Dopamino en Drogaj Misuzo kaj Addikcio: Rezultoj de Imagaj Studoj kaj Traktaj Implikoj (2007)

Dopamina (DA) estas la neurotransmisilo, kiu estis klasike asociita kun la plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo kaj povas havi ŝlosilan rolon en ekigi la neŭrobiologiajn ŝanĝojn asociitajn kun toksomanio. Ĉi tiu nocio respegulas la fakton, ke ĉiuj drogoj pri misuzo pliigas la eksterĉelajn koncentriĝojn de DA en la kerno accumbens. Pliigoj en DA-niveloj havas gravan rolon en kodado de rekompenco kaj antaŭdiro de rekompenco, en la instiga movo akiri la rekompencon kaj faciligi lernadon.¹ Oni ankaŭ opinias, ke DA-kodoj ne nur por rekompenco sed ankaŭ por saĝeco, kiu, krom rekompenco, inkluzivas avversajn, novajn kaj neatenditajn stimulojn. La diverseco de DA-efikoj estas probable tradukita de la specifaj cerbaj regionoj (limbic, cortical, and striatal) kiun ĝi modulas.

Ĉi tie, ni resumas trovojn de bildaj studoj, kiuj uzis positron-emisian tomografion (PET) por esplori la rolon de DA en la plifortigaj efikoj de drogoj, la longtempaj cerbaj ŝanĝoj en drog-toksomaniuloj kaj la vundebleco al toksomanio. Kvankam la plej multaj el la PET-studoj pri toksomanio temigis DA, estas klare, ke drogoj induktitaj de drogoj en aliaj neurotransmisiloj (t.e., glutamato, γ-aminobutira acido, opioidoj kaj kanabinoidoj) estas ankaŭ implikitaj, sed la manko de radioligandoj limigis ilia esploro.

La efikoj de mallongperspektiva drogekspozicio sur eksterĉelaj DA-koncentriĝoj en la homa cerbo povas esti studataj per radioaktivaj ligoj de PET kaj D2 DA-riceviloj sentemaj al konkurenco kun endogena DA, kiel racloprido markita kun karbono 11 (¹¹C). La rilato inter la efikoj de drogoj sur DA kaj iliaj plifortigaj propraĵoj en la homa cerbo (taksita per mem-raportoj de "alta" kaj "eŭforio") estis studita por la stimulaj drogoj metilfenidato kaj amfetamino. Metilfenidato, kiel kokaino, pliigas DA blokante DA-transportilojn, dum amfetamino, kiel metamfetamino, pliigas DA liberigante ĝin de la fina stacio per DA-transportiloj. Intravenaj metilfenidato (0.5 mg / kg) kaj amfetamino (0.3 mg / kg) pliigis la eksterĉelajn DA-koncentriĝon de DA en la striato, kaj ĉi tiuj pliigoj estis asociitaj kun pliigoj en mem-raportoj de alta kaj eŭforio.² Kontraŭe, kiam donite buŝe, metilfenidato (0.75-1 mg / kg) ankaŭ pliigis DA, sed ne estis perceptita kiel plifortigo.³ Ĉar intravena administrado kondukas al rapidaj ŝanĝoj de DA, dum buŝa administrado pliigas DA malrapide, la malsukceso observi la alta kun parola metilfenidato probable reflektas ĝian malrapidan farmacokinetikon. Efektive, la rapideco ĉe kiu drogoj misuzas la cerbon estas rekonita kiel influas iliajn plifortigajn efikojn.⁴ Ĉi tiu asocio ankaŭ estis montrita en PET-studoj, kiuj taksis la farmacokinetiko de kokaino (uzante [¹¹C] kokaino) kaj MP (uzante [¹¹C] metilfenidato) en la homa cerbo, dokumentante ke ĝi estis la rapida konsumado de la drogo en la cerbon, sed ne la cerba koncentriĝo per si, kiu estis asociita kun altiĝo.⁵ La dependeco de la plifortigaj efikoj de drogoj al cerbaj farmakokinetaj ecoj sugestas eblan asocion kun faza DA-ĉela pafado (rapida eksplodo ĉe frekvencoj> 30 Hz), kiu ankaŭ kaŭzas rapidajn ŝanĝojn en DA-koncentriĝo kaj kies funkcio estas reliefigi la saĝecon. de stimuloj.⁶ Ĉi tiu kontraste al tonika DA-ĉela pafo (malrapida pafo ĉe frekvencoj ĉirkaŭ 5 Hz), kiu konservas la bazan konstantan nivelon de DA-niveloj kaj kies funkcio estas agordi la ĝeneralan respondecon de la DA-sistemo. Ĉi tio kondukis nin konjekti, ke drogoj de misuzo indikas ŝanĝojn en koncentriĝo de DA, kiuj imitas sed superas tiujn produktitajn per fazo de DA-ĉela pafo.

