Transskribaj mekanismoj de drogadikto (2012)

ENKONDUKO

La studo de transskribaj mekanismoj de toksomanio baziĝas sur la hipotezo, ke regulado de gena esprimo estas unu grava mekanismo, per kiu kronika ekspozicio al drogo de misuzo kaŭzas daŭrajn ŝanĝojn en la cerbo, kiuj subtenas la kondutajn anormalecojn, kiuj difinas staton de toksomanio.1,2) Korolario de ĉi tiu hipotezo estas, ke ŝanĝoj induktitaj en la funkciado de pluraj neurotransmisiloj, kaj en la morfologio de iuj neŭronaj ĉelaj tipoj en la cerbo, per kronika administrado de medikamentoj estas parte mezigitaj per ŝanĝoj en gena esprimo.

Kompreneble, ne ĉiuj neŭra kaj konduta plastikeco induktita de drogoj estas mediaciita sur la nivelo de gena esprimo, ĉar ni scias la kernajn kontribuojn de transiraj kaj posttranslokaj modifoj kaj de traktado de proteinoj en fenomenoj de toksomanio. Aliflanke, reguligo de gena esprimo estas unu centra mekanismo kaj verŝajne precipe kerna por la dumvivaj eksternormoj, kiuj karakterizas toksomanion. Efektive, transskriba regulado provizas ŝablonon, super kiu funkcias ĉi tiuj aliaj mekanismoj.

Laboro dum la pasintaj ~ 15 jaroj provizis kreskantan evidentecon pri rolo de gena esprimo en drogmanio, ĉar pluraj transskribaj faktoroj - proteinoj, kiuj ligas al specifaj respondaj elementoj en la iniciataj regionoj de celitaj genoj kaj reguligas la esprimon de tiuj genoj - estis implikitaj. en drogago. Laŭ ĉi tiu skemo, montrita en Figo. 1, drogoj de misuzo, per siaj komencaj agoj ĉe la sinapso, produktas ŝanĝojn ene de neŭronoj, kiuj signalas al la kerno kaj reguligas la agadon de multaj transskribaj faktoroj kaj multaj aliaj specoj de transskribaj reguligaj proteinoj.3) Ĉi tiuj nukleaj ŝanĝoj iom post iom kaj iom post iom konstruiĝas kun ripetita drogekspozicio kaj submetas stabilajn ŝanĝojn en la esprimo de specifaj celaj genoj, kiuj siavice kontribuas al daŭraj ŝanĝoj en neŭra funkcio, kiuj konservas staton de toksomanio.1,4)

Ĉi tiu revizio fokusas pri pluraj transskribaj faktoroj, kiuj montriĝis ludi gravajn rolojn en toksomanio. Ni fokusas plu pri drogregulitaj transkripciaj faktoroj en la rekompencaj cirkvitoj de la cerbo, areoj de cerbo, kiuj kutime reguligas la respondojn de individuo al naturaj rekompencoj (ekz. Manĝaĵo, sekso, socia interago), sed estas koruptitaj de kronika drog-ekspozicio por kaŭzi toksomanion. Ĉi tiu cirkvita rekompenco inkluzivas dopaminergiajn neŭronojn en la ventra tegmenta areo de la mezcerbo kaj la pluraj regionoj de limba antaŭcerbo, kiun ili nervas, inkluzive de kerno accumbens (ventra striato), prealfronta kortekso, amigdalo kaj hipokampo, inter aliaj. Kiel oni vidos, la granda plimulto de esploroj pri transskribaj mekanismoj de toksomanio ĝis nun koncentriĝis al la kerno accumbens.

ΔFosB

ΔFosB estas kodita de la FosB geno kaj dividas homologion kun aliaj faktoroj de transskribo de la familio de Fos, kiuj inkluzivas c-Fos, FosB, Fra1 kaj Fra2.5) Ĉi tiuj proteinoj de la familio Fos heterodimerigas kun proteinoj Jun-familio (c-Jun, JunB aŭ JunD) por formi aktivajn transkripciojn de aktivaj proteinoj-1 (AP1), kiuj ligas al AP1-ejoj, prezencitaj en la iniciatintoj de certaj genoj por reguligi sian transskribon. Ĉi tiuj proteinoj Fos-familio estas induktitaj rapide kaj transitive en specifaj cerbaj regionoj post akra administrado de multaj drogoj de misuzo (Figo. 2).2) Ĉi tiuj respondoj estas videblaj plej elstare en kerno akrombaj kaj dorsal striato, sed ankaŭ en multaj aliaj cerbaj lokoj.6) Ĉiuj ĉi tiuj Fos-familiaj proteinoj, tamen, estas tre malstabilaj kaj revenas al bazaj niveloj ene de horoj de droga administrado.

