tagojn kun du boteloj da akvo, kaj tiam oni elektis XRUMX% de sukerosa botelo aŭ akvo dum du tagoj. Bestoj trinkis pli sarosezon ol akvo ĉe ĉi tiu koncentriĝo, kaj elmontris gravan sukezon-preferon kompare al la manko de prefero observita sur komenca ekspozicio al ĉi tiu juka koncentriĝo en la tago 0.125.
Pro tio ke maksimuma kapitalo estis atingita ĉe 10-% koncentriĝo, naivaj bestoj estis elektitaj inter unu botelo da akvo kaj unu botelo de 10-% sukerose por 10-tagoj kaj kompare kun grupo de kontrolo donita nur du botelojn da akvo. Sukarbaj bestoj konstruitaj al pli altaj niveloj de sukerosa ingesta tage 10 (Figuro 1b). Ili ankaŭ gajnis signife pli da pezo post daŭrigita sarosezaj ekspozicioj kompare al kontrolo de bestoj, kun la diferenco en pezo pliiĝanta super tempo (Figuro 1c).
Sukarina trinkaĵo pliigas ΔFosB-nivelojn en la NAc
Ni analizis ĉi tiujn bestojn sur la 10-% de sacarosa paradigma por niveloj de ΔFosB en la NAc per uzo de Western blotting (Figuro 2a) kaj imunohistoĥemio (Figuro 2b). Ambaŭ metodoj malkaŝis indukon de ΔFosB-proteino en ĉi tiu cerba regiono en sukero spertita kompare al kontrolo de bestoj. Pro tio ke la tuta sekvenca proteino de ΔFosB estas enhavita ene de la FosB de kompleta daŭro, la antikorpoj uzataj por detekti inmunoreactividad simile al FosB rekonas ambaŭ proteinojn (Perrotti et al., 2004, 2005). Tamen, okcidenta blotado rivelis, ke nur ΔFosB estis signife induktita per sakarozo. Ĉi tio indikas, ke la diferenco en signalo observita de immunohistoĥemio reprezentas ΔFosB. La pliigo observita en Figuro 2b Estis trovita en la NAc kerno kaj ŝelo, sed ne dorsa strio (ne montrita).
Seksa konduto pliigas ΔFosB-nivelojn en la NAc
Ni poste esploris la efikojn de kronika seksa konduto sur indukto de ΔFosB en la NAc. Seksaj spertaj viraj ratoj estis permesitaj senliman aliron kun akceptema ino ĝis eyakulado por 14-sesioj dum 8-10-semajno. Grave, la kontrolo de bestoj ne estis hejmaj kaĝoj-kontroloj, sed anstataŭe estis generitaj per similaj uzado dum temoj de provado kaj ekspozicio al la malferma kampo arena kaj litaĵo, en kiu koordinado okazis dum la sama tempo sed sen ekspozicio al akceptema ino, kontrolante olfaction kaj uzado de efikoj. Uzante Western blotting, ni trovis, ke seksa sperto signife pliigis nivelojn de ΔFosB kompare al la grupo de kontrolo (Figuro 2a), kun neniuj rimarkindaj niveloj de kompleta FosB observis. Konforme al ĉi tiuj datumoj, inmunohistoĥemio malkaŝis kreskon en ΔFosB-tangado en ambaŭ kernoj kaj ŝelo de la NAc (Figuro 2c), sed ne dorsa striatumo (ne montrita).
Por certigi, ke la kresko de ΔFosB observita en la sekse-spertaj bestoj ne estis pro socia interago aŭ iu alia ne-matinga rilata stimulo, ni generis ne-matingajn virseksojn, kiuj estis elmontritaj al hormon-traktitaj inoj, sed ne rajtas kopii. Ĉi tiuj maskloj ne montris diferencon en ΔFosB-niveloj komparitaj al aparta aro de olfaction-arena-kontrolo-bestoj (Fig. 2), sugestante ke ΔFosB-indukto okazas en respondo al seksa konduto kaj ne sociaj aŭ ne-kongruaj problemoj.
Superŝarĝo de ΔFosB en la NAc pliigas sarosezonon
Uzante viral-amasigitan sobreexpreman sistemon, kiu ebligas la stabilan esprimon de ΔFosB dum kelkaj semajnoj (Zachariou et al., 2006) (Figuro 3a), ni enketis la influon de pli altaj niveloj de ΔFosB, specife celante la NAc, sur sarosezaj trinka konduto (Figuro 3b). Ni unue certigis, ke ne estas diferencoj en baza konduto de sakarozo antaŭ kirurgio kun antaŭ-testo de sakarozo (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / grupo, p> 0.80 ). Tri semajnojn post operacio, kiam ΔFosB-esprimo estis stabila dum ~ 10 tagoj, bestoj ricevis postkirurgian sakarozan teston. La grupo AAV-ΔFosB trinkis signife pli da sakarozo ol la grupo de kontrolo AAV-GFP (Figuro 3b). Ne estis diferenco en la kvanto de akvokonsumado inter la du grupoj (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / grupo, p> 0.15), sugestante ke la efiko de ΔFosB estas specifa por sakarozo.
