Perdo de fizika dopamina signalo: nova toksomaniero (2014)

abstrakta

Kiun rolon dopamina ludas en toksomanio? Ĉi tiu demando estis en la avangardo de esplorado pri toksomanio dum la lastaj kvar jardekoj. Dum ĉi tiu tempo periodo, multnombraj studoj implikis mezolimbajn kaj nigrostriatajn dopaminajn transdonojn en la rekompencaj efikoj de psikostimulaj drogoj kaj kondiĉitaj drogaj efikoj. Paralele, pluraj elstaraj dopaminergic-centritaj toksomanioj, kiuj argumentas, ke dopamina transdono en ventrala kaj / aŭ dorsa striatumo estas kritika por psikostimulanta toksomanio. ^1-5, aperis. Ĉi tiuj teorioj estis ĉefe derivitaj de studoj uzantaj lezon, receptor-farmakologion kaj mikrodijalizajn teknikojn, kiuj ne havas la tempan rezolucion por taksi la rolon de rapida fazo dopamina transdono, kio estas kritika por rekompenci lernadon. ⁵, en bestaj modeloj de psikostimulanta toksomanio. La disvolviĝo de rapida skanado en vivo voltammetrio por mezuri sub-duan fazan dopamin-liberigon kaj la sekvan disvolviĝon de kronikaj enplantaĵaj mikrosensoroj ⁶ determini fluktuojn en neurotransmisilo liberigi kondutajn ronĝulojn kun la tempo permesis Willuhn et al. ⁷ por trakti ĉi tiun demandon.

En antaŭa studo ⁸, la esplora grupo uzis la kronikan enplantitan mikrosensor metodaron por testi specifan antaŭdiron de la dopamina-bazita aberala kutimo lernanta toksomanion. ⁵, kiu argumentas, ke dopamina kontrolo de kokain-mem-administrado ŝanĝiĝas de ventrala al dorsal-striatumo kun la tempo. Ili trovis, ke en la ventra striato de ratoj trejnitaj por mem-administri kokainon dum 1-horo ĉiutage (limigita alira kondiĉo) la fazo-dopamina signalo tuj post la levilpremilo por kokaina injekto estis pli alta sur la semajno 1 ol dum semajnoj 2 kaj 3 . Kontraste, fazo de dopamina signalo ne estis observita en la dorsal-striatumo semajne 1, sed aperis dum semajnoj 2-3. Ĉi tiuj datumoj subtenas la dopamin-bazitan aberrantan kutimon lerni toksomanion.

En la nuna studo, Willuhn et al. ⁷ plue testis ĉi tiun influan teorion per uzado de toksomania mem-administra procedo, en kiu ratoj donitaj plilongigitan kokainan aliron (6-horoj aŭ pli ĉiutage) pliigas aŭ pliigas sian konsumon de kokaino kun la tempo. Ĉi tiu proceduro estas pensita por modeli la transiron de intermita, limigita konsumo de drogoj al troa konsumado de drogoj en homoj ⁹. Rekta antaŭdiro estus, ke, en la plilongigita alira procedo de eskalado, la fazo dopamina signalo translokigos "pli frue" de ventralo al dorsal striatumo. Tamen la rezultoj de ilia studo iris kontraŭe al ĉi tiu antaŭdiro.

La aŭtoroj enplantis voltametrajn elektrodojn en la ventralan striatum (nuklean regionon de nucleus accumbens) kaj dorsan striatum (dorsolateran regionon) de ratoj. Ili tiam trejnis ilin dum 1-semajno al nazo-poke (kontraŭa respondo) por intravena kokaino dum mallong-aliraj 1-horaj ĉiutagaj kunsidoj; kokainaj infuzaĵoj estis kombinitaj kun 20-dua tono-luma signo. Dum la sekvaj 3-semajnoj, la ratoj estis plilongigitaj, 6-hora ĉiutaga aliro al kokaino. Dum ĉi tiuj 3-semajnoj la aŭtoroj mezuris fazan dopaminan signaladon tuj post ĉiu naso-poke-respondo. La fazo-dopamina signalo estas pripensita reflekti la kondiĉitan dopaminan respondon al la drog-rilataj indikoj ⁶.

