Dopamino kaj rekompenco: la anedonia hipotezo 30 jaroj plu. (2008)

PLENA Studo

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Saĝa*
Informoj pri aŭtoro ► Kopirajto kaj Permesila informo ►
La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Neurotox Res
Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.
Iru al:

abstrakta

La anhedonia hipotezo - ke cerba dopamino ludas kritikan rolon en la subjektiva plezuro asociita kun pozitivaj rekompencoj - celis nomi la atenton de psikiatroj pri la kreskanta evidenteco, ke dopamino ludas kritikan rolon en la objektiva plifortigo kaj instiga instigo asociita kun manĝaĵo kaj akvo. , rekompenco de cerba stimulo, kaj psomomotora stimulilo kaj opia rekompenco. La hipotezo nomis la atenton la ŝajna paradokso, ke neŭroleptikoj, drogoj uzataj por trakti malsanon kun anhedonio (skizofrenio), mildigis ĉe laboratorio bestoj la pozitivan plifortigon, kiun ni kutime asocias kun plezuro. La hipotezo tenis nur mallongan intereson por psikiatroj, kiuj atentigis, ke la bestaj studoj spegulas akra agoj de neŭroleptikoj dum la traktado de skizofrenio ŝajnas rezulti el neŭroadaptoj al kronika neŭrolepsa administrado, kaj ke ĝi estas la pozitivaj simptomoj de skizofrenio, kiujn malpezigas neuroleptikoj, anstataŭ la negativaj simptomoj, kiuj inkluzivas anhedonion. Eble pro ĉi tiuj kialoj la hipotezo havis minimuman efikon en la psikiatria literaturo. Malgraŭ ĝia limigita heŭra valoro por la kompreno de skizofrenio, tamen la anhedonia hipotezo havis grandan efikon al biologiaj teorioj pri plifortigo, instigo kaj toksomanio. Cerba dopamino ludas tre gravan rolon en plifortigo de respondaj kutimoj, kondiĉitaj preferoj, kaj sinaptika plasteco en ĉelaj modeloj de lernado kaj memoro. La nocio ke dopamino ludas regantan rolon en plifortigo estas fundamenta por la psikomotora stimulanta teorio de toksomanio, al plej multaj neŭroadaptiĝaj teorioj de toksomanio kaj al aktualaj teorioj pri kondiĉita plifortigo kaj rekompenco-antaŭdiro. Ĝuste komprenita, ĝi ankaŭ estas fundamenta al lastatempaj teorioj pri instiga instigo.

Ŝlosilvortoj: Dopamino, Rekompenco, Plifortigo, Motivado, Anhedondio
Iru al:

ENKONDUKO

La anhedonia hipotezo pri neurolepsa ago (Saĝa, 1982) estis, ekde sia komenco (saĝa et al., 1978), korolario de pli larĝaj hipotezoj, la dopamina hipotezo de rekompenco (Saĝa, 1978) aŭ plifortigo (Fibro, 1978). La dopaminaj hipotezoj estis sin devioj de pli frua katekolaminergia teorio, la noradrenergia teorio de rekompenco (Stein, 1968). La nuna recenzo skizas la fonon, komencan respondon kaj aktualan staton de la interrilataj dopaminaj hipotezoj: la dopamina hipotezo de rekompenco, la dopamina hipotezo de plifortigo kaj la anhedonia hipotezo pri neŭroteptika ago.

Iru al:

LA HIPOJ

La nocio, ke besta konduto estas kontrolita per rekompenco kaj puno estas certe pli malnova ol registrita historio (Platono atribuis ĝin al sia pli aĝa frato). La nocio ke identigebla cerba mekanismo subfosas ĉi tiun funkcion estis ankrumita firme al biologia fakto per la trovo de Maljunaj kaj Milner (1954) ke ratoj funkcios por elektra stimulado de iuj sed ne aliaj regionoj de la antaŭbrako. Ĉi tio kondukis al la postulado de Maljunuloj (1956) de "plezuraj centroj" en la flanka hipotalamo kaj rilataj cerbaj regionoj. Studoj pri cerba stimulo de Sem-Jacobsen (1959) kaj Heath (1963) konfirmis, ke homoj laboros por tia stimulo kaj trovis ĝin plaĉa (Heath, 1972). Maljunuloj (Maljunuloj kaj Maljunuloj, 1963) mapis grandan parton de la rata cerbo por rekompencaj retejoj, kaj eĉ kiel lia titola frazo "plezurcentroj" (Maljunuloj, NENIU) kaptis la mensojn de generacio de studentoj, pri kiuj li pensis ne pri izolitaj centroj tiel pri pri interligitaj cirkvitaj elementoj (Maljunuloj, NENIU; 1959; Maljunuloj kaj Maljunuloj, 1965). Maljunuloj (1956) supozis, ke ĉi tiuj estas specialaj cirkvitoj, kiuj "ekscitiĝus per kontento pri la bazaj diskoj - malsato, sekso, soifo kaj tiel plu."

La unuaj aludoj pri kio neurotransmisiloj povus porti rekompenc-rilatajn signalojn en la cerbo venis de farmakologiaj studoj. Maljunaj kaj Travis (1960) kaj Stein (1962) trovis, ke la trankviligiloj reserpinas kaj klorpromazine malpliigas draste intracranian memstimuladon, dum la stimula amfetamino potencis ĝin. Imipramine potencis la efikojn de amfetamino (Stein, 1962). Reserpine estis konata por forigi cerban noradrenalinon, oni sciis, ke klorpromazino blokas noradrenergajn ricevilojn, oni scias, ke amfetamino estis noradrenalina, kaj imipramino blokis reagadon de noradrenergio. Plejparte surbaze de ĉi tiuj faktoj kaj la loko de rekompencaj retejoj rilate al noradrenergiaj ĉeloj kaj fibroj, Stein (1968) proponis ke rekompenca funkcio estis mediaciita per noradrenergia vojo originanta de la cerbo (interese, Stein komence identigis la ĉelgrupon A10, kiu rezultis enhavi dopaminergic anstataŭ neradrenergiajn neŭronojn, kiel la primara origino de ĉi tiu sistemo). Sekvante lian hipotezon, KD Saĝaj kaj Stein (1969); 1970) trovis, ke inhibicio de dopamina-β-hidroksilase la enzimo, kiu transformas dopaminon al norepinefrino - aboliciis memstimuladon kaj forigis la interezigan agadon de amfetamino; administrado intraventricular de l-norepinefrino reinstalis memstimuladon kaj restarigis la kapablon de dopamino faciligi ĝin.

En la komenca formuliĝo de la noradrenergiaj teorioj pri rekompenco, dopamino estis konata kiel noradrenergia pioniro sed ne kiel dissendanto memstare. Tamen ĉirkaŭ ĉi tiu tempo, Carlsson et al. (1958) sugestis, ke dopamino eble estas neŭrotransmisoro memstare. La malkovro, ke noradrenalino kaj dopamino havas malsamajn distribuaĵojn en la nerva sistemo (Carlsson, 1959; Carlsson kaj Hillarp, ​​1962) ŝajnis konfirmi ĉi tiun supozon, kaj rekompencaj lokoj en la regiono de la enhavantaj dopaminaj ĉeloj de la cerbokomocio kondukis Korvon kaj aliajn por sugesti, ke la du katenolaminaj dissendantoj en antaŭkruta cirkvito - noradrenalino kaj dopamino - eble. ĉiu subfunkciigi rekompencan funkcion (Korvo, 1972; Korvo et al., 1972; Phillips kaj Fibiger, 1973; Germano kaj Bowden, 1974).

Provoj kiuj poste forĵetis gravan rolon por norepinefrino en cerba stimulado kaj toksomania rekompenco komencis akumuliĝi el du fontoj: farmakologio kaj anatomio. La farmakologia afero estis, ĉu selektemaj noradrenergiaj blokantoj aŭ malplenigoj malhelpis la funkcion de rekompenco mem aŭ simple malhelpis la agadon de la bestoj. Ekzemple, Rulo (1970) raportis, ke noradrenergic-sinteza inhibicio malhelpis mem stimuladon igante bestojn dormi; veki ilin restarigis la konduton dum tempo, ĝis la bestoj denove dormis (Rulo, 1970). Noradrenergiaj ricevilaj antagonistoj klare interrompis intrakranian memstimuladon laŭ manieroj sugestaj de malfortigo anstataŭ perdo de sentiveco rekompenci (Fouriezos et al., 1978; Franklin, 1978). Ankaŭ, noradrenergiaj antagonistoj malsukcesis intravenan (IV) mem-administradon de amfetamino (Yokel kaj Saĝa, 1975; 1976; Risner kaj Jones, 1976) aŭ kokaino (de Wit kaj Wise, 1977; Risner kaj Jones, 1980). Plue, lezoj de la noradrenergiaj fibroj de la dorsa pakaĵo malsukcesis malhelpi mem-stimuladon per stimulaj elektrodoj proksime al la locus coeruleus, kie la pakaĵo originas, aŭ en la flanka hipotalamo, tra kiu la pakaĵo projektas (Corbett et al., 1977). Fine, zorgema mapado de la regiono de la locus coeruleus kaj la trajektorio de la dorsalaj noradrenergiaj pakaĵaj fibroj, kiuj tie originis, rivelis, ke pozitivaj rekompencaj lokoj en ĉi tiuj regionoj ne konformas al la preciza loko de histokemie konfirmitaj noradrenergiaj elementoj (Corbett kaj Saĝa, 1979).