La sobreexpremado de ΔFosB en la NAc influas seksan konduton
Tuj poste, ni ekzamenis ĉu ΔFosB-sobreexpremado en la NAC reguligas seksan konduton de naivaj kaj spertaj bestoj. Kvankam ni ne trovis ajnajn diferencojn en parametroj de seksa konduto inter AAV-ΔFosB kaj -GFP traktataj spertaj bestoj (vidu Suplementa Tablo S1), sobreexpremado de ΔFosB en naivaj bestoj signife malpliigis la nombron de intrompioj necesaj por atingi eksakuladon por la unua seksa konduto sperto (Figuro 3c). Ankaŭ estis tendenco por malpliigo de la post-ejaculadora intervalo por la grupo ΔFosB sekvanta la unuan seksan sperton (Figuro 3c). Kontraŭe, neniu diferenco estis observita en latentoj por muntoj, intromisiones aŭ eksakulado en ĉu naivaj aŭ spertaj bestoj (vidu Suplementa Tablo S1). Simile, neniu diferenco estis observita pro la interrompo (numero de intromisiones / [numero de intromisiones + nombro da montoj]), kvankam ĉi tio povas esti pro la alta variabilidad en la nombro de montoj en ĉiu grupo.
Seksa sperto pliigas sukerosecon
Ĉar ni trovis kreskon en ΔFosB-niveloj en la NAc post kiam ambaŭ sukerose trinkas kaj seksa sperto, kaj ΔFosB-sobreexpremado influas kondutajn respondojn al ambaŭ rekompencoj, ĝi interesis esplori ĉu antaŭa ekspozicio al unu el la rekompencoj signife influis kondutajn respondojn al la alia. Antaŭ seksa sperto, naivaj bestoj estis hazarde atribuitaj al kontrolo aŭ seksaj kondiĉoj. Bestoj estis tiam elmontritaj al seksaj spertoj aŭ kontrolkondiĉoj, kiel priskribis antaŭe, super 8-10-semajnoj. Kvin tagojn post la lasta sekso-sesio, bestoj estis submetitaj al 30-min du botelon eleganta paradigma inter unu botelo da akvo kaj unu sucrose. Ni trovis, ke la sekse spertaj bestoj trinkis multe pli sukerose ol kontrolos (Figuro 3b). Neniu diferenco inter sekse spertaj kaj kontrolaj bestoj estis observata per akva ingestaĵo (Kontrolo: 1.21 ± 0.142 ml; Seksa Eksperto: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), sugestante ke la efiko estas specifa al sucrose.
diskuto
Ĉi tiu studo pontigas antaŭan breĉon en la literaturo klarigante la rolon de ΔFosB en naturaj rekompencaj kondutoj rilatigitaj al sekso kaj sakaro. Ni unue decidis ĉu ΔFosB amasigas en la NAC, kerna rekompenca cerba regiono, post kronika ekspozicio al naturaj rekompencoj. Grava karakterizaĵo de ĉi tiu verko donis al la bestoj elekton en sia konduto, laŭ analogio al drogoj de mem-administrado de drogoj. Ĉi tio estis certigi, ke ajna efiko sur ΔFosB-niveloj rilatigis al volontula konsumo de la rekompenco. La sarosazo-modelo (figuro 1) pruvas aspektojn de toksomanio simila al konduto kompare al aliaj sarkosa ingestaj modeloj: elekto inter rekompenco kaj kontrolo, renversita U-forma formo de kurba respondo, sentema respondo post forigo kaj troa ingestaĵo. Tlia modelo ankaŭ kaŭzas pliigon de pezo, ne videbla en aliaj modeloj kiel ekzemple ĉiutaga intermitenta sukero (Avena et al., 2008).
