Biologiaj substratoj de rekompenco kaj aversio: kerno accumbens aktiveco hipotezo (2009)

A. Farmakologia indico

Estas bone konstatite ke drogoj misuzas (Di Chiara kaj Imperato, 1988) kaj naturaj rekompencoj (Fibiger et al., 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) havas la komunan agon altigi la eksterĉelajn koncentriĝojn de dopamino en la NAc. Plie, lezoj de la NAc reduktas la rekompencajn efikojn de stimuliloj kaj opiatoj (Roberts et al., 1980; Kelsey et al., 1989). Studoj pri farmakologio ĉe ratoj (ekz. Caine et al., 1999) kaj simioj (ekz., Caine et al., 2000) sugestas, ke D2-simila ricevilfunkcio ludas kritikan rolon en rekompenco. Tamen, estis studoj implikantaj la rektan mikroinfuzon de drogoj en ĉi tiun areon, kiuj disponigis la plej fortan evidentecon pri ĝia rolo en rekompencaj ŝtatoj. Ekzemple, ratoj mem-administros la amfetaminon liberigan dopaminon rekte en la NAc (Hoebel et al., 1983), pruvante la plifortigajn efikojn levantajn eksterĉelajn dopaminojn en ĉi tiu regiono. Ratoj ankaŭ mem-administros la inhibicion de dopamina reaperado de kokaino en la NAc, kvankam ĉi tiu efiko estas surprize malforta kompare al tiu raportita kun amfetamino (Carlezon et al., 1995). Ĉi tiu observado kaŭzis konjekton, ke la rekompencaj efikoj de kokaino estas mediaciitaj ekster la NAC, en areoj inkluzive de la olfakta tubero (Ikemoto, 2003). Tamen, ratoj avide mem-administros la dopaminan reaperantan inhibitoron nomifensinon en la NAc (Carlezon et al., 1995), sugestante, ke la lokaj anesteziaj ecoj de kokaino komplikas studojn, en kiuj la drogo estas aplikata rekte al neŭronoj. Kunfuzado de la dopamina D2-selektema antagonisma sulpirido mildigas intrakranian mem-administradon de nomifensino, montrante ŝlosilan rolon por D2-similaj riceviloj en la rekompencaj efikoj intra-NAc-mikroinfuzoj de ĉi tiu drogo. Se pripensite kune kun evidentaĵoj el diversaj aliaj studoj (por revizio, vidu Rompré kaj Wise, 1989), ĉi tiuj studoj estas tute konformaj al teorioj regantaj en 1980-oj, ke dopaminaj agoj en la NAc ludas necesan kaj sufiĉan rolon en rekompenco kaj instigo. .

