DeltaFosB: Subtena molekula ŝaltilo por toksomanio (2001)

KOMENTOJ: Kiel postaj studoj malkaŝos DeltaFosB estas la komuna molekula ŝaltilo por kaj drogaj kaj kondutaj toksomanioj. Ĝi estas transskriba faktoro, kio signifas, ke ĝi efikas, kiuj genoj estas enŝaltitaj aŭ malŝaltitaj. Kiel dirite aliloke, dependigaj drogoj nur kaperas normalajn mekanismojn. Tial estas stulte sugesti, ke kondutaj toksomanioj ne povas ekzisti.

 PLENA Studo

Proc Natl Acad Sci Usono A. 2001 Septembro 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot, kaj David W. Self

Fako de Psikiatrio kaj Centro por Baza Neŭrikeco, Universitato de Teksaso Sudokcidenta Medicina Centro, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

abstrakta

La longeviteco de kelkaj el la kondutaj anormaloj, kiuj karakterizas drogadakton, sugestis, ke regulado de neŭra genera esprimo povas esti implikita en la procezo per kiu drogoj de misuzo kaŭzas staton de toksomanio. Minula pruvo sugestas, ke la faktoro de transskribo ΔFosB reprezentas unu mekanismon per kiu drogoj de misuzo produktas relative stabilajn ŝanĝojn en la cerbo, kiuj kontribuas al la toksomanio-fenotipo. ΔFosB, membro de la familio Fos de faktoroj de transskribo, amasigas ene de subaro de neŭronoj de la kerno accumbens kaj dorsa striatumo (cerbaj regionoj gravaj por toksomanio) post ripetita administrado de multaj specoj de drogoj de misuzo. Simila amasigo de ΔFosB okazas post komprenebla kurado, kio sugestas ke ΔFosB povas akumuli en respondo al multaj specoj de kondukaj kondutoj. Grave, ΔFosB persistas en neŭronoj dum relative longaj tempoj pro sia eksterordinara stabileco. Sekve, ΔFosB reprezentas molekulajn mekanismojn, kiuj povus komenci kaj poste subteni ŝanĝojn en genaj esprimoj, kiuj daŭras longe post la ekspluatado de drogoj.. Studoj en translokaj musoj induktblaj, kiuj sobreexpremas aŭ ΔFosB aŭ regantan negativan inhibilon de la proteino, donas rektan evidentecon, ke ΔFosB kaŭzas pli grandan sentivecon al la kondutaj efikoj de drogoj de misuzo kaj, eble, pliigis drogojn serĉante konduton. Ĉi tiu verko subtenas la vidpunkton, ke ΔFosB funkcias kiel speco de "molekula ŝaltilo" subtenita, kiu iom post iom transformas akrajn drogajn respondojn en relative stabilajn adaptojn, kiuj kontribuas al la longtempa neŭtrala kaj konduto, kiu submetas al la toksomanio.

La toksomanio esploras la komprenon de la kompleksaj manieroj, en kiuj la drogoj de misuzo ŝanĝas la cerbon por kaŭzi kondutojn de konduto, kiuj karakterizas la toksomanion. Unu el la maltrankviligaj defioj en la kampo estas identigi ŝanĝojn en la cerbo relative relative stabilajn drogojn por rimarki tiujn kondutajn anormalojn aparte longtempe. Ekzemple, homa toksomaniulo povas esti pliigita risko por recolektado eĉ post jaroj de abstineco.

La stabileco de ĉi tiuj kondutnaj anormaloj kaŭzis la sugeston, ke ili povas esti interrompitaj, almenaŭ parte, per ŝanĝoj en gen-esprimo (1-3). Laŭ ĉi tiu vidpunkto, ripetita ekspozicio al drogo de misuzo ree perturbas transdono ĉe apartaj sinapsoj en la cerbo, kiuj estas sentemaj al la drogo. Tiaj perturboj eventuale sigellas per intracelulaj mesaĝaj akvofaloj al la kerno, kie ili unue komencas kaj poste konservas ŝanĝojn en la esprimo de specifa genoj. Primara mekanismo tra kiu signaloj de transduktaj vojoj influas genan esprimon estas la reguligo de transskribaj faktoroj, proteinoj, kiuj ligas al reguligaj regionoj de genoj kaj modifas ilian transskribon.