Aliflanke, ĉar selektemaj antagonistoj por dopaminaj riceviloj fariĝis disponeblaj, evidenteco komencis akumuli, ke dopamina ricevilo blokado malatentigis mem stimuladon laŭ manieroj, kiuj implicis devalorigon de rekompenco anstataŭ malvaloriĝon de efikeco. Estis konsiderinda frua zorgo, ke la efiko de dopaminaj antagonistoj - neŭroleptikoj - estis ĉefe motora difekto (Fibro et al., 1976). Nia unua studo en ĉi tiu areo ne estis submetita al ĉi tiu lego, ĉar la agado en nia tasko estis plibonigita anstataŭ neatentigita de neŭroleptikuloj. En nia studo, ratoj estis trejnitaj al levil-gazetaro por IV-injektoj de amfetamino, drogo kiu kaŭzas liberigon de ĉiu el la kvar monoaminaj neurotransmisiloj - norepinefrina, epinefrina, dopamino kaj serotonino. Ni trejnis bestojn por mem-administri IV-anfetaminon kaj defiis kun selektemaj antagonistoj por adrenergiaj aŭ dopaminergiaj riceviloj. Bestoj traktitaj kun malaltaj kaj moderaj dozoj de selektemaj dopaminaj antagonistoj simple pliigis sian respondon (same kiel bestoj testitaj kun malpli altaj ol normalaj amfetaminaj dozoj), dum bestoj traktataj kun altaj dozoj pliigis respondojn en la unua horo aŭ du sed respondis intermite poste (same kiel bestoj. testita kun salo anstataŭigita kun amfetamino) (Yokel kaj Saĝa, 1975; 1976). Similaj efikoj estis viditaj en ratoj lertaj por kokaino (de Wit kaj Wise, 1977). Tre malsamaj efikoj estis viditaj kun selektemaj noradrenergiaj antagonistoj; ĉi tiuj drogoj malpliiĝis responde de la komenco de la kunsido kaj ne kondukis al pliaj malpliiĝoj dum la bestoj gajnis kaj spertis la drogon en ĉi tiu kondiĉo (Yokel kaj Saĝa, 1975; 1976; de Wit kaj Wise, 1977). La pliiĝoj de respondado pri medikament-rekompenco povus esti klare ne atribuitaj al agado-manko. La trovoj estis interpretitaj kiel reflektado de redukto de la enspeziga efikeco de amfetamino kaj kokaino, tiel ke la daŭro de rekompenco de donita injekto reduktiĝis per dopaminergiaj, sed ne noradrenergaj, antagonistoj.

Paralele al niaj farmakologiaj studoj pri psikomotora stimula rekompenco, ni efektivigis farmakologiajn studojn pri cerba stimula rekompenco. Ĉi tie tamen dopaminaj antagonistoj, kiel rekompenco-redukto, reduktiĝis anstataŭ pliigis levilpremadon. La kialo, ke neŭroleptikoj malpliiĝas respondi por cerba stimulado kaj pliigas respondojn por psikomotoraj stimuliloj estas interesaj kaj nun estas komprenataj (Lepore kaj Franklin, 1992), sed tiutempe malpligrandigita respondado estis sugestita reflekti parkinsonianajn kromefikojn de dopaminergia malsano (Fibro et al., 1976). La tempodaŭro de nia trovo ŝajnis forĵeti ĉi tiun klarigon. Ni spuris la tempan kurson por respondi en bone trejnitaj bestoj, kiuj estis antaŭ-traktitaj per la dopamina antagonistoj pimozido aŭ butaclamolo. Ni trovis, ke la bestoj respondis kutime en la komencaj minutoj de ĉiu kunsido, kiam ili atendus normalan rekompencon de la antaŭa plifortiga historio, sed ili malrapidiĝis aŭ ĉesis respondi, depende de la neŭrolepsa dozo, kiel animaloj neatendite testis en kondiĉoj reduktitaj. rekompenco (Fouriezos kaj Saĝa, 1976; Fouriezos et al., 1978). Bestoj antaŭtruditaj kun la noradrenergika antagonisto-foksibenzamino, male, montris deprimitan levilan premadon de la komenco de la kunsido kaj ili ne malrapidiĝis plu, ĉar ili gajnis kaj spertis la rekompencan stimuladon. Rendimento estis malbona ĉe la bestoj traktitaj kun fenoksibenzamoj, sed ĝi ne plimalbonigis, ĉar la bestoj akiris sperton kun la rekompenco dum la influo de la drogo.

Ke dopaminergiaj sed ne noradrenergiaj antagonistoj malhelpis la kapablon de rekompenco daŭrigi instigitan respondadon estis konfirmitaj ĉe bestoj testitaj en diskreta elĉerpa testo. Ĉi tie, la bestoj kuris du-metran strateton de starta skatolo ĝis celoblo, kie ili povis levi-premi, sur ĉiu el 10-provoj tage, por 15 duon-duaj trajnoj de cerba stimula rekompenco. Post pluraj tagoj da trejnado la bestoj estis testitaj post neŭrostika antaŭtratado. En la kurso de 10-provoj en la neŭrostika kondiĉo, la bestoj ĉesis forlasi la komencan skatolon tuj kiam la pordo malfermiĝis, ĉesis kuri rapide kaj rekte al la objektiva skatolo kaj haltis levilaj premado por la stimulo. Grave tamen la konsumata respondo - gajnanta la stimuladon post kiam ili atingis la celan respondon de la celoj - difektiĝis antaŭ la instrumentaj respondoj - lasante la komencan skatolon kaj kuri la strateton difektiĝis. La bestoj forlasis la komencan skatolon kun normala latenteco por la unuaj 8-provoj, kuris normale nur por la unuaj 7-provoj, kaj levil-premitaj normalaj tarifoj por nur la unuaj 6-provoj de la neuroleptika testo-sesio. Tiel la bestoj montris signojn de seniluziiĝo en la rekompenco - indikitaj de la malpliiĝinta respondanto en la celkadro - antaŭ ol ili montris ian mankon de instigo indikita per alproksimiĝo.

Ĉi tiuj mem-stimulaj trovoj denove estis nekongruaj kun la ebleco, ke niaj neŭroleptikaj dozoj kaŭzis simple motorajn deficitojn. La bestoj montris normalan kapablon komence de kunsidoj, kaj daŭre kuris la straton je maksimuma rapideco ĝis post kiam ili montris signojn de seniluziiĝo kun la rekompenco en la celkesto. Plie, dum la lertaj premantaj eksperimentoj, la neŭroteptikaj bestoj foje saltis el siaj malfermitaj testaj ĉambroj kaj ekvilibrigis precize sur la rando de la plafonaj muroj; tiel la bestoj ankoraŭ havis bonan motoron kaj kunordigon (Fouriezos, 1985). Plie, neŭroteptikaj bestoj, kiuj ĉesis respondi post kelkaj minutoj, ne faris tion pro elĉerpiĝo; ili rekomencis normalan respondi kiam prezentitaj rekompencaj mediaj stimuloj (Fouriezos kaj Saĝa, 1976; Franklin kaj McCoy, 1979). Plie, post estingado de unu lernita respondo por rekompenco de cerba stimulo, neŭroteptikaj traktitaj ratoj komencos, kun normala responda forto, alternativan, antaŭe lernitan, instrumentan respondon por la sama rekompenco (ili tiam trapasas progresivan estingon de la dua respondo: Gallistel et al., 1982). Fine, moderaj rekompencaj dozoj de neŭroleptikoj ne trudas malpli altan respondan plafonon kiel faras ŝanĝojn en agado-postuloj (Edmonds kaj Gallistel, 1974); prefere ili nur pliigas la stimulon (rekompencon) necesan por instigi respondi je la normalaj maksimumaj tarifoj (Gallistel kaj Karras, 1984). Ĉi tiuj farmacologiaj trovoj sugestis, ke kiaj ajn flankaj deficitoj ili povus kaŭzi, neŭrolepikaj drogoj malvalorigas la efikecon de cerba stimulado kaj psicomotora rekompenco.

Paralele al niaj farmakologiaj studoj, ni iniciatis anatomiajn mapajn studojn kun du avantaĝoj pri pli fruaj aliroj. Unue ni uzis moveblan elektrodon (Saĝa, 1976) por ke ni povu testi plurajn stimulajn ejojn ene de ĉiu besto. En ĉiu besto tiam ni havis anatomiajn kontrolojn: senutilajn stimulajn lokojn supre aŭ sube de locioj, kie stimulo rekompencis. Elektrodaj movadoj de 1 / 8 mm ofte sufiĉis por preni elektrodon de ejo, kie stimulo ne rekompencis al loko, kie ĝi estis, aŭ inverse. Ĉi tio permesis al ni identigi la dors-ventrajn limojn de la rekompenca cirkvito ene de vertikala penetrado de elektrodo en ĉiu besto. Due, ni utiligis novan histokemian metodon (Bloom kaj Battenberg, 1976) identigi la limojn de la katenolaminaj sistemoj en la sama histologia materialo, kiu montris la elektrodan spuron. Antaŭaj studoj fidis lokojn de unu elektrodo en ĉiu besto kaj komparojn inter histologiaj sekcioj kun niksl-makuloj kaj desegnoj de linioj montrantaj la lokojn de katolaminaj sistemoj. Niaj mapaj studoj montris, ke la limoj de la efikaj zonoj de stimulo ne konformas al la limoj de noradrenergiaj ĉelaj grupoj aŭ fibraj pakaĵoj (Corbett kaj Saĝa, 1979) kaj korespondis al la limoj de la dopaminaj ĉelaj grupoj en la ventrala tegmenta areo kaj substantia nigra pars kompakta (Corbett kaj Saĝa, 1980) kaj pars lateralis (Saĝa, 1981). Dum posta laboro starigis la demandon, ĉu rekompenca stimulado aktivigas alt-sojlajn katenolaminajn sistemojn rekte aŭ pli ĝuste aktivigas siajn malalt-sojlajn enajn fibrojn (Gallistel et al., 1981; Bielajew kaj Ŝizgal, 1986; Yeomans et al., 1988), la mapaj studoj tendencis fokusigi atenton al dopamino prefere ol norepinefrinaj sistemoj kiel substratoj de rekompenco.

