Overexpremado de DeltaFosB estas asociita kun mildigita kokaino induktita subpremadon de sakaraino en musoj. (2009)

PLENA Studo

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

fonto

Sekcio de Neŭra kaj Konduta Sciencoj, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, Usono. [retpoŝte protektita]

abstrakta

Roduloj subpremas konsumon de sakarino kiam ĝi estas parigita kun drogo de misuzo.Goudie, Dickins, kaj Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Laŭ la raporto de la aŭtoroj, ĉi tiu fenomeno, nomata rekompenta komparo, estas supozata mediaciita de antaŭvido de la rekompencaj trajtoj de la medikamento (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Kvankam ankoraŭ oni malkovris multon rilate al la neŭrala bazo de rekompenco kaj dependeco, oni scias ke sobreexpresión de BFosB estas asociita kun pliigo de drogaj sentemo kaj instigo. Ĉi tio, la aŭtoroj rezonis, ke troigo de ΔFosB devas ankaŭ subteni pli grandan nuligon de natura rekompenco induktita de drogoj. Por testi ĉi tiun hipotezon, NSE-tTA × TetOp-BFosB-musoj (Chen et al., 1998) kun orFosB normala aŭ sobreexpressado ricevis aliron al sakarina indiko kaj tiam injektita kun sala, 10 mg / kg kokaino, aŭ 20 mg / kg kokaino. Kontraŭe al la origina antaŭdiro, troega esprimo de ΔFosB estis asociita kun mildigita kokain-induktita forigo de sakarina konsumado. Estas hipotezita ke alteco de BFosB ne nur pliigas la rekompensvaloron de medikamento, sed ankaŭ la rekompensvaloro de la sakarina respondo.

Ŝlosilvortoj: rekompenco komparo, naturaj rekompencoj, transgenaj musoj, CTA, ingesta

BFosB estas membro de la Fos-familio de transkriptaj faktoroj, kiu ricevis multan atenton kiel ebla molekula ŝaltilo por la longdaŭra neŭtrala plasto observata en drogomanuo.McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz, kaj Chen, 1999). ΔFosB povas homodimerize (Jorissen et al., 2007) aŭ heterodimerize kun JunD (kaj en pli malgranda mezuro, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, kaj Morgan, 1998) por formi aktivigajn kompleksojn protein-1 (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Aktivproteino-1, tiam, ligas ĉe la aktiva proteina-konsento 1-ejo (TGAC / GTCA) por antaŭenigi aŭ malhelpi transskribon de diversaj genoj inkluzive de, sed ne limigitaj al, dinorfino, la AMPA glutamata ricevila subunuo GluR2, ciclina-dependa kinaso 5 , kaj nuklea faktoro kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, kaj Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Eno, Saĝo, Tratner, kaj Verma, 1991). En la kerno accumbens, alto de ΔFosB malhelpas transskribon de dinorfino (McClung et al., 2004, sed vidu Andersson, Westin, kaj Cenci, 2003) sed promocias transskribon de GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), ciclina-dependa kinaso 5 (McClung & Nestler, 2003), kaj nuklea faktoro kappa B (Ang et al., 2001). Manipulado de multaj el ĉi tiuj genoj (kaj / aŭ iliaj produktoj) influis sentemon al drogoj de misuzo. Ekzemple, sobreexpresión de GluR2 uzanta infekta gen-transporto en ratoj, aŭ blokado de dinorfinoj per la κ-ricevilaj antagonistoj nek-BNI en musoj, pliigas la rekompencajn efikojn de kokaino kaj morfino, respektive (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Kelkaj faktoroj povas levi BFosB en la cerbo, kaj la alto povas esti regiona specifa. Kronika streĉo, kontraŭpsikozaj medikamentoj, kaj medikamentoj de misuzo ĉiuj levas ΔFosB en la dorsaj (kaŭd-putamenoj) kaj ventraj striatoj (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). En la ventra striato (te nukleo accumbens), tamen, ĉiu el ĉi tiuj faktoroj altigas diference ΔFosB en specifaj ĉelaj tipoj. Ekzemple, kronika streso plialtigas BFosB en la dinorfino + / substanco P + kaj enkephalin + subaroj de mezaj spicaj dopaminaj neŭronoj en la ventra striatoPerrotti et al., 2004). Antipsikotikaj medikamentoj levas ΔFosB en la enkefalin + dopamino-neŭronojn en la ventra striatoAtkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), kaj medikamentoj de fitrakto levas ΔFosB en la dinorfino + / substanco P + dopamino-neŭronoj en la ventra striatoMoratalla, Elibol, Vallejo, kaj Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, kaj Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Latteri estas ĉi tiu lasta modelo de esprimo de FosB en la dorsa striato kaj en la dinorfino + / substanco P + dopamino-neŭronoj en la nukleo, ke ni nomas ĝin "striatal" esprimo en ĉi tiu artikolo (krom alie indikite) ĉar ĝi estas ĉi tiu modelo. estas plej grava por naturaj rekompencoj, drogoj pri misuzo kaj toksomanio (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), kaj estas ĉi tiu modelo de esprimo trovita en la transgenaj musoj uzitaj en niaj studoj (Kelz et al., 1999).

Kurioze, la alteco de FosB per medikamentoj de misuzo postulas kronikan anstataŭ akutan ekspozicion.McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Tiel, kvankam akra ekspozicio al medikamentoj rapide pliigas multajn familiojn Fos-proteinojn en la striato, kiel ekzemple c-Fos kaj FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman, kaj Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, kaj Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), estas nur tre malgranda pliiĝo en BFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Tamen, post kiam generita, ΔFosB estas relative stabila kaj havas en vivo duoniĝotempon pli ol 1 semajnon kompare kun 10-12 hr por aliaj Fos-proteinoj (Chen et al., 1997). Ĉi tiu stabileco permesas la malrapidan amasiĝon de FosB kun kronika ekspozicio al medikamento. Aliaj Fos-proteinoj, kompare, pruvas malestiman respondon tra la tempo (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Kronika ekspozicio al drogoj tiam permesas BFosB atingi nivelojn ĉe kiuj ĝi povas influi genian esprimon kaj fariĝi kondutire grava.

Estas kreskanta literaturo montranta, ke alteco de BFosB pliigas la perceptitan rekompensvaloron de medikamentoj de misuzo. Ekzemple, prefero por drog-rilataj lokoj, modelita de kondiĉita prefero, estas pliigita en musoj kun levita BFosB en la striatoKelz et al., 1999). Akirado kaj konservado de drogo-prenanta konduto, same kiel instigo por akiri medikamenton, estas simile pliigitaj en musoj kun levita FosB (Colby et al., 2003). Kvankam progresoj estis faritaj por kompreni la efikojn de BFosB en multaj aspektoj de drogomanuo, unu areo ne esplorita estas la efiko de ΔFosB pri drog-induktita deprecado de naturaj rekompencoj. En homoj, ĉi tiu fenomeno montras malpligrandiĝintan motivadon por laboro, amikoj, familio kaj mona akiro (ekz., Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell kaj Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernández kaj aliaj, 1995).