Unu celo de toksomanio esploras, por tio, identigi transskribajn faktorojn ŝanĝitajn en cerbaj regionoj implikitaj en toksomanio post kronika administrado de drogoj de misuzo. Pluraj tiaj transskribaj faktoroj estis identigitaj dum la pasinta jardeko (1-6). La fokuso de ĉi tiu revizio estas sur unu aparta transskriba faktoro nomata ΔFosB.

Indukto de ΔFosB per drogoj de misuzo

ΔFosB, kodita de la geno fosB, estas membro de la familio Fos de faktoroj de transskribo, kiu ankaŭ inkluzivas c-Fos, FosB, Fra1, kaj Fra2 (7). Ĉi tiuj familiaraj proteinoj heterodimerigas kun Jun-familiaj proteinoj (c-Jun, JunB, aŭ JunD) por formi aktivajn faktorojn de transskribo AP-1 (aktivilo-proteino-1), kiuj ligas al AP-1-ejoj (konsento-sekvenco: TGAC / GTCA) la iniciatintoj de iuj genoj reguligi sian transskribon.

Ĉi tiuj familiaraj proteinoj estas fositaj rapide kaj transite en specifaj cerbaj regionoj post akra administrado de multaj drogoj de misuzo (Fig. 1) (8-11). Elstaraj regionoj estas la nukleaj akompanoj kaj dorsaj strioj, kiuj estas gravaj mediatoroj de kondutaj respondoj al la drogoj, precipe, iliaj rekompencaj kaj lokomotivaj efikiloj (12, 13). Ĉi tiuj proteinoj revenas al bazaj niveloj ene de horoj de droga administrado.

 

 

figuro 1

Skemo montranta la laŭgradan amasiĝon de ΔFosB kontraŭ la rapida kaj transira indukto de aliaj Fos familiaraj proteinoj en respondo al drogoj de misuzo. (A) La autoradiogramo ilustras la diferencan indukon de ĉi tiuj diversaj proteinoj per akra stimulo (1-2 hr post unu sola drogo-ekspozicio) kontraŭ kronika stimulo (1-tagon post ripetita droga ekspozicio). (B) Pluraj ondoj de Fos-proteinoj [formitaj de c-Fos (52- al 58-kDa isoformoj), FosB (46- al 50-kDa isoformoj), ΔFosB (33-kDa isoformo), kaj Fra1 aŭ Fra2 ( 40 kDa)] estas induktitaj en nukleaj akumbens kaj dorsaj striataj neŭronoj per akra administrado de drogoj de misuzo. Ankaŭ induktitaj estas biokemie modifitaj isoformoj de ΔFosB (35-37 kDa); Ili ankaŭ estas induktitaj (kvankam ĉe malaltaj niveloj) post akra droga administrado, sed persistas en cerbo dum longaj periodoj pro sia stabileco. (C) Kun ripetita (ekz., Dufoje ĉiutage) droga administrado, ĉiu akra stimulo induktas malaltan nivelon de la stabilaj ΔFosB-izoformoj, kiuj estas indikitaj per la pli malalta aro de overlapaj linioj kiuj indikas ΔFosB induktitan de ĉiu akra stimulo. La rezulto estas laŭgrada pliigo en la totalaj niveloj de ΔFosB kun ripetitaj stimuloj dum kurso de kronika traktado, kiu estas indikita per la kreskanta paŝo en la grafikaĵo.

Tre malsamaj respondoj estas vidataj post kronika administrado de drogoj de misuzo (Fig. 1). Biokemie modifitaj isoformoj de ΔFosB (molekula maso 35-37 kDa) amasigas ene de la samaj cerbaj regionoj post ripetita droga ekspozicio, dum ĉiuj aliaj familianoj Fos fosas toleron (tio estas, reduktita indukto kompare kun komenca drog-ekspozicioj). Tia amasiĝo de ΔFosB estis observita por kokaino, morfino, anfetamino, alkoholo, nikotino kaj fencicidinae (11, 14-18). Ekzistas iu evidenteco, ke ĉi tiu indukto estas elekta por la dinorfino / substanco P-enhavanta subaro de mezaj spinaj neŭronoj situantaj en ĉi tiuj cerbaj regionoj (15, 17), kvankam pli da laboro bezonas por certigi ĉi tion kun certeco. La isoformoj de 35- al 37-kDa de ΔFosB superas ĉefe kun JunD por formi aktivan kaj longdaŭran AP-1-komplekson ene de ĉi tiuj cerbaj regionoj (19, 20). Ĉi tiuj ΔFosB-izoformoj amasigas per kronika drog-ekspozicio pro siaj eksterordinare duonaj vivoj (21), kaj sekve persistas en la neŭronoj dum almenaŭ kelkaj semajnoj post ĉesigo de drogministrado. Estas interese noti, ke tiuj ΔFosB isoformoj estas tre stabilaj produktoj de tuja frua geno (fosB). La stabileco de la ΔFosB isoformoj provizas novan molekularan mekanismon per kiu drogoj induktitaj ŝanĝoj en gen-esprimo povas persisti malgraŭ longaj periodoj de drogokaptado.