Kvankam estas malmulta polemiko, ke dopamina agado en la NAc sufiĉas por rekompenco, alia laboro komencis defii la nocion, ke ili estas necesaj. Ekzemple, ratoj mem-administros morfinon rekte en la NAc (Maljunuloj, NENIU), for de la ellasa zono (VTA), en kiu la drogo agas por levi la dopaminon eksterĉelan en la NAc (Leone et al., 1991; Johnson kaj Norda, 1992). Konsiderante, ke μ- kaj δ-opioidaj riceviloj situas rekte sur NAc-MSNoj (Mansour et al., 1995), ĉi tiuj datumoj estis la unuaj en sugesti, ke rekompenco povas esti ekigita de eventoj okazantaj paralele kun (aŭ malsupren de) tiuj ekigitaj per dopamino. Ratoj ankaŭ mem-administros feniciklidinon (PCP), kompleksan drogon kiu estas dopamina reakcia inhibilo kaj ne konkurenciva NMDA-antagonisto, rekte en la NAc (Carlezon kaj Saĝa, 1996). Du linioj de provoj sugestas, ke ĉi tiu efiko ne dependas de dopamina. Unue, intrakrania memadministrado de PCP ne estas tuŝita de kunfuzado de la dopamina D2-selektema antagonisma sulpirido; kaj dua, ratoj mem-administros aliajn nekompetentajn (MK-801) aŭ konkurencajn (CPP) NMDA-antagonistojn sen rektaj efikoj al dopaminaj sistemoj rekte en la NAc (Carlezon kaj Saĝa, 1996). Ĉi tiuj datumoj provizis fruan evidentecon, ke blokado de NMDA-riceviloj en la NAc sufiĉas por rekompenco kaj, etendante, rekompenco povas esti sendependa de dopamino. Oni atendus, ke blokado de NMDA-receptoroj produktos totalan redukton de la ekscitebleco de NAn-MSN sen tuŝi bazlinian ekscitan enigon mediaciitan de AMPA-receptoroj (Uchimura et al., 1989; Pennartz et al. 1990). Grave, ratoj ankaŭ mem-administris NMDA-antagonistojn en profundajn tavolojn de la PFC (Carlezon kaj Saĝa, 1996), kiu projektas rekte al la NAc (vidu Kelley, 2004) kaj estis konceptita kiel parto de inhibicia ("STOP!") motiva cirkvito (Infanistino, 2006). Kiam ili pripensis kune, ĉi tiuj studoj provizis du kritikajn evidentaĵojn, kiuj ludis eminentan rolon en la formulado de nia nuna funkcianta hipotezo: unue, ke dopamina-dependa rekompenco estas mildigita per blokado de D2-similaj riceviloj, kiuj estas inhibiciaj riceviloj esprimitaj ĉefe. en la NAc sur la MSNoj de la nerekta vojo; kaj dua, ke eventoj kiuj atendus malpliigi la totalan eksciteblecon de la NAc (ekz. stimulo de G_i-kombinitaj opioidaj riceviloj, malpliigita stimulo de ekscitaj NMDA-receptoroj, reduktita ekscitita enigo) sufiĉas por rekompenco. Ĉi tiu lego kaŭzis la disvolvon de modelo de rekompenco en kiu la kritika evento estas reduktita aktivigo de MSN-oj en la NAc (Carlezon kaj Saĝa, 1996).

Aliaj farmacologiaj evidentaĵoj subtenas ĉi tiun teorion, kaj implikas kalcion (Ca2 +) kaj ĝiajn du mesaĝajn funkciojn. Pordegita NMDA-riceviloj pordigas Ca2 +, intracelula signalanta molekulo, kiu povas influi membran depolarizon, neurotransmisilon-liberigon, signal-transduccion kaj genan reguladon (vidu Carlezon kaj Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). Mikroinjekto de la tipo L de Ca2 + antagonisto diltiazem rekte en la NAc pliigas la rekompencajn efikojn de kokaino (Chartoff et al., 2006). La mekanismoj per kiuj diltiazem-induktitaj ŝanĝoj en Ca2 + -fluo influas rekompencon. Unu ebleco estas, ke blokado de Ca2 + enfluo tra tensiaj funkciigitaj L-kanaloj reduktas la pafon de neŭronoj ene de la ventrala NAc (Cooper kaj White, 2000). Gravas tamen rimarki, ke diltiazem sole ne rekompencis, almenaŭ ĉe la dozoj testitaj en ĉi tiuj studoj. Ĉi tio povus indiki, ke bazaj niveloj de Ca2 + enfluo per L-tipaj kanaloj ene de la NAc estas normale malaltaj, kaj malfacile redukteblaj plu. Rilata ebleco estas, ke mikroinjekto de diltiazem reduktas aversajn agojn de kokaino, kiuj estas mediaciitaj en la NAc, senmaskigante rekompencon. Ekzemple, agado de la liganta proteino cAMP-responda elemento liganta proteinon (CREB) ene de la NAc estas asocio kun aversaj ŝtatoj kaj reduktoj de kokainaj rekompencoj (Pliakas et al., 2001; Nestler kaj Carlezon, 2006). La aktivigo de CREB dependas de fosforiligo, kiu povas okazi per aktivigo de L-tipo Ca2 + kanaloj (Rajadhyaksha et al., 1999). CREB fosforilata povas indukti esprimon de dinorfino, neuropeptido kiu povus kontribui al aversivaj ŝtatoj per aktivigo de κ-opioidaj riceviloj en la NAc (por revizio, vidu Carlezon et al., 2005). La ebla rolo de intra-NAc Ca2 + en reguligado de rekompencaj kaj avaraj ŝtatoj estas ofta temo en nia laboro, kiu estos pli detale klarigita sube.