Tre malsamaj respondoj estas vidataj post kronika administrado de drogoj de misuzo (Figo. 2). Biokemie modifitaj isoformoj de ΔFosB (M_r 35-37 kD) akumuliĝas en la samaj cerbaj regionoj post ripetita eksponiĝo al drogoj, dum ĉiuj membroj de la familio Fos montras toleron (tio estas reduktita indukto kompare kun komencaj drogoj).7-9) Tia amasiĝo de ΔFosB estis observita por preskaŭ ĉiuj drogoj de misuzo, kvankam malsamaj drogoj malsamas iomete en la relativa grado de indukto vidita en nukleo accumbens kerno vs ŝelo, dorsal striatum, kaj aliaj cerbaj regionoj.2,6) Almenaŭ por iuj drogoj de misuzo, indukto de ΔFosB aperas selektema por la subgrupo enhavanta dinorfinon de mezaj dornaj neŭronoj - tiuj, kiuj ĉefe esprimas D1-dopaminajn ricevilojn - ene de striataj regionoj. La 35-37 kD-izoformoj de ΔFosB malpliiĝas ĉefe kun JunD por formi aktivan kaj longdaŭran AP-1-komplekson ene de ĉi tiuj cerbaj regionoj,7,10) kvankam estas iu pruvo de en vitro studoj, ke ΔFosB eble formos homodimerojn.11) Drog-indukto de ΔFosB en la kerno accumbens ŝajnas esti respondo al la farmakologiaj ecoj de la drogo en si mem kaj ne rilatas al volatila konsumado de drogoj, ĉar bestoj, kiuj mem-administras kokainon aŭ ricevas injektajn drogajn injektojn, montras ekvivalentan indukton de ĉi tiu transskriba faktoro en ĉi tiu cerba regiono.6) En kontrasto, ΔFosB-indukto en iuj aliaj regionoj, ekzemple, orbitofrontala kortekso, postulas volitivan administradon de drogoj.12)

La izoformoj 35-37 kD ΔFosB akumuliĝas kun kronika drogeksponiĝo pro iliaj eksterordinare longaj vivperiodoj.7-13) Rezulte de ĝia stabileco, la proteino ΔFosB persistas en neŭronoj dum almenaŭ kelkaj semajnoj post ĉeso de drogekspozicio. Ni nun scias, ke ĉi tiu stabileco ŝuldiĝas al du faktoroj: 1) la foresto en ΔFosB de du degronaj domajnoj, kiuj estas ĉe la C-finaĵo de plenlonga FosB kaj ĉiuj aliaj Fos-familiaj proteinoj kaj celas tiujn proteinojn al rapida degenero, kaj 2) la fosforilación de ΔFosB ĉe ĝia N-finaĵo per kazeina kinase 2 kaj eble aliaj proteinoj kinases.14-16) La stabileco de la izoformoj ΔFosB provizas novan molekulan mekanismon, per kiu drog-induktitaj ŝanĝoj en gena esprimo povas daŭri malgraŭ relative longaj periodoj de drogo-retiriĝo. Ni do proponis, ke ΔFosB funkcias kiel daŭra "molekula ŝaltilo", kiu helpas komenci kaj poste subteni toksomaniulon.1,2)

CREB

Cikla AMP-responda elemento liganta proteinon (CREB) estas unu el la plej studitaj transskribaj faktoroj en neŭroscienco kaj estis implikita en diversaj aspektoj de neŭra plastikeco.33) Ĝi formas homodimerojn, kiuj povas ligi genojn ĉe ciklaj AMP-respondaj elementoj (CREs), sed unuavice aktivigas transskribadon post kiam ĝi fosforilata ĉe Ser133 (de iu el pluraj proteinoj kinaseoj), kio permesas rekrutadon de proteino liganta CREB (CBP), ke tiam promocias transskribon. La mekanismo per kiu CREB-aktivado subpremas esprimon de certaj genoj estas malpli bone komprenita.