Kvankam la kerno accumbens ludas kritikan rolon en la rekompencaj efikoj de drogoj de misuzo, ĝi kredas ke funkcii kutime reguligi respondojn al naturaj plifortigoj, kiel manĝaĵo, trinkaĵo, sekso kaj sociaj interagoj (12, 13). Kiel rezulto, ekzistas konsiderinda intereso pri ebla rolo de ĉi tiu cerba regiono en aliaj kondukaj kondutoj (ekz. Patologia ekspluatado, ludado, ekzercado ktp.). Tial ni ekzamenis ĉu ΔFosB estas reguligita en besto-modelo de kompetenta kurado. Efektive, la stabilaj 35- al 37-kDa izoformoj de ΔFosB estas induktitaj selecte ene de la kerno accumbens en ratoj kiuj montras kompreneblajn kondutojn.

Biokemia Identeco de Stable ΔFosB Isoformoj

Kiel menciita supre, la ΔFosB-izoformoj, kiuj amasigas post kronika administrado de drogoj de misuzo aŭ kompensiva kurado montras molekula maso de 35-37 kDa. Ili povas esti diferencitaj de la 33-kDa isoformo de ΔFosB, kiu estas induktita rapide sed post iom post unu droga ekspozicio (Fig. 1) (14, 19, 22). Nuna evidenteco sugestas, ke la isoformo 33-kDa estas la denaska formo de la proteino, kiu estas ŝanĝita por formi la pli stabilajn 35- al 37-kDa-produktoj (19, 21). Tamen, la naturo de la biokemia modifo, kiu konvertas la malstabila isoformo de 33-kDa en la stabilaj 35- al 37-kDa-izoformoj, restis obskura. Ĝi spekulis, ke la fosforilado povas esti respondeca (11). Ekzemple, indukto de ΔFosB mildiĝas en musoj malhavantaj de DARPP-32, striatal-riĉigita proteino (23, 24). Ĉar DARPP-32 reguligas la katalizan aktivecon de proteino fosfatasa-1 kaj proteino kinase A (25, 26), la postulo por ĉi tiu proteino por la normala amasigo de la stabilaj ΔFosB isoformoj sugestas ebla rolon por fosforilado en generacio de ĉi tiuj stabilaj produktoj.

Rolo de ΔFosB en Behaviara Plastikeco al Drogoj de Misuzo

Kompreno pri la rolo de ΔFosB en drogadikto venis plejparte de la studo de transgenaj musoj, en kiuj ΔFosB povas esti induktita selecte ene de la kerno accumbens kaj aliaj striataj regionoj de plenkreskuloj (27, 28). Grave, ĉi tiuj musoj sobreexpremas ΔFosB selecte en la dinorfino / substanco P-enhavanta mezajn spinajn neŭronojn, kie la drogoj estas kreditaj por indukti la proteinon. La konduto-fenotipo de la ΔFosB-sobreexpremaj musoj, kiu en multaj manieroj similas al bestoj post kronika droga ekspozicio, estas resumita en Tablo 1. La musoj montras pliigitajn lokomotajn respondojn al kokaino post akra kaj kronika administrado (28). Ili ankaŭ montras plibonigitan sentivecon al la rekompencaj efikoj de kokaino kaj morfino en lokokondiĉaj ekzamenoj (11, 28) kaj memregos pli malaltajn dozon de kokaino ol mortematikistoj, kiuj ne sobreexpremas ΔFosB. ‡ Kontraŭe, ĉi tiuj bestoj montras normalajn kondiĉitajn lokomotorojn sentiveco al kokaino kaj normala spaca lernado en la akva mazejo de Morris (28). TĈi tiuj datumoj indikas, ke ΔFosB pliigas la sentemon de besto al kokaino kaj eble al aliaj drogoj de misuzo kaj povas reprezenti mekanismon por relative longedaŭra sentiveco al la drogoj.

