Troa uzo de kokaino rezultas de malkreskita phasika dopamina signalo en la striatumo (2014)

Nat Neurosci. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2016 Jan 15.

Eldonita en fina redaktita formo kiel:

PMCID: PMC4714770

NIHMSID: NIHMS574802

La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Nat Neurosci

Vidu komenton "Perdo de fazika dopamina signalado: nova dependeco"En Nat Neurosci, volumo 17 sur paĝo 644.

Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.

abstrakta

La toksomanio al drogoj estas malordo neuropsikiatria markita de la kreskanta uzado de drogoj. La neuramina transdono de la dopamina en la ventromedial striato (VMS) mezuras akrajn plifortigajn efikojn de misuzitaj drogoj, sed kun longedaŭra uzo, oni supozas, ke la dorsolateral-striatum (DLS) supozas kontrolon de drogoserĉo. Ni mezuris liberigadon de striatala dopamino dum reĝimo de memadministrado de kokaino, kiu produktis eskaladon de preno de drogoj en ratoj. Surprize, ni trovis, ke fazika dopamino malpliiĝis en ambaŭ regionoj kiam la indico de kokaino estis pliigita; kun la malpliiĝo de dopamino en la VMS signife korelaciis kun la indico de eskalado. Administrado de la dopamina antaŭulo L-DOPA ĉe dozo kiu plenigis dopamina signalado en la VMS inversigis eskaladon, tiel montrante la kaŭzan rilaton inter malpliigita dopamina transdono kaj troa droguzo. Tiel, kune ĉi tiuj datumoj provizas mekanikan kaj terapian komprenon pri la troa konsumado de drogoj kiuj aperas post longdaŭra uzo.

ENKONDUKO

La misuzo de drogoj estas proksime ligita al la liberigo de dopamino en la striato,. Tamen, medicin-uzaj rilataj ŝanĝoj en dopamino-neurotransmisio varias laŭ daŭro kaj subregiono-. Malrapidaj pliiĝoj en la eksterĉela koncentriĝo de dopamino en la ventromediala striato stimulita de multaj drogoj inkluzive de kokaino, oni supozas reflekti la plifortigajn trajtojn de medikamentoj, ĉar bestoj reguligas sian indicon de mem-administrado de kokaino por konservi altan nivelon de ĉirkaŭa dopamina koncentriĝo. En la VMS, oni superregis supozajn rolojn de dopamina signalado en la kerno kaj ŝelaj regionoj de la kerno accumbens, sed kun emfazo pri la ŝelo por mediacio primara drogorribuo kaj la kerno por agi kiel substrato por kondiĉigita plifortigo.. Efektive, fazika dopamina liberigo en la kerno accumbens, daŭranta kelkajn sekundojn, estas kondiĉita de prezento de mediaj stimuloj kiuj plurfoje parigis kun la drogo.- kaj kapablas kontroli drogajn serĉadon kaj prenadon. La kodoprezento de tiaj kondiĉitaj stimuloj per dopamina liberigo troviĝas ankaŭ en sensimotoraj aspektoj de la striato (dorsolateral-striatum, DLS)., stria subregiono ligita al la disvolviĝo de kutima kaj deviga drogoserĉo-. Tiel, la progreso de drogo prenas pli ol distran uzon oni konsideras reflekti la engaĝiĝon de dopamina signalado en malsamaj striatalaj subregionoj,, kun emfazo de ŝanĝo de la limbic (VMS) al la sensorimotoro (DLS) striato dum la disvolviĝo de establita drog-serĉanta konduto,. Tamen, oni ne scias ĉu ĉifrado de drog-rilataj agoj aŭ stimuloj per fazaj dopaminaj ŝanĝoj, ĉar modera drogokonduto kreskas.

Paradigmoj de friponiloj, kiujn oni taksas plej bone modeli la transiron de modera droguzo al dependeco uzas longan aliron al la medikamento,kiel etendado de aliro de unu (mallonga aliro, ShA) al ses horoj (longa aliro, LgA) tage por semajna periodo. Tia reĝimo de mem-administrado de medikamentoj povas produkti eskaladon kaj deviga drogoserĉo, inter aliaj kardinalaj simptomoj, kiuj karakterizas dependecon de substanco en homoj. Ĉi tie, ni testis kiel LgA al kokaino influas la regionan dinamikon de fazika dopamina signalado en la striato antaŭe karakterizita dum stabila ShA-drogo. akiri pli bonan komprenon de la neŭrobiologiaj mekanismoj, kiuj subtenas la eskaladon de droguzo.

REZULTO

Masklaj Wistar-ratoj kun enhavaj intravenaj kateteroj estis trejnitaj por mem-administri kokainon dum ĉiutagaj ShA-sesioj kaj post akiro estis ŝanĝitaj al LgA-sesioj en ĉambroj ekipitaj per du naz-poke-havenoj. Nazo poke en la aktivan havenon provokis infuzaĵon de kokaino (0.5 mg / kg / infuzaĵo) kaj 20-s prezento de hel-tona stimulo sur fiksa intervalo (FI) 20-kalendaro de plifortigo. Respondoj en la dua (neaktiva) naz-pika haveno, aŭ en la aktiva haveno dum stimula prezento (eksceso de 20), estis sen planita konsekvenco. Por raportado, respondoj de la nazo-piko en la aktiva haveno ekster la tempodaŭra periodo (te tiuj, kiuj elkondukis kokainan infuzaĵon) estas nomataj "aktivaj nazoj" kaj tiuj en la neaktiva haveno ekster la tempokodo kiel "neaktivaj". nazo poke ". La nombro de aktivaj nazotranĉoj signife superis neaktivajn nazotrabojn (ĉefa efiko de nazefika haveno: F(1, 23) = 383.226, P <0.001; Figo. 1) dum ĉiu semajno (P <0.001). Post la ŝanĝo de ShA al LgA, kokaino-konsumado signife pliiĝis kun la tempo (ĉefa efiko de semajno: F(3, 69) = 25.504, P <0.001; Figo. 1), kiel konstante raportis multaj aliaj.

figuro 1 

Malrapideco de drogado dum semajnoj

Por taksi la longdaŭran dinamikon de dopamina transdono, longitudaj neŭrokemiaj registradoj estis faritaj samtempe en la kerno akcumbens de la VMS kaj en DLS ĉe kronike enplantitaj mikrosensiloj. uzante rapid-skanitan ciklan voltametrion (vidu.) Suplementa Fig. 1 por histologia konfirmo de elektroda lokigo). En la unua semajno de LgA, ni observis transiran kreskon de koncentriĝo de dopamina eksterĉela en VMS post aktivaj respondoj (P <0.001; Fig. 2). Ĉi tiu ŝablono malpliiĝis dum LgA, kie dopama liberigo en la tria semajno estis signife pli malgranda ol en la unua.P <0.001) kaj dua (P = 0.030) semajnoj (ĉefa efiko de semajno: F(2,72) = 10.230, P <0.001; Fig. 2b). Faza dopama liberigo en la DLS aperis en la dua semajno (P = 0.006; Fig. 2c) sed estis forestanta en la tria semajno de LgA (ĉefa efiko de semajno: F(2,51) = 3.474, P = 0.039; aktiva poke × semaj interago: F(2,51) = 4.021, P = 0.024; Fig. 2c, d). Ĉi tiuj datumoj montras, ke fazikaj dopaminaj signaloj en VMS kaj DLS aperas sinsekve en malsamaj stadioj de preno de drogoj similaj al kion ni raportis por ShA reĝimo.. Tamen, ĉi tiu signalo malpliiĝis en ambaŭ regionoj dum la paso de LgA, periodo super kiu oni scias ke la farmakokinetiko de intravenece administrita kokaino ne ŝanĝiĝas.,.

