Efektoj de la Monoamine-Stabiligilo (-) - OSU6162 sur Kroĉado en Alkoholaj Dependaj Individuoj: Homa Laboratoria Studo (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Eŭropa Neŭropsikofarmakologio

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Skizo pri Artikolo

  1. 1. Enkonduko
  2. 2. Eksperimentaj Proceduroj
    1. 2.1. Partoprenantoj
    2. 2.2. Studa Dezajno
    3. 2.3. Testaj Sesioj pri Alkohola Avido
    4. 2.4 Klinikaj mezuroj
    5. 2.5. Kondutisma tasko de impulsiveco
    6. 2.6. Statistika analizo
  3. 3. Rezulto
  4. 3.1. Partoprenantoj
  5. 3.2. OSU6162 ne mildigis subjektivajn rangigojn de signal-induktita avido
  6. 3.3. OSU6162 mildigis subjektivajn taksojn de avido induktita de avido
  7. 3.4. La kapablo de OSU6162 mildigi alkoholavidon estis pelita de individuoj kun alta bazlinia impulsiveco.
  8. 3.5. OSU6162 havis neniun signifan efikon al trinkado, avido aŭ humoro dum kuracado
  9. 3.6. Kromefikoj
  10. 4. Diskuto
  11. Financado kaj Malkaŝado
  12. kontribuantoj
  13. Fonto de financado
  14. Apendico A. Suplementa materialo
  15. Referencoj

abstrakta

Alkohola dependeco rilatas al malreguligita dopamina sistemo modulanta rekompencon, avidon kaj scion. La monoamina stabiligilo (-)-OSU6162 (OSU6162) povas kontraŭstari ambaŭ hiper- kaj hipo-dopaminergiajn statojn kaj ni lastatempe pruvis, ke ĝi mildigas alkohol-mediantajn kondutojn en longdaŭraj trinkantaj ratoj. La nuna Fazo II esplora homa laboratorio-studo esploris laŭ nia scio unuafoje la efikojn de OSU6162 sur signalo- kaj priming-induktita avido en alkoholo dependaj individuoj.

Kvindek ses alkoholdependaj individuoj estis randomigitaj al 14-taga traktadperiodo de OSU6162 aŭ placebo post kiam iliaj bazliniaj impulsecaj niveloj estis determinitaj per la Halta Signalo-Tasko. En la 15-a Tago, partoprenantoj estis submetitaj al laboratoria alkohola avido-testo konsistanta el avido-sesioj induktitaj per: i) aktivaj - specifaj alkoholaĵoj, ii) neŭtralaj stimuloj kaj iii) premado - konsumado de alkoholaĵo (0.20 g etanolo/kg korpopezo) .

Subjektivaj taksoj de alkoholavido estis taksitaj uzante la mallongigitan version de la Demandaro pri Deziro pri Alkoholo kaj vidaj analogaj skaloj (VAS). OSU6162-traktado havis neniun signifan efikon sur indiko-induktita alkoholavido, sed signife mildigis priming-induktitan avidon. Esplora analizo rivelis ke ĉi tiu efiko estis pelita de la individuoj kun alta bazlinia impulsiveco. Krome, OSU6162 signife malakrigis la subjektivan ŝaton de la konsumita alkoholo (VAS). Kvankam la nuna 14-taga traktadperiodo, montris, ke OSU6162 estis sekura kaj bone tolerita, ĉi tiu esplora esplora homa laboratorio-studo ne estis desegnita por taksi la efikecon de OSU6162 por influi alkoholkonsumon. Tiel pli granda placeb-kontrolita efikeco klinika testo estas necesa por plue esplori la potencialon de OSU6162 kiel nova farmaciaĵo por alkoholdependeco.

Ŝlosilvortoj:

alkoholo, toksomanio, Kravado, Impulseco, Dopamina stabiligilo, OSU6162

1. Enkonduko

La mezolimba dopamina sistemo estas bone studita neŭrobiologia sistemo en la disvolviĝo kaj prizorgado de drogo kaj alkohola dependeco. La akraj plifortigaj efikoj de toksomaniigaj drogoj, inkluzive de alkoholo, estas mediataj parte per pliigita dopamina liberigo en la nukleo accumbens (Boileau et al., 2003, Di Chiara kaj Imperato, 1988, Imperato kaj Di Chiara, 1986), aktivigante dopaminon D2 riceviloj (Nowak et al., 2000). En alkoholdependaj individuoj, cerbbildaj studoj uzantaj positronan emisiotomografion (PET) rivelis redukton de havebleco de dopaminaj D2-receptoroj sugestitaj por reflekti kompensan malsupren-reguligon induktitan per kronika alkoholkonsumado kiu ankaŭ estis asociita kun posta risko por recidivo. (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). Krome, la dopamina misfunkcio observita en la homaj studoj estis korelaciita kun la severeco de alkoholavido same kiel pliigita aktivigo en cerbaj striatalaj regionoj kiam eksponite al alkohol-rilataj signaloj, reflektante atentan biason al la specifaj signaloj kaj riskon por recidivo (Heinz et al., 2004). Krome, estis lastatempe pruvite, ke alkoholdependaj individuoj malpliigis dopaminnivelojn ankaŭ en la antaŭalfronta kortekso (Narendran et al., 2014), sugestante ke kortikalaj dopamindeficitoj povas kontribui al la kognaj kripliĝoj (ekz. reduktita impulskontrolo kaj atento) viditaj en alkoholdependaj individuoj. (Goldstein kaj Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Fakte, lastatempaj studoj esploris la implicojn de la neŭralaj ligoj rilataj al la ŝanĝo en la dopamina sistemo kaj impulsiĝaj kondutoj, por kompreni ilian supozan gravecon en alkoholdependeco. La rezultoj indikas asocion inter alkoholuzo, pliigita impulsiveco, levita subjektiva respondo al alkoholo (Leeman et al., 2014) kaj pliigitaj dopaminniveloj (Boileau et al., 2003), sugestante ke impulsiveco (Dick et al., 2010) kaj la subjektiva respondo al alkoholo (Crabbe et al., 2010) estas riskfaktoroj por alkoholdependeco.

La dopamina sistemo antaŭe estis taksita kiel ebla kuraccelo por alkoholdependeco, tamen, studoj kun tradiciaj dopaminaj antagonistoj kaj agonistoj estis malkuraĝigaj (Rapide, 2010). La uzo de dopaminaj antagonistoj (t.e. neŭroleptikoj) estas plue limigita de severaj kromefikoj inkluzive de anhedonio kaj eksterpiramidaj reagoj rezultantaj de troa dopaminergia inhibicio. Tamen, lastatempe modafinilo (modulatoro de dopamina transportilo) kaj aripiprazol (komerca kunmetaĵo koncipe evoluigita de la parta D2-agonisto (-) -3PPP (Carlsson kaj Carlsson, 2006) pruviĝis malpliigi alkoholkonsumadon kaj avidon ĉe alkoholdependaj individuoj (Joos et al., 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Ĉi tiuj rezultoj indikas, ke dopaminaj agentoj sen kompleta antagonismo aŭ agonismo havas promeson por efika traktado de alkoholdependeco.

La monoamina stabiligilo (-)-OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), estas plua evoluo de (-)-3PPP kun la kapablo stimuli, subpremi aŭ montri neniun efikon al la dopamina agado depende de la reganta dopaminergia tono. Tiu koncepto estis postulita surbaze de PET-studo en rhesus simioj kie OSU6162-infuzoj induktis dopaminergian ton-dependan efikon kun redukto en la striata L-[11C]DOPA-enfluoprocento en simioj kun altaj bazliniaj valoroj kaj pliigita striata L-[11C] XNUMXC] DOPA-enfluoprocento en bestoj kun malaltaj bazliniaj valoroj (Tedroff et al., 1998). La mekanismo de ago tamen ne estas tute komprenita, kaj kvankam en vitro studoj indikas ke OSU6162, kiel aripiprazol, funkcias kiel parta agonisto ĉe D2-receptoroj (Kara et al., 2010, Seeman kaj Guan, 2007), kondutismaj studoj ne montris ajnan internan agadon de la kunmetaĵo (Natesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). Anstataŭe estis sugestite ke OSU6162 produktas funkcie kontraŭajn efikojn agante kiel antagonisto ĉe kaj antaŭsinaptaj aŭtoreceptoroj kaj postsinaptaj D.2 riceviloj (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 ŝajnas esti klinike sekura kun kromefikoj de milda severeco en sanaj volontuloj (Rodríguez et al., 2004) kaj pacientoj kun ekz. Huntington-malsano kaj mensa laceco post apopleksio kaj cerba traŭmato (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Tiel avantaĝo de OSU6162 kompare kun tradiciaj D2-antagonistoj, povus esti la manko de eksterpiramidaj reagoj (Carlsson kaj Carlsson, 2006).