Sinaptaj kreskoj en DA-koncentriĝo okazas dum drogokuracado en kaj toksomaniuloj kaj ne adjudikitaj subjektoj. Tamen, deviga daŭrigi kuracilon dum eksponado al la drogo ne estas deĉenigita en ĉiuj subjektoj. Koncerne ke ĝi estas la perdo de kontrolo kaj la deviga drogado kiu karakterizas toksomanion, la mallongatempa DA-nivela DA-nivelo pliigita ne povas klarigi ĉi tiun kondiĉon. Ĉar drogmanio postulas longedaŭran administradon de drogoj, ni sugestas, ke ĉe vundeblaj individuoj (pro genetikaj, disvolvaj aŭ mediaj faktoroj), la toksomanio rilatas al la ripetita perturbo de cerbaj cirkvitoj reguligitaj de DA-implikitaj kun rekompenco / saleco, instigo / veturado , inhibicia kontrolo / plenuma funkcio, kaj memoro / kondiĉado. Ĉi tie, ni diskutas trovojn de bildaj studoj pri la naturo de ĉi tiuj ŝanĝoj.

Multaj radioaktivaj spuriloj estis uzataj por taksi ŝanĝojn en celoj implikitaj en neurotransmisio de DA (tablo 1). Uzante 18-N-metilspiroperidol aŭ [¹¹C] raclopride, ni kaj aliaj montris, ke subjektoj kun ampleksa vario de drogmanio (kokaino, heroino, alkoholo, kaj metamfetamino) havas signifajn reduktojn en la havebleco de D2 DA-ricevilo en la striatum (inkluzive de la ventrala striatumo), kiuj persistas monatojn post nelonge. sentoksiĝo (reviziita en Volkow et al²). Ni ankaŭ malkaŝis evidentojn pri malpliigita DA-ĉela aktiveco en kokainaj misuzantoj. Specife, ni montris, ke la striatal pliiĝas en DA-nivelo induktita de intravena metilfenidato (taksita kun [¹¹C] raclopride) en kokainaj misuzantoj estis substance malakceptita kompare kun DA nivelo pliigoj en kontrolo subjektoj (50% pli malalta).⁷ Ĉar DA koncentriĝo pliiĝas induktita de metilfenidato dependas de liberigo de DA, funkcio de pafado de ĉeloj de DA, ni konjektis, ke ĉi tiu diferenco probable reflektas malpliiĝan aktivecon de DA-ĉeloj en kokainaj misuzantoj. Similaj trovoj estis raportitaj en misuzantoj.⁸

Ĉi tiuj cerbaj bildaj studoj sugestas 2-anormalecojn en toksomaniuloj, kiuj rezultus en malpliigita eligo de DA-cirkvitoj rilataj al rekompenco; tio estas, malkreskoj en D2 DA-riceviloj kaj malkreskoj en DA-liberigo en la striatum (inkluzive de la kerno accumbens). Ĉiu kontribuus al la malpliigita sentemo ĉe toksomaniuloj al naturaj plifortigiloj. Ĉar drogoj estas multe pli potencaj stimuli DA-reguligitajn rekompencajn cirkvitojn ol naturaj plifortigiloj, ni postulis, ke drogoj ankoraŭ kapablas aktivigi ĉi tiujn malsupren-reguligitajn rekompencajn cirkvitojn. La malpliigita sentiveco de rekompencaj cirkvitoj kaŭzus malpliigon de intereso pri ĉiutagaj mediaj stimuloj, eble predisponantaj subjektojn serĉi drogajn stimulojn kiel rimedo por provizore aktivigi ĉi tiujn rekompencajn cirkvitojn sub la transiro de prenado de drogoj por senti ilin altaj ĝis senti ilin. normala.