Niaj datumoj sugestas, ke ĉi tiu ruiniga konsekvenco de toksomanio ĉe homoj povas esti modelita per ronĝuloj per la kompara komparata paradigmo (Grigson & Twining, 2002). En ĉi tiu paradigmo, aliro al alie palacebla sakarina signo estas sekvata de aliro al medikamentoj de misuzo, kiel morfino aŭ kokaino. En ĉi tiuj cirkonstancoj, ratoj kaj musoj evitas konsumi la gustan indicon antaŭ ol la administrado de la medikamento (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Laŭ la kompara komparo-hipotezo, konsumado de natura rekompenco indikilo estas evitita post parigoj kun drogo de misuzo, almenaŭ komence (vidu Wheeler et al., 2008), ĉar la valoro de la gustoplena stimulo estas pala kompare kun la potencaj rekompencantaj trajtoj de la drogo (Grigson, 1997). Ĉi tiu vidpunkto diferencas de la longdaŭra kondiĉita raporto pri la datumoj - tio estas, la vidpunkto diferencas de la sugesto ke ratoj evitas konsumon de la gusto-kazon ĉar ĝi antaŭdiras aversajn drogajn trajtojn (Nachman, Lester, & Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Se la rekompara komparo-hipotezo estas ĝusta, iu ajn kondiĉo aŭ cirkonstanco, kiu pliigas la perceptitan valoron de la medikamenta rekompenco, devas pligrandigi la malpli da sakarina respondo. Konforme, drog-sentemaj Lewis-radoj elmontras pli grandan evitadon de sakarina spuro post sakarino-kokainaj paroj ol faras malpli sentemajn Fischer-ratojnGrigson & Freet, 2000). Sprague-Dawley-ratoj ankaŭ montras pli grandan evitadon de gusto-gustiga paro kun kokaino aŭ sakarozo post historio de kronika morfina kuracado (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). Kurioze, ambaŭ drog-naŭaj Lewis-ratoj kaj Sprague-Dawley-ratoj kun historio de kronika morfina traktado levis ΔFosB en la kerno accumbens (Haile, Hiroi, Nestler, kaj Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Eksperimento 1 pli rekte ekzamenas la rolon de ΔFosB en drogo-induktita subpremado de kondiĉita stimulo (CS)-konsumado pritaksante kokainan forigon de konsumado de sakarina respondo en musoj kiuj troigas ĉi tiun transkripcian faktoron en la striato.

Eksperimento 1

Antaŭaj studoj montris, ke musoj subpremas konsumon de gusto-indukto kiam pariĝinta kun drogo de misuzo en simila maniero al tiu vidata ĉe ratoj.Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Simile al la studoj pri ratoj, ĉi tiuj studoj uzis limigitan aliron al akvo kaj preferata 0.15% sakarina solvo kiel CS.Bachmanov, Tordoff, kaj Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). En ĉi tiuj eksperimentoj, konsumado de sakarina sugesto estis subpremita kiam aliro al la sakarino estis sekvita de injekto de 10 mg / kg kokaino (en DBA / 2-musoj) aŭ 20 mg / kg kokaino (en musoj DBA / 2 kaj C57BL / 6) ) kokaino (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Sekve, Eksperimento 1 taksis la subpremon de konsumado de 0.15% sakarina respondo kiam pariĝis kun sala, 10 mg / kg kokaino, aŭ 20 mg / kg kokaino en akvo-senigita NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-Linio-Musoj. Ĉi tiuj plenkreskaj transgenaj musoj (SJL × CXNXXXU / 57-fono) montras elektran tro-esprimon de ΔFosB en la striaĵo sur forigo de doksiciclino de la akvo (Chen et al., 1998). Surbaze de la datumoj akiritaj en ratoj, ni hipotezis, ke alteco de osFosB en ĉi tiuj musoj pliigus la rekompencajn efikojn de la medikamento kaj tiel faciligus subpremadon de drogoj de konsumado de la sakarina respondo rilate al ΔFosB normalaj kontroloj.

telefono

temoj

La subjektoj estis 60-masklaj NSE-tTA × TetOp-FosB-linioj bitransgeniaj musoj. La musoj estis generitaj de la besto-instalaĵo ĉe la Universitato de Teksaso Sudokcidenta Medicina Centro en Dallas, Teksaso, kaj konservitaj sur 100 μg doxycycline / ml en la trinkakvo. Ĉi tiu alproksimiĝo konservas plenan subpremon de transgena ΔFosB-esprimo kaj tiel permesas normalan evoluon (kiel priskribita en Chen et al., 1998). La musoj tiam estis ekspeditaj al la bestinstalaĵo en la Pennsylvania State College College de Medicino en Hershey, Pensilvanio, kaj kvarantene por 2-monatoj (ĉiuj musoj estis konservitaj sur doxycycline dum transportado kaj dum kvaranteno). Liberigite de kvaranteno, duono de la musoj (n = 30) forigis doksiklinon, kaj la sur-esprimado de ΔFosB permesis procedi por 8 semajnoj antaŭ testado, la tempo bezonata por maksimuma ΔFosB-ago (McClung & Nestler, 2003). La resto de la musoj (n = 30) restis sur doksiciclino por la daŭro de la studoj. Musoj pezis inter 31.2 g kaj 45.0 g komence de la eksperimento kaj estis loĝigitaj individue en normala, klara plasta kaĝo en temperaturo-kontrolita (21 ° C) bestan prizorgan instalaĵon kun 12-h-luma-malluma ciklo (lumas ĉe 7: 00 am). Ĉiuj eksperimentaj manipuladoj estis faritaj 2 h (9: 00 am) kaj 7 h (2: 00 pm) en la malpezan fazon de la ciklo. La musoj estis konservitaj kun libera aliro al seka Harlan Teklad-rodula dieto (W) 8604 kaj akvo, krom se alie indikite.

aparato

Ĉiuj eksperimentaj manipuladoj estis faritaj en la hejmaj kaĝoj. Modifitaj Mohr-diplomiĝintaj pipetoj kutimis provizi dH2O kaj sakarina aliro. Pipetoj estis konvertitaj al vitraj cilindroj forigante la pintigitajn randojn. Kaŭĉuko tenanta tenilo kun neoksidebla ŝtala beko enigita tra la centro estis tiam metita en la fundon de la cilindro, kaj simila kaŭĉukapilo (minus la tubon) sigelis la pinton de la cilindro. Konsumado de dH2O kaj sakarino estis registritaj en 1 / 10 ml.

proceduro

Ĉiuj subjektoj pezis unufoje tage dum la studo. Post liberigo de kvaranteno, kaj kiel priskribite, la xFosB-troekspresaj musoj (n = 30) estis forprenitaj de 100 μg / ml doksiciclino. Ĉi tiuj musoj ricevis nerektigitan dH2O por la resto de la studo, kaj la alia duono de la musoj (n = 30), la normalaj grupoj ΔFosB, daŭris sur doksiciclino. Post 8 semajnoj de xFosB-sur-esprimado, bazlinia akleksto estis taksita. Por bazaj mezuradoj, ĉiuj musoj estis metitaj sur akvokvanton, kiu konsistis en aliro al dH2O (kun aŭ sen doxycycline depende de la kuracada grupo) por 1 hr komencanta ĉe 9: 00 am kaj por 2 hr komencante ĉe 2: 00 pm Baza konsumado kaj korpa pezo estis registritaj por 1 semajno. Dum testado, ĉiuj musoj ricevis 1-hr-aliron al sakarina 0.15% matene, sekvata tuj per intraperitonea injekto de salaĵo (n = 10 / ĉelo), 10 mg / kg kokaino (n = 10 / ĉelo), aŭ 20 mg / kg kokaino (n = 10 / ĉelo). Gusfarmaj pariĝadoj okazis ĉiun 48 horon por kvin provoj. Por konservi hidratadon, ĉiuj subjektoj ricevis 2-h-aliron al dH2O aŭ 100 μg / ml doxycycline ĉiun posttagmezon kaj 1 hr aliro al dH2O aŭ 100 μg / ml doxycycline ĉiun matenon inter kondiĉigaj provoj, kiel specifita de grupa tasko. Sakarino estis akirita de la Sigma Chemical Company, Sankta Luiso, MO, kaj kokaino HCl estis provizita de la Nacia Instituto pri Droguzo. La sakarina solvo estis prezentita en ĉambra temperaturo.

