Tendencoj Pharmacol Sci. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2015 Jun 1.
Eldonita en fina redaktita formo kiel:
- Tendencoj Pharmacol Sci. 2014 Jun; 35 (6): 268 – 276.
- Eldonita en linio 2014 Apr 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Kadro Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* kaj Paul Vezina, Ph.D.5,6
La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Tendencoj Pharmacol Sci
Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.
abstrakta
La toksomanioj estas kutime antaŭdiritaj de problemoj en infanaĝo kaj adoleskeco. Por multaj individuoj tio komenciĝas per la frua esprimo de impulsema risko, socia gregeco kaj kontraŭaj kondutoj. Ni proponas ĉi tie, ke ĉi tiuj fruaj diversaj manifestiĝoj reflektas pli altan kapablon de emocie elstaraj stimuloj por aktivigi dopaminajn vojojn, kiuj nutras kondutan alproksimiĝon. Se komenciĝas uzado de substanco, ĉi tiuj riskaj junuloj ankaŭ povas disvolvi pli altajn respondojn al kuraciloj. Per kondiĉado kaj drog-sensaciigado, ĉi tiuj efikoj fortiĝas kaj akumuliĝas, kondukante al respondoj, kiuj superas tiujn, ricevitajn de aliaj rekompencoj. Samtempe, kvizoj ne parigitaj kun drogo asociiĝas kun relative pli malalta dopamina liberigo, akcentante plu la diferencon inter rekompenco de drogoj kaj ne-drogoj. Kune, ĉi tiuj plibonigaj kaj malhelpaj procezoj stiras antaŭekzistantan vundeblecon al misproporcia konzerno por drogoj kaj drog-rilataj stimuloj. Implikoj por antaŭzorgo kaj kuracado estas diskutitaj.
Integra neŭroevoluiga modelo de malsanaj uzaj substancoj
Drogodependeco estas la plej ĝenerala neuropsikiatria malordo trafanta socion hodiaŭ. La sociaj, medicinaj kaj ekonomiaj kostoj estas enormaj, kaj la konsumado de drogoj kontribuas al 12% de mortoj tutmonde [1] kaj kostante la usonan registaron sole laŭtaksa $ 400-miliardo jare [2-3].
Pro tio, ke nur malplimulto de homoj, kiuj provas drogojn misuzi, disvolvas malordon de uzado de substancoj (SUD), oni faris provojn identigi predisponajn neŭrobiologiajn ecojn. Unu longe pripensita hipotezo estas, ke pliiga susceptibilidad reflektas antaŭekzistajn perturbojn en la mezolimbia dopamina sistemo [4]. Tamen oni priparolas, ĉu ĉi tiu perturbo finfine esprimas sin kiel malpliiĝon de dopamina agado, kiel en kontraŭaj procezaj kaj rekompencaj modeloj de manko [5-6], aŭ pliigita dopamina agado, kiel en stimulaj sensivigaj modeloj [7-8]. La aktuala modelo de disvolviĝo kun ĉiu el ĉi tiuj ecoj. Ĝi agnoskas rolon por ambaŭ hipo- kaj hiper-aktiveco en mezolimbaj dopaminaj sistemoj, kaj skizas, kiel ĉiu povus fariĝi precipe prononcata ĉe individuoj en risko.
Kiel resumite sube, konverĝaj evidentaĵoj de studoj en homaj adoleskantoj, junaj plenkreskuloj, kaj laboratorioj en bestoj sugestas, ke junularo elmontranta pli altajn dopaminajn respondojn al emocie intensaj stimuloj estas ĉe pli granda susceptibilidad okupiĝi pri vasta gamo de impulsaj, rekompencaj kondutoj. Kvankam ĉi tiuj kondutoj povas komence celi diversajn ne-drogajn stimulojn, la komenco de uzado de drogoj gvidas la pli altan dopaminan reactivecon al medikamentoj, kio kondukas al sensibilizado de drogoj. Ĉi tiuj efikoj plue plibonigas cerbajn dopaminajn respondojn al la drogoj kaj drogaj paroj, tiel pliigante la atenteman fokuson de riskantaj individuoj sur ĉi tiuj stimuloj kaj akirado de la drogo. Ĉar ne-drogaj paroj, samtempe asocias kun kompare pli malaltaj dopaminaj respondoj, la totala rezulto estas mallarĝigita kondutisma repertuaro, starigante la scenejon por iom post iom pli oftaj prenoj de drogoj kaj SUD.