Niaj datumoj establas, por la unua fojo, ke du ŝlosilaj specoj de naturaj rekompencoj, sucrose kaj sekso, ambaŭ pliigas ΔFosB-nivelojn en la NAc. Ĉi tiuj pliigoj estis observitaj fare de okcidenta blotado kaj imunohistoĥemio; Uzanta ambaŭ metodojn asertas, ke la observita protekta produkto estas efektive ΔFosB kaj ne kompleta FosB, alia produkto de la fosB geno. La selectiva indukto de ΔFosB per sucrose kaj sekso estas simila al la selectiva indukto de ΔFosB en la NAc post kronika administrado de preskaŭ ĉiuj tipoj de drogoj de misuzo (vidu Enkonduko). Tamen, ĝi rimarkas ke la grado de inducción de ΔFosB en la NAC observita ĉi tie en respondo al naturaj rekompencoj estas pli malgranda kompare al tio, kio estas vidita por drogaj rekompencoj: sucrose drinkado kaj seksa konduto produktis 40-60-% pliigon en ΔFosB-niveloj en Kontrasto al la pluraj-indika indukto vidita kun multaj drogoj de misuzo (Perrotti et al., 2008).
La dua objektivo de ĉi tiu studo estis esplori la funkciajn konsekvencojn de ΔFosB-indukto en la NAC pri naturaj rekompencaj kondutoj. Granda parto de nia antaŭa laboro pri la influo ΔFosB pri droga rekompenco uzis mikroganajn musojn inducibles, kie ΔFosB-esprimo estas celita al la NAc kaj dorsa strio. Ĉi tiuj ΔFosB sobreexpremantaj musoj montras plibonigitajn kondutajn respondojn al kokainoj kaj opioj, same kiel pliigita ruliĝado kaj instrumenta respondo por manĝaĵo (vidu Enkonduko). En ĉi tiu studo, ni uzis pli lastatempe evoluigitan viral-amasigitan gener-sistemon-translokigon por stare sobreexpresi ΔFosB en celaj cerbaj regionoj de masklaj ratoj (Zachariou et al., 2006). Ni trovis ĉi tie, ke ΔFosB-sobreexpremado pliigis sukerosecon kiam komparis al kontrolo de bestoj, sen diferencoj en akva akcepto inter la du grupoj.
Ni ankaŭ esploris kiel ΔFosB influas seksan konduton. Ni pruvis, ke ΔFosB sobreexpremado en la NAc malpliigas la nombro da intrompoj necesaj por eksakulado en sekse naivaj bestoj. Ĉi tio ne korespondis kun aliaj diferencoj en naiva seksa konduto, inkluzive al ŝanĝoj en muntado, interrompo aŭ eŭaculado-latencoj. Krome, ΔFosB sobreexpremado ne influis ajnan aspekton de seksa konduto en sekse spertaj bestoj. La kapableco de manipulado en la NAC por influi seksan konduton ne surpriziĝas pro la kreskanta evidenteco, ke ĉi tiu cerbo rekompencas la regionon reguligas seksan kondutonr (Balfour et al., 2004; Hull kaj Dominguez, 2007). La ΔFosB-induktita malkresko en nombro de intrompioj povus reflekti pliboniĝon de seksa konduto, ĉar tiuj naivaj bestoj kun ΔFosB sobreexpremado en la NAc kondutas pli kiel spertaj bestoj. Ekzemple, en provoj de ripetita seksa sperto, bestoj postulas malpli intromisiones por atingi eksakuladon (Lumley kaj Hull, 1999). Krome, la tendenco por malkresko en la post-ejaculata intervalo (PEI) kun ΔFosB-sobreexpremado ankaŭ reflektas kondutojn observitajn en pli sekse motivitaj, spertaj maskloj (Kippin kaj van der Kooy, 2003). TOgether, Ĉi tiuj rezultoj sugestas ke ΔFosB sobreexpremado en naivaj bestoj povas faciligi seksan konduton farante naivajn bestojn similas pli spertajn aŭ sekse motivitajn bestojn. Aliflanke, ni ne observis gravan efikon de ΔFosB sobreexpremado sur sperta seksa konduto. Pli kompleksaj kondutnaj studoj pri seksa konduto (ekz., Kondiĉita loko-prefero) povas pli bone diskriminacii eblajn efikojn de ΔFosB.
Finfine ni esploris, kiel antaŭa ekspono al unu natura rekompenco influas kondutajn respondojn al alia. Specife, Ni determinis la efikon de antaŭa seksa sperto sur sukerosa ingestaĵo. Kvankam ambaŭ kontroloj kaj sekse spertaj bestoj montris fortan preferon por sukeroseco, La sekse spertaj bestoj trinkis multe pli da sucrose, sen ŝanĝo en konsumado de akvo. Ĉi tio estas interesa trovo, en ke ĝi sugestas, ke la antaŭa ekspozicio al unu rekompenco povas pliigi la rekompencan valoron de alia rekompenciga stimulo, kiel oni atendus, se partoparte dividita molekula (ekzemple, ΔFosB) rekompencus la sentivecon. Simila al ĉi tiu studo, virinaj hamstroj antaŭe elmontritaj al seksa konduto elmontris plibonigitan sentivecon al la kondutaj efikoj de kokaino (Bradley kaj Meisel, 2001). Ĉi tiuj trovoj subtenas la nocion de plasticidad ene de la rekompencaj cirkvitoj de la cerbo, ĉar la perceptita valoro de aktualaj rekompencoj estas konstruita sur pasintaj rekompencaj ekspozicioj.