Rezultoj kaj diskuto

CS-konsumado

Oni analizis konsumadon kaj korpan pezon per 2 × 3 × 5 miksitaj faktoraj analizoj de variancoj (ANOVAoj) ŝanĝiĝantaj kuracado (normala kontraŭ troekzero de ΔFosB), medikamento (sala, 10 mg / kg kokaino, aŭ 20 mg / kg kokaino), kaj provoj (1-5). Post ĉi tiuj testoj estis faritaj, se necese, uzante Neuman-Keuls-provojn per alfa de .05. Observado de figuro 1 montras, ke troekzero de ΔFosB en la striato estas asociita kun redukto anstataŭ pliigo de kokain-induktita forigo de konsumado de la sakarina respondo.

figuro 1 

Meznombro (± SEM) konsumado (ml / 1 hr) de sakarina 0.15% post kvin parigoj kun la intraperitonea injekto de salaĵo, 10 mg / kg kokaino, aŭ 20 mg / kg kokaino en NSE-tTA × TetOp-BFosB-linio kun musoj normala (maldekstra panelo) aŭ levita ...

Subteno por ĉi tiu observado estis provizita per post hoc analizo de signifa Traktado × Medikamentoj × Provaj interagoj, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Specife, la rezultoj de post hoc Newman-Keuls-testoj montris, ke kvankam la 10 mg / kg-dozo da kokaino ne efikis redukti CS-konsumadon en ambaŭ kuracaj grupoj (p > .05), la dozo de 20 mg / kg estis malpli efika ĉe musoj kun levita esprimo de ΔFosB (vidu figuro 1, dekstra panelo). Tio estas, kvankam kuracado kun la 20 mg / kg dozo da kokaino reduktis signife la konsumon de sakarina indiko rilate al la salaj traktitaj kontroloj de ĉiu grupo en Provoj 2-5 (ps <.05), musoj kun levita esprimo de ΔFosB konsumis signife pli da la sakarina signalvorto, kiu estis parigita kun la 20 mg / kg kokaino ol la normalaj esprimaj kontroloj. Ĉi tiu konduto estis signifa en Provoj 3-5 ( ps <.05).

Korpa pezo

Nek sobreesprimado de ΔFosB en la striato nek medikamentekspozicio signife ŝanĝis korpan pezon. Ĉi tiu konkludo estis subtenita de nesignifa ĉefa efiko de kuracado, F <1, aŭ drogo, F(2, 53) = 1.07, p = .35. La ĉefa efiko de provoj estis signifa, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, indikante ke korpa pezo ŝanĝiĝis dum sinsekvaj provoj. Fine, kvankam la 2 × 3 × 6 ripetitaj mezuroj ANOVA malkaŝis signifan interagon pri Traktado × Drogo × Provoj, F(10, 265) = 4.35, p <.01, la rezultoj de la post-hoc-testoj ne estis rimarkindaj.

Matena akcepto de akvo

Matena konsumado de dH2O (ml / h) dum la tagoj inter kondiĉaj provoj (bazo, Juĝoj W1-W4) estas prezentita en figuro 2 (supraj maldekstre kaj dekstre paneloj).

figuro 2 

Meznombro (± SEM) konsumado de dH2O matene (ml / 1 hr; supraj paneloj) kaj posttagmezo (ml / 2 hr; malsupraj paneloj) en NSE-tTA × TetOp-Δ FosB-muso kun normalaj (maldekstraj paneloj) aŭ levitaj (dekstraj paneloj) niveloj de ΔFosB en la striato ...

2 × 3 × 5 miksita faktorialo ANOVA malkaŝis, ke nek troega esprimo de osFosB en la striato nek drogodeklarado signife ŝanĝis matene dH2O konsumado kiel indikite per nesignifaj Traktadoj.F <1). Krome, nek la ĉefa efiko de kuracado, F <1, aŭ drogo, F(2, 53) = 2.55, p = .09, nek la Traktado × Medikamenta interagado, F(8, 212) = 1.57, p = .14, estis statistike signifa.

Posttagmezakvo

Konsumado de dH2O por la 2-hr-alira periodo en la posttagmezo por ĉiuj provoj estas prezentita en figuro 2 (maldekstre maldekstre kaj dekstra paneloj). La ĉefa efiko de kuracado ne estis signifa (F <1), sugestante ke troesprimo de ΔFosB ne influis posttagmezan dH2Ho entute entute. La ĉefa efiko de drogo tamen atingis statistikan signifon, F(2, 53) = 7.95, p <.001, same kiel la interago Traktado × Drogo × Provoj, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Afiŝitaj provoj de ĉi tiu tridirekta ANOVA malkaŝis tiun posttagmezon2La ingesta de O en la grupoj de kokaino mg / kg 10 ne signife diferencis de tiu de la salaj kontroloj (ps> .05). Tamen posttagmeze dH2La konsumado de O estis signife pliigita en la grupoj 20 mg / kg kompare kun siaj salaj kontroloj, kaj ĉi tiu efiko estis signifa en kondiĉoj de provoj en kiuj musoj evitis la konsumadon de sakarina respondo matene (te, Procezoj 3, 4 kaj 5 en musoj. kun normalaj ΔFosB kaj Procesoj 4 kaj 5 en musoj kun levita ΔFosB, ps <.05).

Eksperimento 2

La rezultoj akiritaj en Eksperimento 1 estas kontraŭ tiuj antaŭviditaj surbaze de antaŭe publikigitaj datumoj. Musoj kun altigita esprimo de BFosB elmontris malpli, pli ol pli, evitadon de sakarina sugesto post ripetitaj sakarino-kokainaj parigoj. Estas kelkaj eblaj klarigoj por ĉi tiuj datumoj. La plej evidenta, donita la literaturo, estas ke ĉi tiu paradigmo estas sentema al averso, pli ol rekompencanta, al proprietoj de drogoj.Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Altigita BFosB, tiam, eble ne nur pliigas respondecon al rekompencaj drogaj trajtoj, sed ankaŭ povas malpliigi respondecon al aversaj medikamentoj. Se ĉi tiu estas la kazo, tiam musoj kun levita BFosB ankaŭ povas esti atenditaj montri pli malgrandajn LiCl-induktitaj CTAoj ol musoj kun normala esprimo de ΔFosB. Por testi ĉi tiun hipotezon, la samaj musoj kuris en normala kondiĉita gusto-malŝatinda paradigmo, kiun ili ricevis 1 hr-aliron al nova 0.1 M NaCl-solvo kaj, tuj poste, estis injektitaj intraperitonale per saleta, 0.018 M LiCl, aŭ 0.036 M LiCl.

telefono

temoj

La subjektoj estis 58 (29 troeksprimita ΔFosB kaj 29 normala ΔFosB) masklaj NSE-tTA × TetOp-Δ FosB-musoj uzitaj en Eksperimento 1. Musoj estis kontraŭpezitaj por egale distribui antaŭan sakarinon-salaĵon aŭ sakarinon-kokainan sperton inter la grupoj. Dum testado, musoj en la eksperimenta grupo havis tropreson de ΔFosB en la striato por proksimume 17 semajnoj, kaj ĉiuj musoj pezis inter 31.7 kaj 50.2 komence de la eksperimento. Ili estis loĝigitaj individue kaj konservitaj kiel priskribite supre.