B. Molekula evidenteco

Musoj malhavantaj dopamin-similajn D2-receptorojn reduktis sentivecon al la rekompencaj efikoj de kokaino (Welter et al., 2007). Ablacio de D2-similaj riceviloj ankaŭ reduktas la bonvolajn efikojn de morfino (Maldonado et al., 1997) - Speciale reduktante la kapablon de la drogo stimuli dopaminon per VTA-mekanismoj: Leone et al., 1991; Johnson kaj Norda, 1992) - Kaj flanka hipotalamo-cerba stimuladoElmer et al., 2005). Unu interpreto de ĉi tiuj trovoj estas, ke perdo de D2-similaj riceviloj en la NAc reduktas la kapablon de dopamino inhibi la nerektan vojon, putan mekanismon de rekompenco. Ĉi tiuj trovoj, kiam kombinitaj kun evidenteco, ke homaj toksomaniuloj reduktis dopaminan D2-similan ricevilon en la NAc, sugestas, ke ĉi tiu ricevilo ludas esencan rolon en kodado de rekompenco (Volkow et al., 2007).

Aliaj progresoj en molekula biologio ebligis detekti neŭroadaptajn respondojn al drogoj de misuzo kaj la kapablon imiti tiajn ŝanĝojn en diskretaj cerbaj areoj por ekzameni sian signifon. Unu tia ŝanĝo estas en la esprimo de AMPA-tipaj glutamataj riceviloj, kiuj estas esprimitaj ubicuamente en la cerbo kaj kunmetitaj de diversaj kombinaĵoj de la ricevilaj subunuoj GluR1-4 (Hollmann et al., 1991; Malinow kaj Malenka, 2002). Drogoj de misuzo povas ŝanĝi GluR-esprimon en la NAc. Ekzemple, ripeta intermita ekspozicio al kokaino altigas esprimon GluR1 en la NAc (Churchill et al., 1999). Plue, GluR2-esprimo estas levita en la NAc de musoj kreitaj por esprimi ΔFosB, neŭroadaptiĝo ligita kun pliigita sentiveco al drogoj de misuzo (Kelz et al., 1999). Studoj, en kiuj viralaj vektoroj estis uzataj por elekti GluR1 selekteme en la NAc, indikas, ke ĉi tiu neŭroadaptiĝo emas fari kokainon avara en lokaj kondiĉoj, dum altigita GluR2 en la NAc pliigas kokainan rekompencon (Kelz et al., 1999). Eblaj klarigoj por ĉi tiu ŝablono de trovoj probable implikas Ca2 + kaj ĝian efikon al neurona aktiveco kaj intracelula signalado. Pliigita esprimo GluR1 favoras formadon de GluR1-homomeraj (aŭ GluR1-GluR3 heteromeraj) AMPARoj, kiuj estas Ca2 + -permeblaj (Hollman et al., 1991; Malinow kaj Malenka, 2002). Kontraŭe, GluR2 enhavas motivon, kiu malebligas Ca2 + enfluon; tiel pliigita esprimo de GluR2 favorus formadon de GluR2-enhavantaj Ca2 + -impermeblajn AMPARojn (kaj teorie malpliigus la nombron de Ca2 + -permeblaj AMPARoj). Tiel AMPAR-enhavantaj GluR2 havas fiziologiajn ecojn, kiuj faras ilin funkcie diferencaj de tiuj, kiuj mankas ĉi tiun subunuon, aparte koncerne iliajn interagojn kun Ca2 + (Figo. 1).

Figo. 1

Skema ilustrante la subunan kunmetaĵon de AMPA (glutamato) riceviloj. Por simpleco, la riceviloj estas bildigitaj per 2-subunuoj. GluR2 enhavas motivon, kiu blokas Ca2 + -fluon tra la ricevilo, kaj tiel heteromeraj riceviloj, kiuj enhavas ĉe ...

