Crosstalk Inter Kappa Opioid kaj Dopamina Sistemoj en Deviga Konduto (2020)

Enkonduko

Dopaminergic-Sistemo en Kompreneblaj Kondutoj

Kompilo estas la neeblo mem-ĉesi ekzekuti kutiman agon kun konata rezulto, malgraŭ adversaj konsekvencoj (Robbins et al., 2012). Komputa konduto estas signoj de obsed-compulsiva malordo (OCD) kaj drogmanio, inter aliaj psikiatriaj malsanoj. Kontroli konduton estas tre ofta en obsesivo-komputa spektra malordo, karakterizata de la konstanta ripetado de certa rutino, laŭ stereotipa aŭ ritma maniero (Williams et al., 2013). Vasta gamo de normalaj kondutoj (ekz., Kontrolado, purigado, lavado de manoj, ktp.) Povas fariĝi deviga en OCD-pacientoj kaj ĝenerale, ekestas responde al obsedaj kaj afliktaj pensoj induktantaj maltrankvilon. Simile, serĉado kaj konsumado de drogoj de misuzo fariĝas kompensaj en drogemuloj Kiel en OCD, angoro ludas ŝlosilan rolon deĉenigante devigan konsumon de drogoj en spertaj droguloj. La samaj difektoj en rekompenco kaj punado prilaboras ambaŭ kondiĉojn (Figee et al., 2016), kio kondukis iujn aŭtorojn diskuti pri OCD kiel kondutisma toksomanio (Holden, 2001).

Unu ebla mekanismo kondukanta al deviga konduto enkadriĝas en la instiga-sensibiliza teorio de toksomanio, kiu estas, ke amplifata instigo ("voli") por la drogo disvolviĝas dum toksomanio sen disvolvi ampleksan plaĉan ("plaĉan") efikon (Berridge et al., 1989; Berridge kaj Robinson, 2016). Daŭrigi sentivigon de la rekompenco / instiga cirkvito okupiĝas pri indukto de stimulo-sentivigo asociita al drog-serĉado. La rekompenco / instiga cirkvito estas kunmetita de cerbaj dopaminaj neŭronoj de la substantia nigra (SN) kaj ventra tegmental areo (VTA), kiuj celas la dorsan kaj ventran nivelojn de la striatum, respektive. Dopamaj neŭronoj, kiuj projektas la ventralan striatum aŭ nuklean accumbens (NAc), estis tradicie rilataj al cel-orientitaj kondutoj, dum dopaminaj neŭronoj, kiuj projektas la dorsan striatum, estis asociitaj kun kutimaj akiroj (Everitt kaj Robbins, 2005; Saĝa, 2009; Yager et al., 2015; Volkow et al., 2017).

Sensibilizado de la rekompenco / instiga cirkvito estas observata en ronĝuloj kiel la laŭgrada kresko de lokomotora agado induktita de ripeta administrado de potenciale toksomania fiksita dozo (Pierce kaj Kalivas, 1997; Robinson kaj Berridge, 2001). Lokomotora sensivigo estas eltenebla fenomeno, ĉar ĝi estas observebla post semajnoj, monatoj kaj eĉ jaro post drogado (Robinson kaj Berridge, 1993). Oni frue sugestis, ke sensivigo de la rekompenco / instiga cirkvito kontribuas al la deviga drogo serĉi (Robinson kaj Berridge, 1993). Laŭ tio, lokomotora sentivigo faciligas memadministradon de kokaino serĉanta restarigon (De Vries et al., 2002). Plie, ratoj kun plilongigita aliro al kokain-memadministrado montras pli grandan lokomotivan respondon al kokaino ol ratoj kun limigita aliro (Ferrario et al., 2005). Krome, la neŭkemiaj ŝanĝoj sub la lokomotora sento al psikostimulantoj ankaŭ estas observataj en deviga drogo (Steketee kaj Kalivas, 2011; Giuliano et al., 2019). Ĉi tiuj datumoj subtenas la fruan proponitan korespondadon inter lokomotora sensivigo kaj komputa serĉado de drogoj observataj ĉe homoj (Robinson kaj Berridge, 1993; Vanderschuren kaj Kalivas, 2000). Mekanike, ripeta administrado de drogoj de misuzo sensibilizas mezolimbajn dopaminajn cirkvitojn pliigante dopaminergic neŭtransmison. Psikostimuliloj, kiel kokaino aŭ amfetaminoj, kiuj blokas la plasman membranan dopaminon (DAT), induktas grandan kreskon de dopamino en la sinaptika spaco en la striatum kaj NAc, tiel aktivigante lokomotivon (Steketee kaj Kalivas, 2011). Kiel en drogmanio, sentivigo de la dopamina rekompenco / instiga cirkvito kontribuas al devigaj kondutoj viditaj en OCD. Efektive, la ripetita aktivigo de dopaminaj D2-receptoroj (D2Rs) sufiĉas por indukti lokomotivan sentivigon kaj kontroladon de konduto ambaŭ en ratoj kaj musoj (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 1999; Sun et al., 2019). Ripeta administrado de quinpirolo, agonisto de D2R / D3R, estas akceptita modelo de OCD, ĉar ĝi rekapitulas vizaĝan validecon, per pliigo de deviga kontrolado kaj stereotipa konduto, antaŭdira valideco, kiel vidite de malpliigo de deviga konduto post kronika traktado kun serotonina reapero inhibiciloj (SRI) kaj konstrua valideco kiel cerbaj strukturoj implikitaj en ĉi tiu modelo dividas kun tiuj en la patologio (Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017). En resumo, ripetita aktivigo de dopamina transdono, ĉu per antaŭ-sinapsa (liberigo de dopamina) aŭ post-sinapsa (aktivigo de D2R) mekanismoj kondukas al lokomotora sentivigo kaj deviga konduto.