La esprimo "anhedonia" unue estis enkondukita rilate al studoj pri manĝaĵa rekompenco (saĝa et al., 1978). Ĉi tie denove, ni trovis ke kiam bone trejnitaj bestoj unue estis testitaj sub moderaj dozoj de la dopamina antagonisma pimozido, ili komencis respondi kutime por manĝaĵa rekompenco. Efektive, pimozidaj pretretitaj bestoj respondis tiel (je 0.5 mg / kg) aŭ preskaŭ tiel (je 1.0 mg / kg) la unuan tagon sub pimozida kuracado kiel ili faris kiam manĝaĵo estis donita en foresto de pimozido. Kiam ili estis reprenitaj dum du tagoj kaj tiam testis duan fojon sub pimozido, tamen ili denove respondis normale en la frua porcio de siaj 45-minaj sesioj sed ĉesis respondi pli frue ol normale kaj ilia tuta respondo por ĉi tiu dua sesio estis signife pli malalta ol sur sen-droga tago aŭ en ilia unua pimozida-testo tago. Kiam rekaptitaj kaj provitaj trian kaj kvaran fojon sub pimozido, la bestoj ankoraŭ komencis respondi normale, sed ĉesis respondi iom post iom pli frue. Normala respondo en la unuaj kelkaj minutoj de ĉiu kunsido konfirmis, ke la dozo de pimozido ne simple senfortigis la bestojn; malkreskinta respondado post la gustumo de la manĝaĵo en la pimozida kondiĉo sugestis, ke la rekompenca (responda subteno) de manĝo malvaloriĝis kiam la dopamina sistemo estis blokita.

En ĉi tiu studo, kompara grupo estis trejnita same, sed ĉi tiuj bestoj simple ne estis rekompencitaj dum la kvar "testaj" tagoj, kiam la eksperimentaj grupoj estis antaŭtraktitaj per pimozido. Same kiel la pimozid-traktataj bestoj levis la normalan 200 fojojn por manĝaĵaj buletoj en la unua tago, same la ne-rekompencitaj bestoj levis la normalajn 200 fojojn malgraŭ la foresto de la normala manĝa rekompenco. En sinsekvaj tagoj de testado, tamen, levilpremo en la ne-rekompensita grupo falis al 100, 50 kaj 25 respondoj, montrante la atendatan malpliigon de rezisto al formorto, kiu egalis kun la ŝablono vidita ĉe la bestoj traktataj de pimozido. Simila ŝablono tra sinsekvaj testoj vidiĝas kiam bestoj trejnitaj senhave estas provitaj plurfoje sub satecaj kondiĉoj; la unuan fojon provita, la bestoj respondas kaj manĝas manĝaĵojn libere haveblajn antaŭ aŭ dum la testo. Kiel la kutima movado de levilo en niaj bestoj traktataj aŭ ne rekompencitaj de pimozido, la kutima manĝado sub sateco malpliiĝas iom post iom kun ripetaj provoj. Morgan (1974) nomis la progresan difekton de respondado sub sateco "rezisto al satigo", atentigante pri la paralelo kun rezisto al formorto. En ĉiuj tri kondiĉoj - respondante sub neŭroleptikoj, respondante sen rekompenco kaj respondante sub sateco - la konduto estas pelata de responda kutimo, kiu kadukiĝas se ne subtenata de normala plifortigo. En nia eksperimento, aldona komparo-grupo konstatis, ke ne ekzistas sinsekva malpliiga efiko de ripetaj provoj kun pimozido, drogo kun longa duoniĝotempo kaj submetita al kaptado de graso. La bestoj de ĉi tiu grupo ricevis pimozidon en siaj hejmaj kaĝoj, sed ne estis testitaj dum la unuaj tri "testaj tagoj"; ili rajtis levi manĝaĵojn nur post la kvara el siaj serioj de pimozidaj injektoj. Ĉi tiuj bestoj fervore reagis por manĝaĵo post sia kvara pimozida kuracado, same kiel bestoj, kiuj ricevis la ŝancon levi manĝaĵon la unuan fojon, kiam ili estis traktataj per pimozido. Tiel respondi en Testo 4 dependis ne nur de havado de pimozido en la pasinteco, sed de havado gustumita manĝaĵo sub pimozidaj kondiĉoj en la pasinteco. Io pri la memoro pri manĝa sperto sub pimozido - ne nur pri pimozido sola - kaŭzis la iom post iom pli fruan ĉesiĝon, vidatan kiam ripetiĝis pimozidaj testoj. La fakto, ke pimozidaj pretraktitaj bestoj fervore respondis al manĝo ĝis post kiam ili gustumis ĝin en la pimozida stato, igis nin postuli, ke la manĝaĵo ne estis tiel plaĉa sub la pimozida stato. La esenca trajto de tio, kio ŝajnis esti malplivalorigo de rekompenco sub pimozido, estis kaptita pli frue en rimarko de George Fouriezos lige kun niaj cerbaj stimulaj eksperimentoj: "Pimozide elprenas la skuojn el la voltoj."

Fruaj Aferoj

La formala deklaro de la anhedonia aperis kelkajn jarojn post la studoj pri manĝaĵa rekompenco en ĵurnalo, kiu publikigis komentariojn kune kun recenzaj artikoloj (Saĝa, 1982). Du trionoj de la komencaj komentarioj aŭ kontestis la hipotezon aŭ proponis alternativon al ĝi (Saĝa, 1990). Plejparte, la primaraj argumentoj kontraŭ la originala hipotezo allogis motoron aŭ aliajn rendimentajn deficitojn (Liberigita kaj Zec, 1982; Koob, NENIU; Gramatiko et al., 1984; Ahlenius, 1985). Ĉi tiuj estis argumentoj traktitaj al la konstato, ke neŭroleptikoj kaŭzis malpliiĝan rendimenton por rekompenco de manĝaĵo aŭ cerba stimulo, sed ne plejparte traktis la fakton, ke neŭroleptikoj interrompis bontenadon anstataŭ iniciaton. Ili ankaŭ malsukcesis pritrakti la fakton, ke kiam neŭroteptikaj bestoj ĉesis respondi, ilia respondado povus esti reinstalita eksponante ilin al antaŭe kondiĉitaj rekompenc-antaŭdiraj stimuloj (Fouriezos kaj Saĝa, 1976; Franklin kaj McCoy, 1979). Ĉi tiuj argumentoj ankaŭ ne povus akordigi kun tio, ke tia restarigita respondado sin mem ĝi spertis ŝajnan estingon. Fine ili ne pritraktis la fakton, ke neŭroleptikoj kaŭzis kompensojn pliigoj en levilpremo por amfetamino kaj kokainina rekompenco (Yokel kaj Saĝa, 1975; 1976; de Wit kaj Wise, 1977).

La plej kritika indico kontraŭ motora hipotezo estis ellaborita antaŭ la formala aserto de la anhedonia hipotezo. La papero (saĝa et al., 1978) ankoraŭ konstante citas, sed verŝajne malofte nun estas legata en la originalo. La originalaj trovoj estas resumitaj supre, sed daŭre eskapas la atenton de plej multaj ceteraj proponantoj de motoraj hipotezoj (aŭ aliaj hipotezoj de debilitado); pro tio la originala papero ankoraŭ valoras legi. La maltrankviligaj trovoj estas, ke moderaj dozoj de neŭroleptikoj nur severe atencas respondi manĝon post kiam la besto spertis tiun manĝaĵon dum la influo de la neŭroleptiko. Se la besto spertis la neŭroleptikon forestante manĝaĵon, ĝia posta efiko sur respondado de manĝaĵoj estas minimuma; tamen, post kiam li spertis la nutraĵon sub la influo de la neŭrolepto, la efiko de la neŭrolepto fariĝas iom post iom pli forta. Similaj efikoj vidiĝas kiam la solaj instrumentaj respondoj de la besto estas tiuj, kiuj reprenas la manĝon, maĉas ĝin kaj glutas (Wise and Colle, 1984; Saĝaj kaj Raptis, 1986).

Pluraj el la kritikoj al la anhedonia hipotezo estis pli semantikaj ol substancaj. Konsentante, ke la efikoj de neŭroleptikoj ne povas esti klarigitaj kiel simpla motora debilitado, pluraj aŭtoroj sugestis aliajn nomojn por la malsano. Katz (1982) nomis ĝin "hedona ekscito"; Liebman (1982) nomis ĝin "neuroleptothesia"; Rech (1982) nomis ĝin "neŭrolepso" aŭ "malakra emocia reagemo"; Kornetsky (1985) nomis ĝin problemo de "instiga ekscito"; kaj Koob (1982) petegis la demandon nomante ĝin "pli alta ordo" motora problemo. La diversaj kritikoj traktis malsame la hipotezon de anhedonia, la plifortigan hipotezon kaj la rekompencan hipotezon.

Anhedonia

La hipotezo de anhedonia vere estis konsekvenco de la hipotezo, ke dopamino estis grava por objektive mezurita rekompenca funkcio. La komenca deklaro de la hipotezo estis, ke la neŭrolepsa pimozido "ŝajnas selekte malakrigi la rekompencan efikon de manĝaĵoj kaj aliaj hedonaj stimuloj" (Saĝa, 1978). Ne vere estis hipotezo pri subjektive spertita anedonio, sed prefere hipotezo pri objektive mezurita rekompenca funkcio. La unuan fojon la hipotezo efektive estis etikedita kiel "hipotezo de anhedonia" (Saĝa, 1982), oni diris tiel: "la plej subtila kaj interesa efiko de neŭroleptikoj estas selektema mildigo de instiga ekscito, kiu estas (a) kritika por cel-direktita konduto, (b) kutime induktita de plifortigiloj kaj rilataj mediaj stimuloj, kaj (c ) kutime akompanata de la subjektiva sperto de plezuro. " La hipotezo ligis dopaminan funkcion eksplicite al instiga ekscito kaj plifortigo - la du fundamentaj ecoj de rekompencoj - kaj implicis nur partan korelacion kun la subjektiva sperto de la plezuro, kiu "kutime" akompanas pozitivan plifortigon.