Ĉi tiu modelo reprezentas foriron de unuopaj teorioj pri droguzado (tablo 1). Per korpigado de ambaŭ hipoksaj kaj hiper-dopaminaj aktivadoj, kaj kombinante ĉi tion kun identigeblaj predisponaj faktoroj, la aktuala neurodevolua modelo provizas pli kompletan librotenadon de la toksomania procezo. Estas ankaŭ, ni proponas, pli bone poziciigita por informi la disvolviĝon de pli efikaj terapiaj strategioj.
Pliigita impulsema rekompenco-serĉado kaj dopamina respondeco antaŭ drogo-uzo
Lastatempa serio de adoptaj, ĝemelaj, kaj longformaj studoj subtenis okulfrape konsekvencan konkludon: multaj SUD-oj reflektas la rezulton de 'eksterlanda' trajektorio karakterizata de riska serĉado de emocio, socia gregeco kaj kontraŭaj tendencoj en infanaĝo kaj adoleskeco [9-19]. Oni pensas, ke la kernaj procezoj sub ĉi tiuj predikativoj inkluzivas tro- kaj sub-sentivecon al rekompenco kaj puno, respektive [20-22]. Ekzemple, adoleskantoj kun altaj eksternormaj trajtoj faras riske elektojn, preferante altfrekvencajn rekompencojn eĉ kiam la perdoj estas pli altaj [23-25].
Markitaj individuaj diferencoj en uzado de substanco ankaŭ vidiĝas en laboratorio-bestoj, kaj ne ĉiuj facile disvolvas drogajn memadministrajn kondutojn [26]. Unu el la plej bone priskribitaj antaŭdiroj de susceptibilidad al aĉeto de administrado de drogoj estas pli granda tendenco al esplorado de novaj medioj [26-29]. Inter tiuj bestoj, kiuj akiras mem-administradon de drogoj, nur subaro transiros al komputa uzo, kiel difinita de volo labori pli por la drogo, eltenos aversajn eventojn por akiri ĝin, kaj persistas en drogoj serĉantaj multe pli longe ol mezumo [30-31]. Ĉi tiuj "devigaj" drog-uzataj ratoj distingiĝas per alta noveca prefero kaj formoj de impulsiveco, kiel antaŭtempa respondo al klaboj [32].
La kondutismaj trajtoj, kiuj antaŭdiras drogajn kondutojn, koincidas kun la inklino al aliaj rekompencaj stimuloj kaj individuaj diferencoj en dopamina ĉela respondeco. En ratoj, alta dopamina ĉela pafo ĉe bazlinio kaj liberigo en respondo al diversaj defioj antaŭdiras pli grandan novecon esplorado [29,33], pli granda sukero nutrado [29,34], pli stimula lernado [35], kaj la pli rapida akiro de drog-memadministrado [4,29,36-38]. La evidenteco estas pli ol nur korelacia. Dopaminaj agonistoj pliigas antaŭtempajn respondojn dum provoj de impulsiveco kaj vasta gamo de situacioj dependaj de rekompenco-kondutoj inkluzive de drog-serĉado (skatolo 1).