La kappa opioida sistemo estas unu el la plej respondaj sistemoj kontrolantaj dopaminan transdonon en la rekompenco / instiga cirkvito. La evidenteco montras, ke kappa-opioida transdono kontraŭas la efikojn de dopamino; la akra aktivado de kappa opioidaj riceviloj (KORoj) kontraŭbatalas la lokomotivan agadon induktitan de psikostimulantoj (Gray kaj aliaj, 1999). Aliflanke, ripetita KOR-aktivigo konservas kaj plibonigas devigan kaj kutiman drogon-serĉadon (Koob, NENIU). Konsumado de drogoj de misuzo indu homeostatikan plibonigitan kappa-opioidan transdonon, probable kontribuante al la negativaj emociaj statoj de disforioKoob, NENIU) deĉenigante devigan uzon de drogoj (Chavkin kaj Koob, 2016). Fakte, la blokado de KOR malhelpis streson sed ne drog-induktitan restarigon de nikotino (Jackson et al., 2013), kokaino (Beardsley et al., 2005) kaj etanolo (Sperling et al., 2010). Konforme al ĉi tiu trovo, KOR-blokado revertas dopaminergajn ŝanĝojn en la dorsolatera striato de amfetaminaj sentivaj ratoj, sen modifi ilian plibonigitan lokomotan respondon al la drogo (Azocar et al., 2019). Tiel, KOR-sistemo ŝajnas plibonigi negativan plifortigon kreskantan drogvaloron. En OCD, negativa plifortigo estas deĉenigita de obsedoj, kiuj fortigas difinitan devigon por eviti tiun obsedon. Kvankam ĝi ne estis rekte testita, negativa plifortikigo povus ludi rolon pri sensenciga quinpirolo. Efektive, D2R estas implikita en la generado de negativa plifortigo. Ekzemple, evitado de lokoj al morfino-retiriĝinta areo ne disvolviĝis en musoj malhavantaj la longan izoformon de D2R (Smith et al., 2002) kaj ripeta kuracado kun quinpirolo dum periodo de sindeteno reinstalas kokainon kaj heroinon serĉantan en administradan paradigmon, efikon ligitan al sentivigita lokomotio al quinpirolo (De Vries et al., 2002), sugestante dividitajn mekanismojn inter psikostimulanta kaj quinpirole-induktita sentivigo. Plie, la enkonduko de la hejma kaĝo, sed ne nova kaĝo, al la subĉiela areno reduktas lokomotivan sentivigon kaj devigan kontroladon (Szechtman et al., 2001), indikante ke sekurecaj / familiaraj indikoj povus konkurenci kun negativaj mediaj spuroj, kiuj favoras sentivigadon. Simile al psikostimulant-induktita sentivigo, la ripeta aktivado de KOR faciligas lokomotivan sentivigon (Escobar et al., 2017) kaj deviga kontrolanta konduto (Perreault et al., 2007) induktita de ripetita administrado de quinpirolo. Ĉu ĉi tiu potenca efiko estas konsekvenco de plibonigita negativa plifortigo ankoraŭ estas elparolebla.

Ampleksa analizo farita antaŭ nelonge montras, ke la efiko de la kappa-opioida sistemo sur dopaminergia transdono estas kompleksa: ĝi dependas de la dopamina vojo engaĝita (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008), kaj pri la tempigo inter la aktivigo de la KOR-receptoro kaj la aktivigo de la dopamina ricevilo (Chartoff et al., 2016). Konsentite kun ĉi tiu komplekseco, la potenciala terapia uzo de KOR-ligandoj estis vaste diskutita. Oni proponis, ke KOR-agonisto povas esti klinike utila dum la fazo de uzado de drogoj, mildigante la drogon induktitan hiperdopaminergion (Shippenberg et al., 2007). Aliflanke, KOR-antagonisto povas esti utila por trakti retiriĝan sindromon induktitan de kresko de dinorfina esprimo post ripetita konsumo de drogoj (Wee kaj Koob, 2010). Laŭe, estis proponite ke KOR parta agonisto (Béguin et al., 2012) povus esti terapia eblo por trakti ambaŭ devigan drogon kaj retiriĝajn simptomojn en toksomaniuloj (Chartoff et al., 2016; Callaghan et al., 2018). En ĉi tiu revizio, ni analizas la tempon / kuntekston-moduladon de dopaminergiaj korelacioj de kondutisma sentivigo kaj kompensiveco.

Anatomia kaj Funkcia Kruco inter Kappa-Opioidoj kaj Dopaminergiaj Sistemoj en Striatal kaj Midbrain Regionoj

Striaj Regionoj

KORoj estas Gi / o-proteinaj kuplitaj riceviloj tre esprimitaj en la dubena dopamina sistemo (Mansour et al., 1996). Ĉi tiuj riceviloj apartenas al la familio de opioidaj riceviloj kunmetitaj de mu (MOR), delta (DOR) kaj kappa (KORoj). La endogenaj agonistoj por ĉi tiuj riceviloj estas endorfinoj, encefalino kaj dinorfino respektive. En la striato, dinorfino estas sintezita de dopamina D1-receptoro (D1R), kiu enhavas mezgrandajn neŭronojn (MSNoj), kiuj havas ripetajn aksonojn aktivigantajn KORojn de la samaj kernoj (Mansour et al., 1995). Elektronikaj mikroskopaj bildoj de rato NAc montras, ke KOR-oj troviĝas ĉefe en DAT-enhavantaj presinaptaj strukturoj, dum negrava proporcio de KOR-oj lokalizas dendritojn laŭ apogo al DAT (Svingos et al., 2001; Kivell et al., 2014). Immunofluoreskaj studoj karakterizantaj presinaptajn-sinaptosomajn preparojn de NAc montras, ke KORoj kaj D2Rs kunvivas prefere en sinaptosomoj enhavantaj la sintezan enzimon de dopamina, tirosina hidroksilase (TH) (Escobar et al., 2017). Plie, KORoj estas abundaj en ĉelaj korpoj de la NAc kaj striatum, kaj kolokalizas kun D2Rs en ĉela subpopulacio (Escobar et al., 2017). Kun genetikaj kaj molekulaj enrigardoj, estis sugestite ke ĉirkaŭ 20% de la tuta KOR-ligado en la striatumo estas observata en DA-fina stacioj (Van't Veer et al., 2013). Plie, Tejeda et al. (2017) montris, ke ambaŭ D1R kaj D2R MSNs esprimas KOR kun pli alta prefero por D1R enhavanta MSNojn (Tejeda et al., 2017). Ĉi tiuj anatomiaj datumoj indikas, ke KOR-oj ĉeestas antaŭ kaj post-sinaptiko, reguligante dopaminan neŭtransmision en la rekompenco / instiga cirkvito.