tablo 1
Plasteco kondutita per ΔFosB en kerno accumbens-dorsalstriatumo

 

Pliigita aktivigo de lokomotoro en respondo al akra kaj ripetita kokaina administrado.
Pliigita rekompencaj respondoj al kokaino kaj morfino en lokokondiĉaj atestoj.
Pliigita memregado de malaltaj dozo de kokaino.
Pliigita motiviĝo por kokaino en progresivaj atestoj.
Pliigita respondoj anxiolíticas al alkoholo.
Pliigita komprenebla kuranta konduto.

Bazita sur datumoj en refs. 28 kaj 29.† ‡ §¶

 

Plasteco kondutita per ΔFosB en kerno accumbens-dorsal striatum

Ikrome, ekzistas antaŭa evidenteco, ke la efikoj de ΔFosB povas etendi bone preter reguligo de drog-sentemo per se al pli kompleksaj kondutoj rilatigitaj al la toksomanio. Mipoj esprimantaj ΔFosB laboras pli malfacile mem-administri kokainon en progresivaj rilatoj mem-administradaj ekzamenoj, sualdonante ke ΔFosB povas senti bestojn al la instigo motivaj propraĵoj de kokaino kaj tiel konduki al propenso por recidivo post drogo retiriĝitaLa ‡ ΔFosB-esprimantaj musoj ankaŭ montras plibonigitajn anksiolitajn efikojn de alkoholo, § fenotipo kiu estis asociita kun pliigita alkoholaj ingestaĵoj en homoj. Kune, ĉi tiuj fruaj trovoj sugestas, ke ΔFosB, krom pliigi sentivecon al drogoj de misuzoj, produktas kvalitajn ŝanĝojn en konduto, kiuj antaŭenigas drogojn. Tiel, ΔFosB povas funkcii kiel subtenita "molekula ŝaltilo", kiu helpas komenci kaj tiam subteni gravajn aspektojn de la toksomaniulo. Grava demando sub nuna esploro estas ĉu ΔFosB-amasiĝo dum droga ekspluatado antaŭenigas drog-sercxan konduton post plilongigitaj retiriĝaj periodoj, eĉ post ΔFosB-niveloj normaliĝis (vidu sube).

plenkreskulo musoj kiuj sobreexpremas ΔFosB selecte ene de la kerno accumbens kaj dorsal striatum ankaŭ elmontras pli grandan kompetentan kuradon kompare kun kontroloŝipistoj. † Ĉi tiuj observoj levas la interesan eblecon ke ΔFosB-amasiĝo ene de ĉi tiuj neŭronoj servas pli ĝeneralan rolon en la formado kaj bontenado de kutimaj memoroj kaj kompensaj kondutoj, eble per plifortigo de la efikeco de neŭraj cirkvitoj en kiuj tiuj neŭronoj funkcias.

ΔFosB amasigas en iuj cerbaj regionoj ekster la kerno accumbens kaj dorsa striatumo post kronika ekspozicio al kokaino. Ĉefaj inter ĉi tiuj regionoj estas la amigdala kaj medial prefrontala korto (15). Grava celo de aktuala esploro estas kompreni la kontribuojn de ΔFosB-indukto en ĉi tiuj regionoj al la toksomanio-fenotipo.

Antaŭa laboro pri fosB-knokaŭtaj musoj malkaŝis, ke ĉi tiuj bestoj malsukcesas disvolvi sentivecon pri la lokomotoraj efikoj de kokaino, kio kongruas kun la rezultoj de la musoj ΔFosB-troekspresaj menciitaj supre (22). Tamen la fosB-mutaciuloj montris plibonigitan sentemon al la akraj efikoj de kokaino, kio ne kongruas kun ĉi tiuj aliaj trovoj. Interpretado de trovoj kun la mutantoj fosB tamen komplikiĝas pro tio, ke al ĉi tiuj bestoj mankas ne nur ΔFosB, sed ankaŭ plenlonga FosB. Cetere, al la mutaciuloj mankas ambaŭ proteinoj tra la cerbo kaj de la plej fruaj etapoj de disvolviĝo. Efektive, pli freŝa laboro subtenas konkludojn de la musoj troeksprimantaj ΔFosB: induktebla troesprimo de detranĉita mutanto de c-Jun, kiu funkcias kiel reganta negativa antagonisto de ΔFosB, selekte en kerno accumbens kaj dorsa striato montras reduktitan sentemon al la rekompencaj efikoj de kokaino. .¶ Ĉi tiuj trovoj emfazas la singardon, kiu devas esti uzata por interpreti rezultojn de musoj kun konstituaj mutacioj kaj ilustras la gravecon de musoj kun indukteblaj kaj ĉel-specaj mutacioj en studoj pri plastikeco en la plenkreska cerbo.