skatolo 1
Dopamino kaj rekompenco
Animalaj studoj indikas, ke riskaj, rekompencaj kondutoj estas potence influitaj de dopamino. Diversaj komponentoj de ĉi tiuj kondutoj povas esti anatomie disaj. La plej bone studita estas la volo alproksimiĝi kaj daŭrigi penadon por akiri rekompencon, kondutojn kiuj estas proksime influataj de dopamina transdono en la ventra striato, amigdala kaj antaŭa cingulado [7-8,39-44]. Dopamino ankaŭ influas la tendencon antaŭtempe respondi al rekompencaj malhelpoj [45], reflektante efikojn en la striatumo [46], la volo toleri malfruon por pli granda rekompenco, reflektante efikojn en la amigdala kaj orbitofrontala kortekso [42-43,47], kaj plenuma kontrolo-engaĝiĝo kun la tasko, reflektante efikojn en la orbitofrontala kortekso [47]. La pezo de evidenteco sugestas, ke dopamino ne proksime rilatas al plezuro [7,48].
Ĉe homoj tro individuaj diferencoj en eksterteraj kondutoj povas rilati al diferencoj en dopamina respondeco. En junaj sanaj plenkreskuloj, pli granda striatala dopamina respondigebleco varias kun la serĉado de novecoj [49-50] kaj aliaj impulsivecoj rilataj al [50-52]. En studoj de fMRI, similaj rezultoj vidiĝas. Ju pli grandaj la striktaj respondoj al mona rekompenco, des pli granda la inklino al riska konduto [53-55]. Ju pli granda la strikta respondo al antaŭvido de mona rekompenco, des pli altaj la pozitivaj afektaj respondaj poentaroj [56]. Ju pli granda la striata respondo al sonoj kunigitaj kun erotikaj bildoj, des pli probable ĉi tiuj monbiletoj estos elektitaj du monatojn poste [57]. Kaj ju pli grandaj la striktaj respondoj al bildoj de manĝaĵo kaj sekso, des pli granda pezo kaj seksa agado ĉe sekvantaro ses monatojn poste [58].
La supraj asocioj en homoj estas pensitaj reflekti kaŭzajn efikojn ĉar manipulado de dopamina transdono ŝanĝas multajn el la samaj procezoj [59-61]. Malpliigita dopamina transdono perturbas kortikostriatan funkcian konekteblecon [62], suprena malsupren reguligo de la kortekso kaj la kapablo de rekompencaj asertoj por aktivigi la striatumon [63-64]. Ĉi tiuj neurofisiologiaj efikoj asocias kun malpliigita kondutisma tendenco al prefere respondi rekompencojn [65-67], kaj malpliigita volo daŭrigi penadon por akiri rekompencojn, inkluzive alkoholon [68], tabako [69] kaj mono [70]. Kompleta dopamina funkcio, kompare, pliigas la kapablon de rekompencaj rilatoj por gvidi kondutajn elektojn [65], malpliigas la kapablon diferencigi inter altaj kaj malaltaj valoraj rekompencoj [71], kaj induktas pli krudan tempodistancon, formon de impulsiveco difinita de prefero por tuj disponeblaj malgrandaj rekompencoj super pli grandaj, pli distalaj [72]. En klinikaj populacioj, pacientoj kun skizofrenio - konsiderataj hiper-dopamina malsano - havas tre altajn indicojn de problemoj pri uzado de substanco [73] dum tiuj kun Parkinsona malsano montras, se io, malpliigis tarifojn de substanco misuzo [60]. Efektive, administri doponajn agonistajn medikamentojn al pacientoj de Parkinson povas indukti sindreguligan sindromon karakterizitan de diversaj impuls-kontrolaj problemoj, inkluzive de patologia vetludado, hiper-sekseco, kaj substanco misuzo [60].
Hyper- kaj hipo-dopamina agado post la komenco de drog-uzo
Kiam la drogokomenco komenciĝas, iuj el la efikoj povas sensciiĝi; tio estas, antaŭe senutilaj malaltaj dozoj nun povas produkti respondon kaj antaŭe efikaj dozoj provokas pli grandajn respondojn. En laboratorio-bestoj, ripetaj drogaj administradaj reĝimoj povas konduki al progresivaj pliigoj en drog-induktita konduta aktivado, pli granda volo daŭrigi penadon akiri drogan rekompencon kaj pli grandan drog-induktitan dopamin-liberigon [7-8].