Ĉi tiuj fruaj studoj koncernis studojn pri loka kondiĉo, kiuj ĝenerale postulas ripetan ekspozicion al drogoj de misuzo kaj supozeble implikas ciklojn de rekompenco kaj aversio (retiriĝo). Pli lastatempaj studoj ekzamenis kiel altecoj en GluR-esprimo modeligantaj tiujn akiritajn per ripetita drogekspozicio influas intrakranian mem-stimuladon (ICSS), operan taskon en kiu la grando de la plifortigilo (cerba stimulilo) estas precize kontrolita (Saĝa, 1996). Altigita esprimo de GluR1 en NAc-ŝelo pliigas ICSS-sojlojn, dum levita GluR2 malpliigas ilin (Todtenkopf et al., 2006). La efiko de GluR2 sur ICSS estas kvalite simila al tiu kaŭzita de drogoj de misuzo (Saĝa, 1996), sugestante, ke ĝi reflektas kreskojn de la rekompenca efiko de la stimulo. En kontrasto, la efiko de GluR1 estas kvalite simila al tiu kaŭzita de prodepresiaj traktadoj inkluzive de drogokuracado (Markou et al., 1992) kaj agonistoj de riceviloj κ-opioidoj (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf et al., 2004; Carlezon et al., 2006), sugestante, ke ĝi reflektas malpliiĝojn en la rekompenca efiko de la stimulo. Ĉi tiuj trovoj indikas, ke levita esprimo de GluR1 kaj GluR2 en NAc-ŝelo havas signife malsamajn konsekvencojn sur motivita konduto. Plie, ili konfirmas antaŭajn observaĵojn, ke altigita esprimo GluR1 kaj GluR2 en ŝelo de NAc havas kontraŭajn efikojn en studoj pri kokaina kondiĉo (Kelz et al., 1999), kaj etendi la ĝeneraligebla de ĉi tiuj efikoj al kondutoj ne motivitaj de drogoj misuzoj. Eble plej grave, ili donas pli da indico por impliki Ca2 + -fluon ene de la NAc en reduktita rekompenco aŭ levita aversio. Ĉar Ca2 + ludas rolon en neuronal depolarigo kaj genregulado, ŝanĝoj en GluR-esprimo kaj AMPAR-subkomponado en NAc-ŝelo probable iniciatas fiziologiajn kaj molekulajn respondojn, kiuj supozeble interagas por ŝanĝi motivon. Denove, la mekanismoj per kiuj Ca2 + signal-transdukto povus deĉenigi genojn implikitajn en aversaj statoj estas priskribitaj pli detale sube.

A. Farmakologia indico

Iuj de la plej fruaj evidentecoj, ke NAC ludas rolon en aversaj ŝtatoj, devenas de studoj, kiuj partoprenis antagonistojn de receptoroj de opioidoj. Mikroinjektoj de larĝa spektra opioida ricevilo antagonisto (metilnaloxonio) en la NAc de opia-dependaj ratoj establas kondiĉitajn lokojn aversiojn (Stinus et al., 1990). En opia-dependaj ratoj, precipita retiriĝo povas indukti tuj-fruajn genojn kaj transskribajn faktorojn en la NAc (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006), sugestante aktivigon de MSNoj. Selektemaj κ-opioidaj agonistoj, kiuj imitas la efikojn de la endogena κ-opioida liganda dinorfino, ankaŭ produktas aversajn statojn. Mikroinjektoj de κ-opioida agonisto en la NAc kaŭzas kondiĉajn aversiojn de loko (Bals-Kubik et al., 1993) kaj levi ICSS-sojlojn (Chen et al., 2008). Malhelpaj (G_ic-opoidaj riceviloj estas lokitaj sur la fina stacioj de VTA-dopamina enigo al la NAc (Svingos et al., 1999), kie ili reguligas lokan dopamin-liberigon. Kiel tia, ili ofte emas al μ- kaj δ-opioidaj riceviloj (Mansour et al., 1995), kaj stimulo produktas la kontraŭajn efikojn de agonistoj ĉe ĉi tiuj aliaj riceviloj en kondutaj provoj. Efektive, eksterĉelaj koncentriĝoj de dopamino estas reduktitaj en la NAc per sistemaj (DiChiara kaj Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006) aŭ lokaj mikroinfuzoj de κ-opioida agonisto (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992). Malpliiĝanta funkcio de dubonaj dopaminaj sistemoj estis asociita kun deprimaj statoj inkluzive de anhedonio en ronĝuloj (Saĝa, 1982) kaj disforio en homoj (Mizrahi et al., 2007). Tiel unu vojo al aversio ŝajnas esti reduktita dopamina enigo al la NAc, kio reduktus la stimuladon de inhibitoraj dopaminaj D2-similaj riceviloj, kiuj ŝajnas kritikaj por rekompenco (Carlezon kaj Saĝa, 1996).