figuro 2 

Dopamina signalado en VMS kaj DLS dum semajnoj

Por testi la rilaton inter la perdo de dopamina signalado kaj grimpado de drogokonsumo, ni ekspluatis individuajn diferencojn en susceptibilidad por intensigi drogotakton dum la LgA reĝimo, apartigante bestojn en du grupojn depende de ĉu ili montris signifan grimpadon laŭ lineara regreso de drogkonsumo dum Lg-sesioj aŭ ne (Fig. 3a, b). Validigo de ĉi tiu apartigo de bestoj montris, ke ne-eskalitaj bestoj montris signifan kreskon en aktivaj nazoj dum tri semajnoj de LgA (ĉefa efiko de semajno: F(2,18) = 0.633, P = 0.542; Fig. 3b, maldekstre), dum eskalitaj ratoj pliigis sian konsumadon signife (ĉefa efiko de semajno: F(2,26) = 14.826, P <0.001; Fig. 3b, ĝuste; konsumado × semaj interago: F(2,44) = 4.674, P = 0.014) farante pli da aktiva nazotrabo ol ne-eskalitaj bestoj dum la tria LgA semajno (t(22) = 2.307, P = 0.031; Fig. 3b). Notinde, eskalitaj bestoj montris pliigitan motivadon akiri kokainon, kiel montrite en progresema rilatumo tasko (P = 0.028; Suplementa Fig. 2). En grimpitaj ratoj, estis signifa malpliiĝo en dopamina liberigo en la VMS (ĉefa efiko de semajno: F(2,51) = 15.507, P <0.001; Fig. 3c, ĝuste, kaj Suplementa Bildo. 3a). Tamen, VMS-dopamina liberigo estis stabila en ne-eskalataj ratoj (ĉefa efiko de semajno: F(2,18) = 0.057, P = 0.945; Fig. 3c, maldekstra kaj Suplementa Bildo. 4a) asignante signife pli da fazaj dopamino en la tria semajno kompare kun eskalitaj ratoj (ĉefa efiko de konsumado: F(1,69) = 6.444, P = 0. 013; Fig. 3d, maldekstre; konsumado × semaj interago: F(1,70) = 4.303, P = 0.042). Ĉi tiu diferenco inter dopamina liberigo inter grimpita kaj ne-eskalata ratoj estis evidenta dum la tuta ses horoj de mem-administrado (t(43) = 2.599, P = 0.013). Gravas, ke ĉi tiu diferenco ne rezultis de ĝenerala malpliiĝo de dopamina funkcio en eskalitaj bestoj, ĉar dopama liberigo post ne-kontingentoj, eksperimentaj induktitaj infuzaĵoj de kokaino ne diferencis inter ne-eskalitaj kaj eskalitaj bestoj.P = 0. 605; Suplementa Bildo. 5a).

figuro 3 

Individuaj diferencoj en kondutado de drogoj kaj signalado de striatala dopamino

Kontraste al la konservita fazika dopamino en la VMS de ne-eskalemaj ratoj, ni antaŭe raportis, ke estis malpliigo de liberigo de dopamino en bestoj, kiuj dum tri semajnoj havis limigitan aliron al kokaino (ShA) de nur unu horo por ĉiutaga kunsido.. Sekve, ni efektivigis plian analizon pri la datumoj akiritaj de ĉi tiuj ratoj de ShA por permesi detalan karakterizon de la rilato inter dopamina funkcio kaj drog-konsumado tra bestoj, kiuj spertis mem-administradon de kokaino ShA aŭ LgA. Kvankam ne estis signifa eskalado de la meza drogokonsumo trans bestoj dum ShA, ekzistis individuaj diferencoj kun subaro de bestoj (6 de 16) montrante signifan eskaladon de medikamentado per en tri semajnoj de ShA-kokain-mem-administrado. Interese, VMS fazikaj dopaminoj en la tria semajno de ShA-kokain-mem-administrado en la grupo de bestoj kiuj subtenis stabilan drogkonsumon (te ne montris signifan grimpadon) ne signife diferencis de tiu de ne-eskalitaj bestoj en la tria semajno de LgA (P = 0.741; Suplementa Figuro 5b). ShA-bestoj, kiuj pligrandigis sian konsumadon de drogoj, montris pli malaltajn tarifojn de konsumado de drogoj (32.7 ± 3.9 kontraŭ 43.9 ± 3.1-infuzaĵoj en la unua horo, P = 0.017) kaj malpli da mildigita dopamino (P = 0.049; Suplementa Figuro 5b) ol bestoj, kiuj kreskigis sian konsumadon sub kondiĉoj de LgA. Tamen, estis ne-signifa tendenco por malpliigita VMS-dopamino kompare kun siaj ne-eskalantaj ekvivalentoj (P = 0.094) kaj neniu signifa interago por liberigo de dopamino tra la tempo inter ShA kaj LgA kreskanta ratoj (neniu konsumado × reĝimo-interago: F(1,57) = 0.111 P = 0.740; Suplementa Figuro 5b). Surbaze de ĉi tiuj individuaj diferencoj, ni efektivigis regresian analizon tra ĉiuj ShA kaj LgA ratoj por testi rektan interrilaton inter dopaminaj niveloj kaj la grado de grimpado, kaj trovis signifan negativan korelacion (ShA kaj LgA ratoj kunigitaj; r = −0.628 , P = 0.005) kun plej granda grimpado en bestoj kiuj havis la plej malaltan dopaminan liberigon en semajno 3 (Fig. 3e, maldekstre). Sekve, la mildigo de dopamina signalado en la VMS estis antaŭdira de grimpita de drog-mem-administrado trans LgA kaj ShA-drogodirektejoj. Ĉi tiuj datumoj emfazas, ke la ĝermata aspekto rilatanta al ŝanĝoj en dopamina liberigo estas ĉu bestoj kreskas aŭ ne, anstataŭ la mem-administrada reĝimo al kiu ili estis eksponitaj en si mem. Same, ni trovas, ke tra ĉiuj ratoj eskalado estas signifa antaŭdiro de pliigita instigo por kokaino (P = 0.037, Suplementa Bildo. 6a), sed la reĝimo LgA / ShA ne estas, laŭ takso en progresa kvocienta horaro (P = 0.340, Suplementa Figuro 6b).