La kondiĉoj plej verŝajne produkti sentivigon similas fruajn uzojn de drogoj ĉe homoj: multoblaj elmontroj al modera ĝis alta dozo prenitaj tagojn aparte en ĉeesto de la samaj mediaj stimuloj. Kiam ĉi tiuj kondiĉoj estis simulitaj en homa esplorado, evidentiĝis sento-induktita per drogoj inkluzive de pli granda drog-liberigita dopamina liberigo kaj pli grandaj energiaj efikoj [74-76]. Ĉi tio rimarkis, eĉ en ĉi tiuj kondiĉoj, ke ne ĉiuj subjektoj montras la pliigitajn respondojn. Ĉe ratoj, pli bonas la sentivigo ĉe tiuj, kiuj montras altan reaktivecon al novaj medioj [27,33]. En homoj, dopamina sentivigo estis pli granda ĉe tiuj kun alta noveco serĉantaj interpunkciojn [74].
Ripeta administrado de drogoj ankaŭ povas konduki al kondiĉitaj efikoj; tio estas, mediaj stimuloj parigitaj kun la drogo povas provoki multajn el la samaj efikoj kiel la drogo mem, inkluzive de kondutisma aktivigo, dopamina liberigo kaj rekompenco [77-81]. La optimumaj kondiĉoj por produkti ĉi tiujn kondiĉitajn efikojn estas la samaj kiel tiuj por provoki sentivigon. Plie, unuopaj diferencoj ankaŭ estas ŝajnaj [82]. Finfine, altaj novecoj esplorantaj ratoj okupiĝas pli aktive kun kokainaj manieroj, kaj estas pli inklinaj al la kviet-induktita restarigo de serĉado de drogoj post estingita proceduro [83].
Ankaŭ en homoj, malhelpoj ligitaj al uzado de drogoj povas provoki multajn el la samaj efikoj kiel la drogoj, inkluzive de pliigita rekompenco [84], kondiĉitaj lokaj preferoj [85-86], pli granda drog-induktado de drogoj [87], kaj dopamina vojmovado [88-89]. Individuaj diferencoj en cue-induktita dopamino [88] kaj avidaj respondoj vidiĝas [21], kaj iuj evidentaĵoj sugestas, ke ĉi tio povus reflekti trajton [21].
La induktaj efikoj ŝajnas esti aparte markitaj en subjektoj kun risko por toksomanioj. En pezaj trinkantoj, kiuj riskas malsanojn de alkoholo, alkoholaj rilatoj indikas pli altan P300-signalon de elektroencefalogramo (EEG), indekso de instiga saleco [90]. En studoj de fMRI, altaj eksternalaj adoleskantoj montras pli grandajn respondojn al sciigo pri mona rekompenco ol kontrolaj subjektoj en la ventra striatumo [54]. Simile, kompare al sanaj kontroloj, subjektoj kun familiara historio de alkoholaj malsanoj montras pli grandajn respondojn al asociaj alkoholaĵoj en la kerno akcentaj kaj aliaj aspektoj de la mezokorticolimbia cirkvito [91-93]. Efektive, en granda studo de pezaj trinkantoj (n = 326), ju pli granda estas la severeco de problemoj pri konsumado de alkoholo, des pli granda esturia aktivigo de alkoholo-indico [94-95]. Finfine, intrigaj antaŭbalotaj provoj sugestas, ke subfarmacia gusto de biero kondukas al signifaj striatalaj dopaminaj respondoj en partoprenantoj kun familia historio de alkoholaj malsanoj, sed ne en malaltaj riskoj kun drinkantoj [96].
