Diferenciala Liberigo de Dopamino-Dinamiko en la Nuklea Akcumbeno-Kerno kaj Ŝelo Malkaŝas Kompletajn Signalojn por Eraro-Antaŭdiro kaj Incentiva Instigo (2015)

  1. Regina M. Carelli 2

+Montri afilojn

Aŭtoritataj kontribuoj: MPS kaj FC projektita esplorado; MPS kaj FC faris esploradon; MPS kaj FC analizis datumojn; MPS, RMW, kaj RMC skribis la gazeton.

abstrakta

Mezolimbika dopamino (DA) estas iom post iom liberigita dum apetitaj kondutoj, kvankam ekzistas substantiva malkonsento pri la specifa celo de ĉi tiuj DA-signaloj. Ekzemple, prognozaj eraroj (PE) modeloj sugestas rolon de lernado, dum instigaj salecaj (IS) modeloj argumentas, ke la DA-signalo enpuŝas stimulojn kun valoro kaj tiel stimulas kondutitan motivon. Tamen, ene de la kerno ŝablonoj (NAc) ŝablonoj de liberigo de DA povas frape diferenci inter subregionoj, kaj kiel tia, eblas ke ĉi tiuj ŝablonoj malsame kontribuas al aspektoj de PE kaj IS. Por taksi ĉi tion, ni mezuris liberigon de DA en subregionoj de la NAc dum kondutisma tasko, kiu spatiotemporalmente disigis sinsekvajn celajn direktitajn stimulojn. Elektrokemiaj metodoj estis uzataj por mezuri subsekundan NAc-dopamin-liberigon en la kerno kaj ŝelo dum bone lernita instrumenta ĉena horaro en kiu ratoj estis trejnitaj por premi unu levilon (serĉante; SL) por aliri al dua levilo (preno; TL) ligita kun manĝaĵa liverado, kaj denove dum formorto. En la kerno, fazo DA liberigo estis plej granda post komenca SL-prezento, sed minimuma por la postaj TL kaj rekompenco-eventoj. En kontrasto, fazaj ŝeloj DA montris fortikan liberigon ĉe ĉiuj taskaj eventoj. Signaliĝo malpliiĝis inter komenco kaj fino de sesioj en la ŝelo, sed ne kerna. Dum estingo, maksimuma liberigo de DA en la kerno montris laŭgradan malpliiĝon por la SL kaj paŭzas en liberigo dum preterlasitaj atenditaj rekompencoj, dum liberigo de ŝelo DA malpliiĝis ĉefe dum la TL. Ĉi tiuj liberigaj dinamikoj sugestas paralelajn DA-signalojn kapablajn subteni distingajn teoriojn pri apetita konduto.

SIGNIFIKO DE SIGNIFO Dopamina signalado en la cerbo gravas por diversaj kognaj funkcioj, kiel lernado kaj instigo. Tipe, oni supozas, ke ununura dopamina signalo sufiĉas por subteni ĉi tiujn kognajn funkciojn, kvankam konkurencaj teorioj malkonsentas pri kiel dopamino kontribuas al rekompenc-bazitaj kondutoj. Ĉi tie, ni trovis, ke reala tempo dopamina liberigo ene de la kerno accumbens (ĉefa celo de dubonaj dopaminaj neŭronoj) frape varias inter kernaj kaj ŝelaj subregionoj. En la kerno, dopamina dinamiko kongruas kun lernado-bazitaj teorioj (kiel ekzemple rekompenca antaŭdira eraro) dum en la ŝelo, dopamino kongruas kun instig-bazitaj teorioj (ekz. Instiga saleco). Ĉi tiuj trovoj pruvas, ke dopamino ludas multoblajn kaj komplementajn rolojn bazitajn sur diskretaj cirkvitoj, kiuj helpas bestojn optimumigi bonvolajn kondutojn.

Enkonduko

Kompreni la rolon de dopamina (DA) signalado rilate al lernado, konduto kaj toksomanio estas centra afero en kondutisma neŭroscienco. Nuntempaj teorioj konformas al la anatomia organizo de la mezolimbia DA-sistemo, kie relative malgranda loĝantaro de DAergiaj neŭronoj en la ventra tegmenta areo (VTA) sendas kolateraĵojn tra la cerbo larĝe moduli cirkvitojn por lernado kaj agado. Tamen, lastatempaj evidentecoj sugestas, ke DA-signalado eble estas pli heterogena ol antaŭe pripensite. Ekzemple, fazo DA liberigo sekvante rekomend-antaŭdirajn skvamojn kun la antaŭvidita subjektiva rekompenca valoro en la kerno de nucleus accumbens (NAc), sed ne ŝelo (Day et al., 2010; Sugam et al., 2012). En kontrasto, motivaj ŝanĝoj en hedonika prilaborado de drog-prognozaj gustoj estas lokalizitaj al fazaj ŝanĝoj en DA-liberigo en la NAc-ŝelo, sed ne kernaj (Wheeler et al., 2011). Plue, ni kaj aliaj montris, ke liberigo de DA dum lernitaj taskoj koditaj stimuloj malsame inter kerno kaj ŝelo (Aragona et al., 2009; Owesson-White et al., 2009; Badrinarayan et al., 2012; Cacciapaglia et al., 2012). Anstataŭ monda DA-signalo, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke DA eble estos diferenca kaj diskrete agordita al specifaj celregionoj por subteni plastikecon ene de difinitaj cirkvitoj rilataj al lernado, instigo kaj agado.

Tamen la precizaj funkcioj de ĉi tiuj heterogenaj DA-signaloj ne estas bone komprenitaj. Unu influa modelo proponis, ke DA havigu instruan signalon por generi asocian atendon pri estontaj rezultoj kaj ĉu tiuj prognozoj estas precizaj [antaŭdira eraro (PE)]. Neŭronoj DA montras ĉi tiun kodadon (Schultz et al., 1997; Schultz kaj Dickinson, 2000; Waelti et al., 2001; Tobler et al., 2003), kvankam lastatempaj trovoj konfirmas, ke esence ĉiuj optogenetike identigitaj DA neŭronoj en la VTA montras signaladon de PE-tipo (Cohen et al., 2012). En kontrasto, instigaj salecaj (IS) modeloj sugestas, ke DA agas doti stimulojn per valoraj plifortigiloj, kreante motivan veturadon por tiuj rezultoj (Berridge kaj Robinson, 1998; Robinson kaj Berridge, 2008; Zhang et al., 2009; Berridge, 2012). Kvankam similaj, PE kaj IS-modeloj faras forte diverĝaj prognozoj pri DA-funkcio koncerne sian neceson en lernado, instigo, kaj drogmanio (Ruĝeca, 2004; Tindell et al., 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Berridge, 2012).

En simplaj kondiĉaj taskoj, estas malfacile scii, kia fazo-liberigo de DA estas kodita (t.e. ĉu ĝi antaŭdiras rekompencon, aŭ malhelpecon?). Tamen, spatotemporalmente izolante prognozajn kaj elstarajn stimulojn ene de la sama tasko, eblas analizi specifajn ecojn de lernado kaj agado por izoli komponentojn, kiel komencaj antaŭdiroj, konsumaj kondutoj, instigo kaj eĉ formorto. Por trakti tion, ni uzis instrumentan ĉenan horaran taskon, kie premiloj sur unu levilo [serĉanta levilon (SL)] donis aliron al gazetaroj sur dua prenanta levilo (TL), kaj gazetaro sur TL rezultigis liveradon de manĝaĵoj. Plue, uzante rapid-skanan ciklan voltammetrion (FSCV) por mezuri realtempajn liberigajn DA-ŝablonojn en aŭ la NAc-kernon aŭ ŝelon en bone trejnitaj ratoj, ni diferencis kiel tasko-selektaj trajtoj de DA-kodado diferencis tra subregionoj de NAc. Fine ni ekzamenis kiel ĉi tiuj signaloj dinamike ŝanĝiĝis, kiam aspektoj de instigo (malsata nivelo) kaj antaŭdiro (estingo) ŝanĝiĝis. Ni observis diferencajn padronojn de DA-liberigo en la kerno kaj ŝelo, kiuj estis tre konformaj al PE kaj IS-modeloj respektive, kaj ĝenerale subtenas la ideon de multoblaj mezolimbaj DA-signaloj, kiuj povas subteni komplementajn sed apartajn aspektojn de cel-direktita konduto.

Materialoj kaj metodoj

Bestoj.

Dek du viraj Sprague-Dawley-ratoj pesantaj 280-330 g estis uzataj kiel subjektoj. Ratoj estis individue gastigitaj kun 12 h luma / malhela ciklo kaj malpeze manĝaĵoj limigitaj al ne malpli ol 90% senpaga nutra pezo (10-15 g da purina laboratorio chow ĉiutage, aldone al ∼2.7 g da sukerozo konsumita dum ĉiutagaj kunsidoj. ). Manĝaĵa limigo estis en funkcio dum la daŭro de kondutisma testado krom dum la posturgia resaniĝa periodo, kiam manĝaĵo estis donita ad libitum. Ĉiuj proceduroj estis faritaj konforme al la Universitato de Norda Karolino ĉe la Institucia Komitato pri Prizorgo kaj Uzo pri Chapel Hill.

Konduta trejnado: ĉena horaro.

Testadaj ĉambroj enhavis du retiriĝajn levilojn kun lum-lumeto super ĉiu levilo kaj manĝaĵo-receptaklo pozita egala distanco inter la leviloj kiel antaŭe priskribita (Cacciapaglia et al., 2012). Por ĉiu temo, unu levilo (ekz. Maldekstre) estis nomumita la TL kaj la alia levilo (ekz., Dekstra) kiel SL por la daŭro de ĉiuj provaj sesioj. La flanko de la TL kaj SL estis kontraŭekvilibra inter aferoj.