La sugesto ke dopamino povus esti grava por plezuro mem venis parte de la subjektivaj raportoj de pacientoj (Healy, 1989) aŭ normalaj temoj (Hollister et al., 1960; Bellmaker kaj Wald, 1977) donitaj neuroleptikaj traktadoj. La disforio kaŭzita de neŭroleptikoj tute konformas al la sugesto, ke ili atengu la normalajn plezurojn de la vivo. Konsentite kun ĉi tiu vidpunkto, estis drogoj kiel kokaino kaj amfetamino - drogoj, kiuj supozeble estas toksomaniuloj almenaŭ parte pro la eŭforio, kiun ili kaŭzas (Bijerot, 1980) - pliigi eksterĉelajn dopaminajn nivelojn (vanRossum et al., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). La neuroleptika pimozido, konkurenciva antagonisto ĉe dopaminaj riceviloj (kaj la neurolepsa uzita en niaj bestaj studoj), estis raportita malpliigi la eŭforio induktita de IV-amfetamino ĉe homoj (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972).

La kapablo de neŭroleptikoj bloki la subjektivajn efikojn de eŭforio estis pridubita surbaze de klinikaj raportoj pri daŭra amfetamino kaj kokaina misuzo en neŭrotepikaj traktitaj skizofrenaj pacientoj kaj surbaze de pli lastatempaj studoj pri la subjektivaj efikoj de normalaj homoj kun neŭrotepicoj. . La klinikaj observoj malfacilas interpreti pro kompensaj adaptoj al kronika dopamina ricevilo kaj pro variado en konsumado de drogoj, neŭrolepsa dozo kaj konformeco al kuracado dum periodoj de stimula uzo. La plej lastatempaj kontrolitaj studoj pri la efikoj de pimozido sur amfetamina eŭforio (Brauer kaj de Wit, 1996; 1997) ankaŭ estas problemaj. Unue, estas aferoj pri pimozida dozo: la alta dozo de la fruaj enketistoj estis 20 mg (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972), dum, pro zorgoj pri ekstrapiramidaj kromefikoj, la alta dozo en la pli freŝaj studoj estis 8 mg. Pli ĝenaj estas la diferencoj en amfetamina traktado inter la originalaj kaj la pli freŝaj studoj. En la originalaj studoj, 200 mg da amfetamino estis donita intravenee al regulaj amfetaminaj uzantoj; en la pli freŝaj studoj, 10 aŭ 20 mg estis donitaj al normalaj volontuloj per buŝo en kapsuloj. Oni devas scivoli, ĉu normalaj volontuloj sentas kaj taksas la saman eŭforon de siaj 20-mg-kapsuloj kiel sentiĝas de kronikaj amfetaminoj post ilia injekto de 200 mg IV (Graco, 2000; Volkow kaj Swanson, 2003).

La nocio, ke neŭroleptikuloj mildigas la plezuron de manĝaĵa rekompenco, ankaŭ estis pridisputata sur rato-studoj (Treit kaj Berridge, 1990; Peĉino et al., 1997). Ĉi tie la defio baziĝis sur la gusto-reakcia testo, putative testo de la hedonika efiko de dolĉa gusto (Berridge, 2000). La testo estis uzata por defii rekte la hipotezon, ke "pimozido kaj aliaj dopaminaj antagonistoj produktas anhedonion, specifan redukton de la kapablo por sensa plezuro" (Peĉino et al., 1997, p. 801). Ĉi tiu defio tamen submetiĝas al seriozaj avertoj: "Kiam oni uzas gustan reaktivecon kiel mezuron de" plaĉo "aŭ hedona efiko, gravas esti klara pri ebla konfuzo. Uzo de terminoj kiel 'kiel' kaj 'malŝatas' faras ne nepre implicas, ke gustaj reaktivecoj reflektas a subjektiva sperto de plezuro produktita de manĝaĵo ”(Berridge, 2000, p. 192, emfazo kiel en la originalo), kaj ke "Ni metos" ŝati "kaj" voli "inter citiloj ĉar nia uzo grave diferencas de la ordinara uzo de ĉi tiuj vortoj. Laŭ ilia ordinara signifo, ĉi tiuj vortoj kutime rilatas al la subjektiva sperto de konscia plezuro aŭ konscia deziro "(Berridge kaj Robinson, 1998, p. 313). La gusto-reaktiveco-testo ŝajnas neverŝajne rekte mezuri la subjektivan plezuron de manĝaĵo, ĉar "normala" gusto-reaktiveco en ĉi tiu paradigmo vidiĝas ĉe senkortigitaj ratoj (Grill and Norgren, 1978) kaj similaj reagoj vidiĝas en anencefalaj infanoj (Steiner, 1973). Tiel ŝajnas, ke la komenca interpreto de la provo-reakcia gusto (Berridge kaj Grill, 1984) estis ĝusta: la testo mezuras la fiksajn agmanierojn de manĝa ingesto aŭ malakcepto - pli parto de glutado ol de ridetado - reflektanta hedonan efikon nur tiom, ĉar ĝi reflektas la pozitivan aŭ negativan valenton de la likvaĵo injektita en la buŝon de la pasiva besto.

Anhedonia vs Plifortikigo

La anhedonia hipotezo baziĝis sur la observado, ke diversaj rekompencoj malsukcesis daŭrigi normalajn nivelojn de instrumentaj kondutoj en bone trejnitaj sed neŭroteptikaj bestoj. Ĉi tio ne estis konsiderata kiel pruvo de anhedonio-induktita de neuroleptic, sed pli ĝuste indico de neŭtopita induktado de pozitiva plifortigo. Sub neuroleptika kuracado bestoj montris normalan komencon sed progresivajn malpliiĝojn en respondado ambaŭ kaj trans ripetaj provoj, kaj ĉi tiuj malpliiĝoj paraleligitaj laŭ ŝablono, se ne laŭgrade, la similaj malpliiĝoj viditaj ĉe bestoj, kiuj simple rajtis respondi en kondiĉoj de ne rekompenco (saĝa et al., 1978). Plie, naivaj ratoj ne lernis levilpremi normale por manĝaĵo se ili estis pretretitaj kun neŭroleptikaj dum iliaj trejnaj kunsidoj (Saĝaj kaj Schwartz, 1981). Tiel la kutimiga efiko de manĝaĵo estas severe malpliigita per dopamina blokado. Ĉi tiuj trovoj ne estis defiitaj, sed prefere estis replikitaj de kritikistoj pri tio, kion oni nomis la anhedonia hipotezo (Tombaugh et al., 1979; Mason et al., 1980), kiuj argumentis, ke en siaj kondiĉoj neŭroleptikoj kaŭzas deficitojn de agado super kaj preter klaraj mankoj en plifortikigo. Konsiderante, ke neŭroleptikoj blokas ĉiujn dopaminajn sistemojn, pri kiuj oni pensas, ke ili estas implikitaj en motora funkcio, ĉi tio ne surprizis nin aŭ disputis (Saĝa, 1985).

Klaraj similecoj inter la efikoj de ne-rekompenco kaj la efikoj de rekompenco sub neurolepsa traktado estas plue ilustritaj per du multe pli subtilaj paradigmoj. La unua estas paradigma parta plifortigo. Estas bone konstate, ke bestoj respondas pli en estingaj kondiĉoj se ili estas trejnitaj por ne atendi rekompencon por ĉiu respondo, kiun ili faras. Ke bestoj respondas pli en formorto se ili estis trejnitaj sub intermita plifortigo estas sciata kiel la parta plifortiga estingo efiko (Robbins, NENIU). Ettenberg kaj Camp trovis partajn plifortigajn estingajn efikojn kun neŭroleptikaj defioj de manĝeblaj kaj akvo-trejnitaj respondaj kutimoj. Ili testis bestojn en estingo de kurba tasko post trejnado en ĉiu el tri kondiĉoj. Senhavaj bestoj estis manĝataj aŭ manĝataj per akvo, unu provon tage, por kuri 155 cm en rekta strateto por manĝo (Ettenberg kaj Tendaro, 1986b) aŭ akvo (Ettenberg and Camp, 1986a) rekompenco. Unu grupo estis trejnita laŭ "kontinua" plifortiga horaro; tio estas, ili ricevis sian difinitan rekompencon en ĉiu el la 30 tagoj da trejnado. Dua grupo estis trejnita sub parta plifortikigo; ili ricevis sian difinitan rekompencon nur 20 el la 30 trejnaj tagoj; dum 10 tagoj hazarde interspacigitaj en la trejnada periodo, la bestoj trovis nenian manĝaĵon aŭ akvon kiam ili alvenis al la celkesto. La tria grupo ricevis manĝaĵon aŭ akvon dum ĉiu provo, sed periode estis traktataj per la neŭrolepsa haloperidolo; dum 10 el iliaj trejnaj provoj ili trovis manĝaĵon aŭ akvon en la celkesto, sed, antaŭtraktitaj kun haloperidolo en tiuj tagoj, ili spertis la manĝon aŭ akvon sub kondiĉoj de blokado de dopamina ricevilo. La konsekvencoj de ĉi tiuj trejnaj reĝimoj estis taksitaj en 22 postaj ĉiutagaj "estingaj" provoj, en kiuj ĉiu grupo rajtis kuri, sed ricevis neniun rekompencon en la celkesto. Ĉiuj bestoj iom post iom kuris pli malrapide dum la estingaj provoj daŭris. Tamen la agado de bestoj, trejnitaj sub kondiĉoj de kondiĉoj de plifortigo, malboniĝis multe pli rapide de tago al tago ol tiu de bestoj, kiuj estis trejnitaj en partaj kondiĉoj de plifortigo. La bestoj, kiuj estis trejnitaj sub "partaj" haloperidolaj kondiĉoj, ankaŭ persistis pli ol la bestoj kun la kontinua plifortiga trejnado; la intermitaj haloperidolaj bestoj havis start-skatolajn latentojn kaj veturtempojn identajn al tiuj de la bestoj trejnitaj sub parta plifortikigo. Tio estas, la bestoj pretraktitaj kun haloperidolo en 1/3 de siaj trejnaj tagoj faritaj en formorto kvazaŭ ili spertis neniun rekompencon en 1/3 de siaj trejnaj tagoj. Ĉi tie ne ekzistas eblo de malfortiĝo, unue ĉar la agado de la haloperidol-traktataj bestoj estis pli bona ol tiu de la kontrolaj bestoj kaj due, ĉar haloperidol ne estis donita en la testaj tagoj, nur en iuj el la trejnaj tagoj.