Ni lastatempe identigis OSU612 kiel ebla nova medikamento montrante, ke ĝi mildigas libervolan alkoholkonsumon, alkoholserĉadon, retiriĝon kaj signalon/priming-induktitan reinstalon de alkoholserĉado en longperspektivaj trinkratoj. (Steensland et al., 2012). Krome, la potencialo de OSU6162 celi la dopaminsistemon en cerbaj regionoj signifaj por alkoholdependeco estas subtenata de lastatempa homa PET-studo montranta, ke OSU6162 prefere ligas al D2/D3-receptoroj en la striato (Tolboom et al., 2014) kaj nia lastatempa mikrodializa studo montrante, ke la kunmetaĵo povas kontraŭstari hipodopaminergian staton en longdaŭraj trinkratoj (Feltmann, et al., Addiction Biology, 2015). Surbaze de ĉi tiuj rezultoj, la nuna studo taksis la efikojn de OSU6162 sur indiko- kaj priming-induktita avido en alkoholo dependaj individuoj en Fazo II placebo-kontrolita homa laboratorio studo. Surbaze de la kreskanta korpo de esplorado indikanta signifan neŭrobiologian interkovron inter impulsiveco kaj alkoholdependeco (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) kaj la scio ke impulsiveco estas grava prognozilo de kuracrezulto (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008) ni ankaŭ esploris ĉu bazlinia impulsiveco antaŭdiris signal-reativecon kaj traktan respondon al OSU6162.

2. Eksperimentaj Proceduroj

2.1. Partoprenantoj

Kvindek ses traktado-serĉantaj alkoholdependaj individuoj estis rekrutitaj per publikaj reklamoj. La studkuracisto disponigis vortajn kaj skribajn informojn pri la proceduroj, antaŭ ol serĉi skriban informitan konsenton de partoprenantoj. Individuoj, kiuj kompletigis la studon kaj la sekvan viziton, estis kompensitaj per 1500 Svedaj Kronoj (ĉirkaŭ 180 USD). La studo estis aprobita de la regiona etika reviziokomisiono en Stokholmo kaj la Sveda Agentejo pri Medicinaj Produktoj, registrita en la Eŭropa Klinika Provoj-Datumbazo (EudraCT;2011-003133-34), monitorita de Karolinska Trial Alliance kaj farita laŭ Bona Klinika Praktiko kaj la Deklaracio de Helsinko.

Post mallonga telefona intervjuo, eblaj partoprenantoj estis invititaj al la Stokholma Centro por Dependecaj Malordoj ambulatoripacienta esplorkliniko, Karolinska University Hospital (KUH) por ekzamena vizito konsistanta el korpa ekzameno, psikiatria taksado, sangospecimenoj, alspirotesto, urina testo kaj elektrokardiogramo (EKG). , Mortara Instrumento ELI150c). Mallonge, inkluzivitaj individuoj estis inter 20 kaj 55 jaroj, plenumantaj la kriteriojn de DSM-IV por alkoholdependeco, havis almenaŭ 45 pezajn trinktagojn (HDD; difinita kiel tago kun konsumo de almenaŭ 5 aŭ 4 normaj trinkaĵoj (difinite kiel). 12 g da alkoholo per trinkaĵo) por viroj kaj virinoj, respektive) en la lastaj 90 kalendaraj tagoj de inkludo kaj ne konsumis alkoholon dum minimumo de kvar, kaj maksimume 14 tagojn antaŭ inkludo, konfirmita de Time Line Follow Back (TLFB) intervjuo ((Sobell kaj Sobell, 1992) kaj spirtestilo. Mallonge, ekskludkriterioj estis plenumado de DSM-IV-kriterioj por iu ajn alia speco de substanca uzado-malordo (krom nikotino), DSM-IV-kriterioj por skizofrenio, manidepresiva malordo, grava depresio aŭ ĉeesto de iu antaŭa kormalsano de klinike signifaj ECG-anomalioj. La kompletaj inkluzivaj kaj ekskludaj kriterioj estas provizitaj en suplementaj informoj (SI)).

2.2. Studa Dezajno

En ĉi tiu duobla blinda, placebo-kontrolita studo, partoprenantoj estis randomigitaj por ricevi OSU6162 aŭ egalitajn placebotablojn (Galenica AB, Malmö, Svedio) dum 14-taga traktado-periodo kaj estis instrukciitaj preni medikamenton laŭ la sekva horaro: Tago 1–5:10 mg×2; Tago 6–10:15 mg×2; Tago 11–14:30 mg×2. La daŭro de la kuracperiodo baziĝis sur rekomendo de Sveda Agentejo pri Medicinaj Produktoj ĉar la nuna studo estis la unua, kiu taksis OSU6162 en alkohola dependa loĝantaro. La hazardiga proceduro (vidu SI por detaloj) estis farita de la Karolinska Trial Alliance, sen la implikiĝo de la esplorkunlaborantaro kaj la medikamento estis liverita al la esplora kliniko fare de la KUH-apoteko. La studo konsistis el tri sekvaj vizitoj dum la 14-taga traktado-periodo kaj laboratorio-bazita alkohola avido-testsesio en la tago 15 (Testa tago). La sekvaj vizitoj inkluzivis EKG, sango- kaj urina specimeno-kolekto, dispensado de medikamentoj, spirtesto kaj raportado pri drinkado, humoro kaj malfavoraj eventoj. Partoprenantoj estis instrukciitaj deteni sin de trinkado dum la traktadperiodo, kvankam drinkado ne estis bazo por ekskludo. Tamen, alkohola konsumado la antaŭan tagon kaj en la Testa tago (konfirmita per TLFB kaj alspiro) rezultigis ekskludon de la avida testsesio por malhelpi biason en la subjektiva avido-sperto.

En la Testa tago partoprenantoj alvenis al la esplorkliniko matene, kaj prenis la finan dozon de studa medikamento en ĉeesto de esplorkunlaborantaro. Nikotino kaj kafeino estis permesitaj antaŭ alveno, sed ne dum la kurso de la Testtago. Post kompletigo de la avidaj eksperimentaj sesioj, partoprenantoj ricevis tagmanĝon kaj interkonsiliĝon kaj restis en la esplora kliniko ĝis ili estis sobraj. Al ĉiuj partoprenantoj estis proponitaj referenco por kuracado ene de la Stokholma Centro por Dependecaj Malordoj.

2.3. Testaj Sesioj pri Alkohola Avido

La homaj laboratoriotestsesioj estas modifitaj de (Hammarberg et al., 2009), kaj la proceduroj estas detale priskribitaj en SI. Mallonge, la testo konsistis el tri avido-sesioj induktitaj de: i) aktivaj - specifaj alkoholaĵoj, ii) neŭtralaj stimuloj kaj iii) premado - konsumado de alkoholaĵo (0.20 g etanolo/kg korpopezo).

La ordo de la signal-sesioj (aktiva signalo kaj neŭtralaj stimuloj) estis hazarda kaj kontraŭbalancita inter partoprenantoj, ene de ĉiu traktada grupo. Dum ĉiu sesio, subjektivaj taksoj de alkoholavido estis kolektitaj antaŭ, tuj post kaj je 5 kaj 10 minutoj post signalprezento (la meznombro de la du lastaj tempopunktoj estis difinita kiel "post-indiko" mezuradoj). Avido estis taksita uzante la mallongigitan svedan version de la Demandaro pri Deziro pri Alkoholo (Short-DAQ) (Love et al., 1998) konsistante el ok eroj (Tablo S1) gajnis sur sep-punkta Likert-skalo kie 1 kaj 7 indikis "Tute ne konsentas" kaj "Tute konsentas", respektive, same kiel unuobjektan Vidan Analoga Skalo (VAS, intervalante de 0 ĝis 100) mezuranta " Kiom da avido je alkoholo vi spertas nun?”.