Kaj psikostimuliloj (kokaino kaj amfetamino) kaj opiaĵoj pliigas CREB-agadon, akre kaj kronike - laŭ mezuro de pliigita fosfo-CREB (pCREB) aŭ raporta gena agado en transgenaj musoj CRE-LacZ - en multnombraj cerbaj regionoj, inkluzive de la kerno accumbens kaj dorsa striato. .34-36) La tempa kurso de ĉi tiu aktivado estas tre malsama al tiu elmontrita de ΔFosB. Kiel bildigite en Figo. 2, CREB-aktivigo estas tre transitoria en respondo al akra drogadministrado kaj revenas al normalaj niveloj ene de tago aŭ du post retiriĝo. Krome, CREB-aktivigo okazas en kaj la dinorfinaj kaj encefalinaj subtipoj de mezaj spaj neŭronoj.34) Kontraste kun kokaino kaj opiatoj, CREB montras pli komplikajn kaj diversajn respondojn al aliaj drogoj de misuzo.4)

Eksperimentoj pri induktebla troesprimo de CREB aŭ reganta negativa mutaciulo en bitransgenaj musoj aŭ kun virusaj vektoroj montris, ke aktivigo de CREB - en okulfrapa kontrasto al ΔFosB - en la kerno accumbens malpliigas la rekompencajn efikojn de kokaino kaj de opiaĵoj laŭ taksita surloke provoj.37,38) Tamen, CREB-aktivigo, kiel ΔFosB-indukto, antaŭenigas drog-mem-administradon.39) Grave, efikoj kun reganta negativa CREB validis per indukeblaj frapoj de endogena CREB-agado.39-41) Estas interese, ke ambaŭ transskribaj faktoroj pelas volitivan konsumon de drogoj; supozeble ΔFosB faras tion per pozitiva plifortigo, dum CREB induktas ĉi tiun fenotipon per negativa plifortigo. Ĉi-lasta ebleco konformas al konsiderindaj evidentecoj, ke CREB-agado en ĉi tiu cerba regiono kaŭzas negativan emocian staton.34,42)

CREB-aktiveco estis rekte ligita al la funkcia aktiveco de mezaj spinecaj neŭronoj de kerno. La troekspreso CREB pliiĝas, dum dominado-negativaj CREB malpliiĝas, la elektra ekscitemo de mezaj spaj neŭronoj.43) Eblaj diferencoj inter neŭrinfinaj kaj encefalinaj neŭronoj ankoraŭ ne estis esploritaj. La observado, ke viral-medias troekspresion de K⁺ kanala subuneco en la nukleo accumbens, kiu malpliigas mezan spinon-neŭtoneblon, plibonigas lokomotorajn respondojn al kokaino sugestas, ke CREB agas kiel paŭzo de kondutisma sentivigo al kokaino per reguligado de neŭtona ekscitebleco.43)

Drogoj de misuzo aktivigas CREB en pluraj cerbaj regionoj preter la kerno accumbens. Unu ekzemplo estas la ventra tegmentala areo, kie kronika administrado de kokaino aŭ opiatoj aktivigas CREB ene de dopaminergiaj kaj ne-dopaminergiaj neŭronoj. Ĉi tiu efiko ŝajnas antaŭenigi aŭ mildigi la bonvolajn respondojn de drogoj de misuzo depende de la subregiono de la ventra tegmenta areo trafita.

Multnombraj celaj genoj por CREB estis identigitaj, per kaj malfermaj kaj kandidataj genaj aliroj, kiuj mediacias ĉi tiujn kaj aliajn efikojn sur mezaj sponaj neŭronoj de kerno kaj la rezultanta konduta fenotipo de CREB.18,32,36) Elstaraj ekzemploj inkluzivas la opioidan peptidan dinorfinon,37) kiu nutras kaj subpremas dopaminergian signaladon al la kerno accumbens kiel dirite antaŭe.24,25) Ankaŭ implikas certaj subunitatoj de glutamataj riceviloj, kiel la GluA1 AMPA-subunuo kaj GluN2B NMDA-subunuo, same kiel K⁺ kaj Na⁺ ion-kanalaj subunuoj, kiuj kune kontrolus la eksciteblecon de kerno.43,44) BDNF estas ankoraŭ alia cela geno por CREB en nucleus accumbens, kaj ĝi ankaŭ implikas en mediacio de la kondutisma fenotipo de CREB.35) Ankaŭ indukto de CREB kontribuas al indukto de kokaino de dendritaj pikiloj sur nukleoj accumbens mezaj dornaj neŭronoj.45)