Ratoj unue estis dresitaj por akiri sukerozan buletojn (45 mg, Purina) de la manĝo-taso-recepto. Dum ununura pretraining-sesio, 50-buletoj estis liveritaj hazarde proksimume unufoje ĉiun 30-s. Ratoj tiam estis trejnitaj por mem-administri sukerkajn buletojn dum unuopaj ĉiutagaj kunsidoj. Por formi instrumentajn respondojn, bestoj unue estis trejnitaj por premi la TL. Ĉiu provo dum formado komenciĝis per la lumigado de malpeza krano rekte super la TL kunligita kun la etendo de la TL en la testĉambron [elprenante levilon (TL)O)]. Ĉiu prenanta levilo premas [TLP; Fiksa rilatumo 1 (FR1)] ene de 15 s de etendaĵo rezultigis la liveradon de ununura sukerosa bulko (45 mg) en la receptakson, retradion de la TL, kaj ĉesigon de la lumturo. Se bestoj ne premis la TL ene de 15 s, la levilo estis retirita, la kvieta lumo estingiĝis, kaj la proceso elpensis kiel preterlaso. Provoj estis apartigitaj per ŝanĝiĝema intera intervalo kun mezumo de 15 s (gamo: 5-25 s; formaj tagoj 1 kaj 2), kaj poste pliiĝis al mezumo de 45-s en modelaj tagoj 3-4 (gamo: 30-60) s).

Post la starigo de stabila respondo sur la TL (t.e., ne pli ol 2-preterlasaj eraroj en kunsido) la ĉena horaro estis enkondukita (Figo. 1 A), adaptita de Olmstead et al. (2000). Provoj dum sesioj de ĉena horaro komenciĝis per etendo de SL kaj samtempa lumigado de la lumturo rekte super ĝi (SLO). Ĉiu SLP (FR1) rezultigis la retiriĝon de la SL kaj estingadon de la stalo, sekvita per prezento de la TLO (levilo, etenda lumo). Kiel supre, TL-gazetaroj rezultigis la retiriĝon de la TL, estingi la luman lumon kaj liveradon de sukerkena buleto al la manĝotuko. Provoj estis apartigitaj per ŝanĝiĝema 45 s intertrial (gamo: 30-60 s), kaj ĉiu sesio konsistis el 30-provoj. Por tago 1 de la ĉena horaro, ne estis prokrasto inter retiriĝo de la SL kaj etendo de la TL. En sekvaj tagoj, ŝanĝiĝema intervalo (VI) de 3-5 s estis enkondukita inter retiriĝo de la SL-gazetaro kaj etendo de la TL. Krome, VI 1-3-s estis enkondukita inter TL-gazetaro kaj liverado de la sakrosa plifortigo. Variaj malfruoj estis uzataj dum trejnado (t.e., ĉiuj sesioj antaŭ FSCV-registradoj) por forigi la kapablon de ratoj antaŭdirekte transdoni eventojn. Ratoj estis trejnitaj por 5 d en ĉi tiu ĉena horaro aŭ ĝis ili montris stabilan agadon de du sinsekvaj kunsidoj sen preterlaso de SL aŭ TL, post kiuj ili estis kirurgie pretaj por voltammetra registrado.

Kondutisma trejnado: formorto.

Post la lasta registra kunsido, subaro de bestoj suferis estingon (kernaj registradoj: n = 3; ŝelaj registradoj: n = 7). Dum estingo, SLO prezentoj indikis la komencon de nova proceso. Provoj estis identaj al tiuj en la testo-sesio, kie SL-gazetaroj rezultigis prezentojn de la TLO 4 s poste, sed gazetaroj sur la TL ne estis plifortigitaj. Estingaj sesioj daŭris ĝis ratoj ĉesis respondi sur la SL por sinsekvaj provoj de 10 (Figo. 1 B).

Antaŭaj studoj (Schoenbaum et al., 2003; Saddoris et al., 2005) montris, ke neŭralaj korelacioj de limia agado estas tre sentivaj al ŝanĝoj en lernado kaj motiva stato, kaj tial ni uzis respondajn latentajn markilojn por difini blokojn por ĉiu subjekto (Figo. 1 B). La unua bloko estis frua estingo, en kiu responda latento por SLP respondo estis simila al la rekompencita kunsido. Tuj poste, la unua SLP responda latencia kiu estis almenaŭ 2 SD pli longa ol dum la antaŭe rekompencita ĉena kunsido markis la komencon de Malfrua Estingo. Fine, ĉiuj provoj, kiuj sekvis la unuan preterlasitan respondon, estis en la malfrua formorto-bloko, kaj estis grupigitaj de ĉu la rato preterlasis SLP respondi (malfrue ne premi) aŭ rekomenci respondi (malfrua gazetaro). Ĉiuj estingaj kondutoj komparis kun la tuj antaŭanta plifortigita ĉena horaro.

Kirurgiaj proceduroj.

Post kondutisma trejnado, bestoj estis kirurgie pretaj por voltammetrikaj registradoj kiel antaŭe priskribitaj (Cacciapaglia et al., 2012). Mallonge, ratoj estis anestezitaj per intramuskula injekto de ketamina hidroklorido (100 mg / kg, im) kaj xilazina klorhidrato (20 mg / kg). Gvidilo-kanulo (Bioanalitikaj Sistemoj) estis enplantita super ĉu la ŝelo NAc (+ 1.7 mm AP, + 0.8 mm ML) aŭ kerno (+ 1.3 mm AP, + 1.3 mm ML) kaj bipola stimula elektrodo (Plasto Unu) estis metita en la VTA (−5.2 mm AP, + 1.0 mm ML kaj −7.8 DV). Alia gvida kanuleto por la referenca Ag / AgCl-elektrodo estis metita en la kontralateran hemisferon. Komponentoj estis fiksitaj al la kranio per ŝraŭboj kaj cranioplasta cemento.

Registrado de voltmetro.

FSCV-registradoteknikoj uzitaj ĉi tie estis kiel priskribite detale antaŭe (Cacciapaglia et al., 2012; Sugam et al., 2012). Mallonge, post kirurgio, ratoj rajtis resaniĝi al sia antaŭkuraĝa korpa pezo (almenaŭ 5 d da resaniĝo). La tago de la eksperimento, karbonfibra mikroelektrodo estis malaltigita en la ŝelon aŭ kernon de NAc kun loke konstruita mikrodrivero (Elektronika Instalaĵo pri Kemio, Universitato de Norda Karolino, Chapel Hill, NC), post metado de elektrodo de referenco Ag / AgCl en la kontralatera hemisfero. La karbonfibra mikroelektrodo estis tenita ĉe −0.4 V kontraŭ Ag / AgCl-referenca elektrodo. Periode cikla voltamogramo estis akirita (100 ms-intervaloj) per aplikado de triangula ondo-formo, kiu pelis la potencialon al 1.3 V kaj reen al −0.4 V. Antaŭ la komenco de ĉiu registra kunsido, ni akiris elektre elvokitajn eventojn de liberigo de DA per pelado de la bipola stimulo elektrodo en la VTA kaj registris la rezultan DA-liberigon en la NAc. Se stimulo malsukcesis provoki DA-liberigon, la elektrodo estis malaltigita al nova loko kaj la procezo ripetiĝis. Unufoje elektra stimulo sukcese elvokis liberigon de DA en la NAc, trejnada aro de elvokita liberigo de DA estis kreita uzante kombinaĵon de stimulaj frekvencoj (inter 10 kaj 60 Hz) kaj nombro da pulsoj bifazaj (de 4 ĝis 25) de la bipola VTA-elektrodo. En subaro de registradoj, plia trejnada aro estis kreita post la fino de la kondutisma kunsido por certigi elektrodestabilon dum la sesio. En subaro de ratoj (n = 9), post registri plenan kunsidon de 30 provoj, la elektrodo malleviĝis ankoraŭ ~ 300 μm ĝis troviĝis alia eldonejo, tiam alia registrado estis prenita por alia kunsido de 30 provoj. Analizo de la FSCV-datumoj (Analizo HDCV) uzis kemometrian ĉefan komponentan analizon por ĉerpi ŝanĝojn en kurento pro DA uzante la elektre stimulitan trejnadon de ĉiu subjekto de la rilata registradsesio kolektita antaŭ testado, kiel antaŭe priskribite (Heien et al., 2005; Keithley et al., 2010). Por ĉiu regiono (kerno kaj ŝelo), mezuma DA-koncentriĝo estis vicigita al ĉiu konduta evento kaj kompare kun la averaĝa DA-koncentriĝo super 5-s-bazlinio tuj antaŭ SLO ekapero uzante duflankan miksitan modelon ANOVA (faktoroj: evento, regiono) sur temaj mezumoj.

Por estontaj kunsidoj, DA spuroj estis same vicigitaj al la kondutaj eventoj. Tamen, ĉar multaj SLO prezentoj ne estis sekvataj de iuj gazetaroj en estingo, du malsamaj analizoj estis uzataj. Por la unuaj, DA spuroj estis vicigitaj al SLO kaj grupigitaj laŭ fazo de formorto (vidu Figo. 6), kaj analizis uzante duflankajn ripetajn mezurojn uzante estingan fazon kaj stimulan eventon kiel faktorojn. Por la dua analizo, nur provoj en kiuj la rato premis la TLP estis uzataj kaj pintaj DA-koncentriĝoj (t.e., maksimuma DA-liberigo ene de 300 ms sekvante la eventon) estis akiritaj por ambaŭ TLP kaj rekompenco kaj simile analizita per duflanka ripet-mezurita ANOVA uzanta estingan fazon kaj taskon-stimulon kiel faktorojn. Ĉiuj post hoc paraj komparoj estis faritaj per HSD de Tukey, korektita pro neegala N kiam konvenas. Ĉiuj statistikaj analizoj estis faritaj per Prism 4.0 por Vindozo (GraphPad Programaro) aŭ Statistica por Vindozo (StatSoft).

Histologio.

Post ĉiu eksperimento, ratoj estis profunde anestezitaj per ketamina (100 mg / kg) / xilazina (20 mg / kg) miksaĵo (im). Tungstena elektrodo loĝata en la sama mikromanipulator uzita dum la eksperimento estis malaltigita al la eksperimenta registra loko kaj malgranda elektrolita lezo fariĝis (50 – 500 μA, 5 s) por marki la pozicion de la elektroda beko. Multoblaj lezoj kie faritaj kiam multoblaj registradoj estis faritaj. Ĉiu cerbo estis forigita, fiksita en 4% formaldehido, kaj tiam frostigita al −80C antaŭ esti englutita en koronajn sekciojn de 40 μm kun krioostato. Sekcioj estis muntitaj sur lumbildoj, viditaj per brila kampo mikroskope kaj ciferece bildigitaj (Figo. 1 C).