Afiŝu la signalsesiojn, la preparsesio estis farita dum kiu ĉiu partoprenanto unue prenis unu gluton de sia preferata alkoholaĵo antaŭ fini la trinkaĵon. Subjektivaj avido-taksoj estis kolektitaj: antaŭ, tuj post, same kiel 5, 10, 25 kaj 40 minutojn post finado de la alkoholaĵo (la meznombro de la kvar lastaj tempopunktoj estis difinita kiel "post trinkaĵo" mezuradoj) kaj taksita kun Mallonga. -DAQ kaj VAS kiel priskribite supre. Por kapti subjektivajn efikojn tuj post la unua gluto de alkoholo, VAS-eroj de "avido", "maltrankvilo" kaj "eksplodo" estis kolektitaj. Krome, VAS-elemento de "ŝato" estis inkluzivita kiel amendo al la protokolo post la unuaj 15 partoprenantoj.

2.4 Klinikaj mezuroj

Psikiatria taksado estis farita ĉe ekzamenado uzante la Strukturitan Klinika Intervjuo por DSM-IV (Usona Psikiatra Asocio, 2000). Humoro kaj avido dum kuracado estis taksitaj uzante la Montgomery-Åsberg-Depression Self Rating Scale (MADRS-S) (Svanborg kaj Asberg, 2001) kaj la Penn Alcohol Craving Scale (PACS) (Flannery et al., 1999), respektive. Alkohola konsumo estis kvantigita kiel ŝanĝo inter inkludo kaj Testa tago en procentaj HDD (TLFB mem-raporto) kaj fosfatidiletanol (S-PEth) serumniveloj (analizitaj de la klinika kemia laboratorio, KUH). Ĉeesto de kontraŭleĝaj drogoj, ekz., amfetamino, kokaino, kanabo (THC) aŭ opiaĵoj estis taksita dum semajnaj sekvaj vizitoj uzante urinajn glubastonojn. Kontrolo de pozitivaj specimenoj estis farita ĉe la menciita laboratorio. OSU6162-observo estis mezurita per plasmokoncentriĝoj (analiza metodaro en SI) dum dua sekva vizito kaj Testa Tago, kaj pilolkalkuloj ĉe ĉiu vizito. ECG estis registrita kaj taksita de kardiologo kiel sekureca mezuro ĉe la dua sekva vizito kaj Testa tago.

2.5. Kondutisma tasko de impulsiveco

Dum la inkluziva vizito (antaŭ konsumado de studa medikamento), partoprenantoj plenumis la Haltsignalan Taskon (SST, vidu SI por metodikaj detaloj), komputilizita neŭropsikologia testo vaste uzata kiel mezuro de impulsiveco (Aron et al., 2003, DeVito et al., 2009). La rezulto de intereso estis la haltsignala reagotempo (SSRT) - mezuro de la kapablo de la partoprenantoj malhelpi superpotencan respondon. Ĉiu partoprenanto estis difinita kiel alta aŭ malalta impulsema, surbaze de la meza disigo de la SSRT-poentoj laŭ antaŭaj studoj en alkoholdependaj individuoj (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Statistika analizo

La primaraj rezultoj estis (i) totalaj Short-DAQ kaj (ii) VAS-poentoj, respektive, por avido dum la laboratoriaj testsesioj. Datumoj estis analizitaj uzante miksitajn ANOVA-ojn kun Traktado (OSU6162 aŭ placebo) kiel inter-subjekta faktoro. Ene-temaj faktoroj estis Kondiĉo (aktiva, neŭtrala) kaj Tempo (antaŭ, tuj post kaj post-indiko) por la signal-induktitaj sesioj kaj Tempo (antaŭ, tuj post kaj post-trinkaĵo) por la priming-induktita sesio. Signifa ĉefa efiko de Traktado aŭ Kondiĉo kaj interagoj estis plu analizitaj uzante la neparigitaj aŭ parigitaj t-testoj de Studento, kie konvene. Datumoj de la VAS-aĵoj post la unua trinkaĵo de alkoholo (priming-sesio) estis analizitaj per apartaj neparigitaj t-testoj de Studento, komparante poentarojn inter traktaj grupoj.

En apriore determinitaj esploraj analizoj, apartaj ANOVAoj estis faritaj por taksi la eblan influon de bazlinia impulsiveco (t.e. alta aŭ malalta impulsemo surbaze de meza disigo de la SSRT (Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)), pri la rezulto de la indiko- kaj priming-induktitaj avido-testsesioj, respektive. Diferenco en alkohola konsumo (HDD kaj Peth), avido (PACS) kaj humoro (MADRS-S) inter inkludo kaj Testa tago estis komparita inter traktaj grupoj uzante la neparigitaj t-testojn de Studento.

Ĉi tiu homa laboratoriostudo estas laŭ nia scio la unua esplora studo taksanta la efikojn de OSU6162 en alkoholdependaj pacientoj, uzante du malsamajn sed tre dependajn mezuradojn de subjektiva avido. Tiel, la risko de tipo 1-eraro estis rigardita kiel malpli ĝena ol tipo 2-eraroj, kaj la alfa-nivelo estis metita al 0.05, duvosta, nekorektita. Datenoj estis taksitaj por normaleco per okula inspektado kune kun Shapiro Wilks-normaleco-testo kaj analizitaj per IBM SPSS-statistiko (versio 21.0, SPSS inc., Ĉikago, Ilinojso). Se egaleco de variancoj estis malobservita (taksita per Levenes-testo), la rezultoj de la Welch-t-testo estis raportitaj. Forcejo-Geisser-korektoj estis aplikitaj se la sferecsupozo estis malobservita (taksita uzante Mauchlys-teston). Mankantaj valoroj ne estis anstataŭigitaj. Se ne dirite alie, averaĝaj valoroj±normaj devioj estas raportitaj.

3. Rezulto

3.1. Partoprenantoj

Studa rekrutado komenciĝis en septembro 2012, kaj la lasta partoprenvizito estis en decembro 2013. La du traktadogrupoj estis homogenaj ĉe inkludo rilate al socidemografia fono, alkoholkonsumpadronoj, avido kaj humoro (tablo 1). El la 56 randomigitaj, unu partoprenanto en la placebo-grupo forlasis post severa refalo en la Tago 1. Tiel, 55 partoprenantoj kompletigis la 14-tagan traktadon-periodon kaj provizis datumojn pri alkoholuzo, avido, humoro kaj kromefikoj. Sep partoprenantoj estis ekskluditaj de la testsesioj pri alkoholavido pro: alkohola konsumo la antaŭan tagon (n=3), ne plenumante studprocedurojn dum Testtago (n=1) aŭ prezentante urinprovaĵon pozitivan por opiaĵoj (n=2) aŭ THC (n=1). En la unua sesio, tri partoprenantoj ne plenumis studprocedurojn post preni la unuan gluton de alkoholo, kaj tiel nur provizis datumojn por la bazlinio kaj unua trinketo tempo-punktoj. En la OSU6162-grupo, analizitaj sangospecimenoj havis detekteblajn OSU6162-plasmonivelojn en la Tago 7 (38.9±24.7 ng/mL) kaj la Testa tago (105.0±73.8 ng/mL). Neniu OSU6162 estis detektita iam ajn en iuj sangaj specimenoj de la placebo-grupo.