CREB estas nur unu el pluraj rilataj proteinoj, kiuj ligas CREojn kaj reguligas transskribon de celaj genoj. Pluraj produktoj de la cikla AMP-respondelementa modulatoro (CREM) geno reguligas CRE-mediaciitan transskribon. Iuj el la produktoj (ekz. CREM) estas transskribaj aktivigiloj, dum aliaj (ekz. ICER aŭ induktebla cikla AMP-represilo) funkcias kiel endogenaj dominaj negativaj antagonistoj. Krome, pluraj aktivigaj transkripciaj faktoroj (ATF) povas influi genan esprimon parte per ligado al CRE-ejoj. Lastatempaj studoj implikis ĉi tiujn diversajn transskribajn faktorojn en drogaj respondoj. Amfetamino induktas ICER-esprimon en kerno accumbens, kaj troesprimo de ICER en ĉi tiu regiono, per uzo de vir-mediata gena translokigo, pliigas la sentemon de besto al la kondutaj efikoj de la drogo.46) Ĉi tio kongruas kun trovoj, menciitaj supre, ke loka troekspresio de regantaj negativaj mutuloj de CREB aŭ loka frapado de CREB praktikas similajn efikojn. Amfetamino ankaŭ induktas ATF2, ATF3, kaj ATF4 en kerno accumbens, dum neniu efiko vidiĝas ĉe ATF1 aŭ CREM.47) La troa ekspreso de ATF2 en ĉi tiu regiono, kiel tiu de ICER, pliigas kondutajn respondojn al amfetamino, dum ATF3 aŭ ATF4 troa ekspreso havas la kontraŭan efikon. Tre malmulte oni scias pri la celaj genoj por ĉi tiuj diversaj familiaj proteinoj CREB, grava direkto por estonta esplorado.

NFBB

Nuklea faktoro κB (NFκB), transskriba faktoro, kiu rapide aktiviĝas per diversaj stimuloj, estas plej bone studata pro sia rolo en inflamo kaj imunaj respondoj. Ĝi pli lastatempe montriĝis grava en sinaptika plasticeco kaj memoro.48) NFκB estas induktita en la kerno kaŭzita de ripetita administrado de kokaino,49,50) kie ĝi necesas por indukto de kokaino de dendritaj pikiloj de kerno accumbens mezaj dornaj neŭronoj. Tia indukto de NFκB kontribuas al sentiveco al la rekompencaj efikoj de la drogo.50) Ĉefa celo de nuna esplorado estas identigi la celajn genojn per kiuj NFκB kaŭzas ĉi tiun ĉelan kaj kondutan plastikecon.

Interese, kokain-indukto de NFκB estas mediata per ΔFosB: oFosB-troekspresado en kerno kaŭzas induktadon de NFκB, dum troekspreso de la regantaj negativaj ΔcJun blokas kokainan indukton de transskriba faktoro.21,49) Regulado de NFκB de ΔFosB ilustras la kompleksajn transkripciajn akvofalojn implikitajn en drog-agado. Siavice, NFκB estis implikita en iuj el la neurotoksaj efikoj de metamfetamino en striaj regionoj.51) La rolo de NFκB en mez-spina neŭron-spinogenesis lastatempe estis etendita al streĉaj kaj depresiaj modeloj,52) trovo de aparta graveco konsiderante komorbecon de depresio kaj toksomanio, kaj la bone studita fenomeno de streĉita indika relanĉo al drogakuzo.