Kontraŭe al la VMS, liberigaĵo de respondo-kontingenta dopamino en DLS ne diferencis inter eskalitaj kaj ne-eskalitaj LGA-bestoj (ĉefa efiko de konsumado: F(1,48) = 0.472, P = 0. 496; Fig. 3d, ĝuste kaj Suplementaj figoj. 3b kaj 4b), nek estis signifa rilato inter la deklivo de eskalado kaj liberigo de dopamino tra bestoj spertitaj de ShA aŭ LGA mem-administrado de kokaino (r = −0.112, P = 0.649; Fig. 3e, dekstre). Tiel, dum dopamino en la VMS rilata al la pliiĝo de preno de drogoj, simila korelacio ne estis observita en la DLS, cerba regiono kiu estis vaste asociita kun etendita drogadministrado.,,,.

Donita ĉi tiu provoka korelacio inter neŭrokemio kaj konduto, ni supozis, ke la malpliiĝo de fazaj dopaminaj signaloj kaŭzis produkti pliiĝon de medikamentado, simila al la pliiĝo de prenado de drogoj produktitaj de dopamina-receptoraj antagonistoj.-, kaj tiel restariganta ĝi produktus inversigon en eskalado (Fig. 4). Tial ni traktis eskalitajn bestojn (P = 0.024; Fig. 4b) kun L-DOPA antaŭ sesio komencas pliigi fazan dopaminan liberigon. L-DOPA dependas de dozo (0, 10, 30 kaj 90 mg / kg, intravena) malpliiĝis kokainon (ĉefa efiko de L-DOPA: F(3,53) = 5.053, P = 0.004; Fig. 4b), kun 30 mg / kg revenanta konsumado al la antaŭ-grimpita nivelo. Gravas ke la 30 mg / kg dozo de L-DOPA sufiĉis por restarigi tute fazan dopaminan signaladon en la VMS. Suplementa Fig. 7 por registrado de lokoj) dum drogadoF(2,8) = 6.316, P = 0.023; Fig. 4c), efiko ankaŭ observata dum la plenaj ses horoj de mem-administrado (F(2,8) = 7.610, P = 0.0141). Tiel, la kvanto de fazika dopamina liberigo en la VMS antaŭdiris la kvanton de medikamenta konsumado dum kokaina mem-administrada sesio (r = −0.525, P = 0.046; Fig. 4d). Ĉi tiu konduta efiko de L-DOPA ne povas esti klarigita per ŝanĝoj en la farmakologia respondo al kokaino, ĉar la malrapidaj koncentriĝaj ŝanĝoj en VMS-dopamino post kontingenta drogfuzo ne ŝanĝiĝis per L-DOPA-kuracado kaj fakte ne diferencis inter antaŭ- grimpita, eskalado, kaj eskalataj traktatoj kun L-DOPA ŝtatoj (F(2,8) = 0.020, P = 0.980; Suplementa Fig. 8). Krome, la efiko de L-DOPA pri drogo-konsumado ankaŭ estis observita kiam L-DOPA estis loke enmetita en la VMS (vidu Suplementa Fig. 9 por fuzia loko) de eskalitaj ratoj antaŭ seanco (t(7) = 6.517, P <0.001; Fig. 4e). Prenite kune, ĉi tiu aro de studoj montras, ke sola dozo de L-DOPA administrita antaŭ aliro al drogo efikas por reestigi signalon de dopamino kaj normaligi kokainan uzon al la antaŭ-eskalita ŝtato.

figuro 4 

L-DOPA malpliigas la plimultigon de konsumado de drogoj per replenado de liberigaĵo de dopamino VMS

Ni sekve testis, ĉu la uzo de L-DOPA estus efika por redukti eskalan drogokonsumadon en pli longtempaj dozaj reĝimoj, pli taŭgaj al klinikaj aplikoj. Unue, ni faris eksperimentojn enkondukantajn ripetajn infuzaĵojn de L-DOPA dum sinsekvaj tagoj dum la indukto de eskalado. Bestoj estis trejnitaj por stabila mem-administrado de kokaino kaj tiam aŭ ŝanĝis al LgA aŭ ​​restis sur ShA dum kiu tempo ili estis injektitaj kun L-DOPA (30 mg / kg, intravena) aŭ salaĵo antaŭ ĉiu kunsido dum du semajnoj (Fig. 5). L-DOPA signife influis konsumadon de drogoj laŭ reĝimo specifa maniero (ĉefa efiko de kuracado: F(1,53) = 9.297, P = 0.004; ĉefa efiko de reĝimo: F(1,53) = 5.968, P = 0.018; Fig. 5) kun malpliiĝo de kokaino en animaloj de Agentejo de Agentejo.P = 0.004), sed ne ShA-bestoj (P = 0.170; Fig. 5), kaj sen efiko al neaktivaj nazotraboj (LgA, P = 0.202; ShA, P = 0.101; datumoj ne montritaj). Sekve, la L-DOPA-kuracado estis efika por malebligi eskaladon de drogokonsumo dum LgA. Tamen, post traktado ĉesas, ĉi tiu efiko ne daŭris (P = 0.789; Fig. 5). Due, ni ree administris L-DOPA dum sinsekvaj tagoj ĉe bestoj kun konstanta eskalata drogkonsumo. Bestoj estis trejnitaj por stabila mem-administrado de kokaino kaj poste aŭ ŝanĝis al LgA, aŭ restis sur ShA dum tri semajnoj. Ĉi tiuj bestoj tiam estis traktitaj kun L-DOPA aŭ sala akvo antaŭ mem-administradaj sesioj en la tria semajno (Fig. 5b). LgA-edukitaj bestoj montris signifan kreskon en kokaina uzo dum la unuaj du semajnoj kompare kun ShA-trejnitaj bestoj (ĉefa efiko de reĝimo: F(1,51) = 15.706, P <0.001; datumoj ne montritaj). L-DOPA-kuracado produktis reĝiman specifan efikon (ĉefa efiko de kuracado: F(1,51) = 5.303, P = 0.025; ĉefa efiko de reĝimo: F(1,51) = 11.884, P = 0.001; Fig. 5b), malkreskanta konsumado de kokaino en animaloj LGBP = 0.048), sed ne ShA-bestoj (P = 0.210; Fig. 5b) sen efektivigi neaktivan respondon (LgA, P = 0.641; ShA, P = 0.664). Gravas, ke la diferenca efiko de L-DOPA en aktivaj nazoj estas pli fortika kiam bestoj estis grupigitaj en eskalitaj kaj ne-eskalitaj, anstataŭ ShA kaj LgA (grimpitaj bestoj, P = 0.005; ne-eskalitaj bestoj, P = 0.421; Fig. 5c), indikante, ke L-DOPA reduktis intensan konsumon de kokaino prefere ol efiki sur la konsumado de drogoj en si mem, interago kiu disvolviĝis dum tagoj (intertraktado × kuracado (tago 1) interago: F(1,51) = 0.562, P = 0.457; sed konsumado × kuracado (tago 5) interago: F(1,51) = 4.091, P = 0.048). Gravas, ke ĉi tiuj diferencoj inter eskalitaj kaj ne-eskalitaj subpopulacioj same kiel la malkreĉigaj efikoj de akuta kaj kronie administrita L-DOPA estas observataj dum ĉiuj ses horoj de mem-administrado (Suplementa Fig. 10). Kune tiuj eltrovoj montras, ke fazika dopamaĵa liberigo malpliiĝas ĉe bestoj, kiuj kreskigas sian konsumon de kokaino kaj restarigas ĝin per ripeta administrado de la dopamina antaŭulo, L-DOPA, malhelpas kaj renversas ĉi tiun grimpadon, provokante ke malpliiĝo de dopaminado pelas eskaladon de mem-administrado de drogoj.