Tabelo 1 Partoprenantaj trajtoj ĉe inkludo. Ne estis signifaj diferencoj inter la OSU6162- aŭ placebo-traktataj grupoj por iu ajn el la rezultoj. Kontinuaj variabloj estas prezentitaj kiel meznombro (norma devio). Mallongigoj: MADRS-S-Montgomery-Åsberg Depression Self Rating Scale; PACS-Penn Alkohola Avido-Skalo.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

signifo

Maskloj / Inoj

14 / 1416/12p = 0.60

aĝo

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Jaroj de edukado

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Edziĝinta / Partnero

54%54%P = 1.0

Plentempa dungado

78.6%71.4%P = 0.54

Partatempa dungado

7.1%17.9%P = 0.23

Senlabore

14.3%7.1%P = 0.39

Malsana forpermeso/emeritiĝo

0%3.6%P = 0.31

Ĉiutaga uzo de nikotino (%)

68%64%P = 1.0

DSM-IV-kriterioj por alkoholdependeco

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Peza trinkado lastaj 90 tagoj (%)

73%68%P = 0.29

Trinkaĵoj tage daŭras 90 tagojn

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

MADRS-S-poentaro

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS-avida poentaro

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162 ne mildigis subjektivajn rangigojn de signal-induktita avido

En la indiko-induktitaj avido-sesioj (Mallonga-DAQ; Figo. 1), estis grava ĉefa efiko de Kondiĉo (F(1,45)=76.5;p<0.001) kaj Tempo (F(2,90)=21.1;p<0.001) sed neniu grava ĉefa efiko de Traktado (F(1,45)=2.1;p=0.154). Krome, estis signifa Tempomalalta asteriskoKondiĉa interago (F(1.7,76.2)=22.5;p<0.001) sed neniu signifa Traktadomalalta asteriskoKondiĉo (F(1,45)=1.3;p=0.262) aŭ Tempomalalta asteriskokondiĉomalalta asteriskoInterago de traktado (F(2,90)=1.1;p= 0.320). Tiel, surbaze de la manko de signifaj kuracaj efikoj, post-analizaj analizoj estis faritaj por taksi diferencojn inter la aktiva kaj neŭtrala kunsidoj sendepende de kuracado. Ekzistis signife pli alta nivelo de subjektiva avido tuj post prezento de la aktiva signo (24.0 ± 8.6) kompare al la neŭtralaj stimuloj (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) same kiel kompare kun antaŭe (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) kaj post prezentado de la aktiva signalvorto (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). En la neŭtrala kondiĉo, ne estis signifa diferenco en la nivelo de subjektiva avido inter iuj el la mezuritaj tempopunktoj (Antaŭe: 17.8 ± 8.8; Tuj post: 17.3 ± 8.9 kaj Afiŝo: 17.1 ± 8.8). La VAS-avidaj datumoj donis gravajn efikojn al signalvortoj (Fig. S1) similaj al la mallongaj DAQ-rezultoj (vidu SI por plena analizo).

Fig. 1 Malfermas grandan bildon

Figo. 1

La monoamina stabiligilo OSU6162 ne atencis subjektivajn taksojn de avido induktita de kvino en pacientoj dependantaj de alkoholo. Meza avidaj totalaj poentaroj pri la mallongigita versio de la Demando por Alkoholo (Mallong-DAQ) dum la (A) neŭtrala kaj (B) aktiva kvak-induktita avida sesio. Ne estis statistike signifa diferenco en avido inter la OSU6162- kaj placebo-traktitaj grupoj dum la neŭtralaj aŭ aktivaj kvietaj sesioj, respektive. Datumoj estis kolektitaj je la sekvaj tempopunktoj: antaŭ, tuj post kaj ĉe 5 kaj 10 minutoj post prezentado (la mezumo de la du lastaj tempopunktoj estis difinita kiel "post-postaj" mezuradoj). Valoroj estas prezentitaj kiel meznombraj ± sem

Rigardu Grandan Bildon | Rigardi Hi-Res bildon | Elŝutu PowerPoint Slide

3.3. OSU6162 mildigis subjektivajn taksojn de avido induktita de avido

Dum la komenca-induktita avida kunsido, la averaĝa tempo por fini la alkoholan trinkaĵon estis 8.6-minutoj (inter tri kaj 18-minutoj inter subjektoj) kun neniu signifa diferenco inter kuracaj grupoj. (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Analizante la mallongajn DAQ-datumojn, estis grava ĉefa efiko de Tempo (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) kaj Traktado (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) sed neniu signifa Tempomalalta asteriskoInterago de traktado (F(1.5,63.6)=1.4;p= 0.255). Post-analizo malkaŝis, ke la traktataj de OSU6162-homoj havis signife pli malaltajn subjektivajn avidojn kompare al placebo tuj post fini la alkoholan trinkaĵon (averaĝe necesis 9-minutoj por fini la trinkaĵon). Tamen, neniu signifa diferenco estis trovita inter la malsamaj kuracaj grupoj antaŭ aŭ post fini la trinkaĵon (mezumo de tempopunktoj 5, 10, 25 kaj 40-minutoj; Figo. 2A). Por la VAS-datumoj (Figo. 2B) estis signifa ĉefa efiko de Tempo (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) kaj tendenco al signifo por Traktado (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) sed neniu signifa Tempomalalta asteriskoTraktada interagado (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Fig. 2 Malfermas grandan bildon

Figo. 2

La MOSAMINA stabiligilo OSU6162 mildigis subjektivajn taksojn de priming-induktita avido en alkoholaj dependaj pacientoj. Meza totala poentaro pri (A) la mallongigita versio de la Demandaro pri Deziro pri Alkoholo (Mallonga DAQ) kaj (B) VASa avido dum la komenca-induktita avida kunsido same kiel (C) VAS-eroj de "avido", " "plaĉo", "maltrankvilo" kaj "ekscitiĝo" post la unua glutado de alkoholo. La OSU6162-traktita grupo taksis signife pli malaltan avidon (Short-DAQ) tuj post fini la alkoholan trinkaĵon kompare kun la placebo-traktita grupo (A) kaj estis tendenco al malpliiĝanta avido en la OSU6162-kompare kun la placebo-traktita grupo uzante la VAS samtempe kun la punkto (B). La OSU6162-grupo plie taksis signife pli malaltan subjektivan ŝaton, kaj tendencon al pli malalta avido, post la unua trinkado de alkoholo (C). Datenoj estis kolektitaj je la sekvaj tempopunktoj: antaŭ trinkado, post la unua drinkado, tuj post fini la alkoholan trinkaĵon, kaj ankaŭ 5, 10, 25 kaj 40-minutoj post konsumo de la alkohola trinkaĵo (la mezumo de la kvar lasta tempo -punktoj estis difinitaj kiel "posttrinkaj" mezuradoj). Valoroj estas prezentitaj kiel meznombraj ± sem; *p<0.05 kompare al responda placebo.

Rigardu Grandan Bildon | Rigardi Hi-Res bildon | Elŝutu PowerPoint Slide

Post la unua glutado el la alkohola trinkaĵo (Figo. 2C), kuracitaj individuoj de OSU6162 raportis subjektivan signife pli malaltan ŝaton de la alkoholo (t (31) = - 2.27;p= 0.031) kaj tendenco al pli malalta avido (t (46) = - 1.88;p= 0.066) kompare kun placebo, dum ne estis signifa diferenco inter kuracaj grupoj rilate al ekscitiĝo (t (46) = - 1.29;p= 0.205) aŭ maltrankvilo (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. La kapablo de OSU6162 mildigi alkoholavidon estis pelita de individuoj kun alta bazlinia impulsiveco.

En individuoj kun alta bazlinia impulsiveco, la analizo de la mallongaj DAQ-datumoj de la kviet-induktitaj avidaj sesioj rivelis signifan ĉefan efikon de Traktado (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), sed neniu signifa Traktadomalalta asteriskoKondiĉa interago (F(1,22)=1.4;p=0.248) aŭ Tempomalalta asteriskokondiĉomalalta asteriskoInterago de traktado (F(1.5,32.2)=0.93;p= 0.377). Post-analizo malkaŝis, ke la altaj impulsaj OSU6162-traktataj individuoj taksis suban subjektivan avidon tuj post, kaj post (mezumo de la tempopunktoj de 5 kaj 10 minutoj) la prezento de la neŭtrala kvazo kompare kun placebo-traktitaj individuoj. (Figo. 3A, maldekstra panelo). En la aktiva cue-sesio, estis grava malpliiĝo de subjektiva avido en OSU6162-, kompare kun placebo-traktitaj individuoj nur post prezentado de la aktiva cue (Figo. 3A, dekstra panelo). En individuoj kun malaltaj funda impulsiveco, tamen, estis neniu signifa ĉefa efiko de Traktado (F (1,21) = 0.16;p= 0.695), kaj neniu signifa Traktadomalalta asteriskoKondiĉo (F(1,21)=0.152;p=0.701) aŭ Tempomalalta asteriskokondiĉomalalta asteriskoTraktado (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) interagoj (Figo. 3B). La VAS-datumoj produktis signifajn efikojn sur induktita avido en altaj kaj malaltaj impulsaj individuoj similaj al la mallongaj DAQ-rezultoj (vidu detalojn en SI; Fig. S2).