MEF2

Miocito pliboniganta faktoro-2 (MEF2) estis malkovrita pro sia rolo en kontrolado de kardia miogenezo. Pli rere, MEF2 estis implikita en cerba funkcio.53) Multoblaj MEF2-izoformoj estas esprimitaj en cerbo, inkluzive en nukleaj akciuloj mezaj sponaj neŭronoj, kie ili formas homo- kaj heterodimerojn, kiuj povas aktivigi aŭ subpremi genan transskribon depende de la naturo de la proteinoj, kiujn ili varbas. Lastatempa laboro skizas eblan mekanismon, per kiu kronika kokaino subpremas MEF2-agadon en la kerno akciita parte per D1-receptoro-cAMP-dependa inhibicio de calcineurin, Ca2⁺-dependa proteina fosfatasa.28) Kokainregulado de Cdk5, kiu ankaŭ estas celo por kokaino kaj ΔFosB kiel dirite pli frue, povus esti implikita ankaŭ. Ĉi tiu redukto de MEF2-agado estas bezonata por kokaina indukto de dendritaj spinoj sur mezaj spinecaj neŭronoj. Grava fokuso de aktuala laboro estas identigi la celajn genojn per MEF2 produktas ĉi tiun efikon.

Futuraj Direktoj

La transskribaj faktoroj diskutitaj supre estas nur kelkaj el la multaj, kiuj estis studitaj tra la jaroj en toksomanioj. Aliaj implikitaj en toksomanio inkluzivas la recepton por glucocorticoidoj, kerno 1-transkripciofaktoro (NAC1), fruaj kresk-respondaj faktoroj (EGRoj), kaj signalaj transduciloj kaj aktivigantoj de transskribo (STAToj).1,2) Kiel nur unu ekzemplo, la glucocorticoida ricevilo postulas en dopaminoceptivaj neŭronoj por serĉado de kokaino.54) La celo de estonta esplorado estas akiri pli kompletan vidon de la transskribaj faktoroj induktitaj en nukleaj akcentoj kaj aliaj cerbaj rekompencaj regionoj en respondo al kronika ekspozicio al drogoj de misuzo kaj difini la gamon de celaj genoj, kiujn ili influas por kontribui al la konduta fenotipo. de toksomanio.

La alia ĉefa celo de estonta esplorado estas delimigi la precizajn molekulajn paŝojn per kiuj ĉi tiuj diversaj transskribaj faktoroj reguligas siajn celajn genojn. Tiel, ni nun scias, ke transskribaj faktoroj kontrolas genan esprimon varbante al siaj celaj genoj serion de kunaktivaj aŭ kunprepresivaj proteinoj, kiuj kune reguligas la strukturon de kromatino ĉirkaŭ la genoj kaj la posta varbado de la RNA-polimerasa komplekso, kiu katalizas. transskribo.4) Ekzemple, lastatempaj esploroj pruvis, ke la kapablo de ΔFosB indukti la genon cdk5 okazas koncerte kun la rekrutado de histona acetiltransferase kaj rilataj kromatinaj remodelaj proteinoj al la geno.55) En kontrasto, la kapablo de osFosB subpremi la genon c-Fos okazas koncerte kun la rekrutado de histona deaketilase kaj supozeble pluraj aliaj subpremaj proteinoj kiel ekzemple subprema histona metiltransferase (Figo. 3).2,9,31) Konsiderante, ke centoj da kromatinaj reguligaj proteinoj probable varbas al geno en koncerto kun ĝia aktivigo aŭ subpremo, ĉi tiu laboro estas nur la pinto de la glaciaĵo de vastaj kvantoj da informoj, kiujn oni bezonas malkovri en la sekvaj jaroj.

    

Figo. 3

Epigenetikaj mekanismoj de agado de ΔFosB. La figuro ilustras la tre malsamajn konsekvencojn kiam ΔFosB ligas al geno, kiun ĝi aktivigas (ekz. Cdk5) kontraŭ subpremoj (ekz., c-Fos). Ĉe la Cdk5 iniciatinto (A), ΔFosB rekrutas histonon ...

Ĉar oni progresas en identigado de celaj genoj por drog-reguligitaj transskribaj faktoroj, ĉi tiuj informoj provizos ĉiam pli kompletan ŝablonon, kiu povas esti uzata por gvidi drogajn malkovrojn. Oni esperas, ke novaj medikamentaj traktadoj disvolviĝos surbaze de ĉi tiuj dramaj progresoj en nia kompreno pri transskribaj mekanismoj submetantaj toksomanion.

Referencoj