Target Genes por ΔFosB

Ĉar ΔFosB estas faktoro de transskribo, supozeble, ke la proteino kaŭzas kondutan plastecon per ŝanĝoj en la esprimo de aliaj genoj. ΔFosB estas generita per alternativa splicado de la fosba geno kaj malhavas de parto de la C-fina stacio transaktiva regado ĉeestanta en kompleta FosB. Kiel rezulto, ĝi origine proponis ke ΔFosB funkcias kiel transskriba subpremanto (29). Tamen, laboro en ĉela kulturo pruvis klare ke ΔFosB povas indukti aŭ subpremi AP-1-amasigita transskribo depende de la aparta AP-1-ejo uzata (21, 29-31). Plena longa FosB praktikas la samajn efikojn kiel ΔFosB pri certaj iniciatintoj, sed malsamaj efikoj al aliaj. Plia laboro bezonas kompreni la mekanismojn sub ĉi tiuj diversaj agoj de ΔFosB kaj FosB.

Nia grupo uzis du alirojn por identigi celajn genojn por ΔFosB. Unu estas la kandidata gena aliro. Ni komence konsideris ricevilojn de glutamato de α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiona (AMPA) kiel supozajn celojn, donita la gravan rolon de glutamaterga transdono en la kerno accumbens. Ĝis nun laboro indikis, ke unu aparta subunuo de ricevilo de glutamato AMPA, GluR2, povas esti bona fido por ΔFosB (Fig. 2). GluR2-esprimo, sed ne la esprimo de aliaj subunoj de riceviloj AMPA, pliiĝas en kerno accumbens (sed ne dorsa striato) post troeksprimo de ΔFosB (28), kaj esprimo de reganta negativa mutaciulo mildigas la kapablon de kokaino indukti la proteinon. Krome, la iniciatinto de la GluR2-geno enhavas konsentan AP-1-retejon, kiu ligas ΔFosB (28). Troesprimo de GluR2 en la kerno accumbens, per uzo de vir-mediata gena translokigo, pliigas la sentemon de besto al la fruktodonaj efikoj de kokaino, tiel imitante parton de la fenotipo vidita en la musoj esprimantaj ΔFosB (28). Indukto de GluR2 povus kaŭzi la reduktitan elektrofiziologian sentemon de nukleoj accumbens-neŭronoj al agonistoj de AMPA-ricevilo post kronika kokaina administrado [32], ĉar AMPA-riceviloj enhavantaj GluR2 montras reduktitan ĝeneralan konduktecon kaj reduktitan permeablecon de Ca2 +. Reduktita respondemo de ĉi tiuj neŭronoj al ekscitaj enigoj tiam povas plibonigi respondojn al misuzo de drogo. Tamen la manieroj, laŭ kiuj dopaminergiaj kaj glutamatergiaj signaloj en kerno accumbens reguligas dependigan konduton, restas nekonataj; ĉi tio postulos komprenon de neŭrala cirkvito, kiu ankoraŭ ne haveblas.

 figuro 2

La subunuo de ricevilo AMPA-glutamato, GluR2, estas supozebla celo por ΔFosB. Montrita estas kiel ΔFosB-mediata indukto de GluR2 povas ŝanĝi la fiziologian reagemon de nukleoj accumbens-nukleoj kaj konduki al sentivigitaj respondoj al drogoj de misuzo. Laŭ ĉi tiu skemo, drogoj de misuzo produktas siajn akrajn plifortigajn efikojn per inhibo de neŭronoj de kerno accumbens. Kun ripeta ekspozicio, la drogoj induktas ΔFosB, kiu reguligas multajn celajn genojn, inkluzive GluR2. Ĉi tio pliigas la proporcion de riceviloj AMPA (AMPA-R) sur neŭronoj de kerno accumbens, kiuj enhavas la subunuon GluR2, kio kaŭzas reduktitan ĝeneralan AMPA-fluon kaj reduktitan Ca2 + -fluon. Ĉi tiu reduktita ekscitiĝo povus fari la neŭronojn pli sentemaj al la akraj inhibaj efikoj de la drogoj kaj per tio al la plifortigaj efikoj de la drogoj.