En la semajno 1, la aŭtoroj observis fazan dopaminan signalon en ventrala striatum tuj post la plifortigita nazo-poke; ĉi tiu signalo iom post iom malpliiĝis dum semajnoj 2 kaj 3. La datumoj konfirmas kaj etendas siajn antaŭajn trovojn por ratoj donitaj mallongan aliron al kokaino ⁸. Tamen, male al iliaj antaŭaj trovoj pri fazo de dopamina signalado en dorsal-striatum dum mallonga aliro al kokaino, dum plilongigita aliro la faza dopamina signalo malforte aperis dum la dua semajno kaj tute malaperis dum la tria semajno (figuro 1). Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke perdo de fazo dopamina signalado en ventrala sed ne dorsa striatumo antaŭdiras eskaladon de kokain-memadministrado.

  

figuro 1

Komparo de in vivo-observaĵoj pri fazaj dopaminaj ŝanĝoj de Willuhn et al.7 kun la antaŭdiroj de tri elstaraj toksomanioj por fazaj dopaminaj neŭtransmisoj dum eskalado de kokain-memadministrado.

La aŭtoroj plue subtenis ĉi tiun konkludon kun post-hoc analizoj de datumoj de ambaŭ aktualaj plilongigitaj aliroj ⁷ kaj la antaŭa studo pri mallonga aliro ⁸, montrante, ke la perdo de fazo dopamina signalado en ventrala sed ne dorsa striato estas asociita kun eskaladado de kokain-memadministrado, sendepende de la ĉiutagaj aliraj kondiĉoj. Alivorte, ne estis perdo de la fazo dopamina signalo kun la tempo en ratoj de ambaŭ aliraj kondiĉoj, kiuj konservis stabilan kokainan administradon dum la 3-semajna periodo. Plia subteno al la konkludo de la aŭtoroj estas la provoka observo, ke sistemaj aŭ ventraj striataj injektoj de L-DOPA, pioniro de dopamino, malpliigas eskaladan kokainan administradon ĝis 'antaŭ-grimpitaj' niveloj, kaj rimarkinde, L-DOPA ankaŭ restarigis la fazo dopamina signalo en ventrala striatumo. Kunigitaj, la rezultoj sugestas, ke eskalata kokain-memadministrado ŝuldiĝas al kompromitita ventrala striatala dopamina funkcio, kio reflektas en la perdo de fazo de dopamina signalado en ĉi tiu cerba regiono. La neatenditaj rezultoj de Willuhn et al. ⁷ povas havi implicojn por ambaŭ toksomanioj kaj por kokaina toksomania traktado.

Koncerne al la teorioj pri toksomanio, ni konsideru la gradon en kiu la aktualaj datumoj kongruas kun tri influaj klasoj de teorioj pri toksomanio: stimula sento ³, aberiga kutima lernado ⁵ kaj kontraŭproceso ¹⁰ (figuro 1). La instiga sentemiga teorio antaŭdiras, ke eskaladado de kokain-memadministrado asociiĝus kun pli altaj ventraj striatalaj dopaminergiaj respondoj al drog-asociitaj indikoj, antaŭdiro kiu estas rekte kontraŭa al Willuhn et al. datumoj. Kiel menciite supre, la dopamina-bazita aberala kutimo lernanta toksomanion ⁵ antaŭdiras, ke eskaladado de kokain-memadministrado asociiĝos kun pli alta dorsal-striatuma dopaminergia respondo al drogaj asocioj, ĉi tiu antaŭdiro ankaŭ ne konfirmis. Kontraŭe, kontraŭprocesaj teorioj antaŭdiras, ke plilongigita aliro al kokaino kaj pliigo de konsumado de drogoj estus asociita malpligrandigita faza dopamina signalado pro drog-induktita hipodopaminergia stato, kondukante al disfora historia retiro, kiu pelas kokainon serĉantan restarigi dopaminan signalon al normalo, drog-naivaj niveloj ^{10, 11}. Tamen estas tro frue forĵeti iun ajn el ĉi tiuj teorioj surbaze de la rezultoj de Willuhn et al.: ilia studo nur taksis unu faceton de presinaptika dopamina transdono, kaj ĉiuj taksadoj estis limigitaj al ĉiutagaj memadministraj kunsidoj.