Aliaj studoj ŝajnas konfirmi gravan rolon de dopaminaj D2-similaj riceviloj en subpremado de aversaj respondoj. Mikroinjektoj de dopamina D2-simila antagonisto en la NAc de opia-dependaj ratoj precipitas signojn de somata opia retiriĝo (Harris kaj Aston-Jones, 1994). Kvankam la motivaj efikoj ne estis mezuritaj en ĉi tiu studo, traktadoj, kiuj precipitigas opian retiriĝon ofte kaŭzas aversajn ŝtatojn pli potence ol ili kaŭzas somatiajn signojn de retiriĝo (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006). Interese, tamen, mikroinjektoj de dopamina D1-simila agonisto en la NAc ankaŭ produktas somatikajn signojn de retiriĝo en opia-dependaj ratoj. La datumoj pruvas, ke alia vojo al aversio estas pliigita stimulado de ekscitaj dopaminaj D1-similaj riceviloj en ratoj kun opio-dependeco induktita de neŭroadaptadoj en la NAc. Eble ne mirinde, unu konsekvenco de D1-simila ricevilo en stimulo dependigita de ratoj estas fosforiligo de GluR1 (Chartoff et al., 2006), kio kondukus al pliigita surfaca esprimo de AMPA-riceviloj sur la MSNoj de la rekta vojo.

B. Molekula evidenteco

Elmontro al drogoj misuzo (Turgeon et al., 1997) kaj streso (Pliakas et al., 2001) aktivigi la transcretan faktoron CREB en la NAc. Viral-induktita alteco de CREB-funkcio en la NAc reduktas la rekompencajn efikojn de drogoj (Carlezon et al., 1998) Kaj hipotalámica cerba stimuladoParsegian et al., 2006), indikante efikojn similajn al anedonio. Ĝi ankaŭ faras malaltajn dozon de kokaino aversiva (putativa signo de disforio), kaj pliigas senmoveman konduton en la devigita naĝotesto (putativa signo de "konduta malespero") (Pliakas et al., 2001). Multaj el ĉi tiuj efikoj povas esti atribuitaj al CREB-reguligitaj pliigoj en dinorfina funkcio (Carlezon et al., 1998). Efektive, κ-opioid-ricevil-selektemaj agonistoj havas efikojn, kiuj estas kvalite similaj al tiuj produktitaj per levita CREB-funkcio en la NAc, produktante signojn de anhedonio kaj disforio en rekompencaj modeloj kaj pliigis senmovecon en la devigita naĝanta testo (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). En kontrasto, select-selektemaj antagonistoj produktas antidepresivan fenotipon similan al tio vidita en bestoj kun malhelpita funkcio CREB en la NAc (Pliakas et al., 2001; Newton et al., 2002; Mague et al., 2003). Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke unu biologie grava konsekvenco de aktivigo de CREB aŭ drog-induktita streĉado ĉe la NAc estas pliigita transskribo de dinorfino, kiu deĉenigas ŝlosilajn signojn de depresio. Efektoj de dinorfinoj estas verŝajne mediaciitaj per stimulado de κ-opioidaj riceviloj, kiuj agas por malhelpi liberigon de neurotransmisiloj de mezolimbaj dopaminaj neŭronoj, tiel reduktante la aktivecon de VTA-neŭronoj, kiel klarigita pli supre. Ĉi tiu vojo al aversio ŝajnas esti reduktita dopamina enigo al la NAc, kio produktus reduktojn en la stimulo de inhibitoraj dopaminaj D2-similaj riceviloj, kiuj ŝajnas kritikaj por rekompenco (Carlezon kaj Saĝa, 1996). Kiel klarigita sube, estas ankaŭ evidenteco, ke levita esprimo de CREB en la NAc rekte pliigas la eksciteblecon de MSNoj (Dong et al., 2006) aldone al la perdo de D2-reglita inhibicio, levante la eblecon, ke multoblaj efikoj kontribuu al la avinaj respondoj.