La ĉeesto vs. foresto de medikamentoj kaj kuntekstoj rilataj al drogoj povas modifi la pretecon por respondi al aliaj eventoj [76,97-99]. Se natura rekompenco estas prezentita en loko antaŭe parigita kun drogo, la besto montros viglan engaĝiĝon kun ĉi tiu natura rekompenco [82,100]. Se, pli tipe, medicinaj kuraciloj estas prezentitaj en asocio kun la ebleco ricevi drogon, drog-serĉantaj kondutoj estas nutritaj [77,81,101]; se la drogo estas administrita, la esprimo de dopamino [101] kaj kondutisma sentivigo estas ebligita [102-103]. Al la inversa, malhelpoj eksplicite parigitaj kun la foresto de drogaj rekompencoj povas havi potencajn inhibajn efikojn, aktive malpliigante dopamin-liberigon [104], kondutisma aktivado [97,102-103,105-106] same kiel drogokonsumado kaj restarigo [107-108].
La efikoj de stimuloj eksplicite parigitaj kun la foresto de drog-rekompenco estas malpli bone studitaj ĉe homoj. Tamen lastatempaj evidentecoj sugestas, ke inhibitivaj procezoj povas esti engaĝitaj. Ekzemple, kiam ne-dependaj fumantoj estis prezentitaj per cigaredaj klaŭnoj, avidaj poentaroj pliiĝis signife super la bazlinio; prezento de vualoj eksplicite parigitaj kun la foresto de cigaredoj, kompare, signife malpliiĝis avido sub la baseline [109]. Pruvoj pri ĉi tiuj malpliigitaj efikoj videblas ankaŭ en cerbo. Subjektoj kun alta risko, kiuj komencis uzon de substanco, montras pli malgrandajn respondojn de EEG P300 al pozitivaj nerilataj rilatoj, kiel ekzemple erotiko ol al drogaj rilatoj [90]. fMRI-studoj subtenas la saman konkludon: kompare kun sanaj kontroloj, subjektaj riskemuloj montras pli malgrandajn striatal-limajn respondojn al diversaj malaltaj ne-drogaj resumoj, eble precipe tiujn kun malalta tuja saleco [110-112; cf, 55].
La ĉeesto vs. foresto de drogoj rilataj al la drogoj povus ankaŭ influi la pretecon de dopaminaj ĉeloj por respondi en homoj. Ekzemple, kiam ne-dependaj stimulantaj drogoj konsumas kokainon en la ĉeesto de drogoj, kiuj estas enmiksiĝintaj en la familiara ĉirkaŭaĵo de preparado kaj inhalado de kokaino. [113], ju pli granda la dumviva historio de stimulaj drogoj, des pli granda la drog-responda striatala dopamina respondo. Kompare, en ne-dependaj stimulaj uzantoj testitaj en foresto de drog-rilataj stimuloj, pli grandaj vivdaŭroj de substanco-uzo estis asociitaj kun pli malgrandaj drog-induktitaj striatalaj dopaminaj respondoj [114] (figuro 1). Unu interpreto de ĉi tiuj rezultoj estas, ke la foresto de drogaj rilatoj malseketigas dopaminan ĉelan reaktivon (figuro 2).
Kune, ĉi-supraj studoj sugestas, ke malalta dopamina transdono en foresto de drogaj rilatoj povas rezulti el du procezoj. La unua estas pasiva procezo, dum kiu dopamina transdono estas malalta kompare kun respondoj viditaj kiam ĉeestantaj medikamentoj ĉeestas. La dua estas aktiva procezo, reflektanta kondiĉitan inhibicion (skatolo 2). Plie, ne nur tiuj ne-drogaj rimedoj povas esti kreitaj en periodo de malalta dopamina aktiveco kaj instigo, ilia manko de allogeco ne povas konkurenci kun la tiriĝo de drogoj. Ĉi tiuj efikoj ankaŭ povas havi implicojn por konduto dum retiriĝo, kaj, efektive, la pli granda susceptibilidad al serĉado kaj uzo de drogoj kiam en drogo-retiro povus reflekti la samajn procezojn. Tiel kiel privataj ŝtatoj povas plibonigi la stimulan valoron de naturaj rekompencaj rimedoj, kiel manĝaĵo [116], konvinka evidenteco sugestas, ke la serĉado de drogoj observata dum retiriĝo de drogoj eble ankaŭ reflektas la pli altan stimulan salecon de drogoj, anstataŭ eviti retiriĝon [117-119]. Tiel, uzado de drogoj dum retiriĝo eble reflektas elementojn pozitivajn anstataŭ negativajn plifortigajn procezojn. Laŭ ĉi tiuj manieroj, kazoj sen kompare kun drogoj povas esti kritikaj por la disvolviĝo de du ĝeneralaj ecoj de SUD: la progresiva malpliiĝo de interesoj al medicinaj rimedoj kaj konsumado de drogoj kaj malpliigita intereso por sekvi la ne-drogajn celojn necesajn por prosperi.