La rezultoj de la nuna studo levas demandojn por estonta esplorado. Unu demando estas ĉu la fazo de dopamina signalado en ventrala kaj / aŭ dorsa striatumo reaperus dum periodoj de sindeteno kiam la respondo al kokainaj semoj kreskas laŭgrade kun la tempo. Alia demando estas ĉu la perdo de ventrala striatum-fazo dopamina signalo antaŭdirus eskaladon de opia (ekzemple, heroina) memadministrado. Kiel evidenteco sugestas, ke ventrala striatuma dopamino ne ludas kritikan rolon en heroin-memadministrado ¹², ni antaŭdiras, ke tio eble ne okazos.

Fine, la provokaj rezultoj de kronika administrado de L-DOPA pruvis de Willuhn et al. ⁷ povas havi implicojn por la disvolviĝo de medikamentoj por kokainino. Ankoraŭ ne ekzistas FDA-aprobitaj kuraciloj por kokaino. Tamen, pluraj klinikaj studoj sugestis, ke agonist-bazita anstataŭiga traktado (ekz., Preskribita parola amfetamino) malpliigas neleĝan uzon de kokaino ¹³. La datumoj de Willuhn et al. ⁷ provizi aldonajn preklinikajn evidentecojn por la utileco de ĉi tiu agonist-bazita kuracado.

figuro 1 Komparo de in vivo-observoj pri fazaj dopaminaj ŝanĝoj de Willuhn et al. ⁷ kun la prognozoj de tri elstaraj toksomaniulaj teorioj por fazo dopamina neŭtransmisio dum eskalado de kokain-memadministrado. Antaŭdiroj pri stimulo-sentivigo (blua ombrado), aberrant-lernantaj teorioj (oranĝa ombrado) kaj kontraŭ-procezaj teorioj (ruĝa ombrado), same kiel la observitaj fazaj dopaminaj ŝanĝoj de Willuhn et al. (turkeca ombro, aŭdacaj spuroj) por la ventromedia striato (VMS, blua cerba areo kaj spuroj) kaj dorsolateral striato (DLS, ruĝa cerba areo kaj spuroj). Fazika dopamina signalo estas vicigita (tempo 0) sur la plifortigitaj respondoj de naso-pokeo de ratoj, kiuj rezultigas liveradon de kokaino-infuzaĵo parigita kun tono-lumo. Ĉiuj spuroj asociitaj kun teoriaj prognozoj estas hipotezaj, kaj empiriaj spuroj estas reprezentaj de la trovoj de Willuhn et al. Pinto: semajno 1 de plilongigita 6-hora aliro al kokain-memadministrado. Meza: semajno 2. Fundo: semajno 3. La observitaj dopaminaj ŝanĝoj en VMS plej proksime kongruas kun la prognozoj de kontraŭprocesaj teorioj. CC, corpus callosum. En stimulo-sentivigo teorioj, toksomaniaj drogoj pliigas dopaminan neurotransmision en la mezolimbic dopamina sistemo, kiu atribuas stimulan salecon al kuntekstoj kaj aludoj. Longdaŭraj drog-induktaj adaptiĝoj en la dopaminergia sistemo igas ĝin hipersensiva al drogoj kaj al drog-asociaj indikoj. ^2-4. en aberranta-lernado teorioj, ripeta ekspozicio al drogoj plialtigas pavlovian kaj instrumentan respondecon al drogoj kun drogoj per agoj en ventrala striatumo ⁴, dorsal striatumo ¹⁴ aŭ ambaŭ ^{5, 15}. La pli granda respondeco estas neprudenta al rezulta malvalorigo, kondukante al daŭra uzado de drogoj malgraŭ adversaj konsekvencoj, procezo mediata de progresiva dopamina-dependa ventrala-al-dorsal-striatala ŝanĝo en kontrolo de drog-serĉado kaj prenado. ⁵. en kontraŭa procezo teorioj, komenca drogo-uzo ĉefe regas per la fruktodonaj efikoj de la drogo, sed kronika drogo-uzo asociiĝas kun malpliigita funkciado de la mesolimbia dopamina rekompenca sistemo, kondukante al disforika retiriĝa stato, kiu pelas kokainon serĉi restarigi dopaminan funkcion al normala, drog-naiva. niveloj ^{10, 11}. Noto: ni ne indikas dopaminajn signalajn prognozojn en dorsa striatumo por instigo-sentivaj teorioj, ĉar ĉi tiuj teorioj nur faris specifajn prognozojn pri ventral-striatuma dopamino.

Piednotoj

Referencoj