La dua subtila paradigmo estas du-levila drog-diskrimina paradigmo. Ĉi tie la bestoj estas trejnitaj por plu respondi al unu el du leviloj kondiĉe ke tiu levilo donu manĝaĵan rekompencon kaj ŝanĝi al la alia levilo kiam ili ne plu rekompencas. Kun malaltaj dozoj de haloperidol, bestoj neklarigeble ŝanĝas al la malĝusta levilo kvazaŭ ili ne gajnis manĝaĵon per sia komenca levilpremo (Colpaert et al., 2007). Tio estas, haloperidol-traktitaj ratoj, kiuj gajnis manĝaĵojn per sia komenca levil-gazetaro, kondutis kiel normalaj ratoj, kiuj malsukcesis enspezi manĝaĵojn en sia komenca levilpremilo. Ĉi tio ne estis reflekto de ia formo de motora deficito de haloperidol, ĉar la evidenteco, ke manĝaĵo ne rekompencis sub haloperidol, implikis ne la foreston de respondo sed pli ĝuste la komencon de respondo: respondo sur la dua levilo.

Tiel estas pli kaj pli klare, ke, kion ajn ili faras, neŭroleptikoj malpliigas plifortigan efikecon de gamo da normale pozitivaj rekompencoj.

Plifortigo vs Motivigo

La plej freŝa defio al la anhedonia hipotezo venas de teoriistoj, kiuj argumentas, ke la ĉefa motiviga deficito kaŭzita de neŭroleptikoj estas deficito en la veturado aŭ instigo por trovi aŭ gajni rekompencon anstataŭ la plifortigo, kiu akompanas la ricevon de rekompenco (Berridge kaj Robinson, 1998; Salamono kaj Korrea, 2002; robinson et al., 2005; Baldo kaj Kelley, 2007). La sugesto, ke dopamino ludas gravan rolon en instiga ekscito, estis fakte pli forte emfazita en la originala deklaro de la hipotezo de anhedonia ol anhedonia mem: "la plej subtila kaj interesa efiko de neŭroleptikoj estas selektema mildigo de instiga ekscito, kiu estas (a) kritika por cel-direktita konduto ... "(Saĝa, 1982). Ke altecoj de eksterĉela dopamino povas instigi lernitajn kondutajn sekvencojn eble plej bone ilustras la efekto "primanta", kiu vidiĝas kiam senpaga rekompenco ricevas al besto, kiu provizore ne respondas en instrumenta tasko (Howarth kaj Deutsch, 1962; Pickens kaj Harris, 1968). Ĉi tiu efiko estas plej bone ilustrita per drog-induktita restarigo de respondoj en bestoj, kiuj suferis ripetajn estingajn provojn (Stretch and Gerber, 1973; de Wit kaj Stewart, 1983). Unu el la plej potencaj stimuloj por reintegriĝo de respondado ĉe bestoj, kiuj estingis kokan-serĉantan aŭ serĉantan heroinon, estas neatendita injekto de la dopamina agonista bromocriptino (saĝa et al., 1990). La inkludo de instiga ekscitiĝo estas la ĉefa ĉefaĵo, kiu diferencas la dopaminan hipotezon de rekompenco de la pli mallarĝa dopamina hipotezo de plifortigo (Saĝa, 1989; 2004).

Kvankam estas multnombraj evidentecoj, ke dopamino povas pligrandigi aŭ pliigi motivan ekscitiĝon, ekzistas same ampleksaj evidentaĵoj, ke neŭroteptikaj drogoj ne blokas la normalan motivan ekscitiĝon, kiu estas provizita por bone trejnita besto per rekompencaj antaŭvidaj indikoj en la medio. Kiel diskutite pli supre, neŭroteptikaj bestoj kutime iniciatas respondajn kutimojn. Tiaj bestoj ekas, sed kutime ne plu lekas, kuras, manĝas en operantaj ĉambroj, kurejoj aŭ senpagaj provoj. Kiam ili estas donitaj en diskreta elprokrasta tasko, bestoj traktitaj per haloperidol kuras kutime dum la proceso kiam la haloperidol estas donita; ilia instiga deficito nur aperas la sekvan tagon, kiam la haloperidolo estas metaboligita kaj ĉio restanta de la kuracado estas la memoro de la kuracadproceso (McFarland kaj Ettenberg, 1995; 1998). La komencaj kestoj ne ekigas kuradon laŭ manĝaĵo aŭ heroino ne en la tago, kiam la bestoj estas sub la influo de haloperidolo, sed en la sekva tago, kiam ili nur memoras, kia estis la rekompenco en la tago de la haloperidolo. Do la instiga ekscitiĝo de la besto en la tago, kiam ĝi ricevas haloperidol-kuracadon, ne estas kompromitita per la kuracado; prefere ĝi devas esti la memoro pri degenerigita rekompenco, kiu senkuraĝigas la beston la tagon post la kuracada provo. Ĉi tiu estas la plej elstara mesaĝo de studoj pri la efikoj de neŭroleptikoj sur instrumentaj kondutoj en la gamo de taskoj; neŭroleptikoj ĉe taŭgaj dozoj ne interbatalas la kapablon al lernitaj stimuloj instigi instigita konduto ĝis post kiam la stimuloj komencis perdi la kapablon ĉ subteni tiun konduton pro sperto de la rekompenco en la neŭroleptika kondiĉo (Fouriezos kaj Saĝa, 1976; Fouriezos et al., 1978; saĝa et al., 1978; Saĝaj kaj Raptis, 1986; McFarland kaj Ettenberg, 1995; 1998).

Ĉi tio ne volas diri, ke dopamino estas tute senrilata al motivita konduto, nur ke la ondoj de fazaj dopaminoj estas deĉenigitaj de rekompenco-predikantoj (Schultz, 1998) estas nuntempe nenecesaj por normala instigo de bestoj kun nekompromitita plifortiga historio. Bone trejnitaj bestoj respondas ekster kutimo, kaj faras tion eĉ en kondiĉoj de dopamina ricevilo. Se cerba dopamino estas tute elĉerpita, tamen, estas tre dramaj efikoj sur motivita konduto (Ungerstedt, 1971; Stricker kaj Zigmond, 1974). Ĉi tio evidentiĝas de studoj de mutantaj musoj, kiuj ne sintezas dopaminon; ĉi tiuj bestoj, same kiel bestoj kun eksperimentaj dopaminaj degeneroj, ne moviĝas krom se kaŭzitaj de doloro aŭ streso, dopamina agonisto aŭ la dopamina-sendependa stimulanta kafeino (robinson et al., 2005). Tiel minimumaj niveloj de funkcia dopamino estas necesaj por ĉiu normala konduto; bestoj senhavigitaj de dopamino, kiel parkinsonianaj malsanigitaj kun dopamina (Hornykiewicz, 1979), estas preskaŭ tute senaktivaj krom se emfaze (Zigmond kaj Stricker, 1989). Inter la primaraj deficitoj asociitaj kun dopamina elfluo estas afagio kaj adipzio, kiuj havas ankaŭ motorajn kaj motorajn komponentojn (Teitelbaum kaj Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker kaj Zigmond, 1974). Rekompen-blokantaj dozoj de neŭroleptikoj tamen malsukcesas produkti la profundan katalepsion, kiu estas kaŭzita de profunda dopamina elfluo.

Accumbens vs Aliaj Dopaminaj Kampoj

La dopamina fina kampo, kiu ricevis plej multan atenton rilate al rekompenca funkcio, estas nucleus accumbens. Oni atentis unue la nucleus accumbens, ĉar lezoj de ĉi tio, sed ne de aliaj kcololaminaj sistemoj, malhelpis la administradon de kokaino (Roberts et al., 1977). Plia atento generis per la sugestoj, ke nucleus accumbens septi estu konsiderata kiel limia etendo de la striatum, prefere ol etendo de la septo (Nauta et al., 1978a,b) kaj ke ĝi estas interfaco inter la lombika sistemo - koncepte ligita al funkcioj de instigo kaj emocio - kaj la ekstrapiramida motora sistemo (Mogenson et al., 1980). Studoj pri opia rekompenco ankaŭ sugestis, ke ĝi estas la mezolimbia dopamina sistemo - la sistemo projekcianta ĉefe de la ventra tegmenta areo ĝis la kerno accumbens - tio estas asociita kun rekompenca funkcio. Morfino en la ventrala tegmenta areo estis trovita aktivigi (Gysling kaj Wang, 1983; Matthews kaj germana, 1984), malinstigante ilin (Johnson kaj Norda, 1992), dopaminergiaj neŭronoj kaj mikroinjektoj de morfino en ĉi tiu regiono potencigis cerbon-stimuladon (Broekkamp et al., 1976), produktis kondiĉajn lokojn preferojn (Phillips kaj LePiane, 1980), kaj mem-administritaj memstare (Bozarth kaj Wise, 1981).

