+ Aŭtoro Afiliations
Enkonduko
La nukleo accumbens (NAc) estis delonge vidata kiel la interfaco inter limbaj kaj motoraj sistemoj (Mogenson et al., 1980) surbaze de ĝiaj konverĝaj glutamatergaj enigoj de multaj limcicaj kortikaj strukturoj, kiel la antaŭfronta kortekso, kaj ĝiaj produktaĵoj al strukturoj implikitaj en motora kontrolo, kiel ekzemple la pallidum. La NAc ankaŭ ricevas gravan dopaminergian innervadon de la ventra tegmentala areo tra la mesolimbic-vojo, kiu estas intime implikita en rekompencaj procezoj kaj dependeco. En la NAc, dopaminergiaj kaj glutamatergaj enigoj povus interagi por kontroli celan-direktitan instrumentan konduton (reago-rezultaj procezoj) kaŭzita de naturaj rekompencoj (manĝaĵo, akvo, sekso) aŭ medikamentoj de misuzo, kaj kondiĉitaj stimuloj asociitaj kun ili.
Ripeta medikamenta malkovro induktas longdaŭrajn ĉelajn kaj molekulajn ŝanĝojn ene de la NAc, kiuj supozeble kontribuas al la longdaŭra compulsiva konduto asociita kun dependeco. Inter tiaj adaptiĝoj, la indukto de la transkripciebla faktoro BFosB ene de la dinorfinaj pozitivaj mezvundaj neŭronoj estas de granda intereso. BFosB estis la unua longdaŭra transskriba reguligilo montrita esti implikita en la molaj procezoj ligitaj kun la transiro al dependeco. Efektive, ĝi modulas la rekompencajn kaj instigajn efikojn de kokaino kaj estas asociita kun toleremo al la efikoj de opiaĵoj. Tamen, ĝis nun, malmulte sciis pri la rolo de ΔFosB en la modulado de kondutoj instigitaj de naturaj rekompencoj.
En ilia artikolo lastatempe publikigita en La Ĵurnalo de Neŭrikeco, Olausson et al. elegante trakti ĉi tiun demandon per pruvado ke troigo de ΔFosB plifortigas kaj pliigas, respektive, kaj la akiron de instrumenta kondiĉado por kaj la instigo por akiri manĝon.
Olausson et al. unue analizis la efikon de ripetitaj injektoj, sub kondiĉoj konataj indukti BFosB, de kvin malsamaj drogoj: kokaino, nikotino, (+) - 3,4-metilendioksimetamfetamino (MDMA), kaj amfetamino, pri la akiro de levila premo por manĝaĵo-vomaĵoj en manĝaĵo - privataj ratoj. Krom MDMA, ĉiuj pretraktadoj induktis kondutecan sentemon kaj ĉiuj pliigis kaj la nombron de aktivaj levilaj premoj elsenditaj de la ratoj dum instrumenta kondiĉo [Olausson et al. (2006), ilia Figo. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1]] kaj la instigo por akiri manĝon laŭ mezuro de pliigita rompiĝo sur progresema kvocienta kalendaro (PR) []Olausson et al. (2006), Fig. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Tiel, kuracado konata por indukti ΔFosB en la NAc povas pliigi instrumentan respondon por manĝaĵo. Olausson et al. tiam provis montri kaŭzan rilaton inter NAc-esprimo de FosB kaj la observita pliigita motivado por manĝo. Por ĉi tio, ili uzis du modelojn de artefarita indukto de ΔFosB en la NAc. Ili unue studis musojn transgenajn NSE-TTA-TetOP-BFosB, kiuj sobreexpresan la proteino nur en la dinorfinaj pozitivaj neŭronoj de la stria komplekso kiam doxycycline (la molekula ŝaltilo kiu subpremas TA-aktivan aktivecon) estas forigita (Figo. 1A). Ĉi tiuj musoj esprimis ΔFosB ne nur en la NAc sed ankaŭ en la dorsa striato, kiu pli implikas en kutimila lernado (Yin et al., 2004) (te, procezoj de aŭtomata stimulo-respondo, karakterizitaj de nesenseco rekompenci devaluadon). La aŭtoroj tiel induktis specifan tro-esprimon de BFosB en la kerno de la NAc uzanta viral-mediaciitan genetranslokon en ratoj. En ambaŭ eksperimentoj, artefarita esprimo de ΔFosB imitis la potenciga efiko de ripetata medikamenta malkovro sur ambaŭ la akiro de instrumenta respondo [Olausson et al. (2006), iliaj Figoj. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) kaj 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] kaj motivado por manĝaĵo [Olausson et al. (2006), iliaj Figoj. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) kaj 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)]Figo. 1B). Tamen, ĝi ne modifis la instigon akiri manĝon sub ad libitum kondiĉoj, sugestante ke la observita fenotipo rivelas nur kiam la besto alfrontas kondutistan defion, kiu pruvis dependi de dopaminergiaj neŭronoj projekciantaj al la NAc (Salamone et al., 1994).