skatolo 2
Mediaj indikoj kaj rekompenco
Imagu ke vi marŝas supren laŭ kruta monto. Se la pasinta sperto instruis al vi, ke alloga rekompenco estas ĉe la pinto, via instigo daŭriĝos kaj la indikoj, kiuj indikas, ke la rekompenco baldaŭ pliiĝos kaj subtenos vian veturadon. Ĉi tiuj motivaj statoj estas proksime rilataj al ŝanĝoj en dopamina transdono; tio estas, rekompenco-parigitaj kuntekstoj pliigas la pretecon de dopaminaj ĉeloj krevi fajron en respondo al diskretaj rekompencaj paroj [44,98,115]. Kompare, medioj eksplicite parigitaj kun la foresto de rekompenco povas akiri la ecojn de kondiĉita inhibilo [99] kaj la kapablo aktive malhelpi dopaminan pretecon kaj la kapablon respondi al rekompencoj kaj rekompenc-rilataj indikoj [76,104]. Kune, ĉi tiu kombinaĵo de efikoj produktas fortajn preferojn por medikamentaj paroj kaj kuraciloj, malproksimigante homojn for de ne-drogaj agadoj kaj eventoj.
Du tre lastatempaj studoj sugestas, ke subjektoj kun alta risko por SUDoj povus esti aparte susceptibles al ĉi tiuj efikoj (figuro 3). Unue, rimarkinde alta respondo al dopamino estis vidita en instigaj substancaj uzantoj kun levita risko por toksomanioj, kompare kun uzantoj de malalta risko, kiam ili estis provitaj per drogaj specoj (alkoholo ingestita per la vido, odoro, gusto kaj tuŝo de la trinkaĵo) [120]. Due, kaj en frapanta kontrasto, escepte malalta dopamina liberigo estis observita en instigaj substancaj uzantoj kun levita risko por toksomanioj kiam ili estis provitaj sen drogaj prezencoj (d-amfetaminaj tablojdoj kaŝitaj en nediskribaj gelkapsuloj) [114]. En ambaŭ de ĉi tiuj studoj, la grupaj diferencoj persistis post kontrolado dumviva substanco-uzo. Efektive, en ĉi tiuj risko-uzantoj, la dopaminaj respondoj en manko de drog-rilataj signoj estis signife pli malaltaj ol tiuj viditaj en malaltaj riskoj subitaj kun personaj uzoj de drogaj historioj [114]. Tiaj observoj levas la eblecon, ke en ĉi tiuj altaj riskaj populacioj, kondiĉita kontrolo de la respondo al rekompencoj disvolviĝas pli rapide aŭ pli amplekse. Kune, la trovoj reviziitaj ĉi tie sugestas, ke la kombinaĵo de drog-induktita sentivigo, kondiĉado kaj individuaj diferencoj en susceptibilidad al ĉi tiuj efikoj povus konduki al riska juneco al iom post iom pli ofta uzado de drogoj, starigante la scenejon por SUD.