Alia pozitiva celo por ΔFosB estas la geno kodanta dinorfinon. Kiel deklarita antaŭe, dinorphin estas esprimita en la subaro de kerno accumbens meza spiny-neŭronoj, kiuj montras indukon de ΔFosB. Dynorphin ŝajnas funkcii en intercelula retrospekta buklo: ĝia liberigo malhelpas la dopaminergiajn neŭronojn, kiuj servas la mezajn spinajn neŭronojn, per κ-opioidaj riceviloj ĉe dopaminergiaj nervaj fina stacioj en la kerno, kaj ankaŭ ĉe ĉeloj kaj dendritoj en la ventra tegmenta areo (Fig. 3) (33-35). Ĉi tiu ideo estas konsekvenca kun la kapablo de κ-ricevilo-agonisto, sur administrado en ĉu ĉi tiuj du cerbaj regionoj, por malpliigi drogojn.d (35).

REĉa laboro indikis ke ΔFosB malpliigas la esprimon de dinorfino, "kiu povus kontribui al plibonigo de rekompencaj mekanismoj viditaj kun ΔFosB-indukto. Kurioze, alia faktoro de transskribo de drogoj, KREB (protekto de elementoj de respondo de cAMP-proteino) (2, 3) praktikas la kontraŭan efikon: ĝi induktas la dinorfinan esprimon en la kerno akompanas kaj reduktas la rekompencajn propraĵojn de kokaino kaj morfino (4). **

Bpro tio ke la aktivigo de la drogoj de CREB dispelas rapide post la administrado de drogoj, tia reciproka reguligo de dinorfino de CREB kaj ΔFosB povus klarigi la reciprokajn kondutajn ŝanĝojn, kiuj okazas dum fruaj kaj malfruaj fazoj de retiriĝado, kun negativaj emociaj simptomoj kaj reduktita droga sentemo superreganta dum fruaj fazoj de retiriĝado kaj sentemo al la rekompencaj kaj stimuloj motivaj efikoj de drogoj superregantaj ĉe postaj tempoj punktoj.

 

 

figuro 3

 Dynorphin estas pozitiva celo por ΔFosB. Montrita estas ventrala tegmenta areo (VTA) dopamina (DA)-neŭrono engaĝanta klason de kerno accumbens (NAc) GABAergic projekcio-neŭrono kiu esprimas dinorfinon (DYN). Dynorphin servas reagan mekanismon en ĉi tiu cirkvito: dinorfino, liberigita de fina stacioj de la NAK-neŭronoj, agas sur κ-opioidaj riceviloj situantaj sur nervaj fina stacioj kaj ĉelaj korpoj de la DA-neŭronoj por malhelpi ilian funkciadon. ΔFosB, per inhibado de dinorfinaj esprimoj, povas malkonstrui ĉi tiun retuman buklon kaj plibonigi la rekompencajn proprietojn de drogoj de misuzo. Ne estas montrita la reciproka efiko de CREB sur ĉi tiu sistemo: CREB plibonigas dinorfinan esprimon kaj per tio mildigas la rekompencajn proprietojn de drogoj de misuzo (4). GABA, γ-aminobutiric acido; DOK, dopamina ricevilo; Aŭ, opioida ricevilo.

La dua aliro uzata por identigi celajn genojn por osFosB implikas analizon de DNA-mikro-aro. Induktebla troesprimo de ΔFosB pliigas aŭ malpliigas la esprimon de multaj genoj en la kerno accumbens (36). Kvankam nun necesas konsiderinda laboro por validigi ĉiun el ĉi tiuj genoj kiel fiziologiaj celoj de ΔFosB kaj kompreni ilian kontribuon al la toksomania fenotipo, unu grava celo ŝajnas esti Cdk5 (ciklin-dependa kinazo-5). Tiel, Cdk5 estis komence identigita kiel ΔFosB-reguligita per uzo de mikro-aroj, kaj poste montrita esti induktita en kerno accumbens kaj dorsa striato post kronika kokaina administrado [37]. ΔFosB aktivigas la cdk5-genon per AP-1-ejo ĉe la iniciatinto de la geno (36). Kune, ĉi tiuj datumoj subtenas skemon, en kiu kokaino induktas esprimon de Cdk5 en ĉi tiuj cerbaj regionoj per ΔFosB. Indukto de Cdk5 ŝajnas ŝanĝi dopaminergian signaladon almenaŭ parte per pliigita fosforiligo de DARPP-32 (37), kiu transformiĝas de inhibilo de proteino fosfatazo-1 al inhibilo de proteino kinazo A post ĝia fosforiligo per Cdk5 (26).