Superspresio de ΔFosB en la kerno accumbens pliigas instrumentan respondon por manĝaĵo en musoj kaj ratoj: novaj komprenoj pri la aktiva hipotezo de dopamino? A, Eksperimenta modelo. Kontrolaj bestoj (maldekstre) estis bitransenaj NSE-tTA-TetOP-ΔFosB-musoj donitajn doxycycline (Dox) aŭ ratoj injektitaj kun LacZ-cDNA enhavanta herpetan viruson. Ambaŭ ne esprimis BFosB. Dekstre, Bitransgenic NSE-tTA-TetOP-ΔFosB-musoj senigitaj de doxiciclino esprimis ΔFosB en la stria komplekso, dum ratoj injektitaj en la kerno de la NAc kun ΔFosB-ADNk enhavanta herpèvoton esprimis ΔFosB specife en tiu strukturo. B, Resumo de la rezultoj. Kiam oni defiis akiri instrumentan kondiĉadon (IC) (te premante levilon por akiri manĝon) aŭ dum PR, bestoj tro supertensas ΔFosB montris pliigitan instrumentan respondon kompare kun kontrolaj bestoj. BP, Breaking point. C, Teoria perspektivo. En normalaj kondiĉoj (maldekstre), la konduto montrita de besto alfrontanta defion akiri rekompencon estas kontrolita kaj de la eventualeco inter ĝia ago kaj la rezulto, kaj la instiga valoro de la rekompenco. En la NAc, dopamino povus kontroli funkcian fenestron tra kiu la taŭga konduta respondo al la instigaj indikoj estus elektita. Kiam ΔFosB estas troeksprimita (dekstra), ĉi tiu fenestro estus plilarĝigita, kaj ĉi tio kontribuus al pli forta konduta respondo al la samaj motivigaj stimuloj.
La observitaj efikoj ne estis atribueblaj al pliigo de specifaj agadoj, ĉar en ĉiuj eksperimentoj instrumentaj respondoj de ambaŭ ratoj kaj musoj estis direktitaj nur al la aktiva manipulando. Plie, estas malverŝajne ke la plibonigita instrumenta reago observita en ambaŭ eksperimentoj estis atribuebla al lernado de learningFosB-kutimo lernanta, ĉar (1) la poentaroj montritaj de transĝenaj musoj super-esprimantaj ΔFosB en PR estis sentemaj al sindevigo-induktita fortigado devaluado, kaj (2) eĉ kiam en ratoj la troekspresado de BFosB sekvis instrumentan trejnadon, tiel malhelpante ajnan interagon inter la artefarita troekspresado kaj trejnado, ĝi pliigis la instigon akiri manĝon dum posta PR.
Ĉi tiuj rezultoj klare montras, ke troekzero de ΔFosB en la NAc plibonigas instrumentan respondon kaj pliigas instigon por manĝaĵo (Figo. 1B). ΔFosB estas tiel sugestita esti ĝenerala molekula ŝaltilo implikita en la modulado de instigaj aspektoj de cel-direktita konduto. Estas klare, ke ĉi tiu manifestacio estas ŝlosila elemento en la kompreno de rekompencaj procezoj, kiuj sekve sugestas interesajn demandojn por pliaj esploroj.