Fig. 3 Malfermas grandan bildon

Figo. 3

La monoamina stabiligilo OSU6162 mildigis avido de induktita kvino en individuoj dependantaj de alkoholo kun alta basa impulsiveco. Meza avidaj totalaj poentaroj pri la mallongigita versio de la Demando por Alkoholo (Mallonga DAQ) en (A) alta kaj (B) malalta impulsema alkoholo dependas de individuoj dum kviet-induktitaj avidaj sesioj. (A) OSU6162 signife reduktis avidon ĉe la altaj impulsaj alkoholaj dependaj individuoj kompare kun placebo tuj post, kaj post prezentado de la neŭtrala signo, same kiel postprezento de la prezentado de la alkoholaĵoj. (B) Neniu diferenco en avido estis trovita inter OSU6162 kaj placebo-grupo en la malaltaj impulsaj alkoholaj dependaj individuoj. Datumoj estis kolektitaj je la sekvaj tempopunktoj: antaŭ, tuj post kaj ĉe 5 kaj 10 minutoj post prezentado (la mezumo de la du lastaj tempopunktoj estis difinita kiel "post-postaj" mezuradoj). Valoroj estas prezentitaj kiel meznombraj ± sem; *p<0.05 kompare al responda placebo.

Rigardu Grandan Bildon | Rigardi Hi-Res bildon | Elŝutu PowerPoint Slide

En la komenca-induktita avida sesio, analizo de la Mallong-DAQ-datumoj de individuoj kun alta funda impulsiveco montris signifan ĉefan efikon de Traktado (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) kaj Tempo (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) sed neniu signifa Tempomalalta asteriskoInterago de traktado (F(1.3,26.0)=2.5;p= 0.116). Post-analizo rivelis, ke la OSU6162-grupo havis signife pli malaltan subjektivan avidon ol la placebo-grupo ĉe ĉiuj mezuritaj tempopunktoj (Figo. 4A, maldekstra panelo). Inverse, en individuoj kun malaltaj baslinia impulsiveco (Figo. 4B, maldekstra panelo), estis ĉefa efiko de Tempo (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) sed neniu signifa ĉefa efiko de Traktado (F (1,21) = 0.12;p=0.731) aŭ Tempomalalta asteriskoInterago de traktado (F(2,42)=0.428;p= 0.639). La VAS-datumoj produktis signifajn efikojn de primok-induktita avido en altaj kaj malaltaj impulsaj individuoj similaj al la mallongaj DAQ-rezultoj (Figo. 4A kaj B, mezaj paneloj; Vidu SI por plena statistika analizo).

Fig. 4 Malfermas grandan bildon

Figo. 4

La kapablo de monoamina stabiligilo OSU6162 atenu la avidan induktitan avidon en alkoholaj dependaj individuoj estis pelita de la individuoj kun alta basa impulsiveco. Meza avida totala poentaro pri la mallongigita versio de la Demando por Alkoholo (mallong-DAQ) kaj VAS-avida artikolo en (A) alta kaj (B) malalta impulsema alkoholo dependas de individuoj dum la primokita induktita sesio. (A) OSU6162 signife reduktis avidon en la altaj impulsaj alkoholaj dependaj individuoj kompare kun placebo dum la komenca-induktita avida kunsido, inkluzive de avido post la unua glutado de alkoholo (dekstra panelo). (B) Neniu signifa diferenco en avido estis trovita en iu ajn momento-punkto inter la OSU6162- kaj placebo-traktita grupo en la malaltaj impulsaj alkoholaj individuoj. Datenoj estis kolektitaj je la sekvaj tempopunktoj: antaŭ trinkado, post la unua drinkado, tuj post fini la alkoholan trinkaĵon, kaj ankaŭ 5, 10, 25 kaj 40-minutoj post konsumo de la alkohola trinkaĵo (la mezumo de la kvar lasta tempo -punktoj estis difinitaj kiel mezuriloj "post trinkaĵo"). Valoroj estas prezentataj kiel meznombraj; *p<0.05 kaj **p<0.01 kompare al responda placebo.

Rigardu Grandan Bildon | Rigardi Hi-Res bildon | Elŝutu PowerPoint Slide

Post la unua trinkado de alkoholo, la traktataj individuoj kun OSU6162 kun alta, sed ne malalta, basa impulsiveco taksis signife pli malaltan sur la avida ero de VAS kompare kun placebo (Alta: t (22) = 2.9, Figo. 4A, dekstra panelo; Malalta: t (22) = - 0.45, Figo. 4B, dekstra panelo). Estis neniu signifa diferenco inter la traktaj grupoj en iu el la aliaj VAS-aj taksoj post la unua glutado de alkoholo en nek la altaj nek la malaltaj impulsaj individuoj (Figo. 4A kaj B, dekstraj paneloj).

3.5. OSU6162 havis neniun signifan efikon al trinkado, avido aŭ humoro dum kuracado

Dum la 14-taga-kurac-periodo, la OSU6162-grupo reduktis signife sian trinkadon de 73 al 19-procenta HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) paralele kun signifa redukto de serumaj PEth-niveloj de 0.83 ĝis 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). La placebo-grupo reduktis sian trinkadon de 68 al 10-procenta HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) kaj de 0.69 ĝis 0.54 en serumaj PEth-niveloj (t (26) = 2.5;p= 0.020). Tamen, ne estis statistike signifa diferenco inter kuracaj grupoj koncerne ŝanĝon en procento HDD (OSU6162: −54.6 ± 0.29; Plakobo: −57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), seriaj PE-niveloj (OSU6162: −0.23 ± 0.45; Placebo: −0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), PACS-poentaro (OSU6162: −4.9; Placebo: −4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) aŭ MADRS-S-poentaro (OSU6162: −3.6; Placebo: −2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) dum la kuracada periodo. Finfine, estis neniuj signifaj kuracaj efikoj sur trinkado, avido aŭ humoro rezultoj dum la kuracada periodo, kiam la partoprenantoj estis dividitaj en altajn kaj malaltajn impulsajn individuojn (Vidu SI por statistikaj detaloj).

3.6. Kromefikoj

La OSU6162-kuracado estis ĝenerale bone tolerita sen raportoj pri gravaj kromefikoj kaj neniu signifa diferenco en la ofteco de raportoj pri kromefikoj (ekz. Kapdoloroj, gastrointestinalaj simptomoj, laceco kaj vertiĝo) kompare kun la placebo-grupo (Tablo S2). Komparo de ECG ĉe kribrado kompare kun testotago montris, ke la OSU6162-grupo havis signife pli grandan malkreskon de la ritmo cardiaco kompare kun la placebo-grupo (OSU6162: −7.6; Placebo: −0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Neniu signifa diferenco en QTc-ŝanĝoj estis trovita inter la traktaj grupoj (OSU6162: −1.8 ms; Placebo: −3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Diskuto

La aktuala homa laboratoria studo estas, laŭ nia scio, la unua pritakso de la efiko de la monoamina stabiligilo OSU6162 sur rezultoj de klinike signifaj uzoj de alkoholo, kiel avido, ĉe individuoj dependantaj de alkoholo. La ĉefaj trovoj estis, ke OSU6162, kompare kun placebo, signife mildigis subjektivan "ŝaton" de la konsumita alkoholo kaj primok-induktita avido, efiko pelita de individuoj kun altaj niveloj de basa impulsiveco. Kune kun niaj antaŭaj rezultoj montrante, ke OSU6162 mildigas kondutojn kun alkoholo en longtempaj trinkaj ratoj (Steensland et al., 2012), la aktualaj rezultoj indikas, ke farmakologia stabiligo de la dopamina sistemo eble montriĝos utila en modulado de iuj el la rekompencaj kondutoj en alkohol-dependeco kaj ke OSU6162 eble havas novan medikamenton por alkohola dependeco.