Komparo de stimulita kaj event-elvokita liberigo de DA en kernon kaj ŝelon.

Eblis, ke la diferencoj viditaj inter kerna kaj ŝela liberigo de DA por kondutaj eventoj ŝuldiĝis ne al diferencoj en liberigo-dinamiko, sed prefere al diferencoj en la kinetiko de DA-malplenigo inter la regionoj. Ekzemple, striata DA-liberigo kaj ĝisfida dinamiko estas pli malrapida en la ŝelo ol la kerno pro malpli alta denseco de la dopamina transportilo en la ŝelo (Jones et al., 1996; Budygin et al., 2002). Tiel, diferencoj inter kerno kaj ŝelo ĉe pli postaj eventoj (ekz. TLO, rekompenco) povus esti klarigita per la persisto de postrestanta DA en la sinaptika regiono en la ŝelo.

Por trakti ĉi tiun konzernon, ni komparis DA-liberigon kaj ĝisfundajn ŝablonojn kaŭzitajn de kondutaj eventoj (t.e., SLO) dum la ĉena horplano al DA provokita de mallonga eksplodo de elektra stimulo de VTA-aferoj. Origine, elektra stimulo (2 ms-dufazaj pulsoj) de VTA-fibroj estis kondukata tra vasta aro de stimulaj oftecoj (10-60 Hz) kaj pulsaj nombroj (4-25 pulsoj) por akiri plenan spektron de liberiga dinamiko por konstruado de kemiometrika trejnadaro Kiel tia, granda nombro da elektraj stimuloj estis ege pli granda (ekz., 2000 nm) ol vidiĝis ĉe naturaj transientoj (tipe 40-150 nm). Ĉe ekstreme grandaj koncentriĝoj de DA-liberigo, eblas, ke la DA-transportilo povas saturiĝi, kondukante al pli malrapida seniga kinetiko ol vidus en la normala gamo. Por trakti ĉi tion rekte, ni elektis nur "provojn" de elektra stimulo, en kiuj la pinta liberigo de DA estis <200 nm. Same ni elektis nur kondutajn provojn, kie la pinta DA-eldono vicis al la SLO estis almenaŭ 100 nm. Por ĉiu temo, ĉiuj elekteblaj provoj estis averaĝitaj por analizo. Uzante ĉi tiun metrikon, ni akiris 23-elektrajn stimulojn kaj 15-elvokitajn sesiojn en la kerno, kaj 14-elektrajn stimulojn kaj 11-elvokitajn kunsidojn en la ŝelo.

Komparoj de cue- aŭ elektre elvokita liberigo de DA estis faritaj uzante plurajn metrikojn. Unue, maksimuma DA estis derivita de la kondutaj eventoj ĉe SLO (te, plej granda DA koncentriĝo ene de 1.5 s SL)O ekesto), TLO (plej granda DA koncentriĝo inter 4 kaj 5.5 s sekvanta SLO ekapero) kaj rekompenco (plej granda DA koncentriĝo inter 6.5 – 8 s sekvanta SL)O ekapero) por malkaŝaj eventoj, kaj en la respondaj tempopunktoj por elektre stimulitaj eventoj (t.e. samaj tempopunktoj, sed post stimula ekapero anstataŭ SL)O ekesto). Tuj poste, la dinamiko de malbariloj estis ekzamenita uzante antaŭe eldonitajn metrikojnYorgason et al., 2011). Specife, ni rigardis latencia al duontempo (koncentriĝo duono de maksimuma koncentriĝo) sekvante pinton, T 20 (la tempo por 20%-dekadenco de pinto) kaj T 80 (tempo por 80%-dekadenco de pinto). Ĉi tiuj valoroj estis komparataj uzante miksa-modelan ANOVA uzante regionon (kernon, ŝelon), stimulan tipon (SL)O vicigitaj, elektre stimulataj) kiel inter-subjektaj faktoroj kaj ĉu DA-koncentriĝo ĉe ĉiu evento-tipo (bazlinio, SL)O, TLO, kaj rekompencas) aŭ dekadenca mezuro (latencoj por pinti, T 20, duonvivo, kaj T 80respektive) kiel ripetaj mezuroj. Post ĉi tio komparoj estis faritaj per HSD de Tukey por neegala N.

rezultoj

Plifortigita ĉena horara konduto

Ratoj rapide lernis la ĉenan horaran taskon. En la fina antaŭkuracista kunsido, ratoj averaĝe kompletigis 99.8% de la provoj akurate. Dum tiuj kunsidoj, ratoj prenis averaĝe 783 ± 253 ms por premi SLO, kaj 588 ± 298 ms por premi post TLO, diferenco preskaŭ signifa, t (17) = 1.77, p = 0.085 Tamen, en posturgiaj registradaj tagoj, ratoj denove faris preskaŭ neniujn preterlasojn (99.5%), sed montris signife pli rapidajn respondajn latentojn por TL.P (999 ± 64 ms) ol SLP (444 ± 39 ms), t (29) = 7.48, p <0.0001. Grave, en la tagoj de registrado, ne estis diferencoj en respondo-latenteco por bestoj registritaj en la ŝelo kontraŭ kerno, t (29) = 0.78, p = 0.48. Tiel, ratoj en ambaŭ grupoj (kerno kaj ŝelo) estis same kompetentaj kompletigi la ĉenan horaron kiam la tasko estis plifortigita.

Diferenca DA-liberigo en NAc-kerno kaj ŝelo dum plifortigita ĉena horaro

Tuj poste, ni uzis FSCV por akiri realtempajn DA registradojn de aŭ la NAc-kerno (n = 13) aŭ ŝelo (n = 12) dum rendimento sur la bone lernita ĉena horaro (Figo. 1 C). En ratoj, kie multoblaj registradoj estis prenitaj, la elektroda beko malaltiĝis almenaŭ 300 μm inter sesioj por certigi, ke la pinto de 100 μm karbon-fibra elektrodo estis tute en freŝa histo por ĉiu registrado. Konsekvenca kun ambaŭ PE kaj IS modeloj, ni trovis fortikan liberigan fazan DA-ĵeton, kiu komenciĝis kun la apero de la lumturo kaj de la lumturo (SL)O) en kaj kerno kaj ŝelo. Ekzemploj de ĉi tiu signalado de reprezentaj registradaj kunsidoj (averaĝe tra 30-provoj) estas montritaj por la kerno (Figo. 2 A) kaj ŝelo (Figo. 2 B), kun koloraj intrigoj de individua besto. DA signalado malsamis frape inter subregionoj. Trans ĉiuj ratoj, en la kerno (Figo. 2 C – E, nigraj spuroj), DA pintis rapide ĉe la komenco de la plej antaŭdira signo (SL)O ekaperis) kaj tiam rapide malpliiĝis al la bazlinio antaŭ la tempo de la TLP. Male, en la ŝelo (Figo. 2 C – E, grizaj spuroj), rapidaj kreskoj en DA-koncentriĝo koincidis kun SLO prezento kaj restis alte por aliaj instige elstaraj stimuloj kun diskretaj pintoj ĉe TLO kaj rekompenci liveradon antaŭ ol reiri al la bazlinio ĉe la fino de la provo.

Figuro 1. 

A , Skemo de tasko-dezajno. Dum la ĉena horaro, unu levilo (SL) estis etendita en la testan ĉambron samtempe kiam lumturo lumis super la levilo (SL)O). SLP estingis la lumon kaj retiris la levilon. Post malfruo, la alia levilo en la ĉambro (TL) estis etendita kaj asociita kvieta lumo lumigita (TL)O). Post gazetaro pri TL (TL)P) ratoj ricevis nutrajn plifortigojn post prokrasto (R). B , Estingokonduto en bestoj kun FSCV-registradoj en la kerno aŭ ŝelo. Konduto kaj analizo en formorto estis grupigitaj laŭ blokoj bazitaj sur la konduto de la rato. Provoj en la tuja antaŭa ĉena tasko estis uzataj por kompari eventojn en formorto. Frua formorto estis ĉiuj provoj ĝis la unua signife prokrastas respondon sur la SL, dum malfrua formorto estis ĉiuj provoj inter la unua malfrua SLP kaj la unua preterlasita gazetaro sekvanta SLO prezento. Ene de la malfrua formortbloko, oni faris distingojn inter ĉu la subjekto faris gazetaron aŭ preterlasis respondon. C , Histologio de elektrodozoj ene de la kerno (nigraj rondoj) kaj mezaj ŝeloj (grizaj rondoj).

Figuro 2. 

Rendimento de la ĉenita horaro produktis malsamajn DA-liberigan dinamikon ene de la NAc. Dinamika liberiga dinamiko en la kerno ( A ) kaj ŝelo ( B ) de la NAc vicigita al la tempo de SL-etendo en la ĉambron (SL)O). Koloraj intrigoj ĉiu spektaklo mezumeblas de reprezenta temo en la kerno kaj ŝelo respektive. Meza tempo (▴) de la TL-etendo (TL)O) kaj rekompencu (R) kaj gamon (± 2 SD) relative al SLO estas montritaj en la fundo. C - E , Tra-temo signifas DA-liberigon tra ĉiuj registradoj en kerno (nigra) kaj ŝelo (griza) relative al ( C ) SLO, ( D ) SLP, kaj la etendo de la TLO 4 s poste, kaj ( E ) TLP, kaj la rekompenco (R) manĝaĵkolekto liveris 2.5 s post gazetaro. Dash line montras SEM de la mezumo por ĉiu regiono. Suba vico ( F - H ) montras averaĝan pintan DA-liberigon por ĉiu kondutokazaĵo. *p <0.05 kontraŭ baza linio; †p <0.05 kerno kontraŭ ŝelo.

Ni kvantigis ĉi tiujn observojn averaĝante ĉiujn registradojn prenitajn en la kerno aŭ ŝelo, vicigitaj al ĉiu el la kondutaj eventoj en la ĉena horaro (Figo. 2 C – H). En la FSCV-registradsesioj, la tempo inter SLP kaj TLO estis riparita (4 s) same kiel la tempo inter TLP kaj rekompenca liverado (2.5-oj) por permesi pli bonan vicigon de taskaj stimuloj por DA-analizo. Tiel, aliganta al SLO, SLP/ TLO, kaj TLP/ rekompenco permesis vicigon de ĉiuj kondutaj markiloj kaj permesita analizo de pinta liberigo de DA rilate al ĉi tiuj eventoj.