aparato

La aparato estis la sama kiel la priskribita Eksperimento 1.

proceduro

Ĉiuj subjektoj estis pezitaj unufoje tage dum la studo. Por bazaj mezuradoj, ĉiuj musoj estis metitaj sur la akvo-privación horaron priskribita supre (1 hr am kaj 2 pm), kun aŭ sen doxycycline kiel por grupa tasko. Baza linia konsumado kaj korpa pezo estis registritaj por 1 semajno. Dum testado, ĉiuj musoj ricevis 1-hr-aliron al 0.1 M NaCl matene sekvis tuj per intraperitonea injekto de salaĵo (n = 9 / ĉelo), 0.018 M LiCl (n = 10 / ĉelo), aŭ 0.036 M LiCl (n = 10 / ĉelo). En ratoj, la subprema efiko de 0.009 M-dozo de LiCl egalis al tiu de 10 mg / kg dozo de kokaino (Grigson, 1997). Tamen, surbaze de la antaŭa sperto de la musoj en Eksperimento 1 kaj pruvoj, ke tia antaŭa sperto povas prokrasti la evoluon kaj / aŭ esprimon de posta CS-senkondiĉa stimula asocioTwining et al., 2005), ni uzis iomete pli altajn dozojn de LiCl (0.018 M kaj 0.036 M). Gusfarmaj pariĝadoj okazis ĉiun 48 horon por kvin provoj. Ĉiuj temoj ricevis 2-h-aliron al dH2O aŭ 100 μg / ml doxycycline ĉiun posttagmezon kaj 1 hr aliro al dH2O aŭ 100 μg / ml doxycycline ĉiun matenon inter kondiĉigaj provoj. NaCl akiris de Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl akiris de Sigma Chemical Company, Sankta Luiso, MO. La NaCl-solvo estis prezentita ĉe ĉambra temperaturo.

Rezultoj kaj diskuto

CS-konsumado

La konsumado estis analizita per 2 × 3 × 5 miksita faktorialo ANOVA varianta kuracado (normala kontraŭ troega esprimo de ΔFosB), medikamento (sala, 0.018 M LiCl, aŭ 0.036 M LiCl), kaj provoj (1-5). Post ĉi tiuj testoj estis faritaj, se necese, uzante Neuman-Keuls-testojn per alfa de .05. La efiko de sobreexpresión de FosB sur lernado de LiCl CTA estas montrita en figuro 3.

figuro 3 

Meznombra (± SEM) konsumado (ml / 1 hr) de 0.1 M NaCl post kvin parigoj kun la intraperitonea injekto de salaĵo, 0.018 M LiCl, aŭ 0.036 M LiCl en NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-muso kun normala (maldekstra panelo) ) aŭ levita (dekstra panelo) ...

La rezultoj de la ANOVA malkaŝis signifan Interagon de Prilaborado × Droga, F(8, 204) = 5.08, p <.001, montrante, ke ĉiuj musoj, sendepende de expressionFosB-esprimo, evitis konsumadon de NaCl CS, kiu estis parigita kun la malsaniga agento LiCl rilate al la salaj kuracitaj subjektoj. Male al la supre priskribitaj kokainaj datumoj, la tridirekta ANOVA ne aliris statistikan signifon (F <1). Krome ne estis signifa efiko de kuracado (te doksio aŭ akvo; F <1), Traktado × Interaga interago (F <1), aŭ Traktado × Droga interago (F <1). Malgraŭ tio, observado de la datumoj montritaj en figuro 3 sugestas, ke la subprema efiko de LiCl, kiel tiu de kokaino, eble estis pli malgranda en la tro-esprimanta ΔFosB-musoj. Tiel, ni reanalizis la kuracajn grupojn aparte uzante 3 × 5 miksitajn faktorialojn ANOVA variantajn drogojn kaj provojn. La rezultoj de ĉi tiuj ANOVA-oj konfirmis signifan Interagon de Pruvo × Droga por ambaŭ la normalaj, F(8, 100) = 3.48, p <.001, kaj la troesprimitaj, F(8, 108) = 2.19, p <.033, musoj ΔFosB. Post hoc-testoj montris signifan redukton en CS-konsumado per la pli alta dozo de LiCl en Provoj 3-5 por la normalaj musoj kaj en Provoj 3 kaj 4 por la troesprimaj musoj (ps <.05).

Malgraŭ relative alta specimena grandeco, la datumoj de LiCl estas pli variaj ol la kokainaj datumoj en Eksperimento 1. La variemo montrita en figuro 3 probable rilatas al la historio de sala traktado aŭ kokaino en Eksperimento 1. Penante testi ĉi tiun hipotezon, ni reanalizis la datumojn de LiCl CTA uzante 2 × 2 × 3 × 5 miksita faktorialo ANOVA varianta historio (saleca vs. kokaino), kuracado (normala kontraŭ troega esprimo de ΔFosB), medikamento (salaj, 0.018 M LiCl, aŭ 0.036 M LiCl), kaj provoj (1-5). Por simpleco, kokainhistorio reflektis mezumon de la datumoj de musoj kun historio de sperto kun la 10 mg / kg kaj la 20 mg / kg dozo kokaino. Simila al la rezultoj de la komenca analizo, la interrilata interago ankaŭ ne atingis statistikan signifon, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Historio de sakarino-sala aŭ sakarino-kokainaj pariĝadoj tiam verŝajne kontribuas al variado en la datumoj, sed la efiko ne estas unuforma, kaj inkludo de la historia faktoro ne helpas malkaŝi statistike signifajn diferencojn en la grando de la LiCl- induktita CTA inter la normalaj ΔFosB-musoj kaj la musoj kun tropreso de ΔFosB. Resume, LiCl subpremas la konsumadon de NaCl CS, kaj kvankam estas tendenco al iomete malpliigita efiko en la tro-esprimante ΔFosB-musoj, la diferenco inter kuracaj grupoj ne alproksimiĝis al statistika signifo.

Prenite kune, la rezultoj de Eksperimentoj 1 kaj 2 montras, ke musoj kun levita BFosB konsumas signife pli da sako charin CS post sakarino-kokaino kaj tendencas konsumi pli da NaCl-CS post NaCL-LiCl. La tendenco al konsumado de pli da drog-asociaj CS (precipe en Eksperimento 1) povas esti la rezulto de pliigo de sentiveco al la rekompencaj proprietoj de la sakarino kaj / aŭ de la NaCl CS, ĉar levataj niveloj de ΔFosB estas konataj kun asociitaj kun pliigo de respondo al aliaj naturaj rekompencoj kiel nutraĵo-vomaĵojOlausson et al., 2006) kaj rado kurante (Werme et al. 2002). Eksperimento 3 testas ĉu tiuj musoj kun altaj striataj niveloj de FosB respondas pli forte al la rekompencaj trajtoj de vico da koncentriĝoj de sakarozo kaj salo en du-botelaj enprenaj testoj per akvo.