OSU6162 havis neniun signifan efikon sur avido de alkohol-induktita indico en senco, sed signife blunted avantaĝo-induktita avido en dependaj individuoj. La manko de trafa efiko sur induktita avido povus esti eble klarigita per la metodikaj defioj, ke subjektiva sopira respondo al alkoholo estas malpli fortika ol por aliaj drogoj de misuzo (Lingford-Hughes et al., 2006). Grava malkresko de subjektiva primokita avido laŭtaksita de Mallonga DAQ estis efektive observata post OSU6162-kuracado kompare kun placebo, tuj post kiam la partoprenantoj finis la alkoholan trinkaĵon. Tamen oni devas rimarki, ke kiam la avido estis taksita uzante VAS, ne estis signifa efiko (kvankam tendenco). La trovoj, ke OSU6162 malakceptis avidon induktitan de la primado same kiel la ŝatado de alkoholo, indikas, ke la stabiligaj proprietoj de dopamino de ĉi tiu agento estas evidentaj kiam konsumas alkoholon.

La me mechanismanismo malantaŭ la kapablo de OSU6162 mildigi kondutojn kun alkoholuloj en ronĝuloj (Steensland et al., 2012) kaj alkoholaj dependaj individuoj, kiel prezentitaj en la nuna studo, estas nuntempe, ne plene komprenitaj. Eblas, ke OSU6162 kaŭzis ĝeneralan emocian eksplodon neespekte. Tamen, ĉi tio estas neprobabla pro tio ke OSU6162 havis neniun signifan efikon sur angoro aŭ ekscitiĝo. Nia antaŭa studo pri mikrodialysis montris, ke OSU6162 malakceptas dopaminan elfluon de alkoholo en la kerno de akciuloj de alkoholaj naivaj ratoj (Steensland et al., 2012), indikante, ke OSU6162 eble povus emfazi la rekompencajn propraĵojn de alkoholo. Ĉi tiu sugesto estas subtenata de niaj aktualaj trovoj, ke OSU6162 mildigis la "plaĉon" de la konsumita alkoholol. Tamen, nia pli freŝa studo pri mikrodiálisis en longtempaj trinkaj ratoj (Feltmann et al., En gazetaro), indikas ke OSU6162 prefere povus havi la kapablon rebati la hipo-dopaminergian staton en la striato asociita kun alkohola dependeco (Narendran et al., 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). La malsamaj efikoj de OSU6162-traktado sur la dopamina eligo kiel respondo al alkoholo-defio en alkohol-naiva (Steensland et al., 2012) kontraŭ longtempaj trinkadaj ratoj kun establita hipopotaminergia stato (Feltmann et al., En gazetaro), elstarigas la kapablon de OSU6162 stimuli aŭ mildigi dopaminon depende de la reganta tono. La kapablo de OSU6162 stabiligi dopaminan agadon estas subtenata plue de studo pri PET en simioj Rhesus (Tedroff et al., 1998). Kvankam, la stabiliga kapablo de OSU6162 ankoraŭ montriĝas ĉe homoj, ĝi estas tenta konjekti, ke OSU6162-induktita normaligo de dopamina manko povus eble klarigi la nunajn rezultojn, montrante, ke OSU6162 blunted primed-induced alkohol en avidaj individuoj, ĉar dopamina manko havas estis sugestita instigi avidojn kaj kontribui al reaperado (Koob, NENIU).

En la aktuala studo, ni trovis, ke la kapablo de OSU6162 senpripensi la avidon de alkohol-indukto estis trovita nur en individuoj kun alta basnivela impulsiveco. Proponis neurobiologia interkovro inter impulsiveco kaj alkohola dependeco (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) kaj kortikaj dopaminaj deficitoj potenciale rilataj al longtempa uzo de alkoholo, kontribuas al difektita impulsa kontrolo en individuoj dependantaj de alkoholo (Goldstein kaj Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Plue, la konstato ke ambaŭ impulsivecaj trajtoj kaj malhelpa respondo inhibicio antaŭdiras pli alte induktitan avidon de alkoholo (Papachristou et al., 2013) estas subtenata de la nuna studo, montrante, ke altaj impulsaj partoprenantoj kun placebo, havis konstante pli altan rangigon de sia subjektiva avido (t.e. antaŭ ol esti submetita al la taŭgeco aŭ elmontrado), ol la malalta impulsivo. Tiel, donita la rolo de dopamino en reguligado de impulsema konduto kaj la unika farmakologia profilo de OSU6162 por reguligi la dopaminan agadon surbaze de la reganta dopaminergia tono (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998), eblas ke la pli utilaj efikoj de OSU6162 sur avido ĉe individuoj kun alta impulsema alkoholo dependas de la funkcio de ebla hipodopaminergia stato en ĉi tiu specifa grupo ĉe individuoj. Ĉi tiu hipotezo estas subtenata de la trovoj, ke la partoprenantoj kun tre impulsaj OSU6162 havis signife pli malaltan taksadon de subjektiva avido kompare kun la placebo-traktitaj ankaŭ ĉe la komenco, t.e. antaŭ la komenco de la komenca sesio. La nunaj rezultoj plue sugestas, ke individuoj dependantaj de alkoholoj kun malaltaj dopaminaj niveloj supozeble spertas pli grandajn damaĝojn en impuls-kontrolado kaj tial pli emas profiti dopaminergian agenton kiel OSU6162. Kvankam, la kapablo de OSU6162 tuŝi impulsivecon en si mem bezonas esti esplorita, antaŭaj studoj montras, ke modafinil plibonigas neuropsikologian taskon, inkluzive de ĉesigo de signal-reakcia tempo en sanaj volontuloj (Turner et al., 2003) same kiel responda inhibicio (Schmaal et al., 2013), kaj plilongigi tempon por reaperi (Joos et al., 2013) en alkoholaj dependaj individuoj kun alta, sed ne malalta, basa impulsiveco (SSRT). Kolektive, ĉi tiuj rezultoj emfazas la eblajn avantaĝojn celi la dopaminan sistemon rilate al impulsema konduto kaj ankaŭ indikas, ke impulsemo reprezentas klinike gravan fenotipon en dependeco de alkoholo, kaj necesas konsideri dum taksado de dopaminergiaj agentoj en ĉi tiu pacienca loĝantaro.

Kvankam, la nuna esplora homa laboratorio-studo kun 14-taga-kurac-periodo ne estis desegnita por detekti la efikon de OSU6162 sur konsumado de alkoholo, kaj OSU6162 kaj placebo-kuracado induktis pli ol 50%-redukton en pezaj trinkaj tagoj. La manko de signifaj diferencoj inter la OSU6162 kaj placebo-grupoj estas plej verŝajne atribuita al la fakto ke partopreno en esplora studo en si mem havas bonajn efikojn sur la uzo de alkoholo (Weiss et al., 2008) kaj ke kuraca periodo de almenaŭ tri ĝis ses monatoj estas bezonata por fidinde establi la efikecon kaj kontroli la foreston de drogaj toleremoj de eblaj medikamentoj (Eŭropa Agentejo pri Medikamentoj, 2010). Efektive lastatempaj trovoj en pacientoj kun mensa laceco indikas, ke la kuracada efiko de OSU6162 estas malrapide titolita dum la komencaj semajnoj de kuracado kaj ne atingas maksimuman efikon ĝis post pluraj semajnoj da kuracado (nepublikigitaj trovoj de kunaŭtoro Dr Carlsson). Tamen, konforme al antaŭaj studoj en aliaj pacientoj (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999) OSU6162-kuracado estis ĝenerale bone tolerita kaj neniu el la partoprenantoj ellasis la studon pro netolereblaj kromefikoj. Tiel, la nunaj avantaĝaj trovoj pri sekureco kaj efikoj sur alkoholaj avidaj subtenoj por pli granda placebo-kontrolita efika klinika provo por taksi la efikon de OSU6162 sur trinkaj rezultoj.