Duflanka ANOVA komparanta pinton (maksimuma DA-koncentriĝo ene de 300 ms sekva evento) DA koncentriĝoj tra regiono (kerno, ŝelo) kaj okazaĵo (bazlinio, SLO, SLP, TLO, TLP, rekompenco) indikis, ke la ŝelo liberigis pli da DA entute ol la kerno, F (1,24) = 13.63, p <0.002. Grave, signifa interago de regiono × evento, F (5,120) = 9.88, p <0.0001, malkaŝis, ke DA-signalado en la kerno kaj ŝelo diference respondis al la kondutaj eventoj (Figo. 2 F – H). Specife, kerna DA-eldono signife pliiĝis ĉe SLO, relative al baseline (p <0.0001), kaj restis super baza linio dum SLP (p <0.0001), kvankam signife sub tiu ĉe SLO (p <0.05). Tamen ne estis diferencoj en pinta DA en la kerno kompare kun baza linio por ambaŭ TL-okazaĵoj (TLO vs baseline, p = 0.59; TLP vs baseline, p = 1.0), kaj neniu diferenco de baseline en la momento de ricevo de rekompenco (p = 1.0).

En kontrasto, pintaj DA koncentriĝoj en la ŝelo montris signifan DA-liberigon por ĉiuj eventoj. Ĉiuj eventoj estis asociitaj kun pli granda liberigo de DA ol bazlinio (ĉiuj komparoj kontraŭ BL, p <0.0002), dum neniu el la eventoj estis signife diferenca unu de la alia (ĉiuj paraj SLO, SLP, TLO, TLPkaj rekompencas komparojn, p > 0.96).

Rekte komparante kernon kaj ŝelon, ni trovis gravajn diferencojn en signalado de DA inter regionoj. Kvankam ne estis diferencoj en liberigo de DA dum ambaŭ bazlinio (p = 1.0) aŭ la eventoj de SL (SLO, p = 1.0; SLP, p = 0.22), ŝelo DA estis signife levita kompare kun kerno por ambaŭ TL-eventoj (TL)O, p <0.01; TLP, p <0.001) kaj rekompenco (p <0.0005; Figo. 3 D-F).

Figuro 3. 

Ŝanĝoj en DA-signalado inter la komenco de la sesio (frua; unuaj 5-provoj de la ĉena horaro) kontraŭ la fino de la sesio (malfrue; lastaj 5-provoj). A , Mezaj DA-koncentriĝoj en la NAc-kerno de la mezumoj de la unuaj kvin provoj de ĉiu subjekto (helbluaj) kaj lastaj kvin provoj (purpuraj). B , En la kerno, ene-subjektoj maksimuma DA signalado estis senŝanĝa inter la komenco de la sesio kaj fino. C , Mezaj DA-koncentriĝoj en la NAc-ŝelo de la mezumoj de la unuaj kvin provoj de ĉiu subjekto (ruĝa) kaj lastaj kvin provoj (oranĝa). D , Shell DA montris gravan ene-subjektajn malpliiĝojn ĉe ambaŭ SLP kaj TLP monbiletoj kaj rekompenco (**p <0.01), dum la malpliigo ĉe la SLO cu estis preskaŭ signifa (#p = 0.073). Eraraj stangoj montras SE de la diferenco (frue vs malfrue).

Specifaj ŝanĝoj de regiono en liberigo de DA inter komenco kaj fino de kunsido

Tuj poste, ni komparis DA-liberigon en la kerno kaj ŝelo dum la plifortigita ĉena horaro-tasko komence de la sesio (unuaj 5-provoj) kontraŭ la fino de la sesio (lastaj 5-provoj; Figo. 3). Ĉi tio gravas testi por certigi, ke la elektrodo estas stabila dum la sesio (t.e., ke la elektrodo ne perdis sentivecon kun la tempo), kaj ankaŭ por taksi, ĉu DA spuras iujn subtilajn ŝanĝojn en instiga stato (ekzemple, pro iuj ajn efikoj de malpliigita malsato post konsumado de la manĝaĵo) post prezento de la malsamaj stimuloj.

En la kerno (Figo. 3 A), dudirekta ANOVA indikis signifan ĉefan efikon de evento (BL, SLO, SLP, TLO, TLP, Rekompencu; F (5,65) = 35.03, p <0.0001), sed neniu efiko de kunsida fazo (frua kontraŭ malfrua; F (1,13) = 3.55, p = 0.08), aŭ interago inter evento × sesio-fazo (F (5,65) = 0.82, p = 0.54). Post ĉi tio komparoj inter fruaj kaj malfruaj blokoj indikis, ke la pinta liberigo de DA rilate al la kondutaj eventoj en la kerno restis la sama inter la komenco kaj la fino de la sesio (Tukey: ĉiuj komence kontraŭ malfruaj komparoj por BL, SLO, SLP, TLO, TLPkaj rekompencu, p > 0.50; Figo. 3 B).

Tamen, fazaj DA-liberigo al tasaj stimuloj ĝenerale malpliiĝis dum la kunsido en la ŝelo (Figo. 3 C,D), kun signifaj ĉefaj efikoj de evento (F (5,55) = 13.52, p <0.0001), kunsida fazo (F (1,11) = 6.95, p = 0.02), kaj interago inter evento kaj sesio-fazo (F (5,55) = 3.74, p = 0.006). Kiel en la kerno, post hoc testoj indikis neniun diferencon ĉe BL, sed signifaj malkreskoj en maksimuma DA-liberigo al la SLP, TLP, kaj rekompencon (Tukey: ĉio p <0.0005), tendenco al signifo ĉe la SLO Cue (p = 0.060), sed neniu diferenco ĉe la TLO Cue (p = 0.36). Tiel, ŝanĝoj en ŝelo (sed ne kerno) limiĝis ĉefe al motivitaj agoj kaj rekompencas konsumadon per diferencaj (kvankam modestaj) efikoj. Ĉi tiuj trans-sesiaj ŝanĝoj en DA-liberigo ne estis pro ĝeneraligitaj ŝanĝoj en elektroda sentemo, sed anstataŭe sugestas, ke ŝanĝoj de stimulaj kaj ŝelaj specifaj ŝanĝoj en DA-modeloj indikas informojn pri la ŝanĝita signifo de taskaj stimuloj tra ripetaj provoj. Konsiderante, ke bestoj konsumis almenaŭ 25 buletojn averaĝe antaŭ la fino de ĉiu registradsesio (t.e., 1144 mg, aŭ 7.6% de la pezo de la ĉiutaga manĝaĵo limigita de la ratoj), ĉi tiuj trovoj sugestas, ke pli granda ingestaĵo de la manĝaĵo sukcese reduktis la motivitan malsatan staton ĉe la besto, kiu manifestiĝis per ŝanĝoj en la ŝelo sed ne la kerno dum la kunsido.

Cue-elvokita kontraŭ elektre stimulita DA-dinamiko en kerno kaj ŝelo

Unu avidaĵo al ĉi tiuj trovoj povas esti, ke la kerno kaj ŝelo havas malsamajn dinamikojn de DA-malpliiĝo pro pli malalta denseco de DA-transportilo en la ŝelo kompare kun la kerno (Jones et al., 1996; Budygin et al., 2002). Tiel, eblas ke ŝelo DA vidita ĉe TL kaj rekompencaj eventoj ŝuldiĝas al postrestanta DA-liberigo en la momento de SLO, sed ne kapablas esti forigita de sinaptika superfluo tiel efike kiel en la kerno. Por trakti tion, ni komparis elektre stimulitan DA-liberigon ĉe la sama elektrila loko kiel dum la ĉenaj horaraj registradoj por vidi ĉu elektre stimulitaj dinamikoj kongruas al la elvokita dinamiko en la kerno kaj ŝelo (Figo. 4 A). Ni antaŭdiris, ke se la pli malrapida kinetika kinetiko en la ŝelo respondecas pri la diferencoj en posta okaza signalado (ekz. TLO) inter la kerno kaj ŝelo, tiam elektre stimulita kaj elvokita ellasilo en iliaj respektivaj subregionoj devas sekvi preskaŭ identajn padronojn de liberigo kaj forigo. En kontrasto, signifaj devioj de elektraj stimuloj sugestus, ke la liberigo de DA en tiu areo spuras taskojn ligitajn al taskoj en maniero ne klarigebla per sinapsa malkaŝa dinamiko.

Figuro 4. 

Komparo de elektre stimulita kontrau-elvokita DA-signalado en la NAc-kerno kaj ŝelo. A , Meza koncentriĝo de DA vicigita al aŭ la SLO Cu aŭ elektra stimulo de VTA-fibro-ekesto. La tempolimo de la ekapero de la TLO cue kaj rekompenco estis ĉirkaŭkalkulitaj en diversaj respondoj por tiuj rezultoj post SLO (mezuma tempo de respondo indikita per triangulo; larĝo indikas ± 95% konfido-intervalo). B , Komparo de meznivelaj (BL) DA-koncentriĝoj al maksimuma DA-koncentriĝo ene de 1 s de SLO aŭ elektra stimulo (Stim / SLO), kaj ene de la 95% konfidenca intervalo por la tempoj respondaj al la TLO aŭ rekompencaj epokoj. C , Lateneco al maksimuma koncentriĝo sekvante SLO aŭ elektra stimulo (Pinta Lat) kaj posta kadukiĝo (malpliiĝo) post liberigo en la kerno kaj ŝelo. T20 kaj T80 estas la tempoj en kiuj la signalo kadukiĝis 20% kaj 80% for de la pinto respektive, dum la vivdaŭro estas la latencia post la maksimuma ĝis la atinga duon-maksimuma koncentriĝo. *p <0.0001, elektra stimulo / SLO kontraŭ bazlinio; †p <0.0001, Ŝelo: Signo pli granda [DA] ol ĉiuj aliaj stimulaj specoj; ‡ p <0.0001, Ŝelo: Indiku pli grandan latentecon por kadukiĝi de pinto ol ĉiuj aliaj stimulaj specoj. Eraraj stangoj montras SE de la diferenco (signalvorto kontraŭ elektra).