Eksperimento 3

Eksperimento 3 estis desegnita por ekzameni la hipotezon, ke la reduktita subpremo de CS-konsumado per la sobreexpresión de inFosB-musoj en Eksperimento 1 estis rezulto de pligrandiĝo de la perceptita rekompencvaloro ne nur de la drogo de misuzo, sed ankaŭ de la natura sakarino. Por taksi ĉi tiun hipotezon, ni uzis unu- kaj du-botelajn konsumajn testojn por ekzameni la efikon de troesprimo de ΔFosB ĉe konsumado de rekompencanta (sakarozo) stimulo. Krome, surbaze de la tendenco de tiuj musoj superkonstrui la NaCl-CS post NaCl-LiCl-parigoj en Eksperimento 2, ni ankaŭ uzis unu-kaj-du-botelajn konsumajn testojn por ekzameni la efikon de levita BFosB en konsumado de vico da koncentriĝoj de pli "neŭtralaj" NaCl-solvoj. Tri koncentriĝoj de NaCl (0.03 M, 0.1 M, kaj 0.3 M) kaj sakarozo (0.01 M, 0.1 M kaj 1.0 M) estis ekzamenitaj. Estis hipotezita ke se alteco de ΔFosB plialtigas la rekompencan valoron de naturaj rekompencoj, konsumado de sakarozo devus esti pli granda en la eksperimentaj musoj kompare kun kontroloj.

telefono

temoj

La subjektoj estis 28 (14 troeksprimita ΔFosB kaj 14 normala ΔFosB) masklaj NSE-tTA × TetOp-Δ FosB-musoj uzitaj en Eksperimento 1. Dum testado, musoj en la eksperimenta grupo havis tro-esprimon de ΔFosB en la striato por proksimume 25 semajnoj. Krome, musoj havis antaŭan sperton kun parigoj sakarino-sakarozaj en malsukcesa anticipa kontrasta eksperimento (la parametroj kiuj subtenas anticipan kontraston en musoj ankoraŭ estas en esploro). Musoj pezis inter 31.5 kaj 54.5 g komence de la eksperimento. Ili estis loĝigitaj kaj konservitaj kiel antaŭe priskribite.

aparato

La aparato estis la sama kiel tiu priskribita en Eksperimento 1.

proceduro

Ĉiuj subjektoj estis pezitaj unufoje ĉiutage. Dum 4-taga kutima periodo, ĉiu muso ricevis 1-h-aliron al dH2Ho matene kaj 2-hore en la posttagmezo. Tra la eksperimento musoj kun levita ΔFosBn = 14) ricevis dH2O por rehidratar ĉiun posttagmezon, kaj musojn kun normala BFosB (n = 14) ricevis 100 μg / ml doxycycline. Tri koncentriĝoj de NaCl (0.03 M, 0.1 M kaj 0.3 M) kaj sakarozo (0.01 M, 0.1 M kaj 1.0 M) estis uzataj kiel la gustumantoj. Ĉiu koncentriĝo estis prezentita al la musoj dum la matena periodo 1-h por 3 sinsekvaj tagoj. La unuaj 2-tagoj estis unu-botelaj prezentoj de la gustumo kaj la 3a tago konsistis el du-botela prezento de la gustumanto kaj dH2O. La pozicio de la boteloj estis kontraŭpezita, maldekstren kaj dekstren, ene de grupoj kaj tra du-botelaj testasioj. La solvaĵoj estis prezentitaj laŭ kreskanta ordo, kaj oni provis ingesti NaCl antaŭ sakarozo. Du dH2O-nuraj provoj estis faritaj inter NaCl kaj sakarosa testado. La konsumado estis mezurita ĉiutage al la plej proksima 1 / 10 ml.

Datumoj analitiko

La datumoj estis analizitaj uzante t testoj kun alfa de .05.

Rezultoj kaj diskuto

La datumoj de la du-botelaj testoj estis plej informaj kaj, tiel, estas prezentitaj ĉi tie (vidu.) figuro 4). Komenca unu-enbotela akvo-konsumado ankaŭ estas montrita kiel punkto de referenco.

figuro 4 

Meznombro (± SEM) konsumado (ml / 1 hr) de intervalo de koncentriĝoj de NaCl (supraj paneloj) kaj sakarozo (malsupraj paneloj) kontraŭ dH2O en NSE-tTA × TetOp-Δ FosB-muso kun normalaj (maldekstraj paneloj) aŭ levitaj (dekstraj paneloj) niveloj de ΔFosB ...

Prefero de NaCl

Entute, la historio de CTA-lernado al la 0.1 M NaCl-solvo post parigoj kun relative malaltaj dozo de LiCl ne malhelpis la esprimon de prefero-aversion-funkcioj al kreskantaj koncentriĝoj de NaCl kiam ekzamenite en la eniga testo. En musoj kun normala BFosB (supra maldekstra panelo), konsumado de la du plej malaltaj koncentriĝoj de NaCl (0.03 M kaj 0.1 M) ne diferencis de konsumado de dH2O en la du-botelaj testoj (ps> .05). La plej alta koncentriĝo de NaCl (0.3 M) tamen estis signife malpli preferata ol dH2O (p <.0001), kongrua kun la aversiva naturo de ĉi tiu koncentriĝo (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002). En la musoj kun levita BFosB (supra dekstra panelo), simila ŝablono estis evidenta kun la koncentriĝo de NaCl de 0.3 M (p <.01), indikante ke alteco de ΔFosB ne grave ŝanĝis la respondon al ĉi tiu aversiva stimulo. Malsama ŝablono, kiel iam ajn, okazis kun la pli malaltaj koncentriĝoj de NaCl. Specife, ratoj kun levita esprimo de ΔFosB montris preferon por la pli malaltaj 0.03 M kaj 0.1 M-koncentriĝoj de NaCl rilate al dH2O en la du-botelaj testoj (ps <.03). Alteco de ΔFosB do povas ŝanĝi la preferon por pli malaltaj koncentriĝoj de NaCl de neŭtrala al preferata.

Sakarozo-preferon

Analizoj uzantaj t testoj por dependaj specimenoj indikis, ke en musoj kun normala BFosB, konsumado de la plej malalta koncentriĝo de sakarozo (0.01 M) ne estis signife malsama ol dH2O (p = .82). Kontraŭe, la koncentriĝoj de sakarozo 0.1 M kaj 1.0 M estis signife preferataj al dH2O (ps <.0001). En la musoj kun levita ΔFosB, sakarozo estis signife preferita al dH2O tra ĉiuj koncentriĝoj testitaj (ps <.02). Ĉi tiu trovo subtenas la konkludon, ke alteco de ΔFosB pliigas la preferon por naturaj rekompencoj.

Ĝenerala diskuto

La datumoj en ĉi tiu artikolo montras ke alteco de ΔFosB en la striato estas asociita kun mildigita kokain-induktita forigo de sakarina konsumado. Ĉi tiu trovo kontraŭas nian originalan prognozon, ke tiaj altoj devas faciligi la subpremajn efikojn de kokaino. Specife, alteco de FosB pliigas la rekompencan valoron de medikamentoj de misuzo (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), kaj bestoj kun tendenco al dependeco-dependeco aŭ kun historio de kuracado kun kronika morfino (kiuj ambaŭ produktas altecon de FosB) montras pli grandan subpremon de la drogoj al sakarina konsumado rilate al kontroloj.Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Estas grave noti, tamen, ke subjektoj en la antaŭaj eksperimentoj posedis ne nur altan BFosB, sed ankaŭ la multekostajn neŭronajn adaptiĝojn kiuj rezultas el ekspozicio al misuzaj drogoj aŭ al la dependeco-tendenca fenotipo (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Ĉi tiuj aldonaj adaptoj sendube kontribuis al konduto kaj prezentas eblan konfuzon dum provado interpreti la rolon de BFosB, per si, en drog-induktita subpremo de CS-konsumado. Ĉi tiu konfuzo estis kontrolita en ĉi tiuj eksperimentoj (te ĉiuj subjektoj estis la samaj escepte de altecoj en BFosB), permesante pli rektan interpretadon de la rolo de BFosB en la fenomeno. Kiel dirite supre, la aktualaj datumoj montras, ke eluzo de kokaino de sakarina konsumado de kokaino okazas en ĉeesto de alta striateca BFosB, sed la efiko mildiĝas rilate al kontroloj. Alteco de FosB en la striato, tiam, helpas redukti anstataŭ plibonigi kokainan induktitan forigon de sakarina konsumado.