En resumo, la laboro prezentita ĉi tie provizas evidentecon ke, krom drogoj de misuzo, naturaj rekompencoj induktas ΔFosB-nivelojn en la NAc. Same, sobreexpremado de ΔFosB en ĉi tiu cerba regiono reguligas kondutonajn respondojn de bestoj al naturaj rekompencoj kiel antaŭe observita por drogaj rekompencoj. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke ΔFosB ludas pli ĝeneralan rolon en la reguligo de rekompencaj mekanismoj, kaj povas helpi median la kruc-sentivecon observitan tra multaj specoj de drogoj kaj naturaj rekompencoj. Krome, niaj rezultoj levas la eblon, ke ΔFosB-indukto en la NAC rajtas mezuri ne nur ŝlosilajn aspektojn de drog-toksomanio, sed ankaŭ aspektojn de nomataj naturaj toksomanioj kun kompona konsumado de naturaj rekompencoj.
Suplementa Materialo
Suplementa Materialo
Tablo S1
Dankoj
Ĉi tiu laboro estis apogita de donacoj de la Nacia Mezlernejo de Mensa Sano kaj Nacia Mezlernejo pri Drogaj Misuzoj kaj de la Nacia Alianco por Esploro en Skizofrenio kaj Depresio.
Referencoj
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidenteco pri sukero: kondutoj kaj neurochemiaj efikoj de intermita, troa sukero. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksa konduto kaj seks-rilataj mediaj agoj aktivigas la mesolimbian sistemon en masklaj ratoj. Neuropsychofarmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. KREKAJ aktiveco en la kerno konsumanta ŝelon kontrolas gatadon de kondutaj respondoj al emociaj stimuloj. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2002;99: 11435-11440. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Reguligo de angoro kaj iniciato de seksa konduto de CREB en la kerno accumbens. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2005;102: 8357-8362. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Seksa konduto indukto de c-Fos en la kerno accumbens kaj anfetamina-stimulita lokomotor-aktiveco estas sentimigita per antaŭa seksa sperto en viriaj siriaj hamstroj. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Eraro en nutrado en musoj malhavas de la tuja frua geno fosB. Ĉelo. 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Transkripcifaktoroj implikitaj en la patogenezo de L-DOPA-Induktita diskinezio en ratmodelo de Parkinson-malsano. Aminoakidoj. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Stritala ĉelo-specifa sobreexpremado de DeltaFosB plibonigas stimulon por kokaino. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Seksa konduto en viraj roedores. Hormohako. 2007;52: 45-55. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Esprimo de la faktoro de transskribo deltaFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. La ekscitotoxicaj lezoj de la tegmenta pedunculopontina kerno malhelpas la koordiniĝon en naivaj virseksaj ratoj kaj blokas la rekompencajn efikojn de kopulado en spertaj viraj ratoj. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. Efektoj de D1-antagonisto kaj de seksa sperto pri kopulado-induktita Fos-similaj imunoreactiveco en la medial preoptika kerno. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. La sentiveco induktita de la metanfetamina diferencas diferencie la pCREB kaj la DeltaFosB laŭlonge de la cirkvito de la cerbo de mamíferos. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. D1 dopamina riceviloj modulas deltaFosB-indukadon en rat-striatumo post intermita morfina administrado. J Pharmacol Floto Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Naturkebla senpintigita formo de FosB kiu detenas fosan / Junan transskriban agadon. Ĉelo. 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de ΔFosB. Phil Trans R Soc Londono B Biol Sci. 2008 en gazetaro.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB en la kerno accumbens reguligas manĝaĵon-plifortigitan instrumentan konduton kaj instigon. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB amasigas en GABAergic ĉela populacio en la posta vosto de la ventral tegmental areo post psikostimulanta kuracado. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukto de deltaFosB en rekompencaj cerbaj strukturoj post kronika streso. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Mazeo I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distingaj ŝablonoj de DeltaFosB-indukto en cerbo per drogoj de misuzo. Sinapso. 2008;62: 358-369. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Efektoj de streso sur dieta prefero kaj ingeso dependas de aliro kaj streso-sentemo. Biol-psikiatrio 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB reguligas rado kurante. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Esenca rolo por DeltaFosB en la kerno konsumas en morfina ago. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