Preklinikaj studoj pruvis elstaran rolon de DA en instigo, kiu ŝajnas esti mediaciita parte per cirkvito reguligita de DA implikanta la orbitofrontan kortekson (OFC) kaj la cingulan antaŭan ciganon (CG).⁹ En bildaj studoj ĉe homaj subjektoj uzantaj la radioaktivan trakseblan fludeoxyglucose F 18, ni kaj aliaj montris malpliiĝan agadon en la OFC kaj CG en malsamaj klasoj de toksomaniuloj (reviziitaj en Volkow et al²). Krome, en ambaŭ toksomaniuloj kun kokainino kaj metamfetamino, ni montris, ke la reduktita agado en la OFC kaj CG estas asociita kun malpliigita havebleco de D2 DA-riceviloj en la striatumo (reviziita en Volkow et al⁷) (cifero). Ĉar la OFC kaj CG partoprenas en la atribuo de valoro al plifortigiloj kiel kunteksto, ilia interrompo en la misuzanto povus interrompi sian kapablon ŝanĝi la salecan valoron de la drogo kiel funkcio de alternativaj plifortigiloj, iĝante la ĉefa instiga konduto . Kontraste al la ŝablono de malpliigita OFC kaj CG-agado kiam sen-drogaj, toksomaniuloj montras pliigitan aktivadon en ĉi tiuj regionoj kiam prezentitaj kun la drogaj aŭ drog-rilataj stimuloj, konformaj al la plibonigitaj salecaj valoroj de drogoj aŭ drogaj plifortigiloj en ĉi tiuj subjektoj. Plie, plibonigita aktivigo de OFC kaj CG estis asociita al la intensa deziro al la drogo. Ĉi tio kondukis al ni konjekti, ke la hipermetabolismo en la OFC kaj CG ekigita de drogoj aŭ drogoj, subigas la konsuman drogon, same kiel ĝi substrekas la devigajn kondutojn en pacientoj kun obsesivo-compulsivo.¹⁰ Ĉi tiu duobla efiko de interrompo de la cerba cirkvito OFC-CG kongruas kun la konduto de la drogemulo, kies devigo preni la drogon superregas konkurencajn bazitajn kognitivajn tendencojn ne preni la drogon; same kiel ĉe pacientoj kun obsesive-compulsaj malordoj, la kompulsio persistas malgraŭ kognaj provoj ĉesigi la kondutojn.

La CG kaj la OFC ankaŭ estas engaĝitaj pri inhibicia kontrolo, kio kondukis nin postuli, ke disrompita DA-modulado de la OFC kaj CG ankaŭ kontribuas al la perdo de kontrolo pri konsumado de drogoj fare de drog-subjektoj.¹⁰ Malhelpa kontrolo dependas ankaŭ de la dorsolateral prefrontal-kortekso, kiu ankaŭ estas tuŝita en toksomanio (reviziita en Volkow et al²). Anormalaĵoj en la dorsolateral prefrontal-kortekso supozeble influas procezojn implikitajn en plenuma kontrolo inkluzive de difektoj en mem-monitorado kaj kondutregado, kiuj havas gravan rolon en la kognaj ŝanĝoj, kiuj eternigas drogan memadministradon.¹⁰

Cirkvitoj sub la memoro kaj lernado, inkluzive de kondiĉita-instiga lernado, kutim-lernado, kaj deklama memoro (reviziita en Vanderschuren kaj Everitt¹¹), oni proponis okupiĝi pri drogmanio. La efikoj de drogoj sur memoraj sistemoj sugestas manierojn, ke neŭtralaj stimuloj povas akiri plifortigajn propraĵojn kaj motivan salecon, tio estas per kondicxigita stimula lernado. En esplorado pri relanĉo, estis grave kompreni kial drogemuloj subjektoj spertas intensan deziron por la drogo kiam oni eksponas al lokoj kie ili prenis la drogon, al homoj, kun kiuj okazis antaŭa konsumado de drogoj, kaj al parafernalia kutimo administri la drogo. Ĉi tio gravas klinike, ĉar ekspozicio al kondiĉitaj resaltoj (stimuloj asociitaj kun la drogo) estas ŝlosila kontribuanto al reaperado. Ĉar DA okupiĝas pri antaŭdiro de rekompenco (reviziita en Schultz⁹), ni hipotezis, ke DA eble subtenos kondiĉitajn respondojn, kiuj deĉenigas avidon. Studoj en laboratoriaj bestoj subtenas ĉi tiun hipotezon: kiam neŭtralaj stimuloj estas parigitaj kun drogo, ili, kun ripetaj asocioj, akiros la kapablon pliigi DA en la kerno akrombaj kaj dorsal striato, igante kondiĉojn. Plue, ĉi tiuj neŭkemiaj respondoj asocias kun drog-serĉa konduto (reviziita en Vanderschuren kaj Everitt¹¹). En homoj, PET-studoj kun [¹¹C] raclopride lastatempe konfirmis ĉi tiun hipotezon montrante, ke ĉe kokainaj misuzantoj drogoj (kokain-cue video de scenoj de subjektoj kun kokaino) substance pliigis DA en la dorsa striatumo kaj ke ĉi tiuj pliigoj estis asociitaj kun avido de kokaino.^12- 13 Ĉar la dorsa striatumo estas implikita en kutimaj lernadoj, ĉi tiu asocio probable reflektas fortigon de kutimoj dum progresado de kronikeco de toksomanio. Ĉi tio sugestas, ke baza neŭrobiologia interrompo en toksomanio povus esti kaŭzita respondo deĉenigita de DA, kiu rezultigas kutimojn kondukantajn al deviga konsumo de drogoj. Estas verŝajne, ke ĉi tiuj kondiĉitaj respondoj reflektas adaptojn en kortikostriaj glutamatergaj vojoj, kiuj reguligas liberigon de DA (reviziita en Vanderschuren kaj Everitt¹¹).