Pluraj eksperimentaj aliroj montras, ke la aktivigo de KOR-oj inhibas dopaminajn liberigojnt.e. La akra aktivado de KORs per sistema injekto aŭ la loka infuzaĵo de agonistoj malpliigas la eksterĉelajn nivelojn de dopamino en la NAc (Di Chiara kaj Imperato, 1988; Spanagel et al., 1992; Fuentealba et al., 2006) kaj dorsal striato (Gehrke et al., 2008). Subtenante tonikan inhibician agon de KOR-oj kontraŭ dopamina neŭrotransmisio, la rekta infuzaĵo de la daŭra kaj unuaranga KOR-antagonisto nek-binaltorfina (nor-BNI) (Broadbear et al., 1994) pliigas bazajn nivelojn de dopamino en la NAc (Spanagel et al., 1992) kaj dopamina liberigo en la dorsal striatumo (Azocar et al., 2019). Fina evidenteco de KOR-tonika inhibicio de dopamino estis montrita en KOR-knedaj musoj, kiuj montris pliigitajn ekstracelajn nivelojn de dopamino en la striatum kaj NAc (Chefer et al., 2005). La me mechanismsanismoj respondecaj pri inhibicio de KOR de liberigo de dopamino ne estas tute klarigitaj. Tamen estas konate, ke la aktivigo de KORoj kaŭzas pliiĝon de K + kaj malpliigon de konduktancoj de Ca2 +, tiel induktante ĉelan hiperpolusiĝon kaj blokadon de vezika neŭrotransmisora ​​liberigoBruchas kaj Chavkin, 2010; Margolis kaj Karkhanis, 2019).

aldone, in vitro kaj en vivo funkciaj datumoj sugestas, ke KOR-oj modifas dopaminajn eksterĉelajn nivelojn per modulado de la agado de DAT. Ekzemple, la aktivigo de KORoj en EM4-ĉeloj, kiuj ko-esprimas KORojn kaj DAT, kondukas al pliigita kaptiĝo de dopamino mezurita per voltammetrio (Kivell et al., 2014). An ex vivo analizo ankaŭ uzanta voltammetrion en disfaligitaj histoj, montris, ke sistema injekto de KOR-agonisto U-69593 pliigis dopaminan konsumon en la NAc (Thompson kaj aliaj, 2000). Simila lastatempa artikolo montras, ke nor-BNI blokas kreskon de dopamina kaptiĝo en la ventrala kaj dorsa striatumo, induktita de akra sistema injekto de MP1104, miksita Kappa / Delta opioida agonisto (Atigari et al., 2019). Tamen la efiko de KOR-aktivigo sur dopamina kapto ankoraŭ ne plene elparolis. La sistema administrado de la parta agonisma nalmefeno de KOR malpliigis dependan striatal-dopaminan dozon depende, kvantigita per rapida skana cikla voltammetrio (FSCV) (Rose et al., 2016). Uzante sen-netan fluan mikrodialysis en plenkreskaj viraj ratoj, blokado de KOR estis akompanata de pliigo de ekstra frakcio (Ed), kio estas nerekta mezuro de dopamina konsumadoChefer et al., 2006; Azocar et al., 2019), sugestante, ke tonika aktivigo de KOR praktikas inhibician kontrolon pri DAT-agado (dopamina kaptiĝo). Ĉi tiuj rezultoj reliefigas la kompleksan rolon de endogena KOR-agado sur dopamina kaptiĝo por kontroli dopaminon eksterĉelajn nivelojn. Pli altaj tempaj rezolucioj kiel FSCV ne montras efikon de KOR sur la kaptiĝo de dopamino (Ebner et al., 2010; Ehrich et al., 2015; Hoffman et al., 2016), sugestante, ke KOR pliboniganta DAT-agadon en striaj regionoj bezonas inkuban periodon. KOR-mediacia plibonigo de DAT-agado povus esti klarigita per pliigo de la nombro de DAT sur ĉelaj membranoj induktitaj de KOR-aktivigo, kiel raportite en striaj sinaptosomoj kaj ĉelo. linioj (Kivell et al, 2014).