En resumo, ĉi tiu frua studo pri homa laboratorio de Fazo II en individuoj dependantaj de alkoholo montras, ke la monoamina stabiliga OSU6162 estis sekura kaj bone tolerita kaj mildigas avidan induktitan alkoholan avidon same kiel plaĉon, en kontrolita laboratorio-medio. La efikoj de OSU6162 estis pelitaj de individuoj kun altaj basniveloj de impulsiveco, emfazante la gravecon de fenotipa basa impulsiveco taksante dopaminergajn agentojn en alkoholaj dependaj individuoj. Pli granda placebo-kontrolita efika klinika provo bezonas por esplori la potencialon de OSU6162 kiel nova medikamento por dependeco de alkoholo.

Financado kaj Malkaŝado

D-ro Carlsson estas posedanto de A. Carlsson Research AB kaj inventisto de uzo-patento por (-) - OSU6162. D-ro Carlsson deklaras neniujn aliajn biomedikajn financajn interesojn aŭ konfliktojn. Aŭtoroj Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck kaj Jayaram-Lindström deklaras neniujn biomedikajn financajn interesojn aŭ konfliktojn.

kontribuantoj

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1, Joar Guterstam1, Olof Beck2, Arvid Carlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Fako de Klinika Neŭrikeco, Divizio de Psikiatrio, Karolinska Institutet, Stokholmo, Svedio

2 Fako de Medicino, Dividado de Klinika Farmakologio, Karolinska Universitato-Hospitalo, Stokholmo, Svedio

3 Sahlgrenska Akademio, Universitato de Gotenburgo, Gotenburgo, Svedio

* responda aŭtoro:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, doktoro

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Koresponda aŭtoro:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Fako de Klinika Neŭroscienco

Divido de Psikiatrio

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stokholmo

Svedio

Retpoŝto: [retpoŝte protektita]

Fakso: + 46-8-12349602

Fonto de financado

La studo estis finance subtenata de la Esploraj Fondoj de Karolinska Institutet, la Esplora Konsilio de la Sveda Alkohola Merkatado-Monopolo (FO2012-0053), la Torsten Söderberg Foundation (M203 / 12) kaj la Sveda Cerbo-Fondaĵo (FO2011-0106, FO2012, FO0083-2013 -0042).

Dankojn

La studo estis finance subtenata de la Esploraj Fondoj de Karolinska Institutet, la Esplora Konsilio de la Sveda Alkohola Merkatado-Monopolo (FO2012-0053), la Torsten Söderberg Foundation (M203 / 12) kaj la Sveda Cerbo-Fondaĵo (FO2011-0106, FO2012, FO0083-2013 -0042) ĉiuj al PS. Ni dankas doktoron Anders Hammarberg pro lia signifa enmeto pri la homa laboratoria projektado, esploraj flegistinoj Margareta Gard-Hedander kaj Else-Britt Hillner, psikologo Angela Stünkel kaj bakalaŭra studento Maria Östman pro bonega helpo en kolekto de datumoj kaj uzado de studaj kuraciloj.