Kaŝa demando pri la neurobiologio de droguzado estas kial iuj individuoj estas pli vundeblaj ol aliaj por fariĝi toksomaniuloj al drogoj. Bildartaj studoj sugestas, ke antaŭekzistantaj diferencoj en DA-cirkvitoj povas esti unu mekanismo sub la variado en respondemo al drogoj de misuzo. Specife, bazaj mezuroj de striataj D2 DA-riceviloj en subjektoj ne adjudikitaj estis montritaj antaŭdiri subjektivajn respondojn al la plifortigaj efikoj de intravena metilfenidata traktado; individuoj priskribantaj la sperton kiel agrablaj havis substance pli malaltajn nivelojn de D2 DA-receptoroj kompare kun tiuj priskribantaj metilfenidaton kiel malagrablajn (reviziitaj en Volkow et al⁷). Ĉi tio sugestas, ke la rilato inter DA-niveloj kaj plifortigaj respondoj sekvas inversigitan U-kurban kurbon: tro malmulte ne taŭgas por plifortigo, sed tro multe estas avantaĝa. Tiel, altaj D2 DA-receptoroj povus protekti kontraŭ drogadministrado. Subteno por tio estis provizita de preklinikaj studoj, kiuj montris, ke laŭregula reguligo de D2 DA-riceviloj en la kerno accumbens draste reduktis konsumon de alkoholo en bestoj antaŭe trejnitaj por mem-administri alkoholon.¹⁴ kaj per klinikaj studoj montrantaj ke subjektoj, kiuj malgraŭ densa familia historio de alkoholismo, ne estis alkoholuloj havis substance pli altajn D2 DA-receptorojn en la striatumo kompare kun individuoj sen tiaj familiaj historioj.¹⁵ En ĉi tiuj subjektoj, ju pli alta estas la D2 DA-riceviloj, des pli alta la metabolo en la OFC kaj CG. Tiel, ni postulas, ke altaj niveloj de D2 DA-riceviloj eble protektos kontraŭ alkoholismo per modulado de frontaj cirkvitoj implikitaj en saleca atribuo kaj inhibicia kontrolo.

Bildartaj studoj konfirmis la rolon de DA en la plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo en homoj kaj etendis tradiciajn vidojn de DA-implikiĝo en drogmanio. Ĉi tiuj trovoj sugestas plurkomponentajn strategiojn por traktado de drogmanio, kiuj inkluzivas strategiojn por (1) malpliigi la rekompencan valoron de la drogo elektebla kaj pliigi la rekompencan valoron de nondrogaj plifortigiloj, (2) malfortigi kondiĉitajn drogajn kondutojn, (3) malfortigi la motivan vetu preni la drogon kaj (4) plifortigi frontan inhibician kaj plenuman kontrolon (tablo 2).

Korespondado: Nora D. Volkow, MD, Nacia Instituto pri Drogasuzo, 6001 Executive Blvd, Salono 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([retpoŝte protektita]).

Akceptita por Publikigado: Januaro 17, 2007.

Aŭtoro Kontribuoj:Studi koncepton kaj dezajnon: Volkow. Akiraĵo de datumoj: Volkow, Wang, Swanson, kaj Telang. Analizo kaj lego de datumoj: Volkow, Fowler, Wang, kaj Telang. Redakcio de la manuskripto: Volkow kaj Swanson. Kritika revizio de la manuskripto por grava intelekta enhavo: Volkow, Fowler, Wang, Swanson, kaj Telang. Statistika analizo: Volkow. Akiris financadon: Volkow, Fowler, kaj Wang. Administracia, teknika kaj materiala subteno: Volkow, Fowler, Wang, kaj Telang. Studa superrigardo: Volkow, Wang, kaj Telang.

Financa malkaŝo: Neniu raportis.

Financado / Subtenado: Ĉi tiu studo estis subtenita parte de la intramural programo de la Nacia Instituto pri Alkoholo-Aluzo kaj Alkoholismo; subvencioj DA 06891, DA 09490, DA 06278, kaj AA 09481 de la Nacia Instituto de Sano; kaj la Usona Fako pri Energio, Oficejo de Biologia kaj Mediaj Esploroj.