Midbrainaj Regionoj

Aŭtradiografiaj provoj faritaj en la rato-cerbo montras signifan ligadon por KOR-oj sur la vizaĝozaŭsa akso de la SN kaj VTA (Speciale et al., 1993). Aliflanke, elektronaj mikroskopaj datumoj montras, ke la fina stacioj kun dinorfinaj sinapsis rekte sur TH pozitivaj dendritoj en la SN kaj la VTA (Sesack kaj Pickel, 1992), sugestante, ke KORoj lokiĝu en somatodendritaj kupeoj de dopaminaj neŭronoj. Striatal D1R-enhavantaj MSNoj estas unu el la dinorfinaj enigaĵoj al dubonaj dopaminaj neŭronoj. Interese, blokado de KORoj ne modifas la inhibician efikon de D1R-MSNs al ​​VTA-dopaminaj neŭronoj, kio indikas, ke ĉi tiu inhibicio estas mediaciita de GABA (Edwards et al., 2017). KORoj modulas somatodendritajn respondojn de dopaminaj cerbaj neŭronoj. Elektrofisiologiaj studoj montras, ke la aktivigo de KORoj en la VTA hiperpolarizas kaj malpliigas la spontanean pafon-ritmon de dopaminaj neŭronoj (Margolis et al., 2003). Sekve, la infuzaĵo de KOR-agonistoj malpliigas somatodendritajn dopaminajn efluktojn (Smith et al., 1992; Dalman kaj O'Malley, 1999). Tamen ĉi tiu malhelpa efiko de KOR-oj sur dopaminaj neŭronoj ŝajnas esti cirkvit-dependa. La infuzaĵo de kappa-opioidaj agonistoj en la VTA malpliigas dopamin-liberigon en la media prefrontal-kortekso (mPFC) (Margolis et al., 2006) sed ne en la NAC (Devine et al., 1993; Margolis et al, 2006). Plie, Margolis et al. (2006) trovis ke KORoj inhibicias VTA-dopaminajn neŭronojn, kiuj projektas al la mPFC kaj bazolateral amigdala, sed ne tiujn, kiuj projektas al la NAc. En tiu sama jaro, Ford kaj aliaj. (2006) montris, ke bana apliko de KOR-agonistoj en musaj VTA-tranĉaĵoj induktis pli altan eksteran kurenton en dopaminaj neŭronoj, kiuj projektas al la NAc, kompare kun tiuj, kiuj projektas al la bazolateral amigdalo, indikante, ke KORoj praktikas pli grandan inhibicion de dopaminaj neŭronoj, kiuj projektas al la NAc ol al la amigdala. Plue, la aktivigo de KOR malpliigas la amplekson de ekscitado (Margolis et al., 2005) kaj inhibitora (Ford et al., 2007) postsinaptaj fluoj en neuronajn dopaminajn neŭronojn. Diferencoj inter specioj kaj la kompleksaj projektoj de efluoj de VTA al mPFC kaj NAc (Van Bockstaele kaj Pickel, 1995; Carr kaj Sesack, 2000) malfacilas konstati, ĉu KOR-oj malhelpas selekteme iujn el la neuronaj dopaminaj populacioj en VTA. Tamen, la datumoj resumitaj ĉi tie indikas, ke KORoj estas en la soma kaj fina stacio de dopaminaj neŭronoj, same kiel en la enigaĵoj, kiuj reguligas ilin, tiel delikate poziciigitaj por kontroli la sinaptan agadon de neŭtrinaj dopaminaj neŭronoj.

Rolo de KOR-Kontrolado de Dopamina Neŭrotransmisio en Psikostimulaj Induktitaj Sensivigado kaj Kompreneblaj Kondutoj

Drogodependeco estas procezo kiu implikas komence impulsan drogon serĉantan asocion kun iliaj pozitiv-plifortigaj efikoj. Aliflanke, kompensemo estas trajto de personeco observebla ĉe drogemuloj. Oni proponis plurajn neŭroadaptojn laŭ dopaminergiaj vojoj por enkalkuli kompaktan serĉadon kaj konsumadon de drogoj post ripetita ekspozicio al drogoj de misuzo (Everitt kaj Robbins, 2005; Koob kaj Volkow, 2016). Unu el la proponitaj hipotezoj kaŭzantaj devigan konsumon de drogoj estas la sentivigo de ĝiaj negativaj plifortigaj efikoj (Koob, NENIU). La malhelpa kontrolo de kappa opioida sistemo sur dopamina liberigo povus kontribui al la negativ-plifortigaj propraĵoj de drogoj de misuzo. Tamen, la konsekvencoj de KOR-aktivigo sur dopamina neurotransmisio kaj deviga drogo serĉas ŝajnas esti kompleksaj kaj ŝajne kontraŭdiraj. Efektive, liberigo de dopamino induktita de amfetamino kaj kokaino estas mildigita per samtempa administrado de KOR-agonistoj (Heidbreder kaj Shippenberg, 1994; Maisonneuve et al., 1994; Thompson kaj aliaj, 2000) kaj eĉ malpliigas kokainan memadministradon (Negus et al., 1997). Plie, KORoj praktikas inhibician retrosciigon pri dopamina liberigo de la mezolimbia vojo en respondo al daŭra aktivigo de post-synaptic D1R kiel okazas kun ripetita ekspozicio al psikostimulantoj (Cole et al., 1995; Nestler, 2001). Paradokse, la aktivigo de KORoj ankaŭ povas faciligi la liberigon de dopamino en la vojo de rekompenco / instigo (Fuentealba et al., 2006; Fuentealba et al., 2007) Kaj psikostimulantes konsumo (Wee et al., 2009). Fuentealba et al. (2007) montris, ke post kvar tagoj administrante U69593, agonisto de KOR, pliigis amfetaminon induktitan dopamin-liberigon en la NAc. Lastatempe, estis montrite, ke blokado de KORs renversas la ŝanĝojn en liberigo de dopamino kaj en la dorsal-striato, kiu okazas dum la lokomotora sento induktita de amfetaminoAzocar et al., 2019). Entute ĉi tiuj datumoj sugestas, ke la aktivigo de KOR-oj ankaŭ povus kontribui al pozitiv-plifortigaj propraĵoj de drogo-misuzo (Chartoff et al., 2016).

Krome, ankaŭ KOR-aktivado ŝajnas kontribui al deviga drog-serĉado; KOR-blokado reduktas kokainon (Wee et al., 2009), heroino (Schlosburg et al., 2013) kaj metamfetamino (Whitfield et al., 2015) konsumado en ratoj kun senlima aliro al la drogo (Wee et al, 2009). Ĉi tiu efiko ankaŭ estas evidentigita en streĉado induktita de drogoj. Ekzemple, la KOR-frapaj musoj ne montris preferon de kokaino post devigita naĝada streso (McLaughlin et al., 2006a). La blokado de KOR-oj mildigas la preferon de nikotina loko induktita de devigita naĝ-streĉa ekspozicio (Smith et al., 2012). Interese, ke la blokado de KOR mildigas la kokainan kaj nikotinan serĉadon induktitan de streso sed ne influis serĉadon induktitan de drog-defio (Beardsley et al., 2005; Jackson et al., 2013). Ĉi tiu faciliga KOR-efiko induktita de streso ŝajnas esti mediaciita de la cirkvito de rekompenco / instigo (Shippenberg et al., 2007; Wee kaj Koob, 2010). En eleganta studo farita de D-ro Kauer kaj ŝia grupo, oni pruvis, ke blokado de KOR-oj en la VTA, aŭ antaŭe aŭ post akra streĉado, malhelpas la restarigon de serĉado de kokaino, efiko asociita al savado de longtempa- potencigo de inhibitivaj sinapsoj en dopaminaj neŭronoj (Graziane et al., 2013; Polter et al., 2014).