Unu defio al la dopamina hipotezo tiel estiĝis de la konstato ke kerno akuzanta lezojn malsukcesis ĉesigi ĉiun instrumentan konduton (Salamone et al., 1997). Krom la problemo, ke estas preskaŭ neeble lezi kernon accumbens selekteme kaj, samtempe, tute, estas aliaj kialoj supozi, ke lezoj de kerno accumbens ne forigu ĉiujn motivajn agojn de dopamino. Unue, kokaino estas rekte memadministrata ne nur en kerno accumbens (Carlezon et al., 1995; Ikemoto, 2003), sed ankaŭ - kaj pli avide - en la median antaŭfrontalan kortekson (Goeders kaj Smith, 1983; Irantoj et al., 1986) kaj olfakta tuberkulo (Ikemoto, 2003). Intraŭna kokaina rekompenco malpliigas ne nur per mikroinjektoj de D1 antagonisto en la ventra tegmentala areo (Ranaldi kaj Saĝa, 2001) sed ankaŭ per similaj injektoj en la substantia nigra (Quinlan et al., 2004). Fine, postprocesa liberigo de dopamino en la dorsa striatumo plibonigas solidigon de lernado kaj memoro (White kaj Viaud, 1991), kaj dopamina blokado en la dorso-striatum malhelpas longtempan potencon (ĉela modelo de lernado kaj memoro) en ĉi tiu regiono (Centonze et al., 2001). Potencigo de memoro-konsolidado estas, esence, la substanco de plifortigo (Landauer, 1969) kaj dopamino ŝajnas potencigi memorigan solidigon en la dorsostria strio kaj diversaj aliaj strukturoj (Blanka, NUMO; Saĝa, 2004).

Tiel, pro diversaj kialoj, la dopamina hipotezo ne devas esti reduktita al hipotezo de kerno. Nucleus accumbens estas sed unu el la dopaminaj terminalaj kampoj implikitaj en rekompenca funkcio.

Aktualaj Aferoj

Dum evidenteco konstante amasiĝis pri grava rolo de dopamino en rekompenca funkcio rolo, kiun ni origine resumis malstreĉe kiel "instiga ekscito", nia kompreno pri la preciza naturo de ĉi tiu funkcio daŭre disvolviĝas en subtileco kaj komplekseco. Kvar numeroj, krom variaĵoj pri la malnova motora hipotezo, aperis en la lastatempa literaturo.

Motivado aŭ Klopodo?

Unu sugesto, proponita kiel rekta defio al la anhedonia hipotezo kaj la dopamina hipotezo de rekompenco (Salamone et al., 1994; 1997; 2005) estas tio, kion reduktas neŭroleptikoj, ne estas instigo aŭ plifortigo, sed pli ĝuste la volo de la besto peni (Salamone et al., 2003). Ĉi tiu sugesto estas nur semantika. La volo fari penadon estas la esenco de tio, kion ni celas per instigo aŭ veturado, la unua elemento en la komenca tri-parta aserto de la anhedonia hipotezo (Saĝa, 1982).

Ĉu necesa aŭ sufiĉa?

Studoj sur mutantaj musoj malhavantaj dopaminon en dopaminergiaj neŭronoj (sed retenante ĝin en noradrenergiaj neŭronoj) montras, ke cerba dopamino ne estas absolute necesa por manĝ-rekompencita instrumenta lernado. Se oni donas kafeinon por eksciti ilin, dopamin-deficitaj musoj povas lerni elekti la ĝustan brakon de T-labirinto por manĝaĵa rekompenco (robinson et al., 2005). Ĉi tio implicas dopaminon en la instiga ekscitiĝo, kiu mankas en dopamin-deficitaj musoj, kiuj ne estas traktataj kun kafeino, kaj indikas, ke dopamino ne estas esenca por - kvankam ĝi kutime kontribuas multe - al la rekompencaj efikoj de manĝaĵo. Estas interese rimarki, tamen, ke kafeino - bezonata se la mutantaj musoj devas konduti tute sen dopamino - ankaŭ restarigas la nutran respondon, kiu perdiĝas post neŭrotikaj lezoj de dopaminaj neŭronoj en plenkreskaj bestoj (Stricker et al., 1977). La mekanismo de la kafeinaj efikoj ne estas plene komprenita, sed kafeino efikas sur la samaj mezgrandaj spineaj striaj neŭronoj, kiuj estas la normalaj neuronaj celoj de dopaminergiaj fibroj de la nigro-striataj kaj mezo-limaj dopaminaj sistemoj. Ĝi agas tie kiel fosfodiesterasa inhibilo, kiu pliigas intracelan ciklan AMP (Greengard, 1976) kaj kiel antagonisto de receptoroj de adenosino (Snyder et al., 1981). Plie, la adenosinaj receptoroj, kiuj estas blokitaj de kafeino, normale formas heteromerojn kun dopaminaj riceviloj kaj influas la intracelanan respondon al la efikoj de dopamino ĉe tiuj riceviloj (Ferre et al., 1997; Schiffmann et al., 2007). La kompleksaj interagoj de dopamino kaj adenosinaj riceviloj en la striatumo levas la eblecon, ke kafeino ebligas lernadon en dopamin-deficitaj musoj anstataŭigante dopaminon en dividita aŭ interkovriĝanta intracelula akvofalo.

Rekompenco aŭ Rekompensa Antaŭdiro?

Schultz kaj kolegoj montris, ke la ventralaj tegmentaj dopaminaj neŭronoj implikitaj en rekompenca funkcio respondas ne nur al manĝaĵa rekompenco mem sed, rezulte de sperto, al antaŭdiroj de manĝaĵa rekompenco (Romo kaj Schultz, 1990; Ljungberg et al., 1992). Dum la besto lernas, ke media stimulo antaŭdiras manĝan rekompencon, la 200-milisekunda eksplodo de dopaminergia nerva pafo, kiu estis komence ekigita de manĝa prezento mem, estas ligita, anstataŭe, al la manĝo-antaŭdira stimulo, kiu antaŭas ĝin. Se la manĝo-prognoza stimulo antaŭdiras manĝon nur pri frakcio de la provoj, tiam la dopaminergiaj neŭronoj krevas, en plej malgranda mezuro, en respondo al la antaŭdiro kaj al la manĝaĵo; Ju pli forta estas la probableco de antaŭdiro, des pli forta la respondo al la antaŭdiro kaj pli malforta la respondo al la manĝa prezento.

La fakto, ke la dopaminergiaj neŭronoj ĉesas respondi al manĝaĵo mem kaj respondi anstataŭ manĝaĵaj predikantoj, starigas la problemon, ĉu la gusto de manĝaĵo ne estas mem nur rekompenca antaŭdiro (Saĝa, 2002). Iuj gustoj ŝajnas esti senkondiĉaj refortigiloj ekde naskiĝo (Steiner, 1974), sed aliaj akiras motivan signifon per la asocio de sia gusto kun siaj post-ingaj sekvoj (Sclafani kaj Ackroff, 1994).

Dopamino kaj "Stampado."

La koncepto de "plifortigo" estas koncepto de "stampado" de asocioj (Thorndike, 1898). Ĉu la asocio estas inter kondiĉita kaj senkondiĉa stimulo (Pavlov, 1928), stimulo kaj respondo (Thorndike, 1911), aŭ respondo kaj rezulto (Skinner, NENIU), plifortigo rilatas al fortigo de asocio per sperto. Alia maniero rigardi ĝin estas, ke plifortigo estas procezo, kiu plibonigas solidigon de la memora spuro por la asocio (Landauer, 1969). Studoj pri postprocesa dopaminergia aktivado sugestas, ke dopamino servas por plibonigi aŭ plifortigi la memorigan spuron por lastatempe spertaj eventoj kaj asocioj, kaj ke ĝi faras tion en diversaj dopaminaj terminalaj kampoj (White kaj Milner, 1992). Pluraj linioj de provoj (Reynolds et al., 2001; Saĝa, 2004; Hyman et al., 2006; Virinoj et al., 2007) nun implikas modulan rolon por dopamino en ĉelaj modeloj de lernado kaj memoro, kiu konformas al la opinio, ke dopamino ludas gravan rolon en plifortigo.

Iru al:

KURDA STATO

Dum variaĵoj de la anhedonia hipotezo aŭ la dopamina hipotezo de rekompenco aŭ plifortigo daŭre aperas, la hipotezo kiel origine dirite ankoraŭ kaptas la amplekson de la implikiĝo de dopamino en instiga teorio. Normaj niveloj de cerba dopamino gravas por normala instigo, dum fazaj altoj de dopamino ludas gravan rolon en la plifortigo, kiu establas respondajn kutimojn kaj stampilojn en la asocio inter rekompencoj kaj rekompencaj antaŭsignoj. Subjektiva plezuro estas la normala korelacio de la rekompencaj eventoj, kiuj kaŭzas fazajn dopaminajn altojn, sed streĉaj eventoj ankaŭ povas kaŭzi dopaminajn altojn; tial plezuro ne estas necesa korelacio de dopamina alteco aŭ eĉ plifortigo mem (Kelleher kaj Morse, 1968).

Iru al:

