NOVAJ KAJ VEROJ
19 decembro 2018
Identigitaj cerbaj cirkvitoj de deviga toksomanio
Studo ĉe musoj identigas cerban adaptadon kiu substrekas la devigan konduton asociitan al drogmanio, kaj kiu povus klarigi kial iuj uzantoj de drogoj kondutas compulsive, dum aliaj ne.
Drogoj de misuzo havas kompleksajn farmakologiajn efikojn, kiuj ekigas multajn ŝanĝojn en cerba funkcio. Unu el ĉi tiuj efikoj, la rekta aŭ nerekta aktivigo de neŭronoj, kiuj liberigas la dopoteron de neurotransmisoro, estas komuna al ĉiuj drogoj, kaj antaŭ longe oni supozas, ke ĝi kontribuas al la disvolviĝo de toksomanio. Skribante naturo, Pascoli et al.1 raporto pri la neurobiologiaj mekanismoj induktitaj de la ripeta aktivado de dopaminaj neŭronoj, kiuj povus klarigi kial iuj uzantoj de drogoj serĉas rekompencon malgraŭ alfrontado de negativaj konsekvencoj - speco de deviga konduto, kiu estas difiniga trajto de homa toksomanio.2.
La aŭtoroj prenis optogenetikan aliron por imiti la aktivigon de la dopaminaj sistemoj de la cerbo per drogoj de misuzo: ili uzis laseron-lumon liveritan per optika fibro por aktivigi dopaminajn neŭronojn en la ventra tegmenta areo (VTA) de la cerbo de genetike inĝenataj musoj. La musoj povis rekte stimuli tiujn neŭronojn mem premante levilon kaj faris ĉi tiun agon avide dum prova periodo de 40-minutoj ĉiutage dum preskaŭ 2-semajnoj.
En postaj tagoj, la musoj ricevis mallongan elektran ŝokon al iliaj piedoj en unu triono de la levilpremaj okazoj, hazarde. Ilia konduto sub ĉi tiu kondiĉo malkaŝis intrigan variaĵon: 40% de la musoj (nomataj renuncantoj) tre reduktis la frekvencon de premado de levilo kiam donitaj piedaj skuoj (Fig. 1a), dum la ceteraj 60% (persekutantoj) pretis ricevi dolorajn. puno pro la okazo memstimuligi siajn dopaminajn neŭronojn (Fig. 1b). Kiel iuj el ĉi tiuj aŭtoroj antaŭe montris3, la persekutantaj musoj provizas modelon por konstanta konsumo de drogoj malgraŭ negativaj konsekvencoj, kaj paralele la subaro de homaj drogoj, kies uzado de drogoj fariĝas deviga.
Ilustraĵo 1 | Deviga aktivigo de dopaminaj neŭronoj en la cerbo. En la studo de Pascoli et al.1, musoj premis levilon por aktivigi dopamin-liberigantajn neŭronojn per liverado de lasera lumo kondukita de optika fibro. Ĉi tiuj neŭronoj, kiuj projektas de la ventra tegmenta areo (VTA) ĝis la ventra striatumo en la cerbo, estas asociitaj kun rekompenco. a, Iuj musoj, nomataj renuncantoj, reduktis la levilan premadon, kiam ĝi estis asociita kun dolora elektra ŝoko al iliaj piedoj. La forto de la rilatoj inter neŭronoj de la orbitofrontala kortekso (OFC) projekcianta al la dorsa striatumo estis malalta ĉe ĉi tiuj musoj. b, Aliaj musoj, nomataj persekutantoj, daŭre premis la levilon malgraŭ la puno - signo de deviga konduto. La neŭralaj rilatoj inter la OFC kaj la dorsa striatumo estis pli fortaj ĉe ĉi tiuj musoj ol ĉe renuncantoj. Kiam la aŭtoroj malfortigis ĉi tiujn rilatojn per persekutantaj musoj, la komputa konduto de la bestoj malpliiĝis (ne montris).
La aŭtoroj poste provis determini, kio diferencas inter la cerboj de persekutantoj kaj venkintoj. Ili mezuris la agadon de neŭronoj konektantaj malsamajn cerbajn areojn en reala tempo por determini, kiuj retoj estis aktivaj kiam musoj premis la levilon. Komunikado inter la orbitofrontala kortekso (OFC), areo implikita en decidiĝo, kaj la dorsal-striatum, kiu okupiĝas pri libervola agado, pliiĝis antaŭ premado de levilo en musoj volantaj akiri ŝokojn kune kun dopamina mem-stimulo. Optogenetika inhibicio de ĉi tiu neŭra vojo igis persekutantajn musojn renomi musojn. Ĉi tiu trovo montras, ke la pliigita agado de neŭronoj projekciantaj de la OFC ĝis la dorsa striatumo estis necesa por ĉi tiu formo de deviga aktivigo de dopaminaj neŭronoj.
Ĉi tiu kondutisma ŝaltilo estis nur provizora: kiam optogenetika inhibo estis malŝaltita, la komputa konduto rekomencis ĉe persekutantaj musoj. La aŭtoroj rezonis, ke daŭraj ŝanĝoj ĉe la sinapsoj - la krucvojoj inter neŭronoj - kiuj ligas OFC kaj dorsajn striatajn neŭronojn povus ekesti rezulte de la multaj tagoj de mem-stimulado de dopaminaj neŭronoj. Se ĉi tiuj ŝanĝoj okazus nur ĉe persekutantaj musoj, ĉi tio klarigus ilian konstantan devigan konduton.