La faciligo de konsumado de psikostimulantoj praktikitaj de KORoj ŝajnas dependi de tempa fenestro rilate al drogeksponiĝo. La administrado de KOR-agonisto U50488 1 h antaŭ eksponado al kokaino potencigas ambaŭ preferon al kokaino kaj la relativan liberigon de dopamina elvokita de kokaino en la NAc, dum la kontraŭaj efikoj estas observataj kiam donitaj 15 min antaŭe (McLaughlin et al., 2006a; Ehrich et al., 2014). Uzante intracranian memstimuladon Chartoff et al. (2016) observis, ke la KOR-agonisto Salvinorin A, havas komencan aversivon kaj malfruan rekompencan efikon, akompanatan de malkresko kaj kresko de stimulita dopamina liberigo en la NAc respektive. Ĉiuj ĉi tiuj datumoj indikas temp-efikan efikon de KOR-aktivigo sur la rekompencaj propraĵoj de kokaino, kaj notas la streĉ-mediatan KOR-aktivadon kiel ŝlosila ludanto por la disvolviĝo de deviga drog-serĉado.

Quinpirole-Induktita Locomotor-Sensibilizado kaj Deviga Konduto

La faktoj, ke la dopamina sistemo estas implikita en la generado de sentivigo kaj kompensiveco, plifortiĝas per la konduto observita en ronĝuloj traktataj kun la agonisto de D2R, quinpirolo. Mallonge, D2Roj estas Gi-kuplitaj riceviloj vaste esprimitaj en la rekompenco / instiga cirkvito; ili estas esprimitaj somatodendrite kaj sur aksonaj finaĵoj de dopaminaj neŭronoj (Sesack et al., 1994), kaj ĝia aktivigo malpliigas dopaminajn ekstercelajn nivelojn (Imperato kaj Di Chiara, 1988). En la striato, D2R-oj ankaŭ situas postsinaptike sur mezaj spinecaj neŭronoj (Sesack et al., 1994) kaj ĝia aktivigo inhibicias la nerektan vojon permesante lokomotivan agadon.

D-ro Henry Szechtman komencis studi la efikojn de kvinpirolo sur la konduto de ratoj finante la jardekon de 1980. Iliaj komencaj rezultoj montris, ke la akra administrado de kvinpirolo efikas de dozo-dependeco al lokomotora agado. Je malaltaj dozoj (0.03 mg / kg) ĝi malpliigas lokomotivan agadon, dum ĉe pli altaj dozoj (> 0.5 mg / kg), ĝi pliigas. (Eilam kaj Szechtman, 1989). Ĉi tiuj efikoj estas asociitaj kun la aktivigo de presinápticas D2Rs de alta afineco kaj postsinaptaj D2R-oj de malaltaj afinecoj respektive (Usiello et al., 2000). Neatendite, la ripeta (ĉiu alia tago) administrado de quinpirolo induas laŭgradan kaj daŭran pliiĝon de lokomotivo, similante al la lokomotora sento induktita de psikostimulantoj (Szechtman et al., 1993; Szechtman et al., 1994). La lokomotora sentiviga efiko dependis de D2Rs, ĉar musoj mankas al ĉi tiu ricevilo ne disvolvas lokomotivan sentiviĝon al quinpirolo (Escobar et al., 2015).

Komence de la 90-aj jaroj, Szechtman kaj Eilam raportis, ke kune kun lokomotora sentiveco, ratoj disvolvis stereotipan konduton, kiu plifortiĝas kun ĉiu administrado de kvinpirolo (Eilam kaj Szechtman, 1989; Szechtman et al., 1993). Hodiaŭ, quinpirola ripetita administrado estas validita modelo por OCD (Szechtman et al., 1999; Szechtman et al., 2001; Eilam kaj Szechtman, 2005; Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017), surbaze de la observo, ke la konduto de ratoj fariĝas ĉiam pli strukturita kaj nefleksebla, rememoriga pri la rita konduto karakteriza por deviga kontrolado de konduto (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 2017). Lastatempaj studoj montras, ke ripetita quinpirolo ankaŭ induktas devigan konduton en musoj, kiel komputa kontrolado (Sun et al., 2019), konduta nefleksebleco kaj deviga maĉado (Asaoka et al., 2019), ĉi-lasta inversigita per D2Rs-blokado en la striatumo, plue subtenante, ke ripeta D2Rs-aktivado bezonas por indukti kompulsivajn kondutojn. Kune la datumoj atentigas pri kerna rolo de D2R-oj ene de la cerbaj dopaminaj vojoj por indukti lokomotivan sentivigon kaj kompulsivon. Ripeta quinpirola administrado primizas stereotipan konduton induktitan de kokaino (Thompson kaj aliaj, 2010) kaj la lokomotoraj efikoj de amfetamino (Cope kaj aliaj, 2010), plifortigante la ideon, ke D2Rs-aktivigo estas sub psikostimulanta-induktita sensibilizado kaj sugestante dividitan mekanismon inter kinpirolo kaj psikostimulantoj-induktita sentivigo. Interese, la sentiviga efiko de ripetita D2Rs-aktivado ŝajnas esti pli forta ol tiu induktita de psikostimulantoj, ĉar ĉiu rato traktita per quinpirolo disvolvas lokomotivan sentivigon (Escobar et al., 2015), dum ĉirkaŭ sesdek procentoj de ratoj sentiviĝas al amfetamino (Escobar et al., 2012; Casanova et al., 2013).