Referencoj

  • Ahlenius S. Funkcia konsidero de anatomiaj ligoj inter la bazaj ganglioj kaj la talamo sugestas, ke antipsikotaj drogoj malhelpas la komencon de movado. Behav. Brain Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amfetamino: metabolo, fiziologia dispozicio kaj ĝiaj efikoj al konservado de catecolaminoj. En: Costa E, Garattini S, redaktoroj. Amfetaminoj kaj Rilataj Komponaĵoj. New York: Raven Press; 1970 pp 207 – 216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Diskreta neŭrokemia kodigo de distingeblaj instigaj procezoj: komprenoj de kerno accumbens kontrolo de nutrado. Psikofarmakolo. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol en normala Br. J. Psikiatrio. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Mezuri hedonan efikon en bestoj kaj beboj: mikrostrukturo de afektaj gustoj de reaktiveco. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grill HJ. Isoedoniaj gustoj subtenas du-dimensian hipotezon pri paleco. Apliko. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Kio estas la rolo de dopamino en rekompenco: hedona efiko, rekompenco lernado, aŭ stimula elfluo? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Provo implikanta descendajn fibrojn en mem-stimulado de la mezaj antaŭbrakaj pakaĵoj. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. toksomanio al plezuro: biologia kaj soci-psikologia teorio de toksomanio. En: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, redaktistoj. Teorioj pri Druguzo: Elektitaj Nuntempaj Perspektivoj. Rockville, MD: Nacia Instituto pri Druguzo; 1980 pp 246 – 255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. Rapida, simpla kaj sentema metodo por la elmontro de neŭronoj kaj axonoj enhavantaj katekolaminojn per fluo-fluo induktita de acidaj glioksiiloj. II. Detala priskribo de metodiko. J. Histochem. Citoocheemo 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Saĝa RA. Intrakrania memadministrado de morfino en la ventran tegmentan areon en ratoj. Vivo Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Subjektivaj respondoj al d-amfetamino sole kaj post pimozida pretendado en normalaj, sanaj volontuloj. Biol. Psikiatrio. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Alta doza pimozido ne blokas efetoria-induktita de amfetaminoj en normalaj volontuloj. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Apartigo de inhibaj kaj stimulaj efikoj de morfino sur mem-stimula konduto per intracerebraj mikroinjektoj. Eŭro. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Kutim-formaj agoj de nomifensino en kerno accumbens. Psikofarmakolo. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. La apero, distribuo kaj fiziologia rolo de katekolaminoj en la nerva sistemo. Pharmacol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetaminoj kaj cerbokolaminoj. En: Costa E, Garattini S, redaktoroj. Amfetaminoj kaj Rilataj Komponaĵoj. New York: Raven Press; 1970 pp 289 – 300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. Pri la ĉeesto de 3-hydroxytyramine en cerbo. Scienco. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Ĉela lokalizado de cerbaj monoaminoj. Acta Physiol. Skandalo. 1962;56 Suplemento: 1 – 28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dopaminergic kontrolo de sinaptika plastikeco en la dorsal striatumo. Eŭro. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Indukto de kontraŭpsikozuloj de "venko-ŝanĝo" en la paradigmo de narkota diskriminacio. J. Pharmacol. Ekspliko Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Saĝa RA. Intrakrania memstimulado rilate al la ascendantaj noradrenergiaj fibrosistemoj de la pontina tegmentumo kaj kaŭza mezkerno: studo de movebla elektrodo. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Saĝa RA. Intrakrania mem-stimulo rilate al la ascendantaj dopaminergiaj sistemoj de la mezkerno: studo pri movebla elektrodo. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Saĝa RA. Dorsalaj noradrenergiaj pakaĵaj lezoj malsukcesas memstimuladon de la regiono de locus coeruleus. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Korvo TJ. Mapo de la rato mesencefalono por elektra sin-stimulado. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Korvo TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Intrakrania memstimulado kun elektrodoj en la regiono de la locus coeruleus. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Drug-restarigo de respondado de heroino en la rato. Psikofarmakolo. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Saĝa RA. Blokado de kokainaj plifortigoj en ratoj kun la pimozida blokanta ricevilo de dopamina, sed ne kun la noradrenergiaj blokantaj pentolaminoj aŭ fenoxibenzamoj. Povas. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Parametrika analizo de cerba stimulila rekompenco ĉe la rato: III. Efiko de plenumaj variabloj sur la rekompenca resuma funkcio. J. Komp. Fiziolo. Psikolo. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, Tendaro CH. Parta plifortiga estingfekto en akvo-plifortigitaj ratoj intermetitaj traktataj kun haloperidolo. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, Tendaro CH. Haloperidol induktas partan plifortigan efikan efikon ĉe ratoj: implicoj por dopamina implikiĝo en manĝaĵa rekompenco. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K.-Adenosin-dopamina-ricevilo-interagoj kiel integra mekanismo en la bazaj ganglioj. Tendencoj Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibro HC. Drogoj kaj plifortigaj mekanismoj: kritika recenzo de la katekolamina teorio. Annu. Rev-ino Farmacolo. Toksikolo. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibro HC, Carter DA, Phillips AG. Malpliiĝis intrakrania mem-stimulo post neŭroleptikoj aŭ 6-hidroksidopamina: evidenteco por mediacio per motoraj deficitoj anstataŭ per reduktita rekompenco. Psikofarmakolo. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Sedigita-induktita saltado? Behav. Brain Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Saĝa RA. Pimozide-induktita estingo de intrakrania mem-stimulo: respondaj padronoj ekskludas motoron aŭ rendimentajn mankojn. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Saĝa RA. Neuroleptic-induktita atenuado de cerba stimulado ĉe ratoj. J. Komp. Fiziolo. Psikolo. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Katekolaminoj kaj memstimulado: rekompenco kaj agado efikoj disiĝis. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Pimozida-induktita formorto en ratoj: stimula kontrolo de respondaj reguloj forigas motoran deficiton. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Liberigita WJ, Zec RF. Kriterioj por forpreni sedadon kiel interpreto de neŭroteptikaj efikoj. Behav. Brain Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozide kaj amfetamino havas kontraŭajn efikojn sur la rekompenca sumfunkcio. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Portreto de la substrato por mem-stimulado. Psikolo. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Ĉu pimozido blokas la plifortigan efikon de cerba stimulado? Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Germana DC, Bowden DM. Katekolaminaj sistemoj kiel la neŭra substrato por intrakrania mem-stimulado: hipotezo. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Corticala dopaminergic-implikiĝo en kokaina plifortigo. Scienco. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Neŭfarmakologia takso de kokain-memadministrado en la median antaŭfrontalan kortekson. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Gracia AA. La tona / faza modelo de dopamina sistemo-regulado kaj ĝiaj implikoj por komprenado de alkoholo kaj stimulanta avido. Toksomanio. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Iuj efikoj de pimozido sur nepredikitaj ratoj lekas solvajn solvojn en anedonia paradigmo. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Ebla rolo por ciklaj nucleotidoj kaj fosforiligitaj membranaj proteinoj en postsinaptaj agoj de neurotransmisiloj. Naturo. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Krado HJ, Norgren R. La gusto reaga testo. II. Mimetikaj respondoj al gustaj stimuloj en kronikaj thalamaj kaj kronikaj ratoj. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Klinikaj provoj kun amfetamin-blokantaj drogoj. Psikiatro. Neurol. Neŭrokirurgo. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Morfino-induktita aktivigo de A10-dopaminaj neŭronoj en la rato. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Neŭroleptikoj kaj psika indiferenteco: recenzo. J. Reĝa Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Heath RG. Intrakrania memstimulado en viro. Scienco. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Plezuro kaj cerba agado en homo. J. Nerv. Ment. Malordo. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Chlorprom-azine en nepsikotikaj pacientoj kun pulma tuberkulozo. Estas. Rev-Resp. Disaj. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Cerba dopamino en Parkinson-malsano kaj aliaj neŭrologiaj perturboj. En: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, redaktistoj. La Neurobiologio de Dopamina. New York: Akademia Gazetaro; 1979 pp 633 – 653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Stiri kadukiĝon: la kaŭzo de rapida "estingo" de kutimoj lernitaj por cerba stimulo. Scienco. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neŭraj mekanismoj de toksomanio: la rolo de rekompencita lernado kaj memoro. Annu. Rev. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Partopreno de la olfakta tubero en kokain-rekompenco: intrakraniaj memadministraj studoj. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, Norda RA. Opioidoj ekscitas dopaminajn neŭronojn per hiperpolarigo de lokaj interneŭronoj. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L L. Blokado de intravena amfetamina eŭforio en viro. Kliniko. Farmacolo. Estas. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedona ekscitiĝo, memoro kaj instigo. Behav. Brain Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Horaroj uzante malutilajn stimulojn. 3 Respondado konservita per respondo produktis elektrajn koliziojn. J. Exp. Anal. Konduto 1968;11: 819-838. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Koob GF. Hipotezo pri dopamina anhedonio: farmakologia frenologio. Behav. Brain Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Neŭroleptaj drogoj povas mildigi plezuron en la operanta ĉambro, sed en la kapo de la skizofrenio ili povas simple redukti motivan ekscitiĝon. Behav. Brain Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Plifortikigo kiel solidigo. Psikolo. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Modeligado de drog-kinetikoj kun cerba stimulado: dopaminaj antagonistoj pliigas mem-stimuladon. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. Komprenante neŭroleptikojn: De "anhedonia" al "neuroleptothesia". Behav. Brain Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Respondoj de simiaj dopaminaj neŭronoj dum lernado de kondutaj reagoj. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Pimozide-induktita forigo de respondado: evidenteco kontraŭ bloko de manĝaĵa rekompenco. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, germana DC. Elektrofisiologia evidenteco por ekscitiĝo de dopaminergiaj neŭronoj de rat ventrala areo tegmentala. Neŭrosko. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol malsame influas plifortigon kaj instigajn procezojn en ratoj kurantaj straton por intravena heroino. Psikofarmakolo. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol ne influas instigajn procezojn en operanta aŭtoveturejo modelo de manĝa serĉado. Konduto Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. De instigo al ago: funkcia interfaco inter la limuzika sistemo kaj la motora sistemo. Prog. Neurobiolo. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Rezisto al satiro. Besta konduto. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Vojkruciĝo de limuzikaj kaj striaj cirkvitoj: hipotalamo-nigraj rilatoj. En: Livingston KE, Hornykiewicz O, redaktistoj. Limbikaj Mekanismoj. New York: Plenum Press; 1978a. pp 75 – 93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Efektaj ligoj kaj nigraj aferentoj de la kerno accumbens septi en la rato. Neŭrosko. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Plaĉaj centroj en la cerbo. Sci. Estas. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Mem-stimulaj eksperimentoj kaj diferencaj rekompencaj sistemoj. En: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, redaktistoj. Retikula Formado de la Cerbo. Boston: Malgranda, Brown kaj Kompanio; 1959 pp 671 – 687.