Entute, ni trovis, ke kerno kaj ŝelo akre diferencis en sia rilato inter ree-elvokita kaj elektre elvokita DA-liberigo (Figo. 4 B). Rigardante pintajn koncentriĝojn ĉe tasko-eventoj, estis signifaj diferencoj en DA-koncentriĝoj kiel interago de regiono (kerno / ŝelo) × stimula tipo (elektra kontraŭ cue) × okazaĵo (BL, SLO, TLO, Rekompencu; F (3,174) = 12.31, p <0.0001). En la kerno, pintaj DA-koncentriĝoj por spuroj elvokitaj kaj elektre stimulitaj estis preskaŭ identaj; ne estis statistikaj diferencoj inter ĉi tiuj stimulaj tipoj ĉe baza linio, SLO, TLO, aŭ rekompencas epokojn (Tukey: ĉio p > 0.80). Kontraŭe, la ŝelo montris malsaman ŝablonon de dinamiko inter elektraj kaj cue-elvokitaj DA-liberaj ŝablonoj. Kvankam ne estis diferenco en koncentriĝo ĉe baza linio aŭ SLO (Tukey: ambaŭ p > 0.98), DA estis signife pli granda por la TLO kaj rekompencas epokojn en la pritraktataj provoj kompare kun la elektraj stimuloj (ambaŭ p <0.0001).

Same, la indico de liberigo kaj posta forigo de la sinapsis montris similan mastron (Figo. 4 C). Rigardante taksojn de mallerteco kiel funkcio de kadukiĝo de pinto, estis signifa interago inter regiono × stimula tipo × dekadenca parametro (maksimuma tempo, T20, duonviva, T80; F (3,174) = 80.23, p <0.00001). Kiel supre, kerna malplenigo kaj kadukiĝa dinamiko ne diferencis inter signal-elvokitaj kaj elektre elvokitaj stimulaj specoj. La latenteco al pinto, T 20, duonvivo, kaj T 80 ĉiuj estis statistike similaj sendepende de stimula tipo (elektra vs revo; ĉiuj) p > 0.95). Kontraŭe, DA-niveloj en la ŝelo montris signife malfruan kadukiĝon al baza linio post SLO prezentoj relative al elektre stimulitaj provoj. Dum latencia al pinto kaj T 20 estis similaj inter stimuliloj elvokitaj kaj elektre elvokitaj (p > 0.98), latenteco ĝis duoniĝotempo (p <0.0001), kaj T 80 (p <0.0001) estis signife prokrastitaj en la provitaj provoj rilate al la elektra stimulo. Kolektive, ĉi tiuj trovoj montras, ke internaj diferencoj en liberaj kinetikoj en la ŝelo kaj kerno estas nesufiĉaj por klarigi diferencojn en DA-signalado dum konduta agado.

Formorto konduto

Ratoj montris formortan konduton dum kunsidoj, kiam la manĝa rekompenco estis preterlasita per iom post iom pliigo de latenteco por premi la malsamajn levilojn dum la formortada kunsido. Ni generis kondutajn difinitajn fazojn surbaze de ĉi tiuj latentaj ŝanĝoj rilate al prema latenteco sur la SL kaj TL dum la tuj antaŭa plifortigita ĉena kunsido. La Frua fazo estis difinita kiel la provoj, kie latencoj estis la samaj kiel dum la plifortigita kunsido. Kiam la ratoj premis la levilon signife pli malrapide (t.e.,> 2 SD) ol normale, oni nomis tion malfrua fazo, kiu daŭris de la unua malfrua respondo ĝis la subjekto preterlasis respondon. Ĉiuj provoj post ĉi tiu unua preterlaso nomiĝis malfrua fazo laŭ tio, ĉu la rato premis (malfrua gazetaro) aŭ preterlasis respondon (malfrue neniu gazetaro).

Unue, ni taksis la nombron de provoj plenumitaj antaŭ ol la ratoj elmontris latenciaŝanĝon de frua ĝis malfrua fazo, same kiel la nombron de provoj al la unua preterlasita provo (t.e., transiro al malfrua fazo) por la SL kaj TL, respektive (Figo. 5 A). Ratoj malrapidis respondi sur la TL signife antaŭ ol ili faris tion por la SL, pariĝis t testo: t (7) = 2.49, p = 0.04, sugestante, ke la TL (eble pro sia tuja rilato kun la rekompenco) estis pli sentema al preterlaso de la rekompenco ol la SL. En kontrasto, la nombro da provoj antaŭ fari la unuan preterlason estis preskaŭ identa por kaj leviloj SL kaj TL (p > 0.9), eble indikante ke preterlasitaj respondoj estis elsenditaj nur kiam la antaŭdiro de rekompenco ĝuste ĝisdatigis ĝis nulo ĉe la komenco de la provo. Konforme al ĉi tio, ni malofte trovis provojn, kie bestoj faris SLP sed preterlasis postan TLP respondo (nur 4 / 140 totalaj malfruaj fazaj provoj; 2.9%), sugestante ke ratoj preskaŭ ekskluzive plenumis aŭ la tutan ĉenan sekvencon aŭ tute ne. Kiel tia, preterlasoj probable estis pli ligitaj al informoj haveblaj ĉe la SL ol TL.

Figuro 5. 

Formorto konduto en bestoj kun FSCV-registradoj en la kerno aŭ ŝelo. A , La nombro da provoj antaŭ ratoj unue montris gravan kreskon de responda latencia por ŝanĝi de frua ĝis malfrua fazo de estingo (maldekstre) kaj responda preterlaso (dekstra) por la SL (helgriza) kaj TL (malhelgriza). Ratoj montris latencŝanĝon por la TL en signife pli malmultaj provoj ol la SL, kvankam la nombro da provoj antaŭ ol provo estis preterlasita estis la sama inter serĉado kaj prenado de respondoj. *p <0.05 SL kontraŭ TL. B , Responda latencia por respondi sur la SL (maldekstre) kaj la TL (dekstra) trans fazoj de estingo. Responda latencia pliiĝis tra blokoj, kaj signife pli longis la malfruajn kaj malfruajn estingblokojn por la SL-gazetaroj. Gazetaroj sur la TL estis fidinde pli rapidaj ol tiuj en la SL ene de ĉiu bloko. *p <0.05, **p <0.01 kontraŭ frua Ext.

Tuj poste, ni ekzamenis duonajn latencojn por la SLP kaj TLP en ĉiu fazo laŭ la supraj kriterioj. Duflanka ripetita mezuro ANOVA komparanta respondan latentecon sur la malsamaj leviloj (SL, TL) dum malsamaj fazoj de la tasko (ĉeno, frua estingo, malfrua estingo, malfrua gazetaro) montris signifan ĉefan efikon de levilo (F (1,4) = 45.7, p = 0.003), kiu ŝuldiĝis al signife pli rapidaj respondoj sur la TL ol SL (Figo. 5 B), konforma al agado dum tipaj plifortigitaj kunsidoj, kaj signifa ĉefa efiko de estinta fazo (F (3,12) = 14.5, p <0.001). Por la SL, SLP respondoj dum frua estingo estis similaj al tiuj dum la plifortigita ĉena sesio (Tukey: p = 1.0), sed signife prokrastita de la prokrasto (p = 0.02 vs frua) kaj malfrua gazetaro (p = 0.003 vs frue) fazoj. Tamen, gazetaraj latencoj pri SL estis similaj inter malfruo kaj malfrua fazo (p = 0.89). Por TL-gazetaroj, respondaj latentaj movoj estis pli subtilaj, kun la Malfrua fazo estas signife pli malrapida ol la frua fazo (p = 0.04). Tamen lineara kontrasto respondecis pri la plej granda proporcio de varianco en la movo de latencia de TL (F (1,4) = 11.08, p = 0.03; 86% de la ĉefa efika varianco), dum por la SL, kontrasto komparanta la ĉenon kaj fruan kontraŭ la malfruo kaj malfruaj fazoj respondecis pri la plej granda proporcio de la varianco de efiko (F (1,4) = 15.42, p = 0.02; 97% de varianco de ĉefa efiko).

Estingo: preterlasita rezulto malsamas aŭskultu kernan kaj ŝelan DA signaladon

DA-signalado de okazaĵoj en la NAc ŝanĝis dum la rato progresis tra la kondutismaj difinitaj fazoj de estingo. La maniero kiel DA kodado estis tuŝita de estingo frape variis inter kerno kaj ŝelo (Figo. 6).

Figuro 6. 

Liberigo de DA en la kerno ( A - C ) kaj ŝelo ( D - F ) dum estingo. A , Aliĝo al SLO en la kerno malkaŝis kontinuan malpliiĝon de la kerna DA-liberigo al la okazo super iterativaj estingaj provoj (bluaj linioj) rilate al rekompencaj ĉenaj sesioj (nigra linio). BvCore DA-liberigo al operantaj respondoj kaj rekompenco dum la plifortigita ĉena horaro (nigra) kaj frua estingo (blua) vicigita al la TLP evento. Griza stango montras gamon de maksimumaj kaj minimumaj koncentriĝoj de DA dum la periodo de bazo. C , Pinta DA relative al la SLP, TLP, kaj rekompenco en la plifortigita horaro kaj frua estingo. D , Aliĝo al SLO en la ŝelo (ruĝaj linioj) rivelis pli diskretaj malpliiĝoj en fazo DA liberigo al la okazo super iterativaj estingaj provoj rilate al rekompencaj ĉenaj sesioj (nigra linio). E , DA signalado vicigita al la TLP en la ŝelo en frua formorto (ruĝa) kaj la plifortigita ĉena horaro (nigra). F , Pika DA en la ŝelo estis senŝanĝa ĉe SLP, sed montris gravajn malpliiĝojn ĉe TLP kaj rekompencu. *p <0.05, **p <0.01, ĉeno kontraŭ frua estingiĝo; †p <0.05, preterlaso malpli ol baza linio.