figuro 5 

L-DOPA malhelpas kaj renversas la pliiĝon de drogomanedo

DISCUSO

En la nuna studo, ni esploris fazan dopaminan liberigon en la VMS kaj DLS dum eskalado de konsumado de drogo, fenomeno, kiu modeligas ŝlosilan diagnozan kriterion por drogodependeco.,. Niaj eltrovoj montras, ke la eskalado estas asociita kun malpliiĝo de dopamina signalado en ambaŭ VMS kaj DLS, kun la malpliiĝo de dopamino en la VMS signife korelaciita kun la indico de eskalado. Ĉi tiu efiko ŝajnas esti selektema por fazikaj dopaminoj, ĉar oni ne observis kompareblajn ŝanĝojn en tonika dopamino en la nuna studo, en antaŭa laboro uzanta la saman reĝimon en ratoj. aŭ rilatajn memadministradajn paradigmojn en ne-homaj primatoj,. Ekzistas kelkaj raportoj pri reduktita fazika dopamino funkcio dum droga retiro (testita inter 18-horoj kaj sep tagojn de la lasta mem-administrada sesio) kiu estas asociita kun reduktita sentemo al kokaino.-. Dum ni observis similan redukton en la dopamina respondo al kokaino inter ratoj de ShA kaj LgA.Suplementa Bildo. 5a), ĉi tiu efiko ne ŝajnis esti taŭga al eskalado ĉar la neŭroquímico respondo al nedeventa kokaino ne diferencas inter ratoj kiuj pligrandiĝis kaj tiuj, kiuj ne estis (neniu konsumado × reĝimo interago: F(1,34) = 1.964 P = 0.170; Suplementa Bildo. 5a). Simile, pintaj ŝanĝoj en tonika dopamina koncentriĝo ĝis 90 sekundoj post kontingenta kokaino, supozeble pro la farmakologiaj agoj de kokaino, ne diferencis inter la antaŭ-eskalita kaj grimpita ŝtato ene de la samaj bestoj (Suplementa Fig. 8). Tiel, la sola aspekto de transdono de dopamino, kiun ni observis, kiu antaŭdiris grimpadon de drogo, estis la fazika respondo, kiu okazis tuj post aktiva nazo-piko, kiu estas kondiĉita respondo ĉefe al medikamentaj rilatoj.,,. Ĉi tiu neŭroquímico-respondo malpliiĝis ĉe bestoj, kiuj kreskigis sian konsumadon, kiu memorigas normalan lernan procezon, kie liberigo de dopamino en la VMS elvokita de rekompenca stimulo malpliiĝas dum oni antaŭdiras tiun stimulilon.,. Tamen, la mildigado de dopamina liberigo dum mem-administrado okazas multe poste en la lernada procezo ol estus atendata por eventuala lernado, longe post la akiro de establita drogado. Plie, ĉe bestoj, kiuj ne kreskigas sian konsumadon, mildigo de fazika dopamina liberigo ne okazas eĉ se ĉi tiuj bestoj elmontras asimptotan diskriminacian instrumentan konduton.

Ĉe vizaĝa valoro, niaj observoj pri malpliiĝo de dopamina liberigo kiel droguzaj progresoj ŝajnas esti kontraŭaj al pluraj nuntempaj teorioj pri toksomanio. Teorioj, kiuj fokusas pri procezoj de stimulado de drogoj, postulas kreskantan reagon de la sistemo de dopaminoj VMS post ripetata ekspozicio al medikamentoj de misuzo, kiuj mezuras sensibiligitan respondon al drogo kaj eligo, fenomeno specife fortika post LgA. Konceptaĵoj pri la rolo de malnormala lernado kaj formado de kutimoj en drogodependeco sugestas, ke emerĝa dopamina signalado en la DLS ĉiam pli regas super la serĉado de drogoj.,,. Plie, elstaraj komputaj modeloj de toksomanio specife implikas pliigitan signaladon de dopamino al drog-rilataj indikoj kiel motora forto al dependeco.,. Male, niaj rezultoj ŝajnas pli kongruaj kun la hipotezo de dopado de dopaminoj, proponita de Dackis kaj Oro., kaj rilataj kontraŭaj-procezaj teorioj kiuj emfazas forigon de drog-misuzo de procezoj rilataj al rekompenco. Tia subpremo estis hipotezita kaŭzi kompensan memreguladon de droguzo por konservi preferatan nivelon de drogviro. Specife, homoj kaj bestoj kompensas malaltigon de unuo-dozojn da kokaino kun pliiĝantaj respondoj,. Ĉi tiu procezo estas reguligita de transdono de dopamino en la VMS kaj sekve malpliigo de transdono de dopamino (ekzemple per dopamina antagonismo) provokas pliiĝon en la indico de drogokonsumo,. Sekve, la redukto de dopamina signalado, kiun ni observis dum LgA, povas stimuli kompensan superreguladon de drogo-konsumado por atingi la preferatan nivelon de toksado. Por subteni ĉi tiun hipotezon, la redukto de dopamino en la VMS estis plej eminenta ĉe bestoj kiuj elmontris pli grandan grimpadon de drogo.