Estas kelkaj interpretoj de la mildigita efiko, kiun oni povas ekskludi rapide. Unue, eblas ke altecoj de ΔFosB malpliigis la rekompencan valoron de kokaino. Ĉi tio ŝajnas malverŝajna klarigo pro la vasta literaturo liganta altigita ΔFosB al pliiĝo en la perceptita rekompencvaloro de kokaino kaj aliaj drogoj de misuzo (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Due, la mildigo povas reflekti speciajn diferencojn en drogo-induktita subpremado kaj la kondutaj efikoj de ΔFosB. Denove, la literaturo ne subtenas ĉi tiun eblon, ĉar ratoj kaj musoj montras similajn tendencojn en subpremado de drogoj de CS-konsumado.Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) kaj konduteca sentemo de FosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Fine, eblas, ke alteco de osFosB povas krei ĝeneralan asociecan deficiton, kiu malpliigus kokainan forigon de sakarina konsumado. Ĉi tiu ebleco ankaŭ ŝajnas neverŝajna ĉar interrompoj de ĉi tiu naturo ne vidiĝas en la lernado aŭ agado de operanta konduto (Colby et al., 2003), kaj akiro de la LiCl-induktita CTA ne diferencis, signife, kiel funkcio de ΔFosB-esprimo en Eksperimento 2. La xFosB-sur-subpremantaj musoj ankaŭ kondutas normale en la Morris-akva labirinto kaj en kondiĉita prefero de loko.Kelz et al., 1999).

Alia ebleco estas proponita de tradicia CTA-interpreto de la datumoj en Eksperimento 1. Ĉi tio estas, se forigo de la konsumado de sakarina indiko kaŭzita de kokaino estis kaŭzita de aversaj drogaj trajtoj, tiam oni konkludus, ke levita BFosB reduktis, almenaŭ parte, la efikon de ĉi tiuj aversaj medikamentoj. Fakte estas pruvoj, ke drogoj de misuzo havas aversajn propraĵojn. Kokaino montris potencan panikon kiel flugaj respondoj (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, kaj Blanchard, 1999) kaj defendaj kondutoj (Blanchard & Blanchard, 1999) en musoj. Tamen, plej multaj atestoj sugestis, ke medikamentoj de misuzo subpremas la konsumadon de CS per rekompencaj drogaj trajtoj (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Ekzemple, lezoj de la tálamo gustativo (Grigson, Lyuboslavsky, kaj Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), gustacia thalamocortikola buklo (Geddes, Han, kaj Grigson, 2007), kaj insula kortekso (Geddes, Han, Baldwin, Norgren kaj Grigson, 2008; Mackey, Keller, & kamioneto der Kooy, 1986) interrompas subpremon de sakarina respondo fare de sakarozo kaj medikamentoj de misuzo, sed ne de LiCl. Simile, selektemaj ratelaj specoj montras diferencigan subpremon por drogo de misuzo aŭ sakarozo en Usono, sed ne por LiCl Usono.Glowa, Shaw, kaj Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Similaj disiĝo estas pruvitaj per manipuladoj de senhaveco-ŝtato.Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) kaj en ratoj kun kronika morfema historio (Grigson et al., 2001). Aldone, en Eksperimentoj 3 kaj 2, la alto de ΔFosB ne efikis sur nekondiĉa aŭ kondiĉita respondo al aversaj stimuloj, respektive. Tiel, rilate al la normalaj musoj, musoj kun levita ΔFosB elmontris similan aversion al la potenca 0.3 M NaCl solvo en Eksperimento 3 kaj statistike simila aversión al la LiCl-asociita CS en Eksperimento 2.

Ĉi tiu indiko flanke, en lastatempa studo ni akiris indikaĵon, ke kuzo-induktita forigo de akcepto de sakarina respondo estas asociita kun la komenco de kondiĉita averso-ŝtato.Wheeler et al., 2008). Ni hipotezas, ke la averso-ŝtato estas mediaciita, plejparte, per la evoluo de indico-indukto de retiriĝo (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). La eblo do povus esti konsiderata, ke la pliiĝo de ΔFosB en la striato kondukas al malpli da evitado de la kuracilo asociita, ĉar la kuracilo subtenas la disvolviĝon de malpli indico retiriĝita. Kvankam ebla, ĉi tiu konkludo ankaŭ ŝajnas malfacila akcepti, ĉar en ratoj pli da aversio al la CS (mezurita per pliigo de averso gustuma reakcia konduto) estas asociita kun pliigo de respondo al la drogo.Wheeler et al., 2008). Tiel, uzante ĉi tiun logikon, ni devus devigi konkludi ke musoj kun levita ΔFosB estas pli respondaj al la rekompencaj trajtoj de la drogo, kiel estis montrite, sed ankaŭ elmontras malpli indiki-avidon aŭ retiriĝon. Ĉi tio ŝajnas neverŝajna.

Pli heŭristika klarigo pri la mildigita efiko en la nunaj datumoj estas, ke kvankam alteco de ΔFosB pliigis la rekompencajn efikojn de kokaino en ĉi tiuj musoj, ĝi ankaŭ pliigis la perceptitan rekompencan valoron de sakarino. Se ΔFosB pliigis la valoron de absoluta rekompenco de sakarino kaj kokaino simile, la perceptita pliiĝo en la rekompensa valoro de sakarino estus pli granda (kompare kun kokaino) kiel deklaras la leĝo de Weber (te sentemo al perceptita ŝanĝo inverse dependas de la absoluta forto de la stimuloj) ; Weber, NENIU). Tia pliiĝo en relativa CS-manĝebleco malpliigus la relativan diferencon inter la rekompencoj kaj mildigus la rekompencan komparan efikon.Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky, kaj Krauss, 1994). Ĉi tiu interpreto estas plue subtenata de la literaturo montrante, ke alteco de BFosB pliiĝas respondante pri naturaj rekompencoj. Ekzemple rado kurante (Werme et al., 2002) kaj motivado por manĝaĵaj buletoj (Olausson et al., 2006) ambaŭ estas pliigitaj kun alteco de ΔFosB. Krome, la datumoj akiritaj en Eksperimento 3 ankaŭ montras, ke alteco de ΔFosB pliigas preferon por sakarozo (0.03 M, 0.1 M, kaj 0.3 M) kaj por pli malaltaj koncentriĝoj de NaCl (0.01 kaj 0.1 M) en du-botelaj testoj per akvo.