Apendico A. Suplementa materialo

Suplementa materialo

Referencoj

  1. Usona Psikiatria Asocio, 2000. Diagnoza kaj statistika manlibro de mensaj malordoj (4th ed., Rev. De teksto). Vaŝingtono.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ, kaj Robbins, TW Metilphenidate plibonigas respondan inhibicion en plenkreskuloj kun atento-deficita / hiperaktiveca malordo. Biol. Psikiatrio. 2003; 54: 1465 – 1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE, kaj Dagher, A. Alkoholo antaŭenigas liberigon de dopamino en la homa kerno accumbens . Sinapso 2003; 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Vidi en Artikolo
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Vidi en Artikolo
  9. | PubMed
  10. Vidi en Artikolo
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Vidi en Artikolo
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Vidi en Artikolo
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Vidi en Artikolo
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Vidi en Artikolo
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. kaj Carlsson, ML Dopaminergia deficita hipotezo de skizofrenio: la vojo al malkovro. Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8: 137 – 142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A., kaj Nilsson, M. Schizophrenia: de dopamino ĝis glutamato kaj dorso. Curr. Med. .Emio 2004; 11: 267 – 277
  31. Vidi en Artikolo
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Vidi en Artikolo
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Vidi en Artikolo
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Vidi en Artikolo
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Vidi en Artikolo
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Vidi en Artikolo
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Vidi en Artikolo
  55. | PubMed
  56. Vidi en Artikolo
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Vidi en Artikolo
  61. | abstrakta
  62. | plena Teksto
  63. | Plena Teksto PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Vidi en Artikolo
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Vidi en Artikolo
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Vidi en Artikolo
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Vidi en Artikolo
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Vidi en Artikolo
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Vidi en Artikolo
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Vidi en Artikolo
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Vidi en Artikolo
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Vidi en Artikolo
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Vidi en Artikolo
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Vidi en Artikolo
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Vidi en Artikolo
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Vidi en Artikolo
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Vidi en Artikolo
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Vidi en Artikolo
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Vidi en Artikolo
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Vidi en Artikolo
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Vidi en Artikolo
  133. | abstrakta
  134. | plena Teksto
  135. | Plena Teksto PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Vidi en Artikolo
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Vidi en Artikolo
  143. | CrossRef
  144. Vidi en Artikolo
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Vidi en Artikolo
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Vidi en Artikolo
  152. | abstrakta
  153. | plena Teksto
  154. | Plena Teksto PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Vidi en Artikolo
  158. | abstrakta
  159. | plena Teksto
  160. | Plena Teksto PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Vidi en Artikolo
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Vidi en Artikolo
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Vidi en Artikolo
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Vidi en Artikolo
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Vidi en Artikolo
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Vidi en Artikolo
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Vidi en Artikolo
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Vidi en Artikolo
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Vidi en Artikolo
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Vidi en Artikolo
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL, kaj Ehlers, CL Homa kaj laboratoria ronĝulo malalta respondo al alkoholo: ĉu pli bona konsilado eblas ?. Addict Biol. 2010; 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF, kaj Sahakian, BJ Metilfenidato plibonigas respondan inhibicion sed ne reflektan impulsecon en infanoj kun atenta deficita hiperactividad malordo. (ADHD). Psikofarmakologio (Berl.). 2009; 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. kaj Imperato, A. Drogoj misuzitaj de homoj prefere pliigas sinaptikajn dopaminajn koncentriĝojn en la mezolimbia sistemo de libere moviĝantaj ratoj. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 1988; 85: 5274 – 5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS, kaj Sher, K. Komprenante la konstruon de impulsemo kaj ĝia rilato al alkoholaj malsanoj. Addict Biol. 2010; 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Eŭropa Agentejo pri Medikamentoj, 2010. Gvidilo pri disvolvo de medikamentaj produktoj por kuracado de dependeco de alkoholo.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., La monoamina stabiligilo (-) - OSU6162 kontraŭbatalas malreguligitan dopaminproduktadon en la nukleaj akcioj de longtempa trinkado Wistar. ratoj. Addiction Biology, En Gazetaro.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR, kaj Pettinati, HM Psikometriaj ecoj de la Penn Alcohol Craving Scale. Alkoholo. Kliniko. Eksp. Res. 1999; 23: 1289 – 1295
  206. Goldstein, RZ kaj Volkow, ND Disfunkcio de la prefrontal-kortekso en toksomanio: neŭroimagaj trovoj kaj klinikaj implikaĵoj. Naturo-Revizioj Neŭroscienco. 2011; 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J., kaj Reid, MS La efikoj de acamprosate sur alkohol-kvaksa reakcio kaj alkoholprotektado en dependaj pacientoj: hazarda kontrolita provo. Psikofarmakologio (Berl.). 2009; 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA, kaj Wrase, J. Identiganta la neŭrajn cirkvitojn de avido de alkoholo kaj reventa vundebleco. Addict Biol. 2009; 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., kaj Bartenstein, P. Korelacio de avido de alkoholo kun stria dopamina sinteza kapablo kaj disponebleco de riceviloj de D2 / 3: kombinita [18F] DOPA kaj [18F] DMFP-PET-studo en detoxigitaj alkoholaj pacientoj. Am J Psikiatrio. 2005; 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., kaj Bartenstein, P. Korelacio inter dopaminaj D (2) riceviloj en la ventrala striatumo kaj centra prilaborado de alkoholaj kvereloj kaj avido. Am J Psikiatrio. 2004; 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. kaj Di Chiara, G. Preferebla stimulo de liberigo de dopamino en la kerno akcentita de libere moviĝantaj ratoj per etanolo. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1986; 239: 219 – 228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E., kaj Rönnbäck, L. Transsenda studo transpasita de placebo pri la monoaminergia stabiligilo (-) - OSU6162 en mensa laceco post streko aŭ traŭmata cerba vundo. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC, kaj Dom, G. Efekto de modafinil sur impulsiveco kaj reaperado en pacientoj dependantaj de alkoholo: hazarda, placebo-kontrolita provo. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM, kaj Strange, PG Analizo de la agoj de la novaj dopamin-direktitaj komponaĵoj (S) -OSU6162 kaj ACR16 ĉe la dopamina receptoro D2. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J., kaj Haghighi, S. Tolerebleco kaj efikeco de la monoaminergika stabiligilo (-) - OSU6162 (PNU-96391A) en la malsano de Huntington: studo de duobla blindulo. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF-Teoriaj kadroj kaj mekanismaj aspektoj de alkohol-toksomanio: alkohol-toksomanio kiel rekompenca deficito-malordo. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA, kaj Carlsson, A. Stimaj kaj inhibitaj efikoj de la dopamina "stabiligilo" (-) - OSU6162 pri dopamina D2-receptoro funkcias in vitro. J Neural Transm. 2007; 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS, kaj Petrakis, IL Rilatoj inter impulsemo kaj subjektiva respondo en IV-etanolo-paradigmo. Psikofarmakologio (Berl.). 2014; 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC, kaj de Wit, H. Kondutaj kaj biologiaj indikiloj de impulsiveco en la disvolviĝo de alkohola uzo, problemoj, kaj malordoj. Alkoholo. Kliniko. Eksp. Res. 2010; 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM, kaj Nutt, DJ Imaging, alkoholaĵekspozicio en alkohola dependeco uzante PET. 15O-H2O-paradigmo: rezultoj de pilota studo. Addict Biol. 2006; 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A., James, D., kaj Willner, P. Komparo de du demandantoj pri alkoholaj avidoj. Toksomanio. 1998; 93: 1091 – 1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M., kaj Janiri, L. Aripiprazole en la traktado de pacientoj kun alkohola dependeco: duobla blindula, kompara provo kontraŭ naltreksono. J. Psikofarmakolo. (Oksfordo). 2009; 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M., kaj Janiri, L. Efikeco kaj sekureco de aripiprazolo en alkohola dependeco. Am J Drug Alcohol Abuse. 2007; 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K., kaj Anton, RF La efiko de aripiprazolo sur cerb-induktita cerba aktivado kaj trinkaj parametroj en alkoholuloj. J Clin Psikofarmakolo. 2010; 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB, kaj Frankle, WG Malpliiĝis prefrontal kortika dopamina transdono en alkoholismo. Am J Psikiatrio. 2014; 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM, kaj Kapur, S. La stabiligiloj de dopamina (S) - (-) - (3-metansulfonil-fenil) -1 -propyl-piperidine [(-) - OSU6162] kaj 4- (3-metansulfonilfenil) -1-propil-piperidino (ACR16) montras altan dumvivan D2-receptor-okupon, antipsikotikan similan efikecon, kaj malaltan potencialon por motoraj kromefikoj en la rato. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 2006; 318: 810 – 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK, kaj Murphy, J. M. Implikado de dopaminaj D2-aŭtoreceptoroj en la ventra tegmentala areo pri alkoholaĵo kaj sakarina konsumado de la alkoholulo preferanta R-raton. Alkoholo. Kliniko. Eksp. Res. 2000; 24: 476 – 483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S., kaj Jansen, A. Pli altaj niveloj de trapenetreco kaj malpli efika respondo-inhibicio estas ligitaj al pli intensa avido. por alkoholo en alkohol-dependaj pacientoj. Psikofarmakologio (Berl.). 2013; 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA, kaj Bombardt, PA Ununura buŝa doza sekureco, tolerebleco, kaj farmacokinetiko de PNU-96391 en sanaj volontuloj. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276 – 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A., kaj Carlsson, ML Effects de (-) - OSU6162 kaj ACR16 pri motora aktiveco en ratoj, indikante unikaĵon mekanismo de dopaminergia stabiligo. J Neural Transm. 2008; 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W., kaj Goudriaan, AE Efektoj de modafinil sur neŭralaj korelacioj de respondo-inhibicio en alkohol-dependaj pacientoj. Biol. Psikiatrio. 2013; 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. kaj Guan, H.-C. Dopamina parta agonisma agado de (-) OSU6162 kongruas kun dopamina hiperaktiveco en psikozo. Eur. J. Pharmacol. 2007; 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. kaj Sobell, M. Timeline Follow-back: Tekniko por taksi mem-raportitan etanolan konsumon. en: R. Litten, J. Allen (Eds.) Mezura Konsumo de Alkoholo: Psikosociaj kaj Biologiaj Metodoj. Humana Gazetaro, Totowa, NJ; 1992: 41 – 72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW, kaj Wikström, H. Substituktitaj (S) -fenilpiperidinoj kaj rigidaj congeneroj kiel dopamina preferita antoreceptaj antagonistoj: sintezaj kaj struktur-aktivecaj rilatoj. J. Med. .Emio 1994; 37: 2735 – 2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J., kaj Potvin, S. Disvastigitaj kaj daŭraj kognaj deficitoj en alkoholismo: metaanalizo. Toksomanio Biologio. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B., kaj Carlsson, A. La monoamina stabiligilo (-) - OSU6162 atenuas libervolan konsumon de etanolo kaj etanolo- induktita dopamina eligo en kerno accumbens. Biol. Psikiatrio. 2012; 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. kaj Asberg, M. Komparo inter la Beck Depresia Inventaro (BDI) kaj la mem-taksa versio de la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). J Afekta Malordo. 2001; 64: 203 – 216
  238. Swift, R. Medikamentoj agantaj sur la dopaminergika sistemo en la kuracado de alkoholaj pacientoj. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136 – 2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N., kaj Carlsson, A. Longdaŭra plibonigo sekvanta (-) - OSU6162 en paciento kun Huntington-malsano. Neŭrologio. 1999; 53: 1605 – 1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Akvoj, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ, kaj Långström, B. Efektoj de la anstataŭantoj (S ) -3-fenilpiperidino (-) - OSU6162 pri PET-mezuradoj en subhomaj primatoj: evidenteco por tono-dependa normaligo de striatala dopaminergia aktiveco. Sinapso 1998; 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA, kaj Carlsson, A. The Dopamine Stabilizer (-) - OSU6162 Okupas Subpopulacion de Striatal Dopamine D2 / D3 Receptors: An [(11) C] Raclopride PET Study en Sanaj Homaj Aferoj. Neuropsikofarmakologio. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J., kaj Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) -receptor kaj transportilo-densecoj en kerno acumbens kaj amigdala de alkoholaj tipoj 1 kaj 2. Mol. Psikiatrio. 2001; 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J., kaj Sahakian, BJ Kognitivaj plibonigaj efikoj de modafinil en sanaj volontuloj. Psikofarmakologio. 2003; 165: 260 – 269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C., kaj Piscani, K. Malkreskoj en dopaminaj riceviloj sed ne en dopamina transportiloj en alkoholuloj. Alkoholo. Kliniko. Eksp. Res. 1996; 20: 1594 – 1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K., kaj Wong, C. Profunda malkresko en dopamino. liberigo en striato en sentoksiĝintaj alkoholuloj: ebla orbitofrontala implikiĝo. J. Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H., kaj Anton, R. Aripiprazole-efikoj al alkoholkonsumo kaj subjektivaj raportoj en klinika laboratorio-paradigmo-ebla influo de memregado. Alkoholo. Klin. Eksp. Res. 2008; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R., kaj COMBINE Study Research Group. Ĉu pacientoj kun dependeco de alkoholo respondas al placebo? Rezultoj de la Studo Kombini. J Studas Alkoholaĵojn. 2008; 69: 878 – 884