Tiel, ni rezonis, ke restarigi transdono de dopamino malplilongigus eskaladon. Efektive, administrado de L-DOPA estis efika ĉe ambaŭ malhelpado kaj inversigo de la pliiĝo de konsumado de medikamento. Notinde, la efikoj de L-DOPA pri drogo-uzo ne daŭris post finiĝo de kuracado, sugestante, ke ĝi ne malhelpis la subestantan neŭraadaptadon. Sekve, niaj datumoj indikas, ke grimpado estas mediata de procezo, kiu manifestas per malpliiĝo de fazaj dopaminoj dum drogado. Ĉi tiuj rezultoj disponigas mekanikistajn informojn pri la uzo de L-DOPA en la klinika traktado de misuzo de psikosimulantoj, strategio kiu havis kelkajn promesplenajn, sed ĝenerale miksitajn rezultojn en malgranda nombro de lastatempaj klinikaj provoj.. Specife, ĉar L-DOPA reduktis eskalan uzadon de drogoj sen produkti abstinadon, ni sugestas, ke ĝi pli taŭgas por aliraj reduktaj aliroj kaj, precipe, permesante al droguloj reakiri gradon de kontrolo de sia droguzo enirante kondutajn terapiojn. Entute, niaj trovoj montras malpliiĝon de liberigo de fazikaj dopaminoj, kiu okazas dum longedaŭra drogaliro, kiu mezuras la ŝanĝon de distra al neregula uzado de drogoj.

metodoj

bestoj

Plenaĝaj masklaj ratoj de Wistar el pesilo Charles X (Hollister, CA, Usono) inter 300g kaj 400g estis loĝigitaj individue kaj konservitaj en 12-h-malpeza / 12-h malhela ciklo (lumoj ĉe 0700) kun regita temperaturo kaj humido kun manĝo kaj akvo havebla ad libitum. Ĉiuj bestaj uzoj estis aprobitaj de la Komisiono pri Edukado kaj Uzo de Instituciaj Bestoj de la Universitato de Washington, kaj kirurgiaj proceduroj estis faritaj sub aseptaj kondiĉoj. Por la _t voltammetry_ eksperimentoj 50-bestoj spertis kirurgion, de kiu 29 konservis katetersperton dum la eksperimentoj, havis almenaŭ unu funkcian kaj histologie kontrolitan elektrodon, kaj pasis kondutajn kriteriojn (vidu malsupre). Por la apoteka eksperimento, 28 de 32-ratoj kiuj suferis katetero-enplantadon, konservis intravenan kateteron kaj estis uzitaj en la studo. Bestoj estis kontraŭpezitaj al eksperimentaj grupoj surbaze de ilia mem-administrada kurzo dum ShA antaŭ-eksperimenta trejnado. Specimenaj grandecoj similas al tiuj raportitaj en antaŭaj publikaĵoj.

Stereotaka kirurgio

Ratoj estis anestezitaj kun isoflurano, metita en stereotoksan kadron, administritan kun la steroida kontraŭinflama karprofeno (5 mg / kg, subkutan), kaj metita sur izoterma plakaĵo por konservi la korpan temperaturon. La skalpoo estis trempita per alkoholo kaj betadino, banitaj per miksaĵo de lidocaino (0.5 mg / kg) kaj bupivakaino (0.5 mg / kg), kaj incizis por malkovri la kranion. Truoj estis boritaj en la kranio kaj duremao estis liberigita por celado de la DLS (1.2-mm antaŭa, 3.1-mm-flanka kaj 4.8-mm ventralo al Bregma) kaj la kerno akumulas la kernon de la VMS (1.3-mm antaŭa, 1.3-mm-flanka kaj 7.2-mm ventra al Bregma). Unu karbon-fibra mikroelektrodo farita interne estis poziciigita en la VMS kaj alia en la DLS, kaj Ag / AgCl referenca elektrodo estis enplantita en aparta parto de la antaŭsambro. En malsama aro de bestoj, gvidaj kanuloj (26-mezurilo; Plasto Unu, Roanoke, VA, Usono), kaŝitaj de "falsaj" kanuloj de egala longo, estis bilateralmente enplantitaj por celi la VMS. Elektrodoj kaj gvidaj kanuloj estis certigitaj per craneoplastika cemento ankrita ĉe la kranio per ŝraŭboj. Post kirurgio, ratoj estis administritaj kun longtempa, senteroida kontraŭinflamatorio carprofeno (5 mg / kg, subkutan) kaj metitaj sur izoterma kuseneto por konservi korpan temperaturon ĝis ambulatorio. Ĉiuj bestoj estis enplantitaj per intravenaj katetroj dum aparta kirurgio unu semajnon poste.

Enplantado de catéteres intravenosos

Ratoj estis anestezitaj per izoflurano, administritaj kun la nesteroidaj kontraŭinflamaj carprofeno (5 mg / kg, subkutane), kaj metitaj sur izoterman kuseneton por konservi korpotemperaturon. Kateteroj estis faritaj el silasta tubo kun ekstera diametro de 0.6 mm kaj alfiksitaj al "nabo" ĉe unu fino (distala al vejna enmeto; Plastaj Unu, VA, Usono) por ligo al infuza pumpilo. Kateteroj estis puŝitaj subhaŭte tra incizo sur la dorso inter la ŝultroj al la antaŭo de la korpo, kaj ankritaj en la dekstran jugolan vejnon helpitan per silicia kaŭĉuka artperlo proksime al la proksimala fino de la katetero. Optimuma poziciigado de la katetero estis kontrolita tirante sangon en ĝin kun negativa premo. La nabo tiam estis sekurigita per peco de teflona maŝo suturita al ĉirkaŭa histo kaj incizoj estis fermitaj, lasante la nabon protrudanta de la dorso de la rato. La katetero tiam estis flulavita kun heparina solvo (80 U / ml en saloza) kaj plenigita per viskoza solvo de polivinilpirolidono (PVP) kaj heparino (1000 U / ml). La katetera nabo estis kovrita per mallonga, krispigita peco de polietilena tubo kaj la PVP-solvo restis en la katetero por certigi permeson. Post kirurgio, ratoj rajtis resaniĝi dum almenaŭ kvin tagoj.

Kokaina memregado

Mem-administraj kunsidoj estis faritaj inter 0900 kaj 1700 h. Ratoj lernis mem-administri kokainon (Sigma, St. Louis, MO, Usono) en modula operacita ĉambro (Med Associates, VT, Usono) ekipita per du naz-poke-respondaj aparatoj (haveno kun integritaj signaloj) situantaj sur apudaj paneloj. de la sama muro, doma lumo kaj parolantoj por provizi purajn tonojn kaj blank-bruajn stimulojn. La operanta ĉambro estis enhavita en sono-mildigita ekstera ĉambro. Ratoj (3-4-aĝaj monatoj) estis trejnitaj por akiri kokainon laŭ operiga respondo sur kalendaro pri plifortigo de FI20. Nazo-puŝado en la aktiva haveno (flanka ekvilibra inter bestoj) rezultigis tujan intravenan infuzaĵon de kokaino (0.5 mg / kg dum ĉirkaŭ dek sekundoj) parigita kun 20-dua prezento de aŭdovida stimulo (lumigo de la lumo en la nazo poke haveno kaj tono; kondiĉita stimulo, CS). Dum CS-prezento, 20-dua forpermesado estis trudita dum kiu nazo ŝovas ne rezultigis plian drogfuzon aŭ iu ajn alia planita konsekvencoj. Droga havebleco dum la sesio estis indikita de blanka bruo kaj lumigo de la doma lumo. Por kontroli respondecon specifon, nazo-poking de la dua (neaktiva) haveno estis kontrolita, sed neniam estis plifortigita. Post antaŭ-trejnaj sesioj kun kriterio de kvin aŭ pli aktivaj respondoj por sesio dum du sinsekvaj kunsidoj por inkludo en la studo, ratoj ricevis ĉiutage aliron al kokaino dum unu horo tage (mallonga aliro; ShA) dum unu semajno kaj poste ses horoj tage (longa aliro; LGA) dum tri semajnoj (kvin tagojn semajne). La nombro de sesioj por atingi kriterion variis inter bestoj de du ĝis kvin kunsidoj. Kondutaj rezultoj de antaŭe raportita kontrola grupo kutimis kiel baza linio kompari kondutajn datumojn de ratoj spertantaj LGA-kokainan mem-administradon al ratoj trejnitaj sub ShA reĝimo de egala nombro da tagoj.