Implikaĵoj por antaŭzorgo kaj kuracado
Kontraste kun ununuraj faktaj vidpunktoj pri toksomanio, kiuj fokusas sur aŭ hiper- aŭ hipo-mesolimbaj dopaminaj aktivadoj, la integra modelo proponita ĉi tie kombinas ambaŭ karakterizaĵojn, tiel provizante novan neurobiologian elirpunkton por intervenaj strategioj, inkluzive de prevento (skatolo 3). Lastatempa laboro donas kialon de optimismo. Ekzemple, eksteroj de adoleskantoj donitaj impuls-regila trejnado elmontras malpli da problemoj pri uzado de substanco ĉe dujara sekvado [129].
skatolo 3
Dopamina kaj impulsema konduto
La rilato inter impulsaj kondutoj, pliigita dopamina liberigo kaj pli granda susceptibilidad al substanco misuzo povas propagi tra generacioj. Krom disvastigado per heredaj trajtoj, impulsaj ronĝuloj elmontras malpli materian prizorgon [121], kaŭzante pli grandan impulsivecon, rekompencan kortekson, dopamin-liberigon, kaj drogan memadministradon en sia idaro [122-124]. En natura medio, ĉi tiuj bestoj eble ankaŭ pli probable kontaktiĝos kun malfavoraj eventoj. Ĉi tiuj stresigiloj ankaŭ induktas liberigon de dopamino, kaj povas konduki al longedaŭraj kondutismaj kaj dopaminergiaj kruc-sentivigoj al drogoj de misuzo [125-127], pligravigante plu la antaŭekzistantajn tendencojn. La samaj efikoj povas okazi ankaŭ ĉe homoj. Efektive, infanoj kreskantaj en familioj karakterizitaj per eksternombraj kondutoj havas altan riskon por streĉo, traŭmato kaj neglekto, metante ilin eĉ pli altan riskon por SUDoj [128].
Restas konjekta, ĉu la procezoj priskribitaj supre (eksternalizaj trajtoj, alternaj hiper- kaj hipopotamina funkcio) gravas post kiam severa toksomanio disvolviĝis. Unuflanke, medicinaj rilatoj indikas konstante indiki striktajn aktivadojn en homoj kun nunaj toksomanioj, ĉi tiuj aktivadoj estas pli grandaj ol tiuj vidataj en sanaj kontroloj, kaj individuaj diferencoj en la grando de dopamin-induktitaj dopaminaj respondoj korektas kun avido [76]. Surbaze de ĉi tiuj observoj, ni proponas, ke antaŭtempe estas malakcepti altan dopaminan transdonon kiel celon por kuracado.
Samtempe, ankaŭ individuoj kun nunaj SUD-oj estas konstante raportitaj, ke ili malpliigis striatal-dopamin-liberigon, kompare kun sanaj kontroloj, kiam ili estas defiitaj kun amfetamino [61]. Du punktoj interesas ĉi tie. Unue, en ĉiuj krom unu el ĉi tiuj studoj [130], anfetaminon oni administris sen administrado de drogoj (skatolo 4). Due, ne ĉiuj individuoj kun nunaj SUDoj elmontras malpliigitan dopametan liberigon de amfetaminoj kiam testite en la foresto de kuraciloj parigitaj de drogoj. Ĉi tiu diferenca respondo ŝajnas havi klinikan signifon: la proksimume 50% de subjektoj, kiuj montras normalan dopaminan respondon sub ĉi tiuj kondiĉoj, estas ankaŭ pli bonaj respondoj al monaj plifortigaj kondutaj terapioj, levante la interesan eblon, ke pacientoj, kiuj povas esprimi dopaminan respondon en la foresto de medicinaj rimedoj ankaŭ pli bone kapablas lerni novajn rekompencajn rilatojn [138-139]. Restas neklare, ĉu la malalta dopamina liberigo vidita ĉe la aliaj dependantaj pacientoj de la substanco reflektas la foreston de drogaj rilatoj, diferenca vundebleco al neŭrotoksaj efikoj de vasta fitraktado, antaŭekzistanta trajto, dopamina D2 pre- kaj post-sinapsa receptoro. -sensemo, aŭ iu kombinaĵo de ĉi tiuj faktoroj. Sendepende, Martinez kaj kolegoj [138] intrigante rimarkante, ke ĉi tiuj individuoj eble montros biomarkilon indikante, ke ili profitos pli bone de kondutoterapioj se ili estus antaŭ-traktataj kun agentoj, kiuj pliigas presinaptan dopaminan funkcion, kiel L-DOPA [140].