Rolo de ΔFosB en Mediarado "Permanenta" Plastikeco al Drogoj de Misuzo

Kvankam la signalo ΔFosB estas relative longe vivita, ĝi ne estas permanenta. ΔFosB degradas iom post iom kaj ne plu povas esti detektita en cerbo post 1-2 monatoj de drogokaptado, kvankam iuj kondutnaj anormalioj daŭras dum pli longaj tempoj. Sekve, ΔFosB per se ne ŝajnas mediti ĉi tiujn duonermanajn kondutajn anormalojn. La malfacilaĵo trovi la molekulajn adaptojn, kiuj submetas la ekstreme stabilajn kondutajn ŝanĝojn asociitaj kun la toksomanio, estas analogaj al la defioj alfrontitaj en la lernado kaj memoro. Kvankam estas elegantaj ĉelaj kaj molekulaj modeloj de lernado kaj memoro, ĝi ne ĝis nun eblis identigi molekulajn kaj ĉelajn adaptojn, kiuj sufiĉe longe vivis por konsideri tre stabilan konduton. Efektive, ΔFosB estas la plej longdaŭra adapto konata en plenkreska cerbo, ne nur kiel respondo al drogoj de misuzo, sed ankaŭ al iu ajn alia perturbo (kiu ne implikas lezojn). Du proponoj evoluis, kaj en la dependeco kaj lernado kaj memorkampoj, por klarigi ĉi tiun diferencon.

Unu ebleco estas, ke pli transientaj ŝanĝoj en gen-esprimo, kiel tiuj traktitaj per ΔFosB aŭ aliaj transskribaj faktoroj (ekz., CREB), povas mezuri pli longvivajn ŝanĝojn en neŭrona morfologio kaj sinapta strukturo. Ekzemple, kresko en la denseco de dendritaj spinoj (precipe kresko de du-kapoj dornoj) akompanas la pliigita efikeco de glutamateriaj sinapsoj ĉe hipokampaj piramidaj neŭronoj dum longtempa potenciĝo (38-40), kaj paralelas la plibonigitan kondutan sentivecon al kokaino amasigita ĉe la nivelo de mezaj spinaj neŭronoj de la kerno accumbens (41). Oni ne scias, ĉu tiaj strukturaj ŝanĝoj estas sufiĉe longe vivitaj por konsideri tre stabilajn ŝanĝojn en konduto, kvankam la lasta daŭras almenaŭ 1-monaton de drogokaptado. Freŝa pruvo levas la eblon, ke ΔFosB, kaj ĝia indukto de Cdk5, estas unu mediatoro de drogoj-induktitaj ŝanĝoj en sinapta strukturo en la kerno accumbens (Fig. 4). ‡ Tiel, infuzo de Cdk5-inhibilo en la kerno accumbens malhelpas la Kapablo de ripetita kokainan ekspozicion por pliigi dendritan vertebran densecon en ĉi tiu regiono. Ĉi tio estas konsekvenca kun la vidpunkto ke Cdk5, kiu estas riĉigita en cerbo, reguligas neŭran strukturon kaj kreskon (vidu refs. 36 kaj 37). Eblas, kvankam tute ne pruvita, ke tiaj ŝanĝoj en neŭtrala morfologio eble superas la signalon ΔFosB mem.