Ni unue ekzamenis DA-signaladon en la kerno dum estingo. Rilata al SLO, DA signife kaj lineare malpliiĝis tra la malsamaj fazoj de estingo rilate al la rekompencita ĉena sesio, (interago: fazo × cue; SLO vs bazlinio; F (4,157) = 33.19, p <0.0001; Figo. 6 A. Post hoc duopaj komparoj montris tiun maksimuman DA al SLO rapide malpliiĝis inter la fadenoj de ĉeno kaj frua estingo (Tukey: p <0.0001), kaj denove inter frua formorto kaj malfrua formorto (p <0.0001). Tamen DA dum la malfrua estingo ne diferencis de la malfrua gazetara bloko (p = 0.64) kaj la maksimuma DA ne diferencis en la malfrua fazo depende de ĉu la rato respondis aŭ ne (malfrua gazetaro vs malfrua gazetaro, p = 0.99). Plue, liberigo de DA dum la SLO estis signife pli granda ol bazlinio en la ĉeno (p <0.0001), frua formorto (p <0.0001), kaj prokrastas formorton (p <0.001) fazoj, sed ne en la malfrua gazetaro aŭ malfrue neniuj gazetaraj fazoj (ambaŭ p > 0.5). Ĉi tiuj duopaj trovoj subtenis signifan negativan linian tendencon (F (1,157) = 94.77, p <0.0001), kiu reprezentis plimulton (71%) de la efika varianco.

Tuj poste, unu distingilo de PE-signaloj en la cerbo estas la ĉeesto de negativaj prognozaj eraroj en la momento de preterlasita atendita rekompencoSchultz et al., 1997). Ni antaŭvidis, ke ĉi tiuj signaloj estos plej fortaj frue en estingo kiam la subjekto havis plenan atendon, ke la rekompenco estos liverita. En la kerno (Figo. 6 B), dudirekta ANOVA indikis signifan interagadon de evento × fazo (ĉeno kontraŭ frua estingo; F (3,57) = 3.24, p = 0.029). Specife, kvankam pinto DA liberigo relative al la SL antaŭaP estis signife reduktita en frua formorto rilate al la plifortigita ĉena sesio, (Tukey: p = 0.019), liberigo de DA al la TLP estis neafektita (p = 0.41). Kritike, kerna DA montris evidentecon de negativa prognoza eraro dum estingo (Figo. 6 B) tia ke liberigo de DA dum la tempo de la atendita sed preterlasita rekompenco estis signife pli malalta ol dum la plifortigita sesio (p = 0.003). Efektive, dum pinto-liberigo de DA al la rekompenco ne diferencis de baseline dum la plifortigita Ĉena sesio (p = 0.99), ĝi ŝanĝis al signife malpli ol bazlinio dum rekompencaj preterlasoj (p = 0.03). Tiel, DA-signaloj en la kerno dum frua estingo montris ambaŭ dinamikajn ŝanĝojn en liberigo al antaŭdirektaj SL-stimuloj kaj agoj, neniu ŝanĝo rilate al TL-signo, kaj negativa prognoza eraro rekompenci preterlason.

La ŝelo montris malsaman padronon de DA-liberigo rilate al la SLO Cue (Figo. 6 D). Ĉi tie, temo de mezumo-elvokita DA al SLO dinamike ŝanĝita trans fazoj, (interago: fazo × cue; F (2,24) = 7.95, p <0.0005), sed male al la kerno, ŝelo DA ne ŝanĝiĝis inter la ĉena fazo kaj frua formorto, (p = 0.74), sed DA signalanta al la SLO estis signife malpliigita dum la malfrua estingfazo rilate al ambaŭ la plifortigita ĉena fazo (p = 0.041) kaj la frua estinta fazo (p = 0.02), koincide kun la motiviga ŝanĝo de konduto de la ratoj (Figo. 5). DA signalado signife malpliiĝis denove inter la malfrua fazo kaj malfruaj fazoj (malfrua gazetaro, p = 0.03; malfrua gazetaro, p = 0.004), sed ne estis diferenco en DA-niveloj inter la malfruaj fazoj (gazetaro kontraŭ neniu gazetaro, p = 0.43). Kiel en la kerno, liberigo de DA dum la SLO estis signife super la bazlinio dum la ĉeno, frua estingo kaj malfruaj estingaj fazoj (Tukey: ĉio p <0.001), sed neniu el la malfruaj fazoj estis signife diferenca de baza linio. Tiel, kerna DA-liberigo rapide kaj senĉese spuris ŝanĝojn en antaŭdiro por la plej prognoza signalvorto, dum ŝablonoj de DA-liberigo por la sama signalvorto en la ŝelo anstataŭe spuris ŝanĝojn en instiga stato inter formortaj fazoj.

Rigardante premi kaj rekompenci signaladon, ŝelo DA liberigo diferencis de la ŝablono en la kerno (Figo. 6 E,F). Duflanka ANOVA ekzamenanta DA pri individuaj provoj per stimula tipo (BL, SLP, TLP, rekompenco) kaj formorto (ĉeno, frua formorto) trovis signifan interagadon inter stimulo × estingo (F (3,108) = 11.5, p <0.0001; Figo. 6 D). Kontraste al la kerno, ne estis diferenco en liberigo de maksimuma ŝelo DA al la SLP frue en estingo (p = 0.44). Anstataŭe, formorto kaŭzis gravan malpliiĝon de liberigo de DA al ambaŭ la TLP (p = 0.01) kaj en la momento de rekompenco preterlasas relative al rekompenca ricevo (p <0.0001) rilate al la kongrua tempo dum la plifortigita Ĉena horaro. Dum la rekompencita Ĉena kunsido, DA estis signife pli alta ol baza linio (p <0.0001), sed dum rekompenca forlaso, DA estis nombre pli granda ol, sed ne statistike diferenca de bazlinio (p = 0.07). Tiel, male al la kerno, ni trovis limigitajn pruvojn por fruaj estingaj prognozaj eraroj, kaj anstataŭe malkreskon de DA-eldono rilate al la TL (sed ne SL) gazetaro same kiel la eliminon de DA-eldono ĉe la rekompenco vidita dum la plifortigita horaro.

diskuto

Fazaj DA-liberigaj padronoj spuris stimulojn, kiuj strikte malsamis inter NAc-subregionoj laŭ maniero konforma al kontrastaj teorioj de DA-funkcio. En bone lernita ĉena horaro-tasko, DA en la NAc-kerno selektive pintis ĉe la plej prognoza signo, kaj lineare spuris ŝanĝojn en prognoza valoro kaj eraroj dum estingo. En kontrasto, fazo DA liberigo en la NAc-ŝelo spuris ĉiujn elstarajn stimulojn kiam la tasko estis rekompencita, kaj ambaŭ dum sesio kaj dum estingo montris ŝanĝojn en signalado konformaj al movoj de instigo. Kiel tia, ni proponas, ke ĉi tiuj DA-signaloj estas samtempe disponeblaj por la besto dum konduto, permesante ambaŭ prognozajn kaj motivajn informojn gvidi lernadon kaj agadon.

Kerna DA liberigo spuras eraran prognozon

En la kerno, DA iom post iom pliiĝis en la momento de prezento de SL kaj malkreskis al bazlinio por plene antaŭviditaj postaj eventoj (ekz. TL, rekompenco), similaj al antaŭaj trovoj (Roitman et al., 2004; Cacciapaglia et al., 2012). Ĉi tiu aranĝo agas konforme al modeloj de antaŭdiro de eraroj, kiuj deklaras, ke maksimume prognozaj indikoj devas provoki la plej altan liberigon de DA (t.e., antaŭdiro), dum precize antaŭviditaj eventoj, kiuj sekvas, devas provoki minimuman DA-liberigon (t.e., antaŭdira eraro). Tiel, ĉar la TL kaj rekompenco estis antaŭdiritaj precize de la SL, ili generis malmultan eraron ĉe sia liverado, kaj elvokis malmultan DA-rilatan eraron rilatan (Schultz et al., 1997; Schultz kaj Dickinson, 2000).

Nia laboratorio kaj aliaj montris, ke DA-signaloj en la kerno estas sentemaj al diferencoj en antaŭvidita valoro, kaj estas modulitaj per subjektivaj faktoroj kiel riska prefero kaj prokrastoj al plifortigo (Day et al., 2010; Gan et al., 2010; Sugam et al., 2012; Saddoris et al., 2013, 2015). Ekzemple, en ratoj plenumantaj riskan decidan taskon, kerna DA grimpis per signaloj, kiuj antaŭdiris la preferatan opcion de la rato, kaj rapide falis sub bazlinion kiam atenditaj kompensoj estis preterlasitaj, indikaj de negativa antaŭdira eraro (Sugam et al., 2012). Same ĉi tie, kerna DA spuris ambaŭ la valoron de antaŭviditaj rezultoj, kaj dinamike ŝanĝis surbaze de la ĝisdatigita antaŭvidita valoro dum estingo. Efektive, liberigo de DA al SLO ne diferencis de la bazlinio de la tempo kiam la rato komencis preterlasi respondojn dum estingo, sendepende de ĉu respondo estis farita aŭ ne, sugestante ke DA signalis la antaŭviditan valoron de respondado, anstataŭ la instigo por premi. Plue, rekompenci la preterlasojn frue en estingo kaŭzis fortajn paŭzojn en DA-liberigo, konforme al negativa prognoza erara signalado.

Shell DA spuras motivajn elstarajn stimulojn

DA liberigo en la ŝelon diskrete spuris ĉiujn elstarajn stimulojn (SL)O, TLO, R). Ĉi tiuj ŝablonoj ne povus esti klarigitaj per pli malrapida reakta kinetiko, kaj anstataŭe ŝajnas reflekti realtempan kodigon de kontingentaj eventoj (Pan et al., 2005) kaj akiris stimulan salecon (Berridge kaj Robinson, 1998; Berridge, 2012; Wassum et al., 2012). Tiel, DA-eldonaj eventoj kodis ambaŭ antaŭdirajn signojn kaj rekompencojn en la ŝelo, sed nur antaŭdiraj signoj en la kerno (Cacciapaglia et al., 2012).

Ni trovis evidentecon por ĉi tiu instiga ero de signalado de ŝelo DA. Unue, DA-signalado en la ŝelo al stimuloj malpliigis inter la komenco kaj fino de sesioj, kio ne estis vidita en la kerno. Unu klarigo estas, ke ratoj en la fino de la kunsido estis simple pli sataj (difine, ili manĝis pli da manĝaĵo ol en la komenco de la kunsido), kaj kiel tia, malkaŝaj prognozoj de la manĝaĵo reflektis la malpliigitan motivan staton de la besto. . Kontraŭe, la klaboj ankoraŭ precize antaŭdiris la liveradon de la sukerkena buleto, tial la kodigo PE-tipo en la kerno estis relative malpli trafita de ĉi tiu motiviga ŝanĝo.