skatolo 4
Dopamino kaj "kondutaj toksomanioj"
Evidentoj de pliigitaj dopaminaj respondoj en ĉeesto de toksomaniuloj rilatas konstante ĉe homoj kun "kondutaj toksomanioj". Kompare kun sanaj kontroloj, homoj kun ne-substancaj 'kondutaj toksomanioj' (Patologia Gambling, Binge Manĝanta Malordo) elmontras evidentaĵojn de troigitaj striatalaj dopaminaj respondoj al manĝaĵo, monaj rekompencoj kaj nedisimulitaj amfetaminaj tablojdoj [131-134; cf, 135]. Ju pli granda estas la ellasita dopamina liberigo, des pli severaj klinikaj problemoj [132,134,136-137]. Malalta dopamina liberigo ne estis raportita en ĉi tiuj loĝantaroj. Tamen, la literaturo pri fMRI-patologia vetludado raportas ambaŭ pliiĝojn kaj malkreskojn de striaj aktivadoj, kaj ĉi tiuj diferencaj respondoj ŝajnas reflekti grandparte la ĉeeston. vs. foresto de eksplicitaj videoludaj ligiloj [76].
Aliaj strategioj de traktado bazitaj sur dopamino ankaŭ estas evoluigitaj. Ligandoj de la receptoroj Dopamine D1 kaj D2 montris malmultan efikecon, sed antagonistoj de la receptoroj D3 pruvis potenciale [141]. Aliaj receptoroj subtipoj (D4, D5) ankoraŭ devas esti ekzamenitaj. Finfine, ĉar toksomaniuloj ŝajnas sperti dopaminajn spikojn en respondo al drogaj maldiskretoj kaj manplatoj, kiam la indikoj forestas, dopaminaj modulatoroj eble provizos novan traktadon konforman al la aktuala modelo. La propono estas, ke ĉi tiuj komponaĵoj malpliigos la pliiĝojn de dopamino, kiuj reinstaras drogajn serĉojn sen neado de ĉiu dopamina transdono kaj produktos perversan perdon de intereso [142].
Konkludaj rimarkoj
La nuna modelo kombinas neodezvolvan perspektivon kun evidenteco de la ĉeesto vs. foresto de medicinaj rilatoj povas reguligi dopaminan reaktivon, direktante instigajn procezojn kaj starigante la scenejon por iom post iom pli ofta uzado de drogoj kaj SUD. Ĉi tiu integra perspektivo montras promeson por gvidi fruajn intervenajn preventajn strategiojn, kaj sugestas, ke fruktodona direkto por novaj farmacoterapiaj aliroj povus esti disvolvi komponaĵojn, kiuj nutras la kapablon daŭrigi intereson en ne-drogaj agadoj. Plifortigi pledon de ĉi tiuj celoj povas helpi tiujn kun SUD-oj foriĝi de medicinaj rimedoj kaj ĉeesti pli bone al necesaj por sana vivo.
brilaĵoj
- La toksomanioj estas kutime antaŭdiritaj de problemaj kondutoj en infanaĝo
- Suspektemo eble reflektas pliigajn dopaminajn respondojn al elstaraj eventoj
- La drogoj rapidas dopaminajn respondojn, direktante konduton prefere al drogoj
- Ne-drogaj eventoj fariĝas malpli elstaraj, kaj malpli kapablas aktivigi dopaminon
- Mallarĝaj interesoj disvolviĝas, starigante la scenejon por ofta konsumo de drogoj kaj toksomanioj
Dankoj
Ĉi tiu revizio ebligis per subvencioj de la Kanadaj Institutoj por Sanesploro (MOP-36429 kaj MOP-64426, ML) kaj la Naciaj Institutoj pri Sano (DA09397, PV).
Piednotoj
Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.
Referencoj
;