La celo de ĉi tiu eksperimento estis taksi la efikon de altigita BFosB en la kompara komparata paradigmo, procedo, kiu pensis modeli drogdevaluon de naturaj rekompencoj toksomaniuloj (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Toksomanio havas kompleksan kondutan fenotipon, kaj multaj faktoroj estas implikitaj en la konduta esprimo de dependeco. Tamen, surbaze de la aktuala literaturo, la alteco de ΔFosB induktita de kronika ekspozicio al medikamentoj de misuzo ŝajnas ludi rolon en la sentivigo de la rekompencaj efikoj de la medikamento (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) kaj pliiginte respondon pri naturaj rekompencoj (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Ĉi tiu artikolo lumigas la efikon de ΔFosB en la interago de ĉi tiuj rekompencoj. La alteco de FosB ne ŝajnas necesa por drogo-induktita devaluado de la sakarina respondo. Fakte, kontrolaj musoj subpremis la konsumadon de sakarina signo taŭge. Pli ĝuste, niaj datumoj sugestas, ke la alteco de FosB en striato povas kontraŭi tiun fenomenon reduktante la perceptitan diferencon en rekompensvaloro inter naturaj rekompencoj kaj medikamentoj de misuzo. Tiel farante, musoj kun ĉi tiu fenotipo eble efektive estos pli bone protektitaj kontraŭ drogo kiam ĝi prezentas realigeblajn naturajn rekompencojn. En subteno, aliro al sakarino malhelpas la kernon akuŝas dopaminan respondon al la komenca injekto de morfino en ratoj Sprague-Dawley (Grigson & Hajnal, 2007) kaj mallonga ĉiutaga aliro al bongusta sukarosola solvo malpliigas la volon de ratoj labori por kokaino frue en akiro (Twining, 2007Tiel, kvankam la alteco de FosB povas predisponi ratojn kaj musojn al drogo-prenanta konduto en la manko de alternativaj rekompencoj, ĝi povas protekti la subjekton kontraŭ drogokonduto en ĉeesto de realigebla alternativa natura rekompenco.

Dankojn

Ĉi tiu esplorado estis subtenita de subvencioj de Publika Sano DA09815 kaj DA024519 kaj de la Fondaĵo de PA-Ŝtata Kontrakto pri Tabako 2006-07.