Post la tri ShA aŭ LgA semajnoj de FI20 mem-administrado, subaro de ratoj spertis progresivan-proporciajn testojn. Ĉi tiuj kunsidoj estis identaj al FI20-sesioj krom ke bestoj estis postulataj por fari kreskantan nombron da operantaj respondoj por sinsekvaj infuzoj de kokaino dum ĉi tiu sesio. La operanta postulo pri ĉiu provo (T) estis la rondeta-malsupera entjero de 1.4(T - 1) levil premas, ekde 1-levila gazetaro (tio estas, 1, 1, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 40, 56, 79, 111, 155, 217, 304, 426) . Ĉi tiu laborpostulo fariĝas tiom alta ke eventuale bestoj ĉesas respondi kaj atingi "paŭzon". La paŭzo estis difinita funkcie kiel la tuta nombro de infuzaĵoj donitaj antaŭ tridekminuta periodo dum kiu oni ne ricevis infuzaĵojn.

Administrado L-DOPA / Benserazide

L-DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanino) estis kombinita kun la periferie aganta DOPA-decarboxilase-inhibitoro Benserazide por malpliigi ekstercentran kolapson de L-DOPA (ambaŭ de Sigma, Sankta Luiso, MO, Usono). Ambaŭ medikamentoj estis solvitaj en salaĵo kaj enmetitaj intravenece al volumo de 1 ml / kg korpa pezo. L-DOPA estis administrita 30-minutojn antaŭ seanco komenciĝas ĉe 0, 10, 30 aŭ 90 mg / kg, dum Benserazide estis donita konstante ĉe 2 mg / kg sendepende de la dozo L-DOPA administrita. En unua aro da studoj (doza respondo), ratoj estis traktitaj kun L-DOPA dum unu tago (Figo. 4). Neniu el la L-DOPA-dozoj uzis ĝeneralan rendimenton aŭ kaŭzis diskesinon. Por eviti eventuale konfuzajn efikojn de ripetita L-DOPA-administrado, ratoj estis trejnitaj sen L-DOPA-kuracado post "L-DOPA-sesioj". En dua aro de studoj, bestoj estis traktitaj kun ĉi tiuj L-DOPA antaŭ ĉiu mem-administrada sesio dum periodo de ĝis du semajnoj (Figo. 5). En tria aro de studoj, ratoj kiuj elmontris intensan mem-administradon de kokaino dum LgA, la efikoj de duflanka infuzaĵo de L-DOPA (25-50 µg solvita en 0.5 µl ACSF en ĉiun hemisferon; 0.25 µl / min; Sigma, St. Louis, MO, Usono kaj ACSF en VMS sur drog-prenanta konduton estis ekzamenita. En la tagoj de infuzaĵo, la falsa kanulo estis anstataŭigita per kanula infuzaĵo de kalibro 33 kiu protrudis 1.0-mm preter la kanula gvidilo. Infuzoj ricevis dek minutojn antaŭ komenco de sesio. Post la infuzaĵo, la kanuloj restis en la loko dum du minutoj antaŭ forigo por permesi disvastigon de la drogo.

Voltametriaj mezuroj kaj analizo

Por dopamina detekto per rapid-skana cikla voltametría dum eksperimentaj sesioj (registradoj faritaj dum du sesioj ĉiusemajne), kronike enplantitaj karbon-fibroj-mikrosensiloj estis konektitaj al kap-muntita tensametrical amplifilo, interagata kun PC-movita datuma akiro kaj analizo sistemo (National Instruments, TX, Usono) tra elektra turnilo (Med Associates, VT, Usono) kiu estis muntita super la testĉambro. Voltametriaj skanadoj estis ripetataj ĉiun 100 ms por atingi specimenan indicon de 10 Hz. Dum ĉiu voltamétrica skanado, la potencialo ĉe la karbon-fibra elektrodo estis lineare laŭpaŝita de −0.4 V kontraŭ Ag / AgCl al + 1.3 V (anodeca svingo) kaj reen (katodika svingo) ĉe 400 V / s (8.5-ms totala skanado tempo ) kaj tenis ĉe −0.4 V inter skanadoj. Kiam dopamino ĉeestas sur la surfaco de la elektrodo, ĝi estas oxidita dum la anódica svingo por formi dopaminon-o-kinonon (pinta reago detektita ĉe proksimume + 0.7 V) kiu estas reduktita reen al dopamino en la katodika svingo. proksimume −0.3 V). La rezultinta fluo de elektronoj estas mezurita kiel kuranta kaj rekte proporcia al la nombro de molekuloj, kiuj suferas elektrolizon. Voltametriaj datumoj estis filtritaj en 0.025 - 2,000 Hz. La kuranta fono-subtrahita, solvita de tempo akirita de ĉiu esplorado havigis kemian signumon karakterizaĵon de la analito, permesante rezolucion de dopamino de aliaj substancoj. La dopamina estis izolita de la signalo voltamétrica per analizo quimiométrico uzante aro de entrenamiento normo bazita sur elektre stimulita dopamina liberigo detektita de kronike enplantitaj elektrodoj. La koncentriĝo de dopamina estis taksita surbaze de la meza post-enmetada sentiveco de elektrodoj. Antaŭ analizo de meza koncentriĝo, ĉiuj datumoj estis glatigitaj per 5-punkto ene de testo kuranta averaĝa. La koncentriĝo de dopamino estis averaĝe pli ol sep sekundoj (proksimuma daŭro de la observita faza signalo) sekvante la operan respondon (post-respondo) aŭ ne-kontingenta prezento de la CS kaj estis komparita al la meza koncentriĝo dum la du sekundoj antaŭ la operanto. respondo (baza linio). La CS estis prezentita neokaze dum ĉiuj registradaj sesioj faritaj en la dua kaj tria semajnoj (dufoje per kunsido por 20 sekundoj ĉiu), sed ne dum la unua semajno por eviti interferon kun la asocieca kondiĉado inter medikamentoj kaj la indiko dum periodo. kie ĉi tiu asocio supozeble ankoraŭ evoluis.