Kondutisma sentivigo induktita de ripeta aktivigo de D2R-oj estas akompanata de adaptiĝoj en la rekompenco / instiga cirkvito. Ratoj sensivigitaj kun quinpirolo havas pli malaltan dopaminergian tonon en la NAc, observita kiel malpliiĝis basal (Koeltzow et al., 2003) kaj stimulita tona kaj fazo dopamina liberigo (Escobar et al., 2015), indikante malpliiĝan dopaminan liberigan kapaciton de dopamina meza cirkvito. Sinaptaj dopaminaj niveloj en la NAc estas kontrolitaj per la agado de ambaŭ, DAT kaj dopamina neŭronaj aktivecoj (Goto kaj Graco, 2008), kiu en vivo konsistas el tona kaj kreva pafoWilson et al., 1977; Grace and Bunney, 1980). Antaŭaj raportoj montras, ke kinpirole-sentivigitaj ratoj montras malpli grandan nombron da dopaminaj neŭronoj en tona kaj kreva pafo en la VTA (Sesia et al., 2013). Kune ĉi tiuj datumoj indikas, ke la malkresko de liberigo de dopamino vidita post sensibilizado al quinpirolo estas rezulto de malkresko de la entuta agado de dopaminaj neŭronoj. La komputa konduto kaj sentivigita lokomotora agado induktita de la ripetita traktado kun quinpirolo povus esti konsekvenco de sensivigo de D2Roj, pro malpliigita dopaminergia tono en la NAc. Efektive, kinpirole-sentivigitaj ratoj montras kreskon en la ligado de dopamina D2R (Culver et al., 2008) kaj pliigo de la afina stato de ĉi tiuj riceviloj (Perreault et al., 2007), subtenante ĉi tiun hipotezon.

KOR-Dopamine Interagoj en Kvinpirole-Induktitaj Kombinemaj Kondutoj

Komencaj studoj pri la rolo de KOR en D2R-induktitaj sindevigaj kondutoj ankaŭ venis de la laboratorio de Szechtman. Ĉi tiu grupo ekzamenis la samtempan administradon de la KOR-agonisto U69593 kun kvinpirolo dum lokomotora agado. Specife, la aŭtoroj administris subkutanajn injektojn al ratoj kun miksaĵo U69593 kaj kvinpirolo, ĝis 8 ĝis 10 injektoj estis kompletigitaj. Kontraŭe al la hipolokomotora efiko de U69593 sole, hiperlokomotivo estis observita kiam oni administris kune kun malaltaj (presinaptaj) kaj altaj (postsinaptaj) dozoj de kvinpirolo. U69593 ŝanĝis la hipolokomotoran efikon de presinapta dozo de kvinpirolo al hiperlokomotivo kaj plibonigis la hiperlokomotoran efikon de postsinapta dozo de kvinpirolo (Perreault et al., 2006). Kunaktivigo de KOR-oj ankaŭ akcelis la indukton de lokomotora sentivigo kaj potencigis la efikon de D2Rs-aktivigo, ĉar la maksimuma lokomotivo atingita per la duobla kuracado duobligas la lokomotan efikon induktitan de quinpirolo solaPerreault et al., 2006; Escobar et al., 2017). Kunaktivigo de KOR-oj ankaŭ akcelas la akiradon de deviga kontrolada konduto (Perreault et al., 2007). Ĉi tiuj potencaj efikoj de KORoj sur kinpirole-induktitaj kondutoj postulas ripetan aktivadon de KORoj. Fakte, akra injekto de la KOR-agonisto U69593 ne plu modifis la lokomotivan agadon ĉe ratoj sensivigitaj kun quinpirolo (Escobar et al., 2017). La mekanismo de KOR potencanta D2R-induktan sentivigon estas nekonata. Unu ebleco estas, ke la endogena kappa opioida sistemo mem mediadas D2R-dependan sentivigon. Tamen, ĉi tiu ebleco estis forĵetita montrante ke antaŭ-administrado de norBNI ne modifis lokomotivan sentivigon al quinpirolo, sugestante ke dinorfinon ne liberigas malsupren D2R-aktivigo (Escobar et al., 2017). Ĉi tiuj datumoj ne ekskludas, ke dinorfino povus havi rolon en sentivigado de kompensaj kondutoj, ekzemple, streĉado induktas liberigon de dinorfino kaj aktivigon de KORoj, kiu faciligas kondutajn kondutojn (McLaughlin et al., 2003; McLaughlin et al., 2006a; McLaughlin et al., 2006b).

La interkruciĝo inter D2Roj kaj KORoj estas kompleksa kaj ŝajnas dependi de tio, ĉu la aktivigo de ambaŭ riceviloj koincidas aŭ tempe apartigas. Anatomiaj datumoj indikas, ke la interkrusto inter D2Roj kaj KORoj povas okazi presineptike en aksonoj kaj soma dopaminaj neŭronoj, same kiel postsinaptike en MSNoj de la striato. Kvankam ĝi ne ekskludas rolon por KORoj lokitaj sur akonoj de aliaj neŭkemiaj sistemoj, la anatomiaj datumoj forte atentigas pri rekta rolo de KORoj reguligantaj D2Rojn. Aŭ akra aŭ ripetita, la aktivigo de KORs malpliigas la inhibician D2Rs-funkcion sur dopaminaj neŭronoj. Studoj pri electrofisiologio montris, ke la akra aktivado de KOR en dopaminaj neŭronoj de la VTA kaj SN malhelpas D2R-mediatan inhibician postsinaptan kurenton, efikon mediaciitan de antaŭ kaj postinstinaptaj mekanismoj ĉar KOR malpliigas dopamin-liberigon kaj dinorfinon blokas la inhibitan efikon de bana aplikata dopamino (Ford et al., 2007). Neŭkemiaj studoj montris, ke la ripeta aktivado de KORoj blokas D2R-induktitan inhibicion de dopamina liberigo en la NAc (Fuentealba et al., 2006). Plie, koincida D2Rs kaj KORs akra aktivado malpliigas la inhibicion de dopamina liberigo en la NAc kompare al la efiko de ĉiu ricevilo sole (Escobar et al., 2017). Tiel, presinaptaj KOR-oj ne agas aditive aŭ sinergie kun presinaptaj D2R-inverse, KOR-oj aŭ inhibicias D2R-efikan efikon. Ĉi tiu mekanismo povus klarigi la lokomotan aktivigan efikon de akra dozo de KOR-agonistoj kongrua al malalta dozo de quinpirolo (Perreault et al., 2006).