La rezultoj de Olausson et al. estis bazitaj sur indukto de ΔFosB en la NAc per aŭ ne kontentaj eksperimentaj senditaj injektoj de drogoj aŭ artefarita troekspresado, kaj nur traktis celon-direktitan konduton al manĝo. La sekva paŝo estus tiel trakti la rolon de BFosB en la kunteksto de compulsiva drogoserĉo. Efektive, kiam toksomanio disvolviĝas, compulsiva konduto estas direktita ekskluzive al la medikamento, dum naturaj rekompencoj kiel nutraĵo estas neglektitaj. Do estus tre grave determini, post la disvolviĝo de compulsiva drogoserĉo (Vanderschuren kaj Everitt, 2005), ĉu ΔFosB estas induktita en la NAc aŭ en pli dorsaj partoj de la striato, implikita en kutimoj neflekseblaj kondutoj kaj ĉu ĝi estas asociita kun plibonigita aŭ reduktita instigo por naturaj rekompencoj. Dua hipotezo, kiu povus esti konsiderata en estontaj esploroj, dependas de la pruvo, ke malsamaj NAc-neŭronaj subpopulacioj respondas specife al malsamaj rekompencoj dum operanta konduto (Carelli et al., 2000). Ĉar ŝajnas neprobabla, ke nekontentaj eksperimentaj injektoj aŭ artefarita troekspresado de BFosB povas klarigi ĉi tiun rekompencan neuronalan respondon, reto-specifa esprimo de BFosB povus esti profite esplorata. Efektive, se daŭrigita drogadministrado estas asociita kun specifa indukto de BFosB en la NAc-subreto mediaciaj motivigaj respondoj por drogoj, plibonigita konduta respondo por medikamentoj, kaj nur por medikamentoj, malutilus naturajn rekompencojn kiel manĝaĵo. Sekve, surbaze de la nunaj ekscitaj rezultoj, nun gravas uzi aktualajn bestajn modelojn de serĉado de devigaj drogoj, bazitaj sur kronika mem-administrado. Tiamaniere, ni povus akiri plian komprenon pri la rolo de BFosB en la evoluo de compulsiva drogoserĉa konduto malhelpante la serĉadon de naturaj rekompencoj ŝajne relative malvaloraj en toksomaniuloj (Manlibro diagnóstico kaj estadístico de la mensaj malordoj IVR).
Je pli teoria nivelo, ĉi tiuj rezultoj kongruas kun la konturiĝanta hipotezo de dopamina funkcio (Graco, 2000). Povas esti proponite, ke ene de la NAc, ΔFosB povas larĝigi la funkcian fenestron de kontrolo per dopamino de cel-direktita konduta eligo en respondo al prezento de elstaraj stimuloj (Figo. 1C). Oni povus do argumenti, ke eĉ sen pli alta instigo-valoro, la sama stimulo povus indukti pli grandan kondutan respondon kiam BFosB estas artefarite troeksprimita.
Piednotoj
- Ricevita Septembro 21, 2006.
- Revizio ricevita Septembro 28, 2006.
- akceptita Septembro 28, 2006.
Ĉi tiu laboro estis subtenita de subvencioj de Région Aquitaine-Centro National de la Recherche Scientifique kaj la Fyssen Foundation al AR kaj DB, respektive.
Redakta Noto: Ĉi tiuj mallongaj recenzoj de freŝa gazeto en la Ĵurnalo, verkita ekskluzive de postdiplomaj studentoj aŭ postdoktoriĝaj kamaradoj, celas imiti la ĵurnalajn klubojn, kiuj ekzistas en viaj propraj fakoj aŭ institucioj. Por pliaj informoj pri la formato kaj celo de la ,urnalo-Klubo, bonvolu vidi http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
- Korespondado estu direktita al David Belin, Fako de Eksperimenta Psikologio, Universitato de Kembriĝo, Downing Street, Kembriĝo CB2 3EB, UK. [retpoŝte protektita]
- Kopirajto © 2006 Society for Neuroscience 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0
;