Statistika analizo

Individuaj elektrokemiaj signaloj estis mezumitaj tra memadministrada sesio, kaj tiam tra bestoj kaj semajnoj, por pliigi statistikan potencon. Signaloj estis komparitaj per multivariaj ANOVA-oj kun respondo, cerba regiono, konsumado de kokaino kaj semajno kiel faktoroj. Por komparo kun elektrokemiaj datumoj, kondutaj datumoj ankaŭ estis reduktitaj en semajnojn. Por eksperimentoj pri L-DOPA, kondutaj datumoj (averaĝe trans tagojn se administritaj dum sinsekvaj tagoj) de respektiva farmacia kuracado (neniu kuracado, L-DOPA-dozo, aŭ veturilo) estis analizitaj per multvariebla ANOVA-oj kun kuracado, trejnado de kokaino, kaj semajno kiel faktoroj. En kazo de gravaj ĉefaj efikoj aŭ interagoj, post-hoc analizoj estis faritaj kaj P valoroj estis adaptitaj laŭ la korekta metodo Holm-Bonferroni por multoblaj testoj. Intrigoj estis faritaj uzante Prism (GraphPad Programaro, La Jolla, CA, Usono). Statistikaj analizoj estis efektivigitaj per SPSS, versio 17.0 (Ĉikago, IL, Usono) kaj Prismo. Datumoj taŭgas por parametra statistika analizo. Datumoj kolektitaj kaj analizoj ne estis faritaj blindaj al la kondiĉoj de la eksperimentoj.

Histologia konfirmo de registradaj ejoj

Fininte la eksperimentadon, bestoj estis anestezitaj per intraperitonea injekto de ketamino (100 mg / kg) kaj ksilazino (20 mg / kg). En bestoj kun enmetaj elektrodoj, registraj lokoj estis markitaj per elektrolitika lezo (300 V) antaŭ transpaĝa perfuzo kun salajro sekvata de 4% -paraformaldehído. Cerboj estis forigitaj kaj post-fiksitaj en paraformaldehído dum dudek kvar horoj kaj poste rapide frostigitaj en izopentana bano, tranĉaĵo sur krioŝtato (50-µm koronaj sekcioj, −20 ° C), kaj makulita per cresyl-viola por helpi vidigi anatomiaj strukturoj kaj la elektrod-induktitaj lezoj aŭ infuzaĵoj.

Dankojn

Ni dankas al Scott Ng-Evans, Christina Akers Sanford, Ĉad Zietz, Nicole Murray, kaj Daniel Hadidi teknikan subtenon, kaj Monica Arnold kaj Jeremy Clark por utilaj sugestoj. Ĉi tiu laboro estis subtenita de la Germana Esplorada Fondaĵo (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG) Grant WI 3643 / 1-1 (IW), premioj de la Alkoholo kaj Droga Instituto (PEMP) kaj la Provosto de la Universitato de Vaŝingtono (PEMP), kaj Naciaj Institutoj. de Sano donas T32-DA027858 (LMB), F32-DA033004 (PAG), P01-DA015916 (PEMP), R21-DA021793 (PEMP) kaj R01-DA027858 (PEMP).

Piednotoj

Aportaj kontribuoj

IW kaj PEMP dizajnis esploradon, IW, LMB kaj PAG esploris, kaj IW analizis datumojn; IW kaj PEMP verkis la artikolon.

 

Informoj pri aŭtoro

La aŭtoroj deklaras neniun konflikton de intereso.

 