Ripeta ekspozicio al drogoj misuzo povas altigi esprimon GluR1 en la NAc (Churchill et al., 1999). Viral-induktita vektora alteco de GluR1 en la NAc pliigas aversion de drogoj en studaj kondiĉoj, "atipika" speco de sensibilizado de drogoj (t.e., pliigita sentiveco al la avara anstataŭ la rekompencaj aspektoj de kokaino). Ĉi tiu traktado ankaŭ pliigas ICSS-sojlojn (Todtenkopf et al., 2006), indikante efikojn kiel anhedonia kaj disforia. Interese, ĉi tiuj motivaj efikoj estas preskaŭ identaj al tiuj kaŭzitaj de levita CREB-funkcio en la NAc. Ĉi tiuj similecoj altigas la eblecon, ke ambaŭ efikoj estas parto de la sama pli granda procezo. En unu ebla scenaro, drogekspozicio povus deĉenigi ŝanĝojn en la esprimo de GluR1 en la NAc, kio kondukus al lokaj pliigoj en la surfaca esprimo de Ca2 + -permeblaj AMPA-riceviloj, kio pliigus fluon de Ca2 + kaj aktivigus CREB, kaŭzante ŝanĝojn en natrio. kanala esprimo, kiu influas bazlinion kaj stimulis eksciteblecon de MSNoj en la NAc (Carlezon kaj Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong et al., 2006). Alternative, fruaj ŝanĝoj en CREB-funkcio povus antaŭi ŝanĝojn en esprimo GluR1. Ĉi tiuj rilatoj estas nuntempe sub intensa studo en pluraj laboratorioj financitaj de NIDA, inkluzive niajn proprajn.

A. Testado de la hipotezo per electrofisiologio

Unu malkaŝado de la hipotezo pri malhelpo / rekompenco estas, ke ĝeneraligita kaj daŭra malhelpo de NAc-pafo, kiel en inaktivigo aŭ lezo-studoj, ŝajnas ne produkti rekompencajn efikojn (ekz. Yun et al., 2004b). Ĉi tio levas la eblecon, ke ĝi ne malhelpu la NAc, per se, kodi rekompencon sed pli ĝuste transiroj de normalaj basaj pafaj rapidecoj ĝis pli malaltaj tarifoj, kiuj okazas kiam rekompencaj stimuloj ĉeestas. Prolongigita inhibicio povus degeneri la dinamikan informon normale koditan en la transiraj depresioj de NAc-pafo.

Elektrofiziologiaj testoj pri la prognozoj de ĉi tiu hipotezo dividas en du bazajn kategoriojn. La unua kategorio implikas manipuli la kondutan staton de besto por produkti daŭrantajn ŝanĝojn en respondeco al rekompencaj stimuloj sekvataj de testado por elektrofisiologiaj korelacioj de ĉi tiu ŝanĝita stato de rekompenco. Ekzemple, la frua retiriĝa stato de kronika ekspozicio al psikostimulantoj estas karakterizita de anhedonio kaj manko de respondeco al naturaj rekompencaj stimuloj. Kion antaŭvidus la inhibicio / rekompenca hipotezo pri la elektrofisiologia stato de neŭronaj neŭronoj dum ĉi tiu stato? La ĉefa prognozo estas, ke NAcaj neŭronoj elmontros malpliiĝojn de la agado-forigo normale produktita de eksponiĝo al rekompenca stimulo (ekz. Sukrozo). Laŭ nia scio, ĉi tio ankoraŭ ne esploris. Eblaj mekanismoj por tia malpliiĝo de inhibicio, se ĝi okazos, povus inkluzivi entute pliiĝojn de neŭrona ekscitebleco produktita de iu ajn kombinaĵo de ŝanĝoj en intrinseka ekscitebleco (ekz. Pliigita Na + aŭ Ca2 + fluoj, malpliigitaj K + fluoj) aŭ sinaptika transdono (ekz. Malkreskoj en glutamatergaj aŭ pliiĝoj en GABAergic-transdono). Aliflanke, la disponeblaj datumoj pri NAc MSN-ekscitebleco dum frua psikostimulanta retiro sugestas, ke ĝi efektive malpliiĝis dum ĉi tiu fazo (Zhang et al., 1998; Hu et al., 2004; Dong et al., 2006; Kourrich et al., 2007). Kiel menciite supre, eblas ke plilongigita deprimo en ekscitebleco povas degradi rekompencajn informojn enhavitajn en transiraj pafaj inhibicioj, eble kreante "etaĝan" efikon kaj malpliigante la grandon de ĉi tiuj inhibicioj. Ĉi tiu ebleco restas esti provita.