Se ĉi tiu hipotezo veras, la forto de sinaptaj rilatoj inter OFC kaj dorsaj striataj neŭronoj devas esti pli granda ĉe persekutantoj ol ĉe renuncantoj, ebligante pli bonan aktivigon de dorsaj striatumaj neŭronoj per OFC-neŭronoj. Ja, Pascoli et al. Daŭre montris, ke la forto de la sinapsoj inter OFC-neŭronoj kaj dorsaj striataj neŭronoj pliiĝis ĉe persistaj musoj (Fig. 1). Renkontantoj, kune kun musoj neniam eksponitaj al la eksperimenta aranĝo kaj musoj, kiuj ricevis ŝokojn, sed ne rajtis uzi la levilon, ĉiuj montris malaltan sinaptan forton inter OFC kaj dorsaj striataj neŭronoj.
Rimarkinde, la aŭtoroj trovis, ke komputa konduto povus esti subpremita aŭ induktita per respektive malpliiĝo aŭ pliigo de la forto de ĉi tiu neŭra rilato. Malfortigado de la sinaptaj rilatoj inter la OFC kaj la dorsa striatumo ĉe persekutantaj musoj malpliigis sian volon memstimuligi fronte al ebla piedfrapado. Al la inversa, renoncantoj povus transformi en persekutantojn pliigante la forton de ĉi tiuj sinaptaj rilatoj. Kontraste al la provizora reverto observita post optogenetika inhibo de neŭronoj de OFC projekciantaj al la dorso-striato, ĉi tiuj ŝanĝoj en sinaptika forto kaŭzis kondutan ŝaltilon, kiu daŭris dum ses tagoj.
Paskoli et al. malkovris neŭroadapton, kiu ebligas al musoj preterpasi dolorajn stimulojn por daŭre aktivigi siajn dopaminajn neŭronojn. Kronika konsumo de drogoj de misuzo ĉe homoj kondukas al ripetita aktivigo de la sama dopamina-plifortiga cirkvito, do simila neŭroadaptiĝo povus kaŭzi ilin daŭre drogojn malgraŭ la negativaj konsekvencoj. Por testi ĉi tiun propozicion, ni devus determini ĉu ŝanĝoj en la forto de la rilatoj inter OFC kaj dorsaj striataj neŭronoj mediacias devigan konduton en musoj premantaj levilon por ricevi kokainon, amfetaminojn aŭ opioidojn antaŭ ebla pieda ŝoko.
Ĉu la optogenetika stimulo de dopaminaj neŭronoj imitas ĝuste la aktivadon de dopaminaj neŭronoj per drogoj de misuzo? Estas evidentaj diferencoj inter rapide enŝalti kaj malŝalti laseron dum optogenetika stimulo kaj la pli malrapida ekapero kaj pli longa daŭro de la drog-agado. Tamen la aŭtoroj antaŭe montris4 ke la konsumado de kokaino kaj optogenetika aktivigo induktas preskaŭ identajn adaptojn en dopaminaj neŭronoj kaj iliaj tujaj malsuprenirantaj celoj, havigante fortan fundamenton por la eksperimenta aliro uzata en la nuna studo.
Kial mem-stimulado de dopaminaj neŭronoj kondukas al deviga konduto en nur subaro de individuoj? Persekuti kaj renomi musojn mem-stimulitajn dum proksimume la sama tempo kaj kun simila nombro da eventoj antaŭ ol pied-ŝokaj punoj komenciĝis, tamen la cerbo de la du grupoj ŝajne ŝanĝiĝis laŭ diverĝaj manieroj. La VTA-dopaminaj neŭronoj stimulitaj de la musoj ne konektas rekte al la OFC aŭ la dorsal-striato, do la ligo inter ĉi tiuj regionoj devas impliki multoblajn sinaptikajn rilatojn. Multisinaptika vojo tra kiu la aktivigo de VTA-dopaminaj neŭronoj povus kaŭzi ŝanĝojn en la dorso-striatum antaŭe estis priskribita5, kaj estis proponita por subenpuŝi transirojn de ne-deviga ĝis komputa drog-prenado6,7. Antaŭekzistantaj diferencoj en ĉi tiu multisinaptika cirkvito povus klarigi kial komputa konduto kaj la rilataj ŝanĝoj en sinaptaj rilatoj okazas nur en iuj musoj.
Sinaptaj ŝanĝoj povas daŭri tagojn, jarojn aŭ eĉ vivdaŭron. Eble la ŝanĝoj malkovritaj de Pascoli et al. formi la bazon de daŭra konduta ŝanĝo, kiu estas signalo de drogmanio? Solvi ĉi tiun demandon postulos eksperimentajn pruvojn, ke drogaj memadministrado malgraŭ negativaj konsekvencoj okazas per plifortigo de la rilatoj inter la OFC kaj la dorsostria strio, kaj ke ĝi efektive estas la aktivigo de dopaminaj sistemoj, kiu ekigas ĉenon de neŭraj eventoj, kiu kulminas. en deviga drogo-prenado.
naturo 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;