Due, dum formorto, liberigo de DA en la ŝelon al SLO restis stabila dum la rato plenumis la taskon je la sama instiga nivelo (kiel indikas respondo-latenteco kaj precizeco), sed signife malpliiĝis post kiam la instigo de la ratoj malpliiĝis (t.e. respondo-latenteco) dum formorto. Kontraŭe, ni vidis rapidajn malpliiĝojn en faza DA-liberigo dum la TL-stimuloj. IS-modeloj antaŭdiras, ke signalvortoj, kiuj reduktas necertecon, devas krei pli grandan instigon kaj stimulan elstaron (Zhang et al., 2009; Smith et al., 2011), kiu ĉi tie estas tendenca al la TL, ĉar ĝi maksimume antaŭdiras pri tuja rekompenco. Efektive, intra-NAc-ŝelaj infuzaĵoj de amfetamino selektive potencigas kodigon de la plej multaj proksimaj al liverado de rekompenco en ĉenita pavloviana tasko, sed havas malpli efikon sur la unua rekono en la sinsekvo (Smith et al., 2011). Tiel, DA kodigo de la TL estis precipe sentema al la antaŭvidita perdo de rekompenco-liverado en estingo. Surprize, rekompencaj preterlasoj ne rezultigis DA-liberigon sub baslinio, sugestante ke ŝelo DA estis malpli probabla kodi negativan prognozan eraron ol la kerno. Kolektive, ĉi tiu ŝablono de signalado ene de la ŝelo de NAc estas malsame diferenca de la kerno, kaj sugestas kodon de IS-tipo.

Subtene, la NAc-ŝelo estis implikita en diversaj motivaj kondutoj. Ekzemple sala apetito, kie saleta solvo estas kutime avara, povas esti rekompenca se la besto estas senigita de salo. Ambaŭkaze la antaŭdirita rezulto (salo) estas la sama, sed la instigo por akiri tiun rezulton diferencas inter la normalaj kaj salaj senigitaj bestoj (Tindell et al., 2009). NAc-neŭra kodado por la saleta solvo estas modulita en la ŝelo surbaze de la grado de salo-instigo, dum kernaj neŭronoj malsukcesis montri ŝtatajn diferencojn (Loriaux et al., 2011). Simile, intra-NAc-ŝelaj mikroinfuzioj de amfetamino forte potencigas la motivan viglecon de premado de levilo en ĉeesto de siglo dum pavloviana-al-instrumenta translokado (PIT), kiel faras kronikan pretransferan sperton kun kokaino (Wyvell kaj Berridge, 2000; Saddoris et al., 2011; LeBlanc et al., 2013). Efektive, la sperto kun mem-administrita kokaino, kiu potencigas PIT-konduton, ankaŭ prefere pliigas NAc-ŝelan neŭralan kodigon relative al la kerno (Saddoris et al., 2011).

Ĉi tiu ŝablono de IS kaj PE en la ŝelo kaj kerno ŝajnas spuri kaj apetitajn kaj aversajn kondiĉojn. En pavloviana timkondiĉo, fazaj DA pliiĝoj en la NAc-ŝelo por elstaraj avancaj indikoj, dum kerna DA-liberigo vidis malpliiĝi kaj paŭzi en liberigo indika pri PE-tipo antaŭdiro de negativa rezulto (Badrinarayan et al., 2012). Tiel, eĉ negativaj (sed elstaraj) eventoj povas kalkuli kun IS-tipo modelo ene de la ŝelo, dum kerna DA-eldono restas forte ligita al antaŭdiroj de rezulta valoro.

Komplekseco de PE kaj IS-signalado en kondiĉado

Unu avideco estas, ke en pavloviaj kondiĉoj, bestoj, kiuj prefere interagas kun prognozaj indikoj ("signoserĉiloj"), montras plibonigitan DA-liberigon en la kerno de NAc kompare kun tiuj, kiuj tuj iras al la manĝotablo ("celveturiloj"; Flagel et al., 2011). Ĉi tiu pliigita signo-sekvado estas priskribita kiel subtenanta IS, ĉar la signo fariĝis elstara stimulo kapabla agi kiel instiga "magneto" kaj konsentas kun similaj trovoj en la kerno (Aragona et al., 2009; Peciña kaj Berridge, 2013; Wassum et al., 2013; Ostlund et al., 2014). Ĉi tio ŝajnas kontraŭa kun nia asigno de PE ligita al la kerno kaj IS al la ŝelo.

Gravas noti, ke la respektivaj roloj de DA-signalo en la kerno kaj ŝelo estas probable kompleksaj. Ekzemple, malmultaj el ĉi-supraj studoj sendepende enketis la rolon de ŝelo kaj kerno en ĉi tiuj taskoj, do pliigita DA en la kerno en signoj de sekvado de bestoj eble simple reflektas ĝeneraligitan pliiĝon de stimulaj DA-signaloj en la mezolimbia vojo. Plue ni ne pledas absolutan dividadon; ni trovis iom da DA-eldono al la TLO en la kerno, kvankam DA al SLO en la ŝelo persistis malgraŭ ŝanĝoj en instigo dum estingo, sugestante ke ecoj de IS eble ĉeestas en la kerno kaj PE en la ŝelo (kvankam ĉe pli malaltaj niveloj kaj / aŭ malpli respondas al taska dinamiko). Pli ĝuste, ni sugestas, ke kerno kaj ŝelo reprezentas kritikan tendencon al PE- kaj IS-kodaj ŝablonoj, kiu konformas al la pli gradigita kunmetaĵo de striata anatomio (Haber, 2014).

Implikaĵoj por toksomanio

Model-bazitaj diferencoj en kerna kaj ŝela DA signalado havas gravajn implicojn preter natura rekompenco-lernado. Ekzemple, kvankam drogoj de misuzo estas komence rekompencaj, kun la tempo, drogoj kun drogoj povas indiki sentojn de intensa avara avido, trudi negativan afektan staton, kiu pelas drog-serĉadon (Koob kaj Le Moal, 1997). Prolongigita sindeteno de drogoj pliigas la efikon de drog-rilataj stimuloj kvankam procezo konata kiel kovado de avido (Grimm et al., 2001; Hollander kaj Carelli, 2005; Pickens et al., 2011). La antaŭdirita rezulto (drogo) estas senŝanĝa kaj en la tuja kaj abstinenta stato, sed ekzistas profunda pliiĝo en la instigo rekomenci drogadon en la abstinaj temoj. Ĉi tio sugestas signifan ŝanĝon en la stimulo de tiuj stimuloj kaj antaŭdirus, ke ŝanĝoj rilataj al abstinado preferinde vidiĝu en la ŝelo. Rilate, kiam drogaj mem-administrantaj ratoj havas kokainajn prognozajn signalojn, kiuj induktas aversivan motivan staton, ŝanĝoj en DA-signalado spuras la aversivan staton de la besto en la ŝelo sed ne la kerno (Wheeler et al., 2011). Kolektive, ĉi tiuj trovoj subtenas, ke kontribuaj kaj kernaj DA kontribuoj al lernado kaj instigo estas konsekvencaj inter naturaj kaj drogaj rekompencoj.

Piednotoj

  • Ricevis junan 18, 2015.
  • Revizio ricevis julio 8, 2015.
  • Akceptita en julio 15, 2015.

  • Ĉi tiu laboro estis subtenita de Naciaj Institutoj pri Drugaj Misuzaj Subvencioj DA028156 kaj DA035322 al MPS kaj DA017318 kaj DA034021 al RMC, kaj DA010900 al RMW Ni dankas D-ron Elizabeth West pro komentoj pri pli frua malneto de ĉi tiu laboro.

  • La aŭtoroj deklaras neniujn konkurencajn financajn interesojn.

  • Korespondado estu adresita al Dr Michael Saddoris, Sekcio de Psikologio kaj Neŭroscienco, Universitato de Kolorado Boulder, Muenzinger, UCB 345, Boulder, CO 80309-0345. [retpoŝte protektita]

Referencoj

  1. ↵
    1. Aragona BJ,
    2. Tago JJ,
    3. Roitman MF,
    4. Cleaveland NA,
    5. Wightman RM,
    6. Carelli RM

    (2009) Regiona specifeco en la realtempa evoluo de fazaj dopaminaj transmisioj dum akiro de cue-kokaina asocio en ratoj. Eur J Neurosci 30: 1889 – 1899.

  2. ↵
    1. Badrinarayan A,
    2. Wescott SA,
    3. Vander Weele CM,
    4. Saunders BT,
    5. Couturier BE,
    6. Maren S,
    7. Aragona BJ

    (2012) Aversaj stimuloj malsame modulas realtempan dopaminan transmisiotemon ene de la kerno kaj akcentaj nukleoj. J Neurosci 32: 15779 – 15790.

  3. ↵
    1. Berridge KC

    (2012) De antaŭdira eraro ĝis stimula saleco: mezolimbia kalkulado de rekompenca instigo. Eur J Neurosci 35: 1124 – 1143.

  4. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Kio estas la rolo de dopamino en rekompenco: hedona efiko, rekompenci lernadon, aŭ stimuli bonstaton? Brain Res Rev 28: 309 – 369.

  5. ↵
    1. Bromberg-Martin ES,
    2. Matsumoto M,
    3. Hikosaka O

    (2010) Dopamina en instiga kontrolo: rekompencanta, avara kaj atentiga. Neŭrono 68: 815 – 834.

  6. ↵
    1. Budygin EA,
    2. Johano CE,
    3. Mateo Y,
    4. Jones SR

    (2002) Manko de kokaino efekto sur dopamina forigo en la kerno kaj ŝelo de la kerno akuzaj de dopaminaj transportilaj musoj. J Neurosci 22: RC222.

  7. ↵
    1. Cacciapaglia F,
    2. Saddoris MP,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Diferenca dopamina liberiga dinamiko en la kerno akcentas kernon kaj ŝelon spuras malsamajn aspektojn de cel-direktita konduto por sukerozo. Neuropharmacology 62: 2050 – 2056.

  8. ↵
    1. Cohen JY,
    2. Haesler S,
    3. Vong L,
    4. Lowell BB,
    5. Uĉida N

    (2012) Neŭron-specaj specifaj signaloj por rekompenco kaj puno en la ventrala tegmentala areo. naturo 482: 85 – 88.