Konsiderante la ŝajnan ligon inter NAc kaj ventral pallidum en kodiga rekompenco (vidu pli supre), ni antaŭdirus ke ajnaj ekscitigaj ŝanĝoj produktitaj de daŭra modulado de la rekompenca stato de besto povus esti precipe evidentaj en striatopalaj / D2-neŭronoj. Kvankam studi la detalajn fiziologiajn proprietojn de ĉi tiuj neŭronoj estis malfacila en la pasinteco, la lastatempa disvolviĝo de linio de transgenaj musoj de BAC, kiu esprimas GFP en ĉi tiuj neŭronoj (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) ebligis videbligi ilin en en vitro tranĉaj preparoj, multe faciligante la potencialon por fiziologia karakterizado de D2-ĉeloj.

La dua kategorio de elektrofiziologiaj testoj implikas uzi genetikan inĝenieristikon (vidu sube) por ŝanĝi la funkcian esprimon de ŝlosilaj komponentoj de la ĉela maŝinaro por ekscitebleco aŭ ekscitebla modulado en neŭronaj neŭronoj. Teorie, tio povus ebligi moduladon de la inhibicioj aŭ ekscitoj asociitaj kun rekompenco aŭ aversio respektive en neŭronaj NA NA. Kun tio en menso, eble la plej utilaj celaj molekuloj estus tiuj, kiuj partoprenas en aktiveco-dependa modulado de neŭrona ekscitebleco, anstataŭ en konservado de bazaj pafaj ritmoj. Ĉi tiuj celoj probable havos pli bonan ŝancon moduli la respondecon de stimuloj ol pli ĝeneralaj celoj (ekz. Na + kanala subunuoj), ebligante tiel taksi la hipotezon pri inhibicio / rekompenco. Ekzemple, la pafo-frekvenco de aktivaj neŭronoj povas esti kontrolata de diversaj ionikaj konduktivecoj, kiuj produktas spikajn post-hiperpolarigojn (AHPs). Celante NAc-neŭronojn kun genetika (aŭ eble eĉ farmakologia) manipulado celita al la kanaloj, kiuj produktas AHP-ojn, eble eblas malpliigi la grandon de aversion-ekscitaj respondoj en ĉi tiuj neŭronoj kaj tiel provi, ĉu ĉi tiu fiziologia ŝanĝo korelacias kun reduktita kondutismo. indicoj de aversio.

B. Testado de la hipotezo kun konduta farmakologio

Unu el la plej evidentaj farmakologiaj provoj determinus ĉu ratoj mem-administras dopaminajn D2-similajn agonistojn rekte en la NAc. Interese, antaŭa laboro indikas, ke dum ratoj mem-administras kombinaĵojn de D1-similaj kaj D2-similaj agonistoj en la NAc, ili ne mem-administras nek drogkomponenton sole, almenaŭ ĉe la dozoj testitaj (Ikemoto et al., 1997). Dum sur la surfaco ĉi tiu trovo povus malvalidi nian laborantan hipotezon, elektrofisiologia evidenteco sugestas, ke kunaktivigo de D1 kaj D2-receptoroj sur NAc-neŭronoj povas, sub iuj kondiĉoj, kaŭzi redukton de ilia membrana ekscitindeco, kiu ne vidiĝas en respondo al ambaŭ. agonisto sola (O'Donnell kaj Grace, 1996). Krome, necesas pli da laboro por studi la kondutajn efikojn de intra-NAc-mikroinfuzoj de GABA-agonistoj; historie, ĉi tiu laboro estis malhelpita de malbona solvebleco de benzodiazepinoj, kiuj estas sciataj toksomaniaj (Griffiths kaj Ator, 1980) malgraŭ ilia inklino malpliigi dopaminan funkcion en la NAc (Ligno, 1982; Finlay et al., 1992: Murai et al., 1994) - Kaj la relative malgranda nombro de esploristoj, kiuj uzas cerbajn mikroinjektajn procedojn kune kun modeloj de rekompenco. Ankoraŭ aliaj manieroj testi nian hipotezon estus studi la efikojn de manipuladoj en cerbaj regionoj malsupren de D2-ricevantaj MSNoj. Denove, frua evidenteco sugestas ke rekompenco estas kodita per aktivigo de la ventrala pallidum, supozebla konsekvenco de inhibo de la MSNoj de la nerekta vojo (Tindell et al., 2006).