 figuro 4

Reguligo de dendrita strukturo per drogoj de misuzo. Montrita estas la ekspansio de dendrita arbo de neŭrono post kronika ekspozicio al misuzo de drogo, kiel oni observis kun kokaino en la kerno accumbens kaj antaŭfronta korto (41). La areoj de pligrandigo montras pliiĝon en dendritaj pikiloj, kiu estas postulata okazi kune kun aktivigitaj nervaj finaĵoj. Ĉi tiu pliigo de dendrita spina denseco povas esti perata per ΔFosB kaj la sekva indukto de Cdk5 (vidu tekston). Tiaj ŝanĝoj en dendrita strukturo, similaj al tiuj observitaj en iuj lernaj modeloj (ekz. Longtempa potencigo), povus peri longdaŭrajn sentemajn respondojn al drogoj de misuzo aŭ mediaj signaloj. [Reproduktita kun permeso de ref. 3 (Kopirajto 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Alia ebleco estas, ke la transira indukto de faktoro de transskribo (ekz. ΔFosB, CREB) kondukas al pli konstantaj ŝanĝoj en gen-esprimo tra la modifo de chromatin. Ĉi tiuj kaj multaj aliaj transskribaj faktoroj kredas, ke ili aktivigas aŭ subpremas la transskribon de blanka geno antaŭenigante la aktelacion aŭ diaklatadon, respektive, de histonoj en la najbareco de la geno (42). Kvankam tia acetilacio kaj diaklaciaĵo de histonoj povas ŝajne okazi tre rapide, eblas ke ΔFosB aŭ CREB produktos pli daŭrajn adaptojn en la enzimata maŝinaro kiu kontrolas la histoneconetadon. ΔFosB aŭ CREB ankaŭ povas antaŭenigi pli longajn vivajn ŝanĝojn en gen-esprimo reguligante aliajn modifojn de cromatina (ekz., DNA aŭ histona methilato), kiuj estis implicitaj en la konstantaj ŝanĝoj en genaj transskriboj okaze dum la disvolviĝo (vidu refs 42 kaj 43) . Kvankam ĉi tiuj ebloj restas especulataj, ili povus provizi mekanismon per kiu transitoriaj adaptoj al drogoj de misuzo (aŭ iu alia perturbado) kondukas al esence vivaj kondutoj.

Referencoj

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Espero BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neŭrono 11: 995-1006.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neŭrono 25: 515-532.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr.,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Scienco 282: 2272-2275.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Tendencoj Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlinoRetejo de Scienco

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T.

(1995) Tendencoj Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlinoRetejo de Scienco

  1. ↵
    1. Juna ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci Usono 88: 1291-1295.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci Usono 87: 6912-6916.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

    1. Espero B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci Usono 89: 5764-5768.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opinion Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neŭrono 21: 467-476.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Saĝa RA

(1998) Drug Alcohol Dependence 51: 13-22.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Espero BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Mem DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Kaj,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neŭrono 13: 1235-1244.

CrossRefMedlinoRetejo de Scienco

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Espero BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

abstrakta

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neŭrono 17: 147-156.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Ĉiamulera C

(1997) Scienco 275: 83-86.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Kaj,
    6. Espero BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

abstrakta

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Bruna J,
    3. Vi H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Espero BT,
    4. Nakabeppu Kaj,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Bruna J,
    3. Haile C,
    4. Vi H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci Usono 94: 10397-10402.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Kanto WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi Al,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. et al.

(1998) Scienco 281: 838-842.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg Al,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AK

(1999) Neŭrono 23: 435-447.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi Al,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Naturo (Londono) 402: 669-671.

CrossRefMedlino

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Mem SW,
    11. et al.

(1999) Naturo (Londono) 401: 272-276.

CrossRefMedlino

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470-5478.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

    1. Nakabeppu Kaj,
    2. Nathans D

(1991) Ĉelo 64: 751-759.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Jeno J,
    2. Saĝo RM,
    3. Tratner Mi,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci Usono 88: 5077-5081.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Blanka FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Lupo ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neŭrono 16: 901-904.

CrossRefMedlinoRetejo de Scienco

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

Abstrakta / LIBERA Plena Teksto

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi Al,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Naturo (Londono) 410: 376-380.

CrossRefMedlino

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

    1. Malinow R,
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  1. ↵

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) Eŭro. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Transcriptional Reguligo en eŭkariotoj (Cold Spring Harbor Lab. Gazetaro, Plainview, NY).

Serĉu Google-lernilo

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Geno 240: 1-12.

CrossRefMedlinoretejo de Scienco

  • Aldonu al FacebookFacebook
  • Aldonu al TwitterTwitter
  • Google+
  • Aldoni al CiteULikeCiteULike
  • Aldonu al DeliciousBongusta
  • Aldonu al Diggdigg
  • Aldonu al MendeleyMendeley

Kio estas tio?

HighWire Press-gastigis artikolojn citante ĉi tiun artikolon