Referencoj

1. Everitt BJ, Robbins TW. Neŭraj sistemoj de plifortigo por drogomanio: de agoj ĝis kutimoj al devigo. Natursciencocienco. 2005: 8: 1481-1489. [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Rekompenca sistemo kaj toksomanio: kion faras kaj ne faras dopamino. Nuna opinio pri farmakologio. 2007; 7: 69-76. [PubMed]
3. Di Chiara G. Nucleus accumbens ŝelo kaj kerna dopamino: diferenca rolo en konduto kaj dependeco. Esplorado pri kondutaj cerboj. 2002: 137: 75-114. [PubMed]
4. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Disigado en kondiĉita liberigo de dopamino en la kerno akumulas kernon kaj ŝelon kiel respondo al kokainaj signaloj kaj dum kokana-serĉanta konduto en ratoj. J Neurosci. 2000: 20: 7489-7495. [PubMed]
5. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Releaseeto ​​de dopamino en la dorsa striato dum kokana-serĉanta konduto sub la kontrolo de kuracilo asociita. La urnalo de Neŭroscienco: la oficiala ĵurnalo de la Societo por Neŭroscienco. 2002: 22: 6247-6253. [PubMed]
6. Di Chiara G, Imperato A. Drogoj mistraktitaj de homoj pliigas sinaptikan dopaminan koncentriĝon en la mesolimba sistemo de libere movaj ratoj. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj de Usono. 1988: 85: 5274-5278. [PMC libera artikolo] [PubMed]
7. Saĝa RA, Bozarth MA. Psikomotora stimulanta teorio de dependeco. Psikologia revizio. 1987: 94: 469-492. [PubMed]
8. Saĝa RA, kaj aliaj. Fluktuoj en kerno akumulas dopaminan koncentriĝon dum intravena kokainfabrikado en ratoj. Psikofarmacologio. 1995: 120: 10-20. [PubMed]
9. Phillips PEM, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Subseconda ellaso de dopamino antaŭenigas serĉadon de kokaino. Naturo. 2003: 422: 614-618. [PubMed]
10. Stuber GD, Roitman MF, Phillips PEM, Carelli RM, Wightman RM. Rapida dopamina signalado en la kerno accumbens dum kontingenta kaj neokaza kokaina administrado. Neuropsikofarmacologio. 2005: 30: 853-863. [PubMed]
11. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Formorto de mem-administrado de kokaino montras funkcie kaj temporalmente distingajn dopaminerajn signalojn en la kerno accumbens. Neŭrono. 2005: 46: 661-669. [PubMed]
12. Owesson-White CA, et al. Neŭra kodigado de kokana-serĉanta konduto koincidas kun liberigo de fazika dopamino en la akcumbens-kerno kaj ŝelo. Eur J Neurosci. 2009: 30: 1117-1127. [PMC libera artikolo] [PubMed]
13. Willuhn I, Burgeno LM, Everitt BJ, Phillips PEM. Hierarka varbado de fazikaj dopaminaj signaladoj en la striato dum la progreso de kokaino. Agadoj de la Nacia Akademio de Sciencoj de Usono. 2012: 109: 20703-20708. [PMC libera artikolo] [PubMed]
14. Blanka NM. Adictivas drogoj kiel reforzadores: multnombraj parciales agoj en sistemoj de memoro. Toksomanio. 1996: 91: 921-949. diskuto 951-965. [PubMed]
15. Robbins TW, Everitt BJ. Toksomanio: malbonaj kutimoj. Naturo. 1999: 398: 567-570. [PubMed]
16. Berke JD, Hyman SE. Toksomanio, Dopamino, Kaj la molekulaj mekanismoj de memoro. Neŭrono. 2000; 25: 515-532. [PubMed]
17. Kalivas PW, Volkow ND. La neŭra bazo de toksomanio: patologio de motivado kaj elekto. La Usona revuo pri psikiatrio. 2005: 162: 1403-1413. [PubMed]
18. Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ. La efikoj de kokaino: ŝanĝiĝanta celo dum la toksomanio. Progreso en neŭro-psikofarmacologio kaj biologia psikiatrio. 2007; 31: 1593-1600. [PMC libera artikolo] [PubMed]
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Evidenteco pri toksomanio-simila konduto en la rato. Scienco. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
20. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. La fandado de drogoj fariĝas deviga post daŭrigita kokaina memregado. Scienco. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
21. Ahmed SH, Koob GF. Transiro de modera ĝis troa drogo ingesta: ŝanĝo en hedonica aro punkto. Scienco. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
22. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. La konsumado de drogoj sufiĉas, sed kondiĉado ne estas necesa por la apero de compulsiva serĉa kokaino post etendita memadministrado. Neuropsikofarmacologio. 2012: 37: 1612-1619. [PMC libera artikolo] [PubMed]
23. DSM-IV-TR. Manlibro diagnóstico kaj estadístico de mensaj malordoj. Vol. IV. Amerika Psikiatria Asocio; 2000.
24. Zernig G, et al. Klarigante la pliiĝon de droguzo en substanca dependeco: modeloj kaj taŭgaj bestaj laboratoriaj testoj. Farmakologio. 2007: 80: 65-119. [PubMed]
25. Clark JJ, et al. Kronikaj mikrosensiloj por longituda, subsekunda dopamina detekto en kondutantaj bestoj. Naturaj metodoj. 2010: 7: 126-129. [PMC libera artikolo] [PubMed]
26. Puto HT, Menacherry S, Justeco JB., Jr Diferencoj en la farmakokinetiko de kokaino en naivaj kaj kokain-spertitaj ratoj. Ofurnalo pri Neŭroquímica. 1991: 56: 1299-1306. [PubMed]
27. Ahmed SH, Lin D, Koob GF, Parsons LH. Malrapidigo de mem-administrado de kokaino ne dependas de niveloj ŝanĝitaj de dopamina de la kerno accumbens, induktita de kokaino. Ofurnalo pri Neŭroquímica. 2003: 86: 102-113. [PubMed]
28. De Wit H, Saĝa RA. Blokado de kokain-plifortigo en ratoj kun la dopamina receptormembrano pimozido, sed ne kun la noradrenerĝaj blokiloj fentolamino aŭ fenoksibenzamino. Kanada revuo pri psikologio. 1977: 31: 195-203. [PubMed]
29. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Heroino kaj kokaina memadministrado en ratoj: mediacio per apartaj nervaj sistemoj. Psikofarmacologio. 1982: 78: 204-209. [PubMed]
30. Robledo P, Maldonado-Lopez R, Koob GF. Rolo de dopaminaj riceviloj en la kerno akumulas la rekompencajn ecojn de kokaino. Analoj de la Novjorka Akademio de Sciencoj. 1992: 654: 509-512. [PubMed]
31. Wightman RM, et al. Reala tempo-karakterizado de dopaminokovrilo kaj asimilado en la ratstrio. Neŭroscienco. 1988: 25: 513-523. [PubMed]
32. Bradberry CW. Dinamika dopamina akra kaj kronika en modelo de nehomaj primatoj de uzo recreacional de kokaino. J Neurosci. 2000: 20: 7109-7115. [PubMed]
33. Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Efikoj de mem-administrado de kokaina historio sub limigitaj kaj etenditaj alirkondiĉoj pri in vivo striatal-dopamino-neurokemiaj kaj akustikaj ŝokoj en rhesusaj simioj. Psikofarmacologio. 2009: 205: 237-247. [PMC libera artikolo] [PubMed]
34. Mateo Y, Mankas CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. Reduktita funkcio de fina terminalo de dopaminoj kaj sensemo kontraŭ kokaino post kokaina memadministrado kaj senhaveco. Neuropsikofarmacologio. 2005: 30: 1455-1463. [PubMed]
35. Férides MJ, et al. La memadministrado de kokaino produktas farmakodinamikan toleremon: diferencaj efikoj al la potenco de dopaminaj transportilaj blokiloj, liberigantoj kaj metilfenidato. Neuropsikofarmacologio. 2012: 37: 1708-1716. [PMC libera artikolo] [PubMed]
36. Calipari ES, et al. La memadministrado de metilfenidato kaj kokaino produktas malsamajn dopaminajn fina staciojn. Biologio de toksomanio. 2012 [PMC libera artikolo] [PubMed]
37. Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DC, Jones SR. Tempa Skemo de Kakaĵa Konsumado Determinas Toleremon kontraŭ Sentimigadon de Kokainaj Efikoj ĉe la Dopamina Transporto. Neuropsikofarmacologio. 2013; 38 [PMC libera artikolo] [PubMed]
38. Schultz W, Dayan P, Montague PR. Neŭra substrato de antaŭdiro kaj rekompenco. Scienco. 1997: 275: 1593-1599. [PubMed]
39. Clark JJ, Collins AL, Sanford CA, Phillips PEM. La dopamina kodigo de la pavlovaj stimulaj stimuloj malpliiĝas pro plilongigita trejnado. J Neurosci. 2013: 33: 3526-3532. [PMC libera artikolo] [PubMed]
40. Robinson TE, Berridge KC. La neŭra bazo de drogo-avido: stimula-sentema teorio de dependeco. Esplorado de cerbo. Recenzoj pri cerbaj esploroj. 1993: 18: 247-291. [PubMed]
41. Ferrario CR, et al. Neŭrala kaj konduta plasticeco asociita kun la transiro de kontrolita al grimpita kokaina uzo. Biologia psikiatrio. 2005: 58: 751-759. [PubMed]
42. Ruĝeca AD. Dependeco kiel komputa procezo misfunkciata. Scienco. 2004: 306: 1944-1947. [PubMed]
43. Keramati M, Gutkin B. Dezekvilibrigita hierarkio de decido en toksomaniuloj elirantaj el drog-kaperita dopamina spiralanta cirkvito. PloS unu. 2013: 8: e61489. [PMC libera artikolo] [PubMed]
44. Dackis CA, Oro MS. Novaj konceptoj pri toksomanio al kokaino: la hipotezo pri elĉerpiĝo de dopamino. Neŭroscienco kaj bio-kondutaj recenzoj. 1985: 9: 469-477. [PubMed]
45. Lynch WJ, kaj aliaj. Paradigmo por enketi la reguladon de mem-administrado de kokaino ĉe homaj kokainaj uzantoj: hazarda testo. Psikofarmacologio. 2006: 185: 306-314. [PubMed]
46. Pickens R, Thompson T. Kutimoj plifortigitaj de kokaino en ratoj: efikoj de grandeco de plifortigo kaj grandeco de fiksa rilatumo. La urnalo pri Farmakologio kaj eksperimentaj terapioj. 1968: 161: 122-129. [PubMed]
47. Mariani JJ, Levin FR. Psikostimulanta traktado de kokain dependeco. La Psikiatriaj klinikoj de Nordameriko. 2012: 35: 425-439. [PMC libera artikolo] [PubMed]