C. Testado de la hipotezo per genetika inĝenierado

La disvolvo de genetikaj inĝenieraj teknikoj, kiuj ebligas la direkton de induktaj aŭ kondiĉaj mutacioj al specifaj cerbaj areoj, estos grava ilo per kiu testi niajn hipotezojn. Musoj kun konstitucia forigo de GluRA (alternativa nomaro por GluR1) montras multajn ŝanĝojn en sentiveco al drogoj de misuzo (Vekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; Mead et al., 2005, 2007), iuj el kiuj kongruas kun nia funkcianta hipotezo kaj iuj ne. La perdo de GluR1 frue en disvolviĝo povus draste ŝanĝi la respondecon al multaj specoj de stimuloj, inkluzive de drogoj misuzoj. Krome, ĉi tiuj musoj GluR1-mutantaj malhavas la proteinon tra la cerbo, dum la esplorado reviziita ĉi tie fokusigas mekanismojn okazantajn ene de NAc. Ĉi tiuj punktoj estas precipe gravaj ĉar perdo de GluR1 en aliaj cerbaj regionoj atendus dramajn, kaj foje tre malsamajn, efikojn sur drogaj misuzoj. Kiel nur unu ekzemplo, ni montris, ke modulado de GluR1-funkcio en la VTA praktikas la kontraŭan efikon sur respondoj al drogoj kompare al modulado de GluR1 en la NAbc (Carlezon et al., 1997; Kelz et al., 1999). La trovoj en GluR1-deficientaj musoj ne konsentas la kombinitajn trovojn de la NAc kaj de la VTA: konstituciaj GluR1-mutaj musoj estas pli sentemaj al la stimulaj efikoj de morfino (efiko, kiu povus esti klarigita per la perdo de GluR1 en la NAc) , sed ili ne disvolvas progresivajn kreskojn de respondeco al morfino (efiko, kiu povus esti klarigita per la perdo de GluR1 en la VTA) testado okazas sub kondiĉoj, kiuj antaŭenigas sentivigon kaj implikas pliajn cerbajn regionojn. Laŭe, oni devas esti singardema pri asignado de spacaj kaj tempaj interpretoj al datumoj de konstituciaj knokaŭtaj musoj: la literaturo pleniĝas kun ekzemploj de proteinoj, kiuj havas draste malsamajn (kaj foje kontraŭajn) efikojn sur konduto depende de la cerbaj regionoj en studo. Carlezon et al., 2005).

Preparaj studoj faritaj de musoj kun induktebla esprimo de dominanta-negativa formo de CREB - manipulado, kiu reduktas la eksciteblecon de NAc-MSNoj - estas hipersensivaj al la rekompencaj efikoj de kokaino, kvankam ili estas sensencaj al la aversivaj efikoj de κ-opioida agonisto (DiNieri et al., 2006). Kvankam ĉi tiuj trovoj konformas al nia laboranta hipotezo, pliaj studoj (ekz. Elektrofisiologio) povus helpi karakterizi la fiziologian bazon de ĉi tiuj efikoj. Sendepende, pliigita kapablo regi spacan kaj temporalan esprimon de genoj, kiuj reguligas la eksciteblecon de NAc MSNs, ebligos iom post iom pli sofistikajn provojn de nia funkcia hipotezo.

Financita de la Nacia Instituto pri Drogaj Misuzoj (NIDA) donas DA012736 (al WAC) kaj DA019666 (al MJT) kaj profesorecon de McKnight-Land Grant (al MJT). Ni dankas MJ Kaufman, B. deB. Fredrick, kaj SS Negus pri permeso citi nepublikitajn datumojn de iliaj cerbaj bildstudoj en simioj.