Lastatempa studo montras, ke KOR-aktivigo en la VTA mediacias kompulsan konduton mezuritan kiel kondutan inhibicion kaj marmorajn enterigon (Abraham et al., 2017), plifortigante la ideon, ke KOR-aktivado estas efektive ellasilo por kompensemo. Datumoj eldonitaj de Margolis et al. (2006; 2008) indiki ke KORoj kaj D2Rs-interagado devas okazi sur dopaminaj neŭronoj celantaj la mPFC (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008). Malgraŭ, Ford kaj aliaj. (2006; 2007) trovis, ke KOR-inhibicio de D2R mediata IPSC okazas sur dopaminaj neŭronoj celantaj la NAc (Ford et al., 2006; Ford et al., 2007). Kune ĉi tiuj datumoj montras, ke KOR-interagado kun D2R ĉe la somatodendrita kupeo de dopaminaj neŭronoj povus ekesti rezulte de interkruciĝo en la sama dopamina neŭro. Ĉu tio okazas en la mezolimbaj aŭ mezokortikaj projekcioj estas ankoraŭ diskutebla.

Rimarkinde, KOR estis trovita en MSNoj de la NAc (Escobar et al., 2017; Tejeda et al., 2017), tiel indikante, ke potenco de D2R-induktita komputa konduto ankaŭ povas ekesti per rektaj agoj sur la celaj ĉeloj de dopaminaj neŭronoj. Tiurilate menciindas, ke ripetita administrado de U69593 pliigas la kvanton de D2R-oj en la stato de alta afineco (Perreault et al., 2007). Neŭkemiaj datumoj indikas, ke malpliiĝis dopaminaj eksterĉelaj niveloj estas asociita al sentivigo de D2Rs. La kunaktivigo de KORoj ne malpliiĝas plu la eksterĉelaj niveloj de dopamino en la NAc jam malpliiĝis per la ripetita aktivigo de D2Rs (Escobar et al., 2017), forprenante rolon por presinaptaj KOR-oj akcelantaj aŭ potencigi la sentivigon de D2R-oj en la NAc per ĉi tiu mekanismo. Tial, KORoj ellasas malrapidajn molekulajn mekanismojn, kiuj plue sensibigas la neŭkemiajn kaj kondutajn efikojn de D2Rs, sugestante, ke la plibonigo de sensibilizado de lokomotivo povus ŝuldiĝi al adapta postsinaptika efiko anstataŭ al presinaptika efiko. Tiurilate ripetita aktivigo de KORs povas deĉenigi la inhibicion de D2R nerekta striatvojo ŝanĝanta D1R / D2R-ekvilibron al D1R induktante kompulsivon (figuro 1).

Seksaj Diferencoj de KOR-Dopamina Interagoj en Deviga Konduto

Klinikaj studoj montris seksajn diferencojn en komputa konduto inkluzive de deviga drogo-serĉado. Pli frua apero de OCD-simptomoj estas observata en viroj kompare kun virinoj (Mathis et al., 2011), kun virinoj montrantaj pli da prevalenco de poluado kaj purigado de simptomoj (Labad et al., 2008). Koncerne seksajn diferencojn en drogmanio, klinika indico indikas, ke dum la uzo de drogoj pli regas ĉe viroj, virinoj montras pli rapidan progreson ol viroj en devigan drogadon (Hernandez-Ávila et al., 2004; Fattore kaj Melis, 2016).

Lastatempe, antaŭklinika evidenteco forte emfazis la neŭrobiologiajn bazojn bazantajn la seksajn diferencojn de droguzado observitaj en klinikaj studojBecker kaj Chartoff, 2019). Fruaj observoj uzantaj ne-netan fluan mikrodijalion montris, ke dopamina eksterĉela koncentriĝo en la dorsal-striato varias dum la estra ciklo kun pli altaj niveloj en proestrus kaj estro kompare kun diestrus. Plie, dum ovariectomio malpliiĝas striatal dopamina eksterĉela koncentriĝo ĉe inaj ratoj, la kastrado de viraj ratoj ne modifas dopaminon striatal eksterĉela koncentriĝo (Xiao kaj Becker, 1994), sugestante gravan rolon de ovaraj hormonoj sur dopamina agado. Krome inaj hormonoj reguligas la respondon al psikostimulantoj. Frue en vitro eksperimentoj montris, ke estradiol plus progesterono restarigas dopamin-induktitan amfetaminon el striata histo akirita de ovariectomigitaj inaj ratoj (Becker kaj Ramirez, 1981). Pli lastatempe, rapidaj skanaj ciklaj voltammetriĝaj studoj montris, ke inoj montras pli grandan elektro-stimulitan dopamin-liberigon kaj kaptiĝon kompare al viroj (Walker et al., 2000). Ĉi tiuj seksaj diferencoj en dopamina neŭrotransmisio povas kalkuli la pli altan serĉadon de kokaino kaj amfetamino ĉe inoj. (Roberts et al., 1989; Cox et al., 2013).