Referencoj

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Tempo-kurso de striatal DeltaFosB-simila imunoreactiveco kaj prodinorfina mRNA-niveloj post nuligo de kronika dopaminomimetic-kuracado. European Journal of Neuroscience. 2003: 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holanda J, Schaeffer E, et al. Indukto de nuklea faktoro-kappaB en kerno accumbens per kronika kokain-administrado. Ofurnalo pri Neŭrokemio. 2001: 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Region-specifa indukto de deltaFosB per ripeta administrado de tipaj kontraŭ atipaj antipsikotikaj medikamentoj. Sinapsoj. 1999: 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Volontula konsumado de solvoj de NaCl, KCl, CaCl2 kaj NH4Cl per musoj de 28. Konduta Genetiko. 2002: 32: 445-457. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  5. Aov Bachmanov, Tordoff MG, Beauchamp GK. Dolcxa prefero de musoj C57BL / 6ByJ kaj 129P3 / J. Kemiaj Sensoj. 2001: 26: 905-913. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokaino potencigas defendajn kondutojn rilate al timo kaj angoro. Recenzoj pri Neŭroscienco kaj Biokonduteco. 1999; 23: 981-991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokaino produktas panik-similajn flugajn respondojn en musoj en la musuma testmaterio. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 1999: 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Espero BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antígenos rilatigitaj kun Fos kronikaj: stabilaj Variantoj de deltaFosB induktitaj en cerbo por kronikaj traktadoj. Neurnalo de Neŭroscienco. 1997: 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, kaj aliaj. Transgenaj bestoj kun induktebla, celita esprimo de genoj en cerbo. Molekula Farmakologio. 1998: 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Espero BT, et al. Reguligo de delta FosB kaj FosB-similaj proteinoj per elektrokonvulsivaj kaptado kaj kokainaj traktoj. Molekula Farmakologio. 1995: 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal ĉela specifa troega esprimo de DeltaFosB plibonigas instigon por kokaino. Neurnalo de Neŭroscienco. 2003: 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos kaj Jun: La AP-1-konekto. Ĉelo. 1988: 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akuta kaj kronika kokaina administrado diferencigas diference striatal-opioidajn kaj nukleajn transskribajn faktorojn mRNA. Sinapsoj. 1994: 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Ambaŭ produktoj de la fosB-geno, FosB kaj ĝia mallonga formo, FosB / SF, estas transskribaj aktivigantoj en fibroblastoj. Molekula kaj Ĉela Biologio. 1991: 11: 5470-5478. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Sinsekva, samtempa kaj anticipa kontrasto en la konsumo de sakarina solvo. Urnalo pri Eksperimenta Psikologio: Procezoj pri Besta Konduto. 1986: 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Relativa hedona valoro modulas anticipan kontraston. Fiziologio kaj Konduto. 1994; 55: 1047-1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gustaciaj insulaj kortikoj interrompas drogon, sed ne litian kloridon-forprenitan, forigon de kondiĉita stimula konsumado. Konduta Neuroscienco. 2008: 122: 1038-1050. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Lezoj de la aspira thalamocortikola buklo blokas drogvaloron de natura sakarina rekompenco, lasante instrumentan respondon por la drogo nerompita. Apetito. 2007: 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kutimoj de maltrankviligaj kondiĉitaj gustoj de kokaino: komparoj inter efikoj en trostoj de rato LEW / N kaj F344 / N. Psikofarmacologio (Berlino) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. La efiko de gradigita mona rekompenco al kognaj eventoj-rilataj potencialoj kaj konduto en junaj sanaj plenkreskuloj. Internacia Revuo de Psikofiziologio. 2006: 62: 272-279. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, MA Parvaz, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, kaj aliaj. Kompromitata sentemo pri mona rekompenco ĉe nunaj kokainaj uzantoj: ERP-studo. Psikofiziologio. 2008: 45: 705-713. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kutimigataj de kokaino gustumas maltrankvilojn pri ratoj. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 1978: 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Malĝustaj gusto-malŝparoj kaj medikamentoj de misuzo: reinterpretado. Konduta Neuroscienco. 1997: 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Drogoj de misuzo kaj rekompenso komparo: Mallonga recenzo. Apetito. 2000: 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Kiel drogoj por ĉokolado: Ĉu apartaj kompensoj modulitaj de komunaj mekanismoj? Fiziologio kaj Konduto. 2002; 76: 389-395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. La subpremaj efikoj de sakarozo kaj kokaino, sed ne litio-klorido, estas pli grandaj en Lewis ol en Fischer-ratoj: Indico por la rekompara komparo hipotezo. Konduta Neuroscienco. 2000: 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Iam estas tro multe: Kondiĉitaj ŝanĝoj en accumbens dopamine post ununura sakarina-morfina parigo. Konduta Neuroscienco. 2007: 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson-PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. ambaŭflankaj lezoj de la gustuma tálamo interrompas morfinon sed ne-LiCl-induktitan konsuman subpremon en ratoj: Indico kontraŭ la kondiĉita gusto-malkontenta hipotezo. Cerbo-Esplorado. 2000: 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Akvo-senigo malhelpas morfinan, sed ne LiCl-induktitan, subpremon de sakarozo. Fiziologio kaj Konduto. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Subpremado de kokaino kaŭzita de kokaino: modelo de drogvaloraj devaluado de naturaj rekompencoj. Konduta Neuroscienco. 2002: 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Subpremado de kuraciloj per la kondiĉita stimula konsumado: Rekompenco, aversio kaj dependeco. En: Reilly S, Schachtman T, redaktistoj. Kondiĉita gusto aversión: Kondutaj kaj neuralaj procezoj. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74-90.
  32. Grigson-PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Kronika morfina kuracilo troigas la subpremajn efikojn de sakarozo kaj kokaino, sed ne de kloritino de litio, sur sakarina konsumado en ratoj Sprague-Dawley. Konduta Neuroscienco. 2001: 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Diferencialaj kondutaj respondoj al kokaino estas asociitaj kun dinamiko de mesolimbaj dopaminproteinoj en Lewis kaj Fischer 344-ratoj. Sinapsoj. 2001: 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atipaj kaj tipaj neuroleptikaj kuraciloj induktas malsamajn programojn de esprimo de transkripta faktoro en la striato. Journal of Comparative Neurology. 1996: 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Bruna JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, kaj aliaj. Esenca rolo de la fosB geno en molekulaj, ĉelaj kaj kondutaj agoj de kronikaj elektrokonvulsivaj atakoj. Neurnalo de Neŭroscienco. 1998: 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Espero B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulado de tuja frua gena esprimo kaj ligilo AP-1 en la rula kerno accumbens per kronika kokaino. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj, Usono. 1992: 89: 5764-5768. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  37. Espero BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Indukto de longdaŭra AP-1-komplekso kunmetita de ŝanĝitaj Fos-similaj proteinoj en cerbo per kronika kokaino kaj aliaj kronikaj traktadoj. Neŭrono. 1994: 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. La ekonomiaj kostoj de absenteco pri alkoholo kaj reduktita produktiveco inter la laborista loĝantaro de Novzelando. Toksomanio. 1995: 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerizado kaj DNA-devigaj trajtoj de la transkripta faktoro DeltaFosB. Biokemio. 2007: 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann-AM, kaj aliaj. Esprimo de la transkripciebla deltaFosB en la cerbo kontrolas sentemon al kokaino. Naturo. 1999: 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: molekula ŝaltilo al la longdaŭra neŭrona plastiko. Nuna Opinio en Neŭrologio. 2000: 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Visceral-kortegaj lezoj blokas kondiĉitan gustan malkvietecon induktitan de morfino. Farmakologio-Biokemio kaj Konduto. 1986: 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Reguligo de gena esprimo kaj rekompenco de kokaino de CREB kaj DeltaFosB. Nature Neuroscience. 2003: 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekula ŝaltilo por longdaŭra adapto en la cerbo. Esplorado de Cerbo-Cerbo pri Molekula Cerbo. 2004: 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Retaj ŝanĝoj en esprimo de indukteblaj Fos-Jun-proteinoj en la striato dum kronika kokaintrovo kaj retiro. Neŭrono. 1996: 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Alkohola aversio en rato: Kondutisma pritaksado de venenaj drogefikoj. Scienco. 1970 June 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Nigra MM, Schuler M, Keane V, Neĝo L, Rigney BA, et al. Riskaj faktoroj por interrompo en ĉefa prizorganto inter beboj de substanco trouzantaj virinojn. Infana Malbono kaj Malzorgado. 1997: 21: 1039-1051. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Natura okazinta tranĉita formo de FosB kiu malhelpas Fos / Jun transskriban agadon. Ĉelo. 1991: 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molekula bazo de dependigaj ŝtatoj. Neŭcientisto. 1995: 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Molekula bazo de longdaŭra plasticeco dependanta de toksomanio. Nature Reviews Neuroscience. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Molekula neŭobiologio de dependeco. American Journal on Addictions. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molekula kaj ĉela bazo de toksomanio. Scienco. 1997 oktobro 3: 278-58. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Subteno molekula subtenita por dependeco. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj, Usono. 2001: 98: 11042-11046. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: molekula mediaciisto de longdaŭra neŭra kaj konduta plasticeco. Cerbo-Esplorado. 1999: 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiaj studoj pri reguligo de indukta antigena indukto per kokaino en striato kaj kerno accumbens. Ofurnalo pri Farmakologio kaj Eksperimenta Terapio. 1995: 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Indukto de kronikaj Fos-antigenoj en rato-cerbo per kronika administrado de morfino. Molekula Farmakologio. 1996: 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB en la kerno accumbens reguligas manĝ-plifortigitan instrumentan konduton kaj instigon. Neurnalo de Neŭroscienco. 2006: 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonismo akompanas persista esprimo de delta-FosB-simila proteino en dopaminergiaj vojoj. Cerbo-Esplorado: Molekula Brain-Esplorado. 1998: 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, kaj aliaj. Indukto de deltaFosB en rekompencaj cerbaj strukturoj post kronika streso. Neurnalo de Neŭroscienco. 2004: 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Distingaj skemoj de indukto DeltaFosB en cerbo per drogoj de misuzo. Sinapsoj. 2008: 62: 358-369. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  61. Persika AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Esprimo de la faktoro de transskribo de cerbo: Efikoj de akuta kaj kronika anfetamino kaj injekto-streĉo Cerbo-Esplorado: Molekula Brain-Esplorado. 1993: 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Gustaciaj thalamus-lezoj en rato: II. Aversema kaj apetitiva gustado. Konduta Neuroscienco. 1996: 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Kondiĉita gusto aversion: Konduta indico de tokseco. Analoj de la Novjorka Akademio de Sciencoj. 1985: 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Preparanta gustumanto kaj la akiro de kondiĉita gustado evitanta al drogoj de misuzo en DBA / 2J musoj. Psikofarmacologio (Berlino) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Taksado nutricional de drogemuloj. Dependeco pri drogoj kaj alkoholoj. 1995: 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatory-funkcioj, natria apetito, kaj kondiĉita gusto kontraŭstaris al ekscitotoksaj lezoj de la talama gusto areo. Konduta Neuroscienco. 1997: 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Faktoroj, kiuj kontribuas al individuaj diferencoj en respondo al kokaino kaj naturaj rekompencoj en kompara komparata paradigmo. La Pensilvania Ŝtata Universitato; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Rolo de gustacia tálamo en anticipado kaj komparo de rekompencoj tra la tempo en ratoj. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative, kaj Komparata Fiziologio. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. La regulado kaj funkcio de c-fos kaj aliaj tujaj fruaj genoj en la nerva sistemo. Neŭrono. 1990: 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Testoj pri gustumado de muso: Kial nur du boteloj? Kemiaj Sensoj. 2003: 28: 315-324. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  71. Twining RC. La disvolviĝo de nova modelo de roduloj de drogo induktis devaluadon de naturaj rekompencoj kaj ĝia graveco al trajtoj de drogodependeco. La Pensilvania Ŝtata Universitato; Hershey: 2007.
  72. Fadeno RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Lezoj de la areo ventral tegment interrompas efikojn estimulantes de la apetito induktita de drogoj sed komparas kun rekompencoj. Internacia Revuo por Komparata Psikologio. 2005: 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. En: redaktoro Wagner R. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch fiziologio] Vol. 3. Braunschweig, Germanio: Vieweg; 1846. pp. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, kaj aliaj. Delta FosB reguligas kuradon de rado. Neurnalo de Neŭroscienco. 2002: 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Kondutaj kaj elektrofiziologiaj indeksoj de negativa efiko antaŭdiras mem-administradon de kokaino. Neŭrono. 2008: 57: 774-785. [PubMed]
  76. Jena J, Saĝeco RM, Tratner Mi, Verma IM. Alternativa plekta formo de FosB estas negativa reguligilo de transskriba aktivado kaj transformo per Fos-proteinoj. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj, Usono. 1991: 88: 5077-5081. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos-CA, Selley-DE, Theobald D, MP Cassidy, Kelz MB, et al. Esenca rolo por DeltaFosB en la kerno accumbens en morfina ago. Nature Neuroscience. 2006: 9: 205-211. [PubMed]