  • Olds J, Milner PM. Pozitiva plifortigo produktita per elektra stimulo de septala areo kaj aliaj regionoj de rato-cerbo. J. Komp. Fiziolo. Psikolo. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Proksimuma-analiza analizo de rato dienfalono. J. Comp. Neŭrolo. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Stiras, rekompencas kaj cerbo. En: Newcombe TM, redaktoro. Novaj Instruoj en Psikologio. Nov-Jorko: Holt, Rinehart kaj Winston; 1965 pp 327 – 410.
  • Olds J, Travis RP. Efikoj de klorpromazino, meprobamato, pentobarbito kaj morfino sur mem-stimulado. J. Pharmacol. Ekspliko Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Prelegoj pri Kondiĉigitaj Reflektoj. Nov-Jorko: Internaciaj Eldonistoj; 1928
  • Peĉino S, Berridge KC, Parker LA. Pimozido ne ŝanĝas palateblecon: disigo de anhedonio disaŭdita de sensoromotoro laŭ reakcia gusto. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Dopaminergiaj kaj noradrenergiaj substratoj de pozitiva plifortigo: diferencaj efikoj de d- kaj l-amfetamino. Scienco. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Plifortigante efikojn de morfina mikroinjekto en la ventra tegmenta areo. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. Mem-administrado de d-amfetamino fare de ratoj. Psikofarmakologia. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Blokado de substantivaj nigra dopamaj D1-riceviloj reduktas intravenan kokainan rekompencon en ratoj. Psikofarmakolo. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Saĝa RA. Blokado de D1 dopaminaj riceviloj en la ventra tegmentala areo malpliigas kokainan rekompencon: ebla rolo por dendrite liberigita dopamino. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. Neurolepsis: anhedonio aŭ malakceptado de emocia reagemo. Behav. Brain Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. Ĉela mekanismo de rekompenca rilata lernado. Naturo. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Rolo de noradrenergiaj kaj dopaminergaj procezoj en amfetamina memadministrado. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Intrudema mem-administrado de kokaino kaj norcocaine fare de hundoj. Psikofarmakolo. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Parta plifortigo: unuaranga recenzo de la ĉiamakva literaturo ekde 1960. Psikolo. Virbovo. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. Pri la rolo de ascendantaj katenolaminergiaj sistemoj en intravena memadministrado de kokaino. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Distingi ĉu dopamino reguligas ŝati, voli, kaj / aŭ lerni pri rekompencoj. Konduto Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Roll SK. Intrakrania mem-stimulado kaj maldormo: efiko de manipulado de ambientaj cerbkolaminoj. Scienco. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Dopamineaj neŭronoj de la simia mezkerno: kontingentoj de respondoj al aktiva tuŝo dum mem-iniciatitaj brakoj. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Motivaj vidpunktoj de plifortigo: implicoj por komprenado de la kondutaj funkcioj de kerno akcenta dopamino. Konduto. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, Kuzoj MS, Bucher S. Anhedonia aŭ anergio? Efikoj de haloperidolo kaj kerno akuzas dopaminan elfluon sur instrumenta respondo-elekto en T-labirinta kosto / avantaĝa proceduro. Konduto. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, Kuzoj MS, Snyder BJ. Kondutaj funkcioj de kerno accumbens dopamine: empiriaj kaj konceptaj problemoj kun la anhedonia hipotezo. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nukleo akcentas dopaminon kaj reguladon de penado en manĝaĵ-serĉa konduto: implicoj por studoj pri natura instigo, psikiatrio kaj droguzado. J. Pharmacol. Ekspliko Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Preter la rekompenca hipotezo: alternativaj funkcioj de kerno accumbens-dopamino. Curr. Opinio. Farmacolo. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A riceviloj kaj fiziologio bazaj ganglioj. Prog. Neurobiolo. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 Junio ​​26. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Schultz W. Antaŭdira rekompenca signalo de dopaminaj neŭronoj. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Preferecaj gustoj kaj glukozo kun fruktozo en ratoj: gusto kontraŭ postestestiva kondiĉado. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • CW Sem-Jacobsen. Profund-elektrografaj observaĵoj en psikotikaj pacientoj: sistemo rilata al emocio kaj konduto. Aktiva Psikiatro. Skandalo. 1959;34 Suppl.:412–416. [PubMed]
  • Skinner BF. Du specoj de kondiĉita reflekto: respondo al Konorski kaj Miller. J. Gen. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenosinaj riceviloj kaj kondutaj agoj de metilksantinoj. Prok. Natl. Acad. Sci. USONO. 1981;78: 3260-3264. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Stein L. Efikoj kaj interagoj de imipramino, klorpromazino, reserpino kaj amfetamino sur memstimulado: ebla neŭrofiziologia bazo de depresio. En: Wortis J, redaktoro. Lastatempaj Progresoj en Biologia Psikiatio. Novjorko: Plenumo; 1962 pp 288 – 308.
  • Stein L. Kemio pri rekompenco kaj puno. En: Efron DH, redaktoro. Procesoj de la Usona Kolegio de NeŭroPsikofar-makologio. Washington, DC: Presa Oficejo de Usona Registaro; 1968 pp 105 – 123.
  • Steiner JE. La gustofacia respondo: observado pri normalaj kaj anencefalaj novnaskitaj beboj. Simpatia. Parola Sensat. Percepto. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Sennaciaj, diskriminaciaj homaj vizaĝaj esprimoj por gustumi kaj odori stimuladon. Ann. NY Akademio. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Drog-induktita restarigo de amfetamina mem-administra konduto en simioj. Povas. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Efikoj al homeostasis de intraventriculaj injektoj de 6-hydroxydopamine en ratoj. J. Komp. Fiziolo. Psikolo. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Kafeino restarigas nutran respondon al 2-deoxi-D-glukozo en ratoj traktitaj kun 6-hidroksidopamina. Naturo. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. La flanka hipotalamo-sindromo: reakiro de nutrado kaj trinkado post flankaj hipotalamikaj lezoj. Psikolo. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Besto-inteligenteco: eksperimenta studo de la asociaj procezoj en bestoj. Psikolo. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Besta Intelekto. Nov-Jorko: Macmillan; 1911
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Efikoj de dopamina ricevilo blokado sur nutraj kondutoj: hejma kaĝo-manĝaĵa konsumo, revua trejnado, operant-akiro, kaj agado. Psikofarmakolo. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. Komparo de benzodiazepina, serotonina kaj dopamina agentoj en la gusto-reaktiva paradigmo. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia kaj afagio post 6-hydroxydopamine kaŭzis degeneradon de la nigro-striatala dopamina sistemo. Acta Physiol. Skandalo. 1971;367 Suppl.:95–122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Mekanismo de agado de kokaino kaj amfetamino en la cerbo. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Variabloj kiuj influas la klinikan uzon kaj misuzon de metilfenidato en la traktado de la TDAH. Estas. J. Psikiatrio. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Blanka NM. Rekompenco aŭ plifortigo: kio estas la diferenco? Neurosci. Biobehav. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Blanka NM, Milner PM. La psikobiologio de refortigiloj. Annu. Rev-psikolo. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • Blanka NM, Viaud M. Lokaligita intracaudata dopamino D2 receptoro-aktivigo dum la post-trejnada periodo plibonigas memoron por vidaj aŭ olfakte kondiĉitaj emociaj respondoj en ratoj. Konduto Neŭtrala Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminergiaj mekanismoj en agoj kaj kutimoj. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Saĝa KD, Stein L. Faciligo de cerba mem-stimulado per centra administrado de norepinefrino. Scienco. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Saĝa KD, Stein L. Amfetamino: faciligo de konduto per pliigita liberigo de norepinefrina el mezaj antaŭbrainaj pakaĵoj. En: Costa E, Garattini S, redaktoroj. Amfetaminoj kaj Rilataj Komponaĵoj. New York: Raven Press; 1970 pp 463 – 485.
  • Saĝa RA. Movebla elektrodo por kronika cerba stimulado en la rato. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Saĝa RA. Katekolaminaj teorioj pri rekompenco: kritika recenzo. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Saĝa RA. Intrakrania memstimulado: mapado kontraŭ la flankaj limoj de la dopaminergiaj ĉeloj de la substantia nigra. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Saĝa RA. Neŭroleptiko kaj malhelpema konduto: la anhedonia hipotezo. Behav. Brain Sci. 1982;5: 39-87.
  • Saĝa RA. La anhedonia hipotezo: Marko III. Behav. Brain Sci. 1985;8: 178-186.
  • Saĝa RA. La cerbo kaj rekompenco. En: Liebmanand JM, Cooper SJ, redaktistoj. La Neŭfarmaciaj Bazoj de Rekompenco. Oksfordo: Oxford University Press; 1989. pp. 377-424.
  • Saĝa RA. Drogoj kontraŭ plezuro. Curr. Enhavo. 1990;22: 20.
  • Saĝa RA. Cirkvitoj pri certaj rekompencoj: komprenoj de senriĝaj instigoj. Neŭrono. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Saĝa RA. Dopamino, lernado kaj instigo. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Saĝa RA, Colle LM. Pimozido mildigas senpagan nutradon: analizo de plej bonaj punktoj rivelas motivan deficiton. Psikofarmakolo. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Saĝa RA, Raptis L. Efektoj de naloksono kaj pimozido sur iniciatado kaj bontenado de senpagaj nutradoj. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Saĝa RA, Schwartz HV. Pimozido mildigas akiron de levilpremo por manĝo en ratoj. Pharmacol. Bioĥem. Konduto. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Saĝa RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Neŭroleptika induktita "anhedonia" ĉe ratoj: pimozidaj blokoj rekompencas kvaliton de manĝaĵoj. Scienco. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Saĝa RA, Murray A, Bozarth MA. Bromocriptina mem-administrado kaj bromocriptin-reenposteniĝo de kokain-edukita kaj heroin-edukita levilo premanta en ratoj. Psikofarmakolo. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Ekscitindaj ecoj de mezaj antaŭbrainaj pakaĵaj axonoj de dopaminaj ĉeloj A9 kaj A10. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Saĝa RA. Pliigita levilo premanta amfetaminon post pimozido en ratoj: implicoj por dopamina teorio de rekompenco. Scienco. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Saĝa RA. Atenuado de intravena amfetamina plifortigo per centra dopamina blokado ĉe ratoj. Psikofarmakolo. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Bestaj modeloj de parkinsonismo uzanta selektemajn neŭrotoksinojn: klinikaj kaj bazaj implicoj. Int. Rev. Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]