La regulado de KOR sur dopaminaj eksterĉelaj niveloj ankaŭ montras seksajn diferencojn (Chartoff kaj Mavrikaki, 2015). Uzante intracranian memstimuladon kaj ciklan voltammetrion, Conway et al. (2019) montris, ke la pli malalta sentiveco al la akra anhedona efiko de KOR-agonisto observita ĉe virinaj ratoj kompare al viraj ratoj, estas akompanata de malpliigita inhibicio de stimulita dopamina liberigo en la NAc (Conway et al., 2019). Oni sugestis, ke estradiol kontribuas al la malklarigita inhibicio de liberigo de dopamino observita ĉe inaj ratoj post KOR-aktivigo (Abraham et al., 2018). Dum la interkrutejo inter KORoj kaj dopamina signalado estis studita ĉe viroj (Tejeda kaj Bonci, 2019), mankas esplorado pri ĉi tiu interago kaj ĝia efiko en la toksomania procezo ĉe inoj (Chartoff kaj Mavrikaki, 2015). Ĉe virinaj ratoj, la akra administrado de KOR-agonisto U69593 mildigis hipoklocomotion induktitan de kokaino en ambaŭ ratoj, kontrolo kaj ovariectomigitaj. Interese, U69593 ripeta administrado mildigis kokainan-induktitan hiperlokomotion laŭ estradiol-dependa maniero (Puig-Ramos et al., 2008). Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke estradiol komencas KOR-agojn ĉe virinaj ratoj, efiko, kiu povus rilati al seksaj diferencoj en streĉa respondo (Puig-Ramos et al., 2008). Ĉu en virinaj ratoj la ripeta aktivado de KORoj faciligas striitan dopamin-liberigon kiel observite ĉe masklo estas ne respondita demando.

Kvankam faciligo por liberigo de dopamino induktita de psikostimulanto estas observata ĉe inoj kompare al viraj ratoj, diferencoj de sekso en la dopaminaj mekanismoj sub la amfetamina lokomotora sento ne estis komplete eligitaj (Becker, 1999). La ripetita ekspozicio al amfetamino induktas pli grandan lokomotivan agadon en ambaŭ, adoleskantoj (Mathews kaj McCormick, 2007) kaj plenkreskaj inaj ratoj (Milesi-Hallé et al., 2007), kun inaj adoleskaj ratoj montrantaj pli fortikan lokomotivan sentivigon post ripetita ekspozicio al amfetamino. La neŭtala aktivigo de D2-ricevilo potencigis kondutisman sentivigon de la amfetamino nur ĉe inaj ratoj (Brown et al., 2011). Kiel menciite antaŭe, ĝi estis observita ĉe viraj ratoj la ripeta ekspozicio al agonisto D2 induktas lokomotivan sentivigon kaj devigan similan konduton (Dvorkin et al., 2006). Plie, la kunaktivigo de KOR potencigas la lokomotivan sentivigon induktitan de ripetita ekspozicio al quinpirolo, faciligante la inhibician kontrolon de D2-riceviloj sur liberigo de DA en la NAc (Escobar et al., 2017). Seksdiferencoj kiel ekzemple la observita pli malalta sentiveco al la inhibicia efiko de KOR sur liberigo de dopamino en inoj (Conway et al., 2019) eble rimarkos diferencan kontribuon de KOR pri deviga drog-serĉado.

konkludoj

Kiel KORoj modulas dopaminan signaladon por ellabori motivajn kondutojn kaj kiam ĝi rezultigas sentivan devigan konduton? Anatomiaj datumoj montras, ke KORoj estas delikate poziciigitaj por regi la sinaptan agadon de neŭrapinaj dopaminaj neŭronoj. Funkciaj datumoj indikas, ke KORoj kontrolas DAT kaj D2R funkciantan same kiel dopaminajn neŭronojn de pafo-ritmo. Komenca pruvo montranta, ke la akra aktivado de KORoj malpliigas dopamin-liberigon induktitan de drogoj de misuzo estis kompletigita kun datumoj, kiuj indikas, ke la ripeta aktivado de KOR faciligas dopamin-liberigon kaj devigan drogon-serĉadon. Dopamina signalanta ekvilibron rektajn kaj nerektajn elirajn vojojn de strataj areoj (Figuro 1A). Ĉu kronika stimulo kun psikostimuliloj, kiu pliigas dopamin-liberigon aktivigante kaj D1R kaj D2R (Figuro 1B) aŭ quinpirolo, kiu aktivigas nur D2R (Figuro 1C) rezultigas lokomotivan sentivigon kaj devigan konduton per malfortigita D2R nerekta vojo, tiel ŝanĝante la ekvilibron al la D1R rekta vojo. KOR-transdono estas plibonigita dum kronika psikostimulanta konsumado per la kresko de dinorfino en striaj D1-neŭronoj (Figuro 1B). Pliigita KOR-transdono estas emulata en la farmakologia modelo de OCD administrante U69593. Ĉi tiu samtempa KOR-aktivigo plue malfortigas la D2-nerektan vojon (Figuro 1C). Estonta esplorado devas esti farita por plene elvoki la konsekvencojn de KOR-aktivado sur la DAT-agado, kompreni la rolon de endogena KOR-sistemo en la induktita kompenso de quinpirolo kaj determini la kontribuon de KOR-sistemo al la seksaj diferencoj observataj en devigaj kondutoj.

Aŭtoro Kontribuoj

AE, MA kaj JF kontribuis al la koncepto de la manuskripto. AE kaj JF verkis la unuan skizon de la manuskripto kun enigo de MA. MA kaj JC kontribuis al la kritika revizio kaj redaktado de la manuskripto. Ĉiuj aŭtoroj aprobis ĝin por publikigo.

financado

La laboro de la aŭtoroj cititaj en ĉi tiu recenzo estis subtenata de subvencioj de FONDECYT: 1110352 kaj 1150200 al MA; 1141088 ĝis JF; DIPOG-subvencio 391340281 al JF; FONDECYT Postdoktora kunulo 3170497 al JC kaj 3190843 al AE.

Konflikto de Intereso

La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.

La redaktisto pri pritraktado nuntempe organizas Esplor-Temon kun unu el la aŭtoroj JF, kaj konfirmas la foreston de ia alia kunlaboro.

Referencoj