  9. ↵
    1. Tago JJ,
    2. Jones JL,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2010) Faza kerno akuzas dopamin-liberigon kodas penad-kaj malfruajn rilatojn. Biol-psikiatrio 68: 306 – 309.

  10. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Elektebla rolo por dopamino en stimulado-rekompenco-lernado. naturo 469: 53 – 57.

  11. ↵
    1. Gan JO,
    2. Walton ME,
    3. Phillips PE

    (2010) Disociebla kosto kaj avantaĝa kodado de estontaj rekompencoj per mesolimbika dopamino. Nat Neurosci 13: 25 – 27.

  12. ↵
    1. Grimm JW,
    2. Espero BT,
    3. Saĝa RA,
    4. Shaham Kaj

    (2001) Neŭroadaptiĝo: kovado de kokaa avido post retiro. naturo 412: 141 – 142.

  13. ↵
    1. Haber SN

    (2014) La loko de dopamino en la kortico-bazaj ganglioj-cirkvito. Neurokienco 282C: 248 – 257.

  14. ↵
    1. Heien ML,
    2. Hanano AS,
    3. Ariansen JL,
    4. Gaja JF,
    5. Phillips PE,
    6. Wassum KM,
    7. Wightman RM

    (2005) Realtempa mezurado de dopaminaj fluktuoj post kokaino en la cerbo de kondutaj ratoj. Proc Natl Acad Sci Usono 102: 10023 – 10028.

  15. ↵
    1. Hollander JA,
    2. Carelli RM

    (2005) La sindeteno de kokain-memadministrado pliigas neŭralan kodigon de cel-direktitaj kondutoj en la akciuloj. Neuropsychofarmacology 30: 1464 – 1474.

  16. ↵
  • ↵
    1. Keithley RB,
    2. Carelli RM,
    3. Wightman RM

    (2010) Rango-takso kaj la multvarianta analizo de en vivo rapid-skana cikla voltammetriaj datumoj. Anal Chem 82: 5541 – 5551.

  • ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (1997) Drogmaluzo: hedonaj homeostataj malreguligoj. scienco 278: 52 – 58.

  • ↵
    1. LeBlanc KH,
    2. Administrado NT,
    3. Ostlund SB

    (2013) Ripeta kokainekspozicio faciligas la esprimon de instiga instigo kaj induktas kutiman kontrolon ĉe ratoj. PloS Unu 8: e61355.

  • ↵
    1. Loriaux AL,
    2. Roitman JD,
    3. Roitman MF

    (2011) Nucleus accumbens ŝelo, sed ne kerno, spuras motivan valoron de salo. J Neurofisiolo 106: 1537 – 1544.

  • ↵
    1. Olmstead MC,
    2. Parkinson JA,
    3. Miles FJ,
    4. Everitt BJ,
    5. Dickinson Al

    (2000) Serĉado de kokaino per ratoj: reguligo, plifortigo kaj aktivigo. Psikofarmacologio 152: 123 – 131.

  • ↵
    1. Ostlund SB,
    2. LeBlanc KH,
    3. Kosheleff AR,
    4. Wassum KM,
    5. Administrado NT

    (2014) Fazika mezolimbia dopamina signalado kodas faciligon de instiga instigo produktita de ripetita kokainekspozicio. Neuropsychofarmacology 39: 2441 – 2449.

  • ↵
    1. Owesson-White CA,
    2. Ariansen J,
    3. Stuber GD,
    4. Cleaveland NA,
    5. Gaja JF,
    6. Wightman RM,
    7. Carelli RM

    (2009) Neŭtrala kodado de kokain-serĉanta konduto estas koincida kun fazaj dopamina liberigo en la akcipa kerno kaj ŝelo. Eur J Neurosci 30: 1117 – 1127.

  • ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    (2005) Dopaminaj ĉeloj respondas al antaŭviditaj eventoj dum klasika kondiĉado: evidenteco por spuroj de taŭgeco en la rekompenco-lernado reto. J Neurosci 25: 6235 – 6242.

  • ↵
    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2013) Dopamina aŭ opioida stimulo de nukleaj akciuloj simile amplifas kvietigitan "volon" por rekompenco: tuta kerno kaj mezaj ŝeloj mapitaj kiel substratoj por PIT-plibonigo. Eur J Neurosci 37: 1529 – 1540.

  • ↵
    1. Pickens CL,
    2. Airavaara M,
    3. Theberge F,
    4. Fanfara S,
    5. Espero BT,
    6. Shaham Kaj

    (2011) Neurobiologio de la kovado de drogoj. Tendencoj Neurosci 34: 411 – 420.

  • ↵
    1. Ruĝeca AD

    (2004) La toksomanio kiel komputila procezo malaperis. scienco 306: 1944 – 1947.

  • ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Revizio: la instiga sentiviga teorio de toksomanio: iuj aktualaj aferoj. Philos Trans R Soc Lond B Mallonga Priskribo: Biol Sci 363: 3137 – 3146.

  • ↵
    1. Roitman MF,
    2. Stuber GD,
    3. Phillips PE,
    4. Wightman RM,
    5. Carelli RM

    (2004) Dopamina funkcias kiel subsekunda modulatoro de serĉado de nutraĵoj. J Neurosci 24: 1265 – 1271.

  • ↵
    1. Saddoris MP,
    2. Gallagher M,
    3. Schoenbaum G

    (2005) Rapida asocieca kodigo en bazolateral amigdala dependas de ligoj kun orbitofrontala kortekso. Neŭrono 46: 321 – 331.

  • ↵
    1. Saddoris MP,
    2. Stamatakis A,
    3. Carelli RM

    (2011) Neŭralaj korelacioj de Pavlovian-al-instrumenta translokigo en la nukleon accumbens-ŝelo estas selekte potencitaj post kokain-memadministrado. Eur J Neurosci 33: 2274 – 2287.

  • ↵
    1. Saddoris MP,
    2. Sugam JA,
    3. Cacciapaglia F,
    4. Carelli RM

    Rapida dopamina dinamiko en la akciza kerno kaj ŝelo: lernado kaj agado. Fronto Biosci (Elite Ed) 5: 273 – 288.

  • ↵
    1. Saddoris MP,
    2. Sugam JA,
    3. Stuber GD,
    4. Sorĉita IB,
    5. Deisseroth K,
    6. Carelli RM

    (2015) Mezolimbic dopamine dinamike spuras, kaj estas kaŭze ligita al, diskretaj aspektoj de valor-bazita decidiĝo. Biol-psikiatrio 77: 903 – 911.

  • ↵
    1. Schoenbaum G,
    2. Setlow B,
    3. Saddoris MP,
    4. Gallagher M

    (2003) Kodiga antaŭvidita rezulto kaj akirita valoro en orbitofrontala kortekso dum cikatrigado dependas de enigo de basolateral amigdalo. Neŭrono 39: 855 – 867.

  • ↵
    1. Schultz W,
    2. Dickinson Al

    (2000) Neŭra kodado de prognozaj eraroj. Annu Rev Neurosci 23: 473 – 500.

  • ↵
    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Neŭra substrato de antaŭdiro kaj rekompenco. scienco 275: 1593 – 1599.

  • ↵
    1. Smith KS,
    2. Berridge KC,
    3. Aldridge JW

    (2011) Malkontentiga plezuro de instiga saleco kaj lernaj signaloj en cerba rekompenco-cirkvitoj. Proc Natl Acad Sci Usono 108: E255 – E264.

  • ↵
    1. Sugam JA,
    2. Tago JJ,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Faza kerno akuzas dopaminon kodas decid-bazitan decidon. Biol-psikiatrio 71: 199 – 205.

  • ↵
    1. Tindell AJ,
    2. Smith KS,
    3. Berridge KC,
    4. Aldridge JW

    (2009) Dinamika komputado de stimula saleco: "voli" tion, kion oni neniam "ŝatis". J Neurosci 29: 12220 – 12228.

  • ↵
    1. Tobler PN,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W

    (2003) Kodigo de antaŭvidita rekompenca preterlaso de dopaminaj neŭronoj en kondiĉita inhibicia paradigmo. J Neurosci 23: 10402 – 10410.

  • ↵
    1. Waelti P,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W

    (2001) Dopaminaj respondoj konformas al bazaj supozoj de formala lernada teorio. naturo 412: 43 – 48.

  • ↵
    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Administrado NT

    (2012) Fazika mezolimbia dopamina signalado antaŭas kaj antaŭdiras plenumadon de mem-iniciatita ago-sekvenca tasko. Biol-psikiatrio 71: 846 – 854.

  • ↵
    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Loewinger GC,
    4. Administrado NT

    (2013) Fazaj mezolimbaj dopamin-liberigaj spuroj rekompencas serĉadon dum esprimo de pavloviana-al-instrumenta translokado. Biol-psikiatrio 73: 747 – 755.

  • ↵
    1. Wheeler RA,
    2. Aragona BJ,
    3. Fuhrmann KA,
    4. Jones JL,
    5. Tago JJ,
    6. Cacciapaglia F,
    7. Wightman RM,
    8. Carelli RM

    (2011) Kokainaj spuroj stiras kontraŭajn kuntekst-dependajn deĵorojn en rekompenc-prilaborado kaj emocia stato. Biol-psikiatrio 69: 1067 – 1074.

  • ↵
    1. Wyvell CL,
    2. Berridge KC

    (2000) Intra-akcentaj amfetaminoj pliigas la kondiĉitan stimulan salecon de sukera rekompenco: plibonigi rekompencon "voli" sen plibonigita "plaĉo" aŭ responda plifortigo. J Neurosci 20: 8122 – 8130.

  • ↵
    1. Yorgason JT,
    2. Hispanujo RA,
    3. Jones SR

    (2011) Demon-voltammetrio kaj analiza programaro: analizo de kokain-induktitaj ŝanĝoj en dopamina signalado per multoblaj kinetikaj mezuroj. J Neurosci-metodoj 202: 158 – 164.

  • ↵
    1. Zhang J,
    2. Berridge KC,
    3. Tindell AJ,
    4. Smith KS,
    5. Aldridge JW

    (2009) Neŭra komputila modelo de stimula saleco. PLoS Comput Biol 